TWI323250B - Method for preparing methyl 2-diphenylmethylsulfinylacetate - Google Patents

Description

1323250 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種製備2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯 (MDMSA)之新穎方法。 【先前技術】 MDMSA被揭示爲一種在也已知爲2-[(二苯基甲基 )亞磺醯基]乙醯胺之莫德芬尼（modafinil)的合成中之 中間化合物。莫德芬尼，其爲一種具有促進清醒活性的乙 醯胺，可使用於治療昏睡或其他疾病。 【發明內容】 本發明人現已發現一種可適用於工業規模的合成 MDMSA之新穎路徑。 有利地，MDMSA可以二或三個步驟獲得，各以高產 率爲特徵。 在一有利的具體實施例中，這些步驟可在相同反應器 和相同溶劑中進行，而沒有單離中間化合物。 本發明之目的爲提供一種製備MDMSA之經濟和有效 率的方法。 這些目標和其他目標可藉由本發明達成，本發明係有 關一種製備2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯（MdMSA)之方 法’其包含該等步驟： (i)將二苯基甲醇轉化成二苯甲基硫乙酸甲酯；和 -4- 1323250 (Π)藉由氧化作用將二苯甲基硫乙酸甲酯轉化成2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯。 流程1說明使用於此方法之一般步驟：

二苯基甲醇 二苯甲基硫乙酸甲酯 2·二苯甲基亞碌醯乙酸甲酯 (MDMTA) (MDMSA) 流程1 使用在此方法之步驟（i)和（ii)的反應係在可由熟 習該項技術者容易地選擇之適當溶劑中進行，應了解適當 溶劑表示一種在所考慮之反應溫度下非反應向起始試劑、 中間物或產物之溶劑，反應溫度可能從溶劑之固化點變化 到溶劑的沸點。 給定的反應可在一種溶劑或幾種溶劑的混合物中進行 ，溶劑（等）通常根據所考慮之反應類型和後來反應介質 的處理選擇。 在一較佳具體實施例中，溶劑爲非質子溶劑。 作爲可適合於根據本發明的方法之非質子溶劑的說明 且不作爲限制，特別可提及氯化溶劑、芳族溶劑、烴溶劑 和醚溶劑。 在氯化溶劑中特別可提及氯仿、二氯甲烷或氯苯。 在適當芳族溶劑之中，可提及例如苯、甲苯和氯苯。 -5- 1323250 作爲適當烴溶劑的例子可提及環己烷、戊烷和己烷。 溶劑例如二乙醚，四氫呋喃和二噁烷可作爲醚溶劑使 用。 步驟（i)和（ii)可分開地進行，顯著地在不同溶劑 中，其中中間物被獨立地單離。 在一有利的具體實施例中，反應步驟在相同反應器中 進行且沒有任何中間物的單離。 步驟〇 在一較佳具體實施例中，二苯基甲醇轉化成二苯甲硫 乙酸甲酯包含二個步驟： al)將二苯基甲醇轉化成羧酸二苯甲酯：和 bl)將羧酸二苯甲酯轉化成二苯甲硫乙酸甲酯。 流程2說明使用於此方法之一般步驟al)和bl):

二苯基甲醇 羧酸二苯甲酯 二苯甲基硫乙酸甲酯 (MDMTA) 流程2 步驟a 1 ) 在一較佳具體實施例中，步驟al)包含在無機酸存 在下和在適當的溶劑（較佳非質子）中使二苯基甲醇和酸 -6 - 1323250 酐反應。就本發明而言，二氯甲烷爲特佳，因爲就此方法 言其萃取、在低溫下蒸餾、其不燃性、其化學中性和其容 易地循環的能力之有利性質。 通常’酸酐和非質子溶劑在溫度約20。(：下同時裝入 反應器內。 爲了本說明之目的’酸酐表示單竣酸的對稱酸酐、混 合的酸酐或多羧酸的環酸酐。 作爲可適合於根據本發明之步驟al)的酸酐之例子 ，特別可提及乙酸酐'丁酸酐和丙酸酐，乙酸酐爲特佳。 較佳反應條件爲該等提供在非質子溶劑中相對於二苯 基甲醇之等莫耳量的酸酐之使用者。 然而，較佳在微過量酸酐存在下進行該步驟。過分高 過量在方法之後來的步驟中會誘發副產物的形成，而過分 小量會減慢在步驟（ii)中進行之氧化作用的動力學。因 此，酸酐的莫耳比較佳在1和1 .2之間改變，甚至更佳在 1和1.1之間，且有利地爲1.05，其對應於酸酐的最佳莫 耳比，其可能獲得一種淨合成。 較佳，步驟在從1.5體積變化到5體積之溶劑存在下 ，最佳地在約2體積存在下進行。在這些條件下，稀釋引 起促進羧酸酯的形成。 根據步驟a)的相同較佳變體，所使用的無機酸係選 自鹽酸、氫溴酸、〇-磷酸和硫酸，硫酸爲特佳，特別是於 96%水溶液的形式》 較佳地，步驟在相對於二苯基甲醇之從〇.〇2到0.3 1323250 莫耳當量範圍，甚至更佳從0.05到0.15當量的量之無機 酸存在下進行。 作爲安全預防，無機酸通常在約〇°c之溫度下引入以 使控制反應的放熱性。 二苯基甲醇然後在允許足夠迅速的反應動力學之足夠 溫度下裝載，但不太高度以使避免副產物例如二苯甲基醚 的形成。特佳在-5 °c和+5 °C之間的溫度進行步驟，甚至較 佳在-2 °C和+2 °C之間經從45分鐘到2小時，較佳在約1 小時範圍之引入時間。此引入時間的確使得可能控制反應 的放熱性和限制副產物的形成。 通常二苯基甲醇在此溫度維持足夠的接觸時間以獲得 完全反應，但不太高以便避免羧酸二苯甲酯的降解。術語 “完全反應”，爲了本發明之目的，應了解爲表示一種導致 具有大於99.2%和較佳大於99.5%的轉化率之衍生產物 的製備。一般，在2小時的接觸時間之後獲得完全反應。 所得之羧酸二苯甲酯可立刻使用於下一個步驟中，而 沒有中間物單離。 步驟al)也可藉由任何其他適當的方法實行。 作爲例子，步驟al)可藉由反應二苯基甲醇與羧酸 實行，例如： —2 -甲基-丁酸與下列組合： 〇 SOCl2，吡啶，在苯中；或 〇在二氯甲院中的H2S〇4;或

〇在苯中的TsOH -8 - 1323250 如參考資料所揭示：Fujita S·等人，Bull. Chem.

Soc. Jpn 1972 ， 45 : 2571-2574 ； - 或乙酸與碘化鉀組合，如Strazzoli P等人，Reel. Trav. Chem.，荷蘭，1991 ; 1 : 5-12 中所描述。 作爲例子，步驟a 1 )也可藉由反應羧酸鹽，例如如 Herzig S. > Justus Liebigs > Ann. Chem. ； 1921 ； 422 · 330 所揭示的乙酸鈉鹽實行。

作爲例子，步驟al)也可藉由反應二苯基甲醇與羧 酸氯，例如乙酿氯在二乙胺存在下如 Roizel B 等人， Chem. Commun. > 2000，16: 1507-1508 戶斤揭示實行。 作爲例子，步驟al)也可藉由在Ti(OC2H5)( Schnurrenberger Ρ·等人，Helv. Chim. Acta，1 982 ， 65(4) ： 1 1 97- 1 20 1 ):或過氯酸鐵（III) (ITP)(

Kumar B.等人，印度化學期刊 B節，1993，32(2)：

292-293 )，或 Fe ( CIO4) 3 ’ Si〇2 ( Parmar 等人，Synth. Commun. > 1 999,29 ( 1) : 139-144)存在下反應二苯基 甲醇與乙酸乙酯實行》 步驟bl ) 步驟bl)可藉由任何適當的方法進行。 在一較佳具體實施例中，步驟bl)包含使在步驟al )中所得溶液與巯基乙酸甲酯接觸。 通常巯基乙酸甲醋在約10分鐘內於〇°c下但與沒有 溫度限制（其然後可增加到約9 °c )引入。反應介質然後 -9- 1323250 加熱到足夠高的溫度以驅動反應動力學，但不太高以使避 免副產物的形成。通常，步驟在15t和25°C之間的溫度 進行，較佳在18°C和22°C之間，及在此溫度維持接觸足 夠時間以獲得完全反應，具有很少的副產物，通常2到3 小時，較佳2小時的週期。 二苯甲基硫乙酸甲酯可使用在步驟（ii)中而沒有中 間物之單離。 在另一較佳具體實施例中，步驟i)包含下列二個步 驟： a2)將二苯基甲醇轉化成二苯甲基羧酸， b2)將二苯甲基羧酸轉化成二苯甲基硫乙酸甲酯。 此方法以流程3說明：

二苯基甲醇 二苯甲基翔酸 二苯甲基硫乙酸甲酯 (MDMTA) 流程3 步驟a2 ) 步驟a2)可根據任何適當的方法和格外地根據揭示 在下列之條件實行：Dahibom 0·，Acta Chem. Scand.， 1 948 ’ 2 · 8 56-8 5 8 ; Carceller E.等人，J. Med. Chem. ’ 1 993，36 : 2984-2997 ; Lisac S·等人，J.Organomet. -10- 1323250

Chem. 1 996 > 5 07 ： 2 1 5-220 ； Okarvi S.等人，J.

Labelled Compd. Radiopharm，1997，39 : 8 5 3 - 8 74 ；專利 Thomae GmbH DE 2 8 1 25 42 1 9 79，化學摘要 1 980: 92: 1 98 1 65 : Iskander > Y.等人，J. Chem. Soc. 1961,2397-2402 ° 在一特殊具體實施例中，步驟a2)係藉由在有機或 無機酸存在下反應二苯基甲醇與硫乙酸而實行。

較佳，溶劑爲質子溶劑，更佳羧酸和格外地是乙酸。 無機或有機酸較佳選自鹽酸、P〇Cl3、三氟乙酸、氫 溴酸、〇·磷酸、硫酸之中，POCh和三氟乙酸爲特佳。 較佳地，反應在室溫下實行。 步驟b2 ) 步驟b2)的酯化反應可藉由熟習該項技術者已知的 任何方法實行。

在另一特殊具體實施例中，步驟（i)包含下列二個 步驟： a3)將二苯基甲醇之羥基轉化成離去基， b3)將所得產物轉化成二苯甲基硫乙酸甲醋。 此方法以流程4說明： -11 - 1323250

二苯基甲醇 "LG"=離去基 流程4 步驟a3 )

在步驟a3)中之離去基表示任何可藉由親核性反應 物容易地除去之基團。離去基可選自鹵素，例如氯基-和 漠基-，或磺醯基例如甲烷磺醯基-或p_甲苯磺醯基·基團 步驟a3)可藉由熟習該項技術者已知的任何方法實 行。 作爲例子，藉由反應二苯基甲醇與硫醯氯或硫醯溴， =苯基甲醇的羥基可被轉換成氯基或溴基-基團。

作爲例子，二苯基甲醇的羥基可藉由反應二苯基甲醇 分別與甲垸磺藤基氯或P -甲苯擴醯氯而轉換成甲院磺酸 _基或p-甲苯磺酸酯基。 步驟b3 ) 在一較佳具體實施例中，步驟b3)係根據步驟bl) 的條件實行。 步驟b3)也可藉由任何其他的適當方法實行。 在另一較佳具體實施例中’步驟〇包含在金屬催化 -12- 1323250 劑存在下於溶劑中反應二苯基甲醇與锍基乙酸甲酯，如流 程5所說明：

二苯基甲醇 二苯甲基硫乙酸甲酯

(MDMTA) 流程5 較佳地，金屬催化劑選自 ZnCl2、ZnBr2、Znl2之中 ，Znl2爲特佳。 較佳地，溶劑選自非質子溶劑，更佳選自鹵化溶劑和 特別是氯化溶劑例如二氯甲烷，二氯乙烷。 步驟ii )

發明人現在已確定氧化作用條件，其令人注意地允許 控制二苯甲基硫乙酸甲酯轉化成2-二苯甲基亞磺醯乙酸 甲酯，顯著之副產物的形成、產率和反應動力學。 使用在步驟（ii)中之能夠影響反應效率的各種參數 ，例如引入氧化劑的量、反應介質的稀釋、反應溫度、反 應介質的接觸時間和酸性可被最佳化。 因此，一般，過分小量之氧化劑表示不完全反應。相 反地，過分大量促進二氧化副產物（硯）的形成。 作爲可適合於本發明的適當氧化劑之例子，可特別提 及過硫酸氫鉀製劑（oxone )、高錳酸鉀、過碳酸鈉，過 -13- 1323250 氧化物例如過氧化氫、三級-丁基過氧化氫和m -氯過氧苯 甲酸，過氧化氫爲特佳。 在一較佳具體實施例中，步驟Π)在二氯甲烷中進行 〇 根據一較佳具體實施例，在步驟（ii )中所使用的氧 化劑爲過氧化氫，較佳於3 5 %水溶液的形式。的確，比 較低的滴定度引起較高的稀釋，其會減少反應動力學。 雖然氧化劑的化學計量的量是足夠的，其較佳在微過 量，較佳在1和1 . 1之間的莫耳比存在下進行步驟。 介質的酸性由步驟（i )之操作條件產生。 反應溫度可影響氧化反應的動力學。因此，溫度在 28 °C和3 7 °C之間爲較佳，反應動力學特別地增加之溫度 範圍考慮在介質的酸性內。 較佳地，在2 8 °C和3 2 °C之間的反應溫度爲較佳。此 溫度的確使得方法可能有最適宜的控制，特別是停止點在 變成非可以忽略的超氧化作用（superoxidation)之外。 爲了獲得淨和完全反應接觸時間可根據操作規模以及 根據步驟b)中存在於反應介質之無機酸（特別是硫酸） 的量在改變。 較佳地，當比R!=非氧化衍生物/(單氧化 + 二氧 化 + 非氧化衍生物）< 0.5%時，在步驟（ii )中反應 被認爲是“完全”。 術語“淨”反應被了解爲，爲了本說明之目的，表示其 中比R2 =二氧化衍生物/(單氧化 + 二氧化 + 非氧 -14 - 1323250 化衍生物）< 0.5%之反應。 爲了獲得淨和完全反應所需接觸時間可藉由使用可能 監測反應進展的習知分析技術，例如HPLC (高效液體色 層分析法）、IR(紅外線）或NMR (核磁性共振）測定 〇 一般，獲得乾淨和完全反應之所需和足夠的接觸時間 少於3 5小時，較佳少於或等於3 3小時，以使避免副產物 例如特別是二苯基甲硫基硫代乙酸的形成，和大於20小 時，較佳大於或等於2 5小時。 當然，其在熟習該項技術者調節在所考慮之操作規模 獲得完全反應所需的接觸時間之能力內。 然而增加無機酸在反應介質中的量可能顯著減少氧化 反應時間。 不願受任何理論之限制，可能解釋此料想不到之效應 的假設爲無機酸在藉由氧化劑之氧化作用的機制中扮演催 化劑角色。作爲例子，在硫酸情況中，一般假定H2S05類 型的反應中間物在介質中形成，直接轉移氧至可氧化之種 類，或間接地藉由過氧乙酸的加速形成。 因此，根據本發明方法的步驟（ii)之一較佳變體， 額外量之無機酸，較佳0.02到0.3莫耳當量，和更佳 0.05到0.15莫耳當量加至步驟bl)的反應介質中，通常 在氧化劑引入之前。然後觀察到反應動力學的加速。 有利地’足以獲得步驟（ii )中之完全和淨反應所需 之接觸時間顯著地減少且通常在1 0和1 3小時之間。 -15- 1323250 有利地’以二部分引入無機酸可能減少步驟a 1 )和 bl )中的反應介質之酸性且因此限制副產物的形成。 步驟（iii ) 在進一步具體實施例中，根據本發明之方法包含iii )回收所得之2 -二苯基·甲基亞磺醯乙酸甲酯之額外步驟 〇 在步驟（iii )中所形成的MDMSA的單離可根據任何 熟習該項技術者已知的習知方法進行。 較佳’ MDMSA藉由萃取單離。 然後合倂有機相和在減壓下濃縮，較佳於70 °C的溫 度下。 根據一特殊變體，溶劑被蒸餾到乾。 產物可根據任何熟習該項技術者已知的方法例如再結 晶作用或色層分析法純化。 根據一特殊具體實施例，步驟（iii )可包含MDMSA 之直接結晶的步驟。 術語“直接結晶”，爲了本說明之目的，應了解爲表示 藉由加入適當溶劑，較佳選自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙 酸異丙醋和甲苯’乙酸異丙酯爲特佳引起非結晶產物的結 晶。 在此方面’結晶溶劑在實質上移除非質子溶劑之後引 入。 有利地’此直接結晶可能在方法之其餘步驟中立刻純 -16- 1323250 化粗產物且因此省卻單離步驟和更昂貴的後來再處理步驟 0 在一特佳具體實施例中，方法包含等步驟： i ) al) 藉由在無機酸存在下和在適當的非質子溶 劑中反應二苯基甲醇和酸酐將二苯基甲醇轉換成羧酸二苯 甲酯： bl) 藉由使上述溶液與锍基乙酸甲酯接觸將殘 酸二苯甲酯轉換成二苯甲基硫乙酸甲酯； ϋ ) 藉由使上述溶液與氧化劑接觸將二苯甲基硫乙 酸甲酯轉換成2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯； 和任意地； iii ) 回收所得之2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯。 此具體實施例以流程6說明：

二苯基甲醇 1)羧酸酐（RCO>zO 非質子溶劑 锍基甲酯 2>無機酸 羧酸二苯甲酯

2·二苯甲基亞磺醏乙酸甲围

(MDMTA) 流程6 有利地，以二個連續步驟中獲得MDMSA，各以高產 -17- 1323250 率爲特徵。 此外，這三個步驟可在相同反應器和相同溶劑中進行 ，而沒有單離中間化合物。 有利地，根據此方法限制且控制不要的副產物之形成 ，該方法使其可能省略後來再處理步驟。 最後，根據另一有利的觀點，此方法使其可能減少製 造MDMS A的成本，特別是因爲其使用容易，和其高生產 力和再現性。 本發明之目的也在藉由本發明方法和特別是藉由實施 下列之方法獲得的MDMSA : i ) al) 藉由在無機酸存在下及於適當非質子溶劑 中使二苯基甲醇和酸酐反應將二苯基甲醇轉換成羧酸二苯 甲酯和： bl) 藉由使上述溶液與锍基乙酸甲酯接觸將羧 酸二苯甲酯轉換成二苯甲硫乙酸甲酯； ii) 藉由使上述述溶液與氧化劑接觸將二苯甲基硫 乙酸酯轉換成2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯： 和任意地： iii ) 回收所得之2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯。 本發明也有關一種製備莫德芬尼（modafinil)之方法 ，其包含等步驟： C i ) 二苯基甲醇轉化成二苯甲基硫乙酸甲酯；和 (ii) 二苯甲基硫乙酸甲酯藉由氧化作用轉化成2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯。 -18- 1323250 【實施方式】 實例 實例1.— 實驗室規模（〇.5升）之MDMSA的合成 a) 乙酸二苯甲酯 108.3克（1.05莫耳；1.05當量）的乙酸酐在20 °C下 稀釋於3 70毫升的二氯甲烷中。所得溶液冷卻到0°C ±2°C ，在約10分鐘時間內引入2.8毫升之96 %硫酸溶液。在 攪拌約10分鐘之後，在60±15分鐘內於0°C±2°C下以逐 部分引入184.2克（1莫耳，1當量）的二苯基甲醇。反 應介質在此溫度下維持接觸2小時。 b) 二苯甲基硫乙酸甲酯（MDMTA) 於0°C ±2 °C引入108.3克（1.02莫耳；1.02當量）的 巯基乙酸甲酯，然後反應混合物加熱到20 °C ±2 °C且在此 溫度保持接觸2小時。 c) 2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯（MDMSA) 反應介質加熱到30°C±2°C，和加入1〇〇·5±0.5克之 35%過氧化氫溶液。氧化反應的進展以HPLC監測。在接 觸25小時之後，反應完全（R1和R2C0.5%)。 d ) MDMSA的回收 -19- 1323250 攪拌150毫升蒸餾水。加入25%氨水溶液以使PH至 8。分開水性有機相及以2x100毫升的二氯甲烷萃取水相 。然後合倂有機相和於7 0 °C之溫度在減壓下濃縮。所得 濃縮物結晶以在硏磨之後產生白色粉末，具有98.0±0.5% 之產率。

實例2和3·- 半工業性實驗規模（1〇〇升）之 MDMSA的合成 實例2 :結晶之MDMSA的合成 a) 乙酸二苯甲酯

在20 °C ±2 °C下製備乙酸酐（8.73公斤：85.5莫耳： 1_〇5當量）在二氯甲烷（40升）中的溶液。然後於〇°C 土 5 °C在5到10分鐘內加入96%硫酸溶液（225毫升；4.1莫 耳；0.05當量）且攪拌1〇〇轉/分鐘。然後於0°C ±2 °C下 在1.25小時內引入二苯基甲醇（15公斤；81.4莫耳，1 當量）。反應混合物攪拌2小時之接觸時間。 b ) 二苯甲基硫乙酸甲酯（MDMTA) 於0°C ±2 °c在約10分鐘內引入锍基乙酸甲酯（8.81 公斤；82.9莫耳；1.02當量）。使反應混合物至20 °C 土 2 °C的溫度和在此溫度保持2小時之接觸時間，且有100轉 /分鐘之攪拌。 -20- 1323250 c) 2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯（MDMSA ) 然後使反應混合物至30°C，在約5到10分鐘內引入 硫酸（450毫升；8.1莫耳；0.1當量）且攪拌（100轉/分 鐘）。然後在1小時內於30°C ±2°C下引入35%過氧化氫 溶液（8.19公斤；84.3莫耳；1.035當量）。接觸時間以 HPLC監測反應測定（參照表1 )。

d ) MDMSA的回收 混合物冷卻到20 °C ±2°C然後引入20升水。在藉由加 入足夠量的NH4OH中和反應介質致使8 < pH< 9之後， 分開水相和有機相且水相以1 〇升二氯甲烷中萃取兩次。 氯化相以1 〇升之水洗滌。

溶劑在大氣壓下和然後在減壓下，於70 °c的罩溫蒸 餾。當蒸餾完成時，加入乙酸異丙酯（1.8體積；42升） 和全部冷卻到-10 °C。排出且在真空下於45 °C真空乾燥之 後，獲得MDMSA。 -21 - 1323250 表 1 * 藉由此試驗1到4的方法（步驟（ii )所得之MDMSA的 產率和品質和中間產物的產率和品質。 *1 *-·Μ '· *-· 1 , ·* ,-1- ^ 1 •門 -、 ----- 最終產物 之 HPLC 產率 試 驗 乙酸二苯甲酯之形 成 MDMTA之形成 MDMSA之形成 時間 HPLC% 時間 HPLC% 時間 HPLC% % % 1 2h 98.9 2h 98.5 lOh llh llh30 T=1 S=〇.3 T=0.7 S=〇-35 T=〇-3 S=〇-4 D=99.7 S=0.3 88 2 2h 99.3 2h 99.1 llh30 T=0_9 S=〇-35 D=99.6 S=0.3 T=0.1 86.4 3 2h 99.3 2h 99.0 llh30 T=0 S=0.4 D=99.7 S=0.3 90.1 4 2h 99.3 2h 99.1 5h 6h30 8h 9h lOh llh llh30 T=7.2 S=0.16 T=4.4 S=0.17 T=2.3 S=0.22 T=1.6 S=0.14 T=1.15 S=0.3 T=0.6 S=0.38 T=0.3 S=0.38 D=99.7 S=0.3 90.0

D = MDMS A S =硯 T=MDMTA 這些結果証明乙酸二苯甲酯和MDMTA的製備可重複 MDMSA的形成在11小時30分鐘發生且在從乙酸異 丙酯結晶之後 -22- 1323250 可重複產生具90%等級的產率之符合的最終產物（ R, |0 R2 < 0.5% )。 實例3 :粗MDMSA的合成 a) 乙酸二苯甲酯 在20 °C下製備乙酸酐（8.73公斤：85.5莫耳：1.05 當量）在二氯甲烷（40升）中的溶液。然後於〇-c ±5^在 5到10分鐘內加入96%硫酸溶液（225毫升；4.1莫耳； 0.05當量）’具有1〇〇轉/分鐘之攪拌。然後於〇。(3±2。〇 下在1.25小時內引入二苯基甲醇（15公斤；81.4莫耳， 1當量）。反應混合物攪拌2小時之接觸時間。 b) —苯甲基硫乙酸甲醋（MDMTA) 於0°C ±2 °c在約10分鐘內引入锍基乙酸甲酯（8.8 1 公斤；82.9莫耳；1.02當量）。使反應混合物至20 °C ±2 °(：的溫度和在此溫度保持2小時之接觸時間，具有100轉 /分鐘之攪拌。 c ) 2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯（MDMSA) 一旦反應混合物已至30°C±2°C，在1小時內引入35 %過氧化氫溶液（8.19公斤；84.3莫耳；1.035當量）並 攪拌（100轉/分鐘）。觸時間以HPLC監測反應測定（參 照表2 )。 -23- 1323250 d ) MDMS A的回收 混合物冷卻到20°C然後引入20升水。在藉由加入足 夠量的NH4OH中和反應介質致使8 < PH< 9之後，分開 水相和有機相且水相以1 〇升二氯甲烷中萃取兩次。氯化 相以10升之水洗漉。 溶劑在大氣壓下和然後在減壓下，於70 °c的罩溫在 Mnritz®湍流層（turbosphere)中蒸餾。 表2 : 試驗5和6的最後產物的產率和品質和中間產物的產率和 品質。 _ 試 驗 乙酸二苯甲酯之形 成 MDMTA之形成 MDMSA之形成 最終產物之 HPLC 產率 時間 HPLC% 時間 HPLC% 時間 HPLC% % % 5 2h 99.6 2h 99.2 35h T=0.3 D=99.12 97.2 S=0.4 S=0.44 T=0.24 6 2h 99.3 2h 98.9 33h T=0.17 D=99.2 97 S=0.4 S=0.4 T=0.2 D=MDMSA S =石風

T=MDMTA 這些結果顯示乙酸二苯甲酯和MDMTA的形成可重複 -24- 1323250 MDMTA的氧化步驟需要約3 3 -3 5小時之接觸時間且 產生具有良好產率（97%的等級）之符合的MDMSA ( R, 和 R2 < 0.5% )。

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Claims (1)

1323250 公告本^ 拾、申請專利範圍 一· 一"·- 附件4 第93 1 001 55號專利申請案 中文申請專利範圍無劃線^本 民國99年1月22曰修正 1.—種製備2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯（MDMSA ) 之方法，其包含該等步驟： φ (i)將二苯基甲醇轉化成二苯甲基硫乙酸甲酯：和 (ii )將二苯甲基硫乙酸甲酯轉化成2-二苯甲基亞磺 醯乙酸甲酯， 其中步驟（i )包含下列步驟： al)在適當溶劑中將二苯基甲醇轉化成二苯基甲醇羧 酸酯； bl)將二苯基甲醇羧酸酯轉化成二苯甲基硫乙酸甲酯 參 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（al) 包含在無機酸存在下和在適當溶劑中反應二苯基甲醇和酸 酐。 3. 如申請專利範圍第2項之方法，其中溶劑爲一種 非質子溶劑。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中非質子溶劑 係選自氯化溶劑、芳族溶劑、烴溶劑和醚溶劑。 5·如申請專利範圍第4項之方法，其中非質子溶劑 1323250 係選自氯化溶劑。 6. 如申請專利範圍第5項之方法，其中溶劑爲二氯 甲烷。 7. 如申請專利範圍第2項之方法，其中酸酐係選自 乙酸酐、丙酸酸酐和丁酸酐。 8. 如申請專利範圍第7項之方法’其中酸酐爲乙酸 酐》 φ 9.如申請專利範圍第2項之方法’其中無機酸係選 自鹽酸、丁酸、〇 -磷酸和硫酸。 1 0.如申請專利範圍第9項之方法’其中無機酸爲硫 酸。 11. 如申請專利範圍第2項之方法’其中所使用之無 機酸的量爲相對於二苯基甲醇之從〇.〇2到〇.3莫耳當量 〇 12. 如申請專利範圍第2項之方法，其中步驟a )中 Φ的反應溫度爲在_5t和+5 t之間。 1 3 .如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟b1 ) 包含使在步驟a)中獲得的溶液與锍基乙酸甲酯接觸。 14. 如申請專利範圍第13項之方法，其中在步驟bl )中所使用之接觸時間爲在2和3小時之間。 15. 如申請專利範圍第13項之方法，其中在步驟bl )所使用之接觸溫度爲在1 5 °C和2 5 °C之間。 1 6.如申請專利範圍第1項之方法，其中氧化劑係選 自過硫酸氫鉀製劑（oxone )、過錳酸鉀、過碳酸鈉、過 -2 - 1323250 氧化物。 17. 如申請專利範圍第16項之方法，其中氧化劑爲 過氧化氫。 18. 如申請專利範圍第17項之方法，其中過氧化氫 以3 5 %水溶液的形式加入。 19. 如申請專利範圍第1項之方法，其中氧化劑以1 到1.1莫耳當量之量使用。 20. 如申請專利範圍第1項之方法，其中步驟（ii ) 中的反應溫度爲在2 8 t和3 7 t之間。 21. 如申請專利範圍第2項之方法，其中額外量之無 機酸在步驟（ii)中加入。 22 .如申請專利範圍第2 1項之方法，其中無機酸的 額外量爲從〇.〇2到0.3莫耳當量。 23 .如申請專利範圍第2 1項之方法，其中在步驟（ ii )中之接觸時間爲在1 〇和1 3小時之間。 24. 如申請專利範圍第1項之方法，其包含額外步驟 (iii )回收所得之2-二苯甲基亞磺醯乙酸甲酯。 25. 如申請專利範圍第24項之方法，其中步驟（iii )包含將溶劑蒸餾到乾。 26. 如申請專利範圍第24項之方法，其中步驟（iii )包含直接結晶的步驟。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中結晶溶劑 係選自甲醇，乙醇，乙酸乙酯，乙酸異丙酯和甲苯。 28. 如申請專利範圍第27項之方法，其中結晶溶劑 -3- 1323250 ( * » 爲乙酸異丙酯。 29.如申請專利範圍第1-28項中任一項之方法，其 中連續步驟在相同反應器中進行而沒有中間化合物離析。