CN100516035C

CN100516035C - 制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯的方法

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Publication number: CN100516035C
Application number: CNB2004800021479A
Authority: CN
Inventors: S·罗斯; D·克雷恩
Original assignee: Cephalon France SAS
Current assignee: Saifulun European Co; Teva Sante SAS
Priority date: 2003-01-13
Filing date: 2004-01-08
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2024-01-08
Also published as: MXPA05007419A; AU2004203975B2; NO331507B1; US7211684B2; ZA200505381B; EA200501125A1; KR20050091085A; AU2004203975A1; US20060235237A1; CA2512084A1; NZ541089A; PL377822A1; JP2006516560A; TW200420530A; IS7958A; BRPI0406489A; UA80598C2; AR042842A1; WO2004063149A1; EP1583739A1

Abstract

制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)的方法包括如下步骤：(i)将二苯基甲醇转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和(ii)通过氧化把二苯基甲基硫代乙酸甲酯转化为2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

Description

制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯的方法

本发明涉及一种新颖的用于制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)的方法。

MDMSA被公开作为合成modafinil，亦称2-[(二苯甲基)亚硫酰基]乙酰胺，的中间体。Modafinil，一种具有促醒活性的合成乙酰胺，可用于治疗嗜眠症以及其他病症。

现在，本发明人发现了一种新的适合于大规模合成MDMSA的路线。

有利的是，可以通过两步或三步得到MDMSA，每一步都具有高产率的特征。

在有利的实施方案中，这些步骤可以在相同的反应器和相同的溶剂中进行，不需要分离中间体化合物。

本发明的目的在于提供一种经济而有效的制备MDMSA的方法。

这些目的以及其他目的可以通过以下所述的发明实现，即，本发明涉及一种用于制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤：

(i)将二苯基甲醇转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和

(ii)通过氧化把二苯基甲基硫代乙酸甲酯转化为2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

流程图1概括地举例说明了该方法中使用的的步骤：

流程图1

该方法中使用的步骤(i)和(ii)的反应在适当的本技术领域专业人员可以很容易选择的溶剂中进行，应当理解，适当的溶剂表示在所考虑的反应温度下，对起始反应物、中间体或产物不具有反应活性的溶剂，对于反应温度来说，可以从溶剂的凝固点一直变化到溶剂的沸点。

给定的反应可以在溶剂或若干溶剂的混合物中进行，所述溶剂一般要根据所考察的反应类型和反应介质的顺序处理来选择。

在优选实施方案中，所述溶剂是非质子溶剂。

可以适合于本发明方法溶剂是，例举但不限于非质子溶剂，尤其可以提及的是氯化溶剂，芳族溶剂，烃熔剂和醚溶剂。

在氯化溶剂当中，尤其可以提及氯仿、二氯甲烷或氯苯。

在适当的芳族溶剂当中，可以提及，例如，苯、甲苯和氯苯。

作为适当的烃熔剂的实例，可以提及环己烷、戊烷和己烷。

诸如乙醚、四氢呋喃和二噁烷的溶剂可用作醚溶剂。

步骤(i)和(ii)可以独立地、特别是在不同的溶剂中进行，其中每一中间体都被独立地分离出来。

在有利的实施方案中，这些反应步骤在相同的反应器中进行，并且勿需分离任何中间体。

步骤i)

在优选实施方案中，二苯基甲醇到二苯基甲基硫代乙酸甲酯的转化包括两步：

a1)把二苯基甲醇转化为二苯甲基羧酸酯；和

b1)将二苯甲基羧酸酯转化为二苯甲基硫代乙酸甲酯。

流程图2概括地举例说明了在该方法中使用的步骤a1)和b1)：

流程图2

步骤a1)

在一个优选实施方案中，步骤a1)包括使二苯基甲醇和酸酐在无机酸的存在下、在适当的溶剂，优选非质子溶剂中反应。

在本发明范围内，由于其有利的提取、低温蒸馏性能、其不燃性、其化学中和性及其在本方法环境中容易循环的特性，特别优选二氯甲烷。

通常，所述酸酐和所述非质子溶剂在约20℃的温度被同时负载到反应器中。

为了本说明书的目的，酸酐表示一元羧酸的对称酸酐，混合酸酐，或者多羧酸的环酸酐。

根据本发明，对于可以适用于步骤a1)的酸酐的实例，尤其可以提及乙酸酐、丁酸酐和丙酸酐，特别优选乙酸酐。

优选的反应条件是，提供在非质子溶剂中相对于二苯基甲醇来说使用等摩尔量酸酐的那些条件。

但是，优选在酸酐轻微过量的条件下进行该方法。过量太多实际上可能会导致在该方法的后续步骤中形成副产物，而过分少量而能够减慢步骤(ii)中进行的氧化反应的动力学。因此，酸酐的摩尔比优选在1和1.2之间变化，更好是在1和1.1之间，有利的是1.05，这相当于可以实现纯净合成的最佳酸酐摩尔比。

优选，该方法在溶剂量为1.5-5体积，最好在约2体积的溶剂存在下进行。在这些条件下，稀释会导致促进形成羧酸酯。

根据同样优选的步骤a)的另一方案，使用的无机酸选自盐酸、氢溴酸、O-磷酸和硫酸，特别优选硫酸，尤其是96％的水溶液形式。

优选，该方法在相对于二苯基甲醇来说0.02-0.3摩尔当量范围的无机酸，更好的是在0.05-0.15当量无机酸的存在下进行。

作为安全预防措施，无机酸通常在约0℃的温度下引入以便控制反应的放热性。

然后，在充分的允许有足够快速反应动力学，但不过高，以便避免形成副产物如二苯甲基醚的温度下送入二苯基甲醇。特别优选在-5℃到+5℃之间的温度进行该方法，甚至更优选-2℃到+2℃之间，引入时间范围为45分钟到2小时，优选在约1小时内。这一引入时间实际上使得可以控制反应的放热性并限制形成副产物。

二苯基甲醇通常在此温度下保持足够的接触时间，以取得完全反应，但温度不能太高以免二苯甲基羧酸酯降解。为了本发明的目的，表述″完全反应″应理解为意指反应的进行使得生成衍生产物时转化率大于99.2％，优选大于99.5％。一般说来，在接触时间为2小时之后实现完全反应。

获得的二苯甲基羧酸酯可以不经中间体的分离而立即用于下一步。

步骤a1)也可以通过任何其他适当的方法实现。

作为一个例子，步骤a1)可以通过使二苯基甲醇与羧酸反应实现，比如：

2-甲基丁酸与以下所述物质的组合：

SOCl₂，吡啶，在苯中；或

H₂SO₄，在二氯甲烷中；或

TsOH，在苯中，

这些内容可参见：Fujita S.等，Bull.Chem.Soc.Jpn，1972，45：257-2574；

或乙酸与碘化钾的组合，参见Strazzoli P.等，Recl.Trav.Chim.，The Netherlands，1991；1：5-12。

例如，步骤a1)也可以通过使羧酸盐，比如乙酸钠盐反应实现，参见Herzig S.，Justus Liebigs，Ann.Chem.；1921；422：330。

例如，步骤a1)还可以通过使二苯基甲醇与羧酸氯化物，如乙酰氯在三乙胺的存在下反应实现，参见Roizel B.等，Chem.Commun.，2000，16：1507-1508。

例如，步骤a1)还可以通过使二苯基甲醇与乙酸乙酯在Ti(OC₂H₅)的存在下反应实现(Schnurrenberger P.等，Helv.Chim.Acta，1982，65(4)：1197-1201)；或在高氯酸铁(III)(ITP)的存在下反应(KumarB.等，Indian J.Chem.Sect.B，1993，32(2)：292-293)；或在Fe(ClO₄)₃，SiO₂的存在下反应(Parmar等，Synth.Commun.，1999，29(1)：139-144)。

步骤b1)

步骤b1)可以通过任何适当的方法进行。

在优选实施方案中，步骤b1)包括使在步骤a1)中得到的溶液与硫基乙醇酸甲酯接触。

硫基乙醇酸甲酯通常在约10分钟内在0℃引入，引入时对温度不进行限制(然后其可以增加到约9℃)。然后把反应介质加热到足够高的温度下以推动反应动力学，但是不应太高以便避免形成副产物。

通常，该方法在15℃-25℃的温度之间进行，优选18℃-22℃之间，并且在此温度下保持接触足够的时间以取得完全反应，形成极少的副产物，所述时间通常是2-3小时，优选2小时。

二苯基硫代乙酸甲酯可以不经中间体分离就用于步骤(ii)。

在另一个优选实施方案中，步骤i)包括以下两个步骤：

a2)把二苯基甲醇转化为二苯甲基羧酸；

b2)将二苯甲基羧酸转化为二苯甲基硫代乙酸甲酯。

该方法由流程图3举例说明：

流程图3

步骤a2)

步骤a2)可以根据任何适当的方法，特别是根据以下文献中公开的方法实现：Dahlbom O.，Acta Chem.Scand.，1948，2：856-858；Carceller E.等，J.Med.Chem.，1993；36：2984-2997；LisacS.等，J.Organomet.Chem.，1996，507：215-220；Okarvi S.等，J.Labelled Compd.Radiopharm，1997，39：853-874；Patent ThomaeGmbH DE 2812542，1979，Chem.Abstract，1980；92；198165；Iskander，Y.等，J.Chem.Soc.，1961，2397-2402。

在特定的实施方案中，步骤a2)是通过使二苯基甲醇与硫代乙酸在有机或无机酸的存在下反应实现的。

优选，溶剂是质子溶剂，更优选羧酸，特别是乙酸。

无机或有机酸优选选自盐酸，POCl₃，三氟乙酸，氢溴酸，O-磷酸，硫酸，特别优选POCl₃和三氟乙酸。

优选，反应在室温进行。

步骤b2)

步骤b2)的酯化反应可以通过本技术领域专业人员公知的任何方法实现。

在另一个特定的实施方案中，步骤(i)包括以下两个步骤：

a3)把二苯基甲醇的羟基转化为离去基团；

b3)把得到的产物转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯。

该方法通过流程图4来说明：

流程图4

步骤a3)

步骤a3)中的离去基团意思指可以很容易地通过通过亲核反应物脱除的任何基团。离去基团可以选自卤素，如氯-和溴-基团，或磺酰基如甲基磺酰基或对-甲苯磺酰基。

步骤a3)可以通过本技术领域专业人员公知的任何方法实现。

例如，可以通过使二苯基甲醇与亚硫酰氯或亚硫酰溴反应而将二苯基甲醇的羟基转化为氯或溴基团。

例如，可以通过使二苯基甲醇分别与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯反应而将二苯基甲醇的羟基转化为甲磺酸基或对甲苯磺酸基。

步骤b3)

在优选实施方案中，步骤b3)是按照步骤b1)的条件进行的。

步骤b3)也可能通过任何其他适当的方法实现。

在另一个优选实施方案中，步骤i)包括使二苯基甲醇与硫代乙醇酸甲酯在金属催化剂的存在下在溶剂中反应，如流程图5所示：

流程图5

优选，所述金属催化剂选自ZnCl₂，ZnBr₂，ZnI₂，特别优选ZnI₂。

优选，溶剂选自非质子溶剂，更优选选自卤化溶剂，特别是氯化溶剂如二氯甲烷，二氯乙烷。

步骤ii)

发明人现在已经确定了可以令人感兴趣地控制由二苯基甲基硫代乙酸甲酯向2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯进行转化的氧化条件，值得注意的是，能控制副产物的形成，产率和反应动力学。

对用于步骤(ii)的能够影响反应效率的各种参数可以进行优化，如引入的氧化剂的量，反应介质的稀释程度，反应温度，接触时间和反应介质的酸性。

因此，一般说来，氧化剂用量过分少将意味着反应不完全。相反，过量过分多会促进形成二氧化的副产物，砜。

可以适合于本发明的氧化剂的实例中，尤其可以提到的是过硫酸氢钾，高锰酸钾、过碳酸钠，过氧化物如过氧化氢、叔丁基氢过氧化物和间-氯过氧苯甲酸，特别优选过氧化氢。

在优选实施方案中，步骤ii)在二氯甲烷中进行。

根据一个优选实施方案，用于步骤(ii)的氧化剂是过氧化氢，优选其为35％的水溶液。实际上，较低的滴定率会导致较高的稀释，这可能会降低反应的动力学。

尽管化学计量的氧化剂足矣，但优选在轻微过量的氧化剂存在下进行该方法，优选其摩尔比为1-1.1之间。

所述介质的酸性源于步骤(i)的操作条件。

反应温度可以影响所述氧化反应的动力学。因此，优选的是温度为28℃-37℃之间，因为考虑到所述介质的酸性，在这一温度范围内反应动力学会有显著增加。

优选，反应温度在28℃-32℃之间。实际上，温度使得可以对该方法进行最优的控制，尤其是反应终点，超过这一终点，过氧化将变得很显著。

为了获得纯净的和完全的反应，接触时间可以根据操作规模并且还根据进行步骤b)时反应介质中存在的无机酸，尤其是硫酸的量进行变化。

优选，当比例R₁＝未氧化的衍生物/(单氧化的+二氧化的+未氧化的衍生物)＜0.5％时，就认为步骤(ii)中的反应″完全″。

为了本说明书的目的，表述″纯净的″反应应理解为意味着，其中比例R₂＝二氧化的衍生物/(单氧化的+二氧化的+未氧化的衍生物)＜0.5％的反应。

为获得纯净和完全的反应，所需的接触时间可以用常规的分析技术来测定，其可以通过如HPLC(高效液相层析)、IR(红外)或NMR(核磁共振)来监测反应的进展。

一般说来，所必需并足以获得纯净和完全反应的接触时间是低于35小时，优选小于或等于33小时，这样就可以避免副产物如，尤其是二苯基甲基硫代乙酸的形成，并且大于20小时，优选大于或等于25小时。

当然，在所述的操作规模下调节用于实现完全反应所需的接触时间在本技术领域专业人员的能力范围之内。

然而，反应介质中无机酸量的增加可以显著降低氧化反应时间。

不希望受限于任何理论，一种可以解释这种出乎意外的效果的假设是，无机酸在用氧化剂进行氧化的机理中起到了催化剂的作用。例如，在硫酸的情况下，假设通过将氧直接转移到可氧化的物种上，或者间接地通过促进过乙酸的形成而在介质中形成H₂SO₅型反应中间体。

因此，根据本发明方法中步骤(ii)的优选方案，额外量的无机酸，优选0.02-0.3摩尔当量，更优选0.05-0.15摩尔当量加入到步骤b1)的反应介质中，通常是在引入氧化剂之前加入。然后，会观察反应动力学增加。

有利的是，在步骤(ii)中足以获得完全而纯净反应所需的接触时间显著降低，通常在10-13小时之间。

有利的是，分两部分引入无机酸，这样就可以降低步骤a1)和b)中反应介质的酸性，并因此限制副产物的形成。

步骤(iii)

在另外的实施方案中，本发明的方法包括另外的步骤iii)，回收得到的2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

在步骤(iii)中形成的MDMSA的分离可以根据本技术领域专业人员公知的任何常规方法进行。

优选，通过萃取分离MDMSA。

然后，将有机相合并并减压浓缩，优选在70℃的温度下。

根据一个特定的方案，将溶剂蒸干。

产物可以根据本技术领域专业人员公知的任何方法进行纯化，如重结晶或色谱法。

根据一个特定的实施方案，步骤(iii)可以包括MDMSA的直接结晶步骤。

为了本说明书的目的，表述″直接结晶″应理解为意指，通过加入适当的溶剂而使未结晶的产物结晶出来，所述溶剂优选选自，特别是，甲醇，乙醇，乙酸乙酯，醋酸异丙酯和甲苯，特别优选醋酸异丙酯。

在这里，在基本上脱除非质子溶剂后引入所述结晶溶剂。

有利的是，这种直接结晶使得能够在该方法残余物中立即纯化粗产物，因此无需分离步骤和较昂贵的后续再处理步骤。

在特别优选的实施方案中，所述方法包括以下步骤：

i)a1)通过使二苯基甲醇和酸酐在无机酸存在下、在适当的非质子溶剂中反应把二苯基甲醇转化为二苯甲基羧酸酯；

b1)通过使上述溶液与硫代甘醇酸甲酯接触而将二苯甲基羧酸酯转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯；

ii)通过使上述溶液与氧化剂接触而把二苯基甲基硫代乙酸酯转化为2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯；和任选

iii)回收所得到的2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

该实施方案通过流程图6给予说明：

流程图6

有利的是，可以在三个连续步骤中得到MDMSA，每一步都具有高产率的特征。

此外，这样的三个步骤可以在相同的反应器和相同的溶剂中进行，不需要分离中间体。

有利的是，依据这种方法限制并控制的不希望有的副产物的形成，从而有可能无需后续的再加工步骤。

最后，根据另一个有利的方面，本方法使得可以降低MDMSA的制造成本，尤其是因为其容易使用，且生产率高并具有可重复性。

本发明的目的还在于通过本发明的方法，特别是通过实施以下方法得到的MDMSA：

i)a1)使二苯基甲醇和酸酐在无机酸的存在下、在适当的非质子溶剂中反应而将二苯基甲醇转化为二苯基甲基羧酸酯；

iii)回收所得到的2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

本发明也涉及一种制备modafinil的方法，其包括如下步骤：

(i)将二苯基甲醇转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和

实施例

实施例1.在实验室规模上合成MDMSA(0.5升)

a)二苯甲基乙酸酯

在20℃下将108.3克(1.05摩尔；1.05当量)乙酸酐稀释在370毫升二氯甲烷中。把得到的溶液冷却至0±2℃，之后在约10分钟的时间里引入2.8毫升96％的硫酸溶液。搅拌约10分钟后，在0±2℃下，在60±15分钟内，分步引入184.2克(1摩尔，1当量)二苯基甲醇。保持反应介质在此温度下接触2小时。

b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)

在0±2℃下引入108.3克(1.02摩尔；1.02当量)硫基乙醇酸甲酯，然后把反应混合物加热到20±2℃，并在此温度下保持接触2小时。

c)2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)

把反应介质加热到30±2℃，加入100.5±0.5克35％的过氧化氢溶液。通过HPLC监测氧化反应的进展。接触25小时后，反应完全(R1和R2＜0.5％)。

d)MDMSA的回收

搅拌150毫升蒸馏水。加入25％的氨水溶液以便使pH值＝8。分离含水有机相，水相用2×100毫升二氯甲烷萃取。然后，将有机相合并并在70℃的温度下减压浓缩。得到的浓缩物结晶，研磨后形成白色粉末，收率98.0±0.5％。

实施例2和3.在中试规模上合成MDMSA(100升)

实施例2：结晶的MDMSA的合成

a)二苯甲基乙酸酯

在20±2℃下制备乙酸酐(8.73公斤；85.5摩尔；1.05当量)的二氯甲烷(40升)溶液。然后在100转/分钟的搅拌下、0±5℃、5-10分钟内加入96％的硫酸溶液(225毫升；4.1摩尔；0.05当量)。然后，在0±2℃下，在1.25小时内引入二苯基甲醇(15公斤；81.4摩尔，1当量)。把反应混合物搅拌接触2小时。

b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)

在0±2℃下，在约10分钟内引入硫基乙醇酸甲酯(8.81公斤；82.9摩尔；1.02当量)。将反应混合物升到20±2℃的温度下，并在此温度下保持2小时的接触时间，同时伴以100转/分钟的搅拌。

c)2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)

然后，将反应混合物升到30℃，之后在搅拌(100转/分钟)下，在约5-10分钟内引入硫酸(450毫升；8.1摩尔；0.1当量)。之后在30±2℃下，在1小时内引入35％的过氧化氢溶液(8.19公斤；84.3摩尔；1.035当量)。通过用HPLC监测反应而测定接触时间(参看表1)。

d)MDMSA的回收

把混合物冷却到20±2℃，然后引入20升水。通过加入充分量的NH₄OH而将反应介质中和，使pH值大于8但小于9之后，分离水相和有机相，并用10升二氯甲烷对水相萃取两次。用10升水洗涤氯化相。

先在大气压下，然后在减压下蒸馏溶剂，夹套温度为70℃。当蒸馏结束时，加入醋酸异丙酯(1.8体积；42升)，并将全体物质冷却到-10℃。在45℃的真空下除水并干燥之后，得到MDMSA。

表1：通过试验1-4(步骤(ii)中所述方法得到的MDMSA和中间产物的产率和质量

D＝MDMSA S＝砜 T＝MDMTA

这些结果表明，二苯甲基乙酸酯和MDMTA的制备可以重现。

MDMSA的形成进行11小时30分钟，并且在用醋酸异丙酯结晶后，可以重现地得到一致的最终产物(R₁和R₂＜0.5％)，产率约为90％。

实施例3：粗MDMSA的合成

a)二苯甲基乙酸酯

在20℃下制备乙酸酐(8.73公斤；85.5摩尔；1.05当量)的二氯甲烷(40升)溶液。然后在100转/分钟的搅拌下、0±5℃、5-10分钟内加入96％的硫酸溶液(225毫升；4.1摩尔；0.05当量)。然后，在0±2℃下，在1.25小时内引入二苯基甲醇(15公斤；8.4摩尔，1当量)。把反应混合物搅拌接触2小时。

b)二苯基甲基硫代乙酸甲酯(MDMTA)

在0℃下，在约10分钟内引入硫基乙醇酸甲酯(8.81公斤；82.9摩尔；1.02当量)。将反应混合物升温到20±2℃，并在此温度下保持2小时的接触时间，同时伴以100转/分钟的搅拌。

c)2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯(MDMSA)

只要反应混合物达到30±2℃，就在搅拌(100转/分钟)下，在1小时内引入35％的过氧化氢溶液(8.19公斤；84.3摩尔；1.035当量)。通过用HPLC监测反应而测定接触时间(参看表2)。

(d)MDMSA的回收

把混合物冷却到20℃，然后引入20升水。通过加入充分量的NH₄OH而将反应介质中和，使pH值大于8但小于9之后，分离水相和有机相，并用10升二氯甲烷对水相萃取两次。用10升水洗涤氯化相。

在Moritz

湍流层中，通过先在大气压下，然后在减压下蒸馏把溶剂蒸干，夹套温度为70℃。

表2：试验5和6中成品和中间产物的产率和质量

D＝MDMSA

S＝砜

T＝MDMTA

这些结果表明，二苯甲基乙酸酯和MDMTA的形成步骤可以重现。MDMTA的氧化步骤需要约33-35小时的接触时间，并得到一致的MDMSA产物(R₁和R₂＜0.5％)，具有优良的产率(97％左右)。

Claims

1.用于制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤：

(i)将二苯基甲醇转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯；和

(ii)把二苯基甲基硫代乙酸甲酯转化为2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯，

其中步骤(i)包括以下步骤：

a1)在适当的溶剂中将二苯基甲醇转化为二苯基甲醇羧酸酯；

b1)将二苯基甲醇羧酸酯转化为二苯基甲基硫代乙酸甲酯。

2.根据权利要求1的方法，其中所述步骤(a1)包括使二苯基甲醇和酸酐在无机酸的存在下、在适当的溶剂中反应。

3.根据权利要求2的方法，其中溶剂是非质子溶剂。

4.根据权利要求3的方法，其中所述非质子溶剂选自氯化溶剂、芳族溶剂、烃熔剂和醚溶剂。

5.根据权利要求4的方法，其中所述非质子溶剂选自氯化溶剂。

6.根据权利要求5的方法，其中所述溶剂是二氯甲烷。

7.根据权利要求2-6中任何一项的方法，其中所述酸酐选自乙酸酐、丙酸酐和丁酸酐。

8.根据权利要求7的方法，其中所述酸酐是乙酸酐。

9.根据权利要求2-8中任何一项的方法，其中所述无机酸选自盐酸、丁酸、O-磷酸和硫酸。

10.根据权利要求9的方法，其中所述无机酸是硫酸。

11.根据权利要求2-10任何一项的方法，其中无机酸的用量为相对于二苯基甲醇来说0.02-0.3摩尔当量。

12.根据权利要求2-11任何一项的方法，其中步骤a1中的反应温度为-5℃到+5℃之间。

13.根据权利要求1-12的方法，其中步骤b1)包括使步骤a1中得到的溶液与硫基乙醇酸甲酯接触。

14.根据权利要求13的方法，其中步骤b1)中使用的接触时间为2-3小时之间。

15.根据权利要求13-14的方法，其中步骤b1)中使用的接触温度为15-25℃之间。

16.根据前述权利要求任一项的方法，其中步骤ii)在存在氧化剂情况下进行。

17.根据权利要求16的方法，其中氧化剂选自过硫酸氢钾、高锰酸钾、过碳酸钠和过氧化物。

18.根据权利要求16的方法，其中氧化剂选自过氧化氢、叔丁基氢过氧化物和间-氯过氧苯甲酸。

19.根据权利要求18的方法，其中所述氧化剂是过氧化氢。

20.根据权利要求19的方法，其中所述过氧化氢以35重量％的水溶液形式加入。

21.根据前述权利要求任何一项的方法，其中步骤(ii)中的反应温度是28-37℃之间。

22.根据权利要求3-21中任一项的方法，其中在步骤(ii)中加入额外量的无机酸。

23.根据权利要求22的方法，其中步骤(ii)中的接触时间为10-13小时之间。

24.根据前述权利要求任何一项的方法，其包括另外的步骤iii)，回收所得到的2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

25.根据权利要求24的方法，其中步骤(iii)包括将溶剂蒸馏至干。

26.根据权利要求24-25任何一项的方法，其中步骤(iii)包括直接结晶的步骤。

27.根据权利要求26的方法，其中所述结晶溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸异丙酯和甲苯。

28.根据权利要求27的方法，其中所述结晶溶剂是醋酸异丙酯。

29.根据权利要求1的方法，所述方法包括以下步骤：

iii)回收所得到的2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。

30.根据前述权利要求29的方法，其中三个连续步骤在相同的反应器中进行，同时不需分离中间体化合物。

31.用于制备2-[(二苯基甲基)亚硫酰基]乙酰胺的方法，其包括根据权利要求1-30任一项制备2-二苯基甲基亚硫酰基乙酸甲酯。