CS209641B1 - Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby - Google Patents
Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS209641B1 CS209641B1 CS529980A CS529980A CS209641B1 CS 209641 B1 CS209641 B1 CS 209641B1 CS 529980 A CS529980 A CS 529980A CS 529980 A CS529980 A CS 529980A CS 209641 B1 CS209641 B1 CS 209641B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzylpenicillin
- dihydrate
- oxidation
- sulfoxide
- hydrogen peroxide
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 title description 2
- ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N Piperonyl sulfoxide Chemical compound CCCCCCCCS(=O)C(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 ATTZFSUZZUNHBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 claims abstract description 20
- -1 sulfoxide dihydrate Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M benzylpenicillin potassium Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 IYNDLOXRXUOGIU-LQDWTQKMSA-M 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 abstract description 2
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 abstract description 2
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229940124588 oral cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 125000006000 trichloroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Vynález se týká nového dihydrátu sulfoxidu
benzylpenicilinu a způsobu jeho
výroby. Tato látka je základním meziproduktem
výroby polosyntetického antibiotika
cefalexinu. Podle vynálezu se výhodně
získává oxidací draselné soli benzylpenicilinu
komerčně dostupným oxidačním činidlem
na bázi technicné směsi kyseliny peroctové
s peroxidem vodíku, ve vodném
prostředí, při teplotě do 10 °C.
Description
Vynálsz se týká dihydrátu su.foxidu benzylpenicilinu a způsobu jeho výroby.
Jak je známo, představují sulfoxidy různě substituovaných 6-aminopenicilanových kyselin klíčové meziprodukty syntézy cefemových derivátů. Například takovým důležitým meziproduktem syntézy orálního cefalosporinového antibiotika cefalexinu je sulfoxid benzylpenicilinu. Při této syntéze se nepoužívá obvyklých p-nitrobenzylových nebo trichlorethylových chránících skupin (J. J. de Koenig se sp., J. J. Org. Chem. 40, 1346, 1975).
Podle známého stavu techniky se nedařilo zprvu vůbec oxidovat přímo benzylpenicilin. Bylo proto použito chránících skupin, které byly po oxidaci odstraněny. Ták například byl benzylpenicilin převáděn nejprve v benzylester, který byl oxidován v příslušný sulfoxid-ester a ten potom debenzylován na sulfoxid s t.t. 142 až 143 °θ (A. W. Chow se sp., J.
Org. Chem. 27, 1381, 1962).
Podobně byl převáděn benzylpenicilin nejprve v kyanmethylester, který byl oxidován a po odstranění chránící snupiny byl získán sulfoxid benzylpenicilinu s t.t. 126 °C (rozklad) (E. Gudall se sp., Tetrahedron Letters 1962, 381).
Je zřejmé, že popsané způsoby výroby sulfoxidu benzylpenicilinu jsou velmi neekonomické. Obsahují kromě oxidace ještě nejméně dva další reakční stupně navíc, tj. zavedení chránící skupiny a její. odstranění.
Volnou sulfoxid-kyselinu se podařilo připravit i přímou oxidací benzylpenicilinu, a to jodistanem draselným. Látka byla izolována z chloroformového roztoku vysrážením etherem (J. J. de Koenig se sp., citováno výše). Kromě skutečnosti, že jodistan draselný představuje drahé oxidační činidlo, je další nevýhoda v tom, že se při srážení vždy část látky vylučuje ve formě oleje a navíc, při použití méně čisté výchozí látky, tj. draselné soli benzylpenicilinu, nekrystaluje vzniklý sulfoxid benzylpenicilinu buS vůbec, nebo v nízkém výtěžku a nevyhovující, čistotě. Jak bylo pokusně ověřeno, vyskytují se podobné nesnáze i při pokusech použít k oxidaci peroxidu vodíku, kdy může docházet až k přeoxidování za vzniku sulfonu.
Jak je z uvedeného patrno, nejsou zmíněné postupy vhodné pro realizaci v technickém měřítku. Byla proto hledána cesta, jak dospět k žádanému produktu jednoduchým, bezpečným a ekonomickým způsobem. Takovou cestu představuje způsob podle vynálezu, který kromě technicky velmi výhodného postupu poskytuje novou látku, a to dihydrát sulřoxidu benzylpenicilinu, jako dobře krystalující definovatelné chemické individuum.
Způsob podle vynálezu vychází jako dosasadní způsoby z oxidace solí benzylpenicilinu s alkalickým kovem, zejména soli draselné; jeho podstata spočívá v tom, že se oxidace provádí ve vodném prostředí organickou perkyselinou, v přítomnosti peroxidu vodíku, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při teplotě 2 až 6 °C.
Při výhodné alternativě provedení způsobu podle vynálezu se oxidace provádí vodným roztokem obsahujícím kyselinu peroctovou ve hmotnostní koncentraci 25 až 40 %, s výhodou 30' až 35 % a peroxid vodíku ve hmotnostní koncentraci 5 až 15 %, s výhodou 7 až 10 %, přičemž se účelně používá vodného roztoku, který obsahuje kyselinu peroctovou v přebytku 1,1 až 2,0 molekvivalentů, s výhodou 1,3 až 1,5 molekvivalentů, vztaženo na hmotnost výchozí draselné soli benzylpenicilinu.
Při provedení způsobu podle vynálezu se používá levné, komerčně snadno dostupné oxidační činidlo, levné a pracovně bezpečné reakční prostředí, tj. voda. Koncentrace roztoku výchozí draselné soli benzylpenicilinu nemá podstatný význam, může se pohybovat v poměrně širokých mezích. Podle zkušeností je však nejvhodnější hmotnostní poměr 1:10. Průběh reakce je rychlý, výtěžky velmi čitého produktu jsou téměř kvantitativní, bez nebezpečí vzniku nežádoucího sulfonu a beze zbytků nezoxidovaného výchozího benzylpenicilinu. Nový dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu, charakterizovaný fyzikálně chemickými metodami, je dobře krystalizující látka s t. t. 110 až 120 °C. Z reakční směsi se izoluje okyselením na pH 2,0 až 2,5· Tím, že se od začátku pracuje ve vodě a se značně zředěným roztokem organické perkyseliny, odpadá jakékoliv riziku. Produkt se snadno čistí promýváním dostatečným množstvím vody do ztráty reakce na peroxidické látky.
Bylo rovněž zjištěno, že nový dihydrát sulfoxidu. benzylpenicilinu lze získat vymícháním koncentrovaných roztoků sulfoxidu benzylpenicilinu v chloroformu, získaných jakýmkoliv známým způsobem, s malým množstvím vody, ovšem z technického i ekonomického hlediska je jasné, že způsob podle vynálezu je podstatně výhodnější.
Způsob podle vynálezu všemi svými parametry je mimořádně vhodný pro technické měřítko.
Podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení, který však vynález nijak neomezuje.
Příklad provedení
127 g nesterilní surové draselné soli benzylpenicilinu se za míchání rozpustí v 1 litru destilované vody. Přidá se 270 g hrubě tlučeného ledu, čímž se za míchání roztok ochladí asi na 5 °C. Při této teplotě se za míchání během 2 minut přidá 98 g vodného roztoku, obsahujícího 31 až 32 % hmot. kyseliny peroctové a 6 až 7 % hmot. peroxidu vodíku a míchá se dalších 15 minut. Reakční směs, jejíž pH má hodnotu kolem 4, se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,2 až 2,5. Po 15 minutách míchání se vyloučený krystalický sulfoxid odsaje a promyje vodou až do negativní reakce na přítomnost peroxidických sloučenin a potom se suší 8 hodin při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 129 g dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu, který delším sušením nebo při vyšší teplotě ztrácí část krystalové vody. Látku lze snadno překrystalovat ze zředěného ethanolu, získá se ve formě dlouhých jehliček o t.t. 110 až 120 °C (rozklad). Při chromatografii na tenké vrstvě v soustavě ethylacetát : n-butanol : pyridin : kyselina octová : voda = 42:21:21:6:10 je látka jednotná. Dihydrát obsahuje 8,5 až 9,5 hmot. vody, jeho titrační analýzou se nachází obsah 100 % teorie.
| NMR - | spektrum | v DMS0 - d6: |
| 1.20s | /3H/ | |
| 1.60s | /3H/ | c - gh3 |
| 3,59s | /2H/ | CH? - ar |
| 4.31s | /1H/ | 3 - H |
| 5.39d | /1H/ | J = 4.0Hz 5 - |
| 5,79dd | /1H/ | J = 9.5; 4.OH, |
| 7.29s | /5H/ | Ar |
| 7.90d | /1H/ | J = 9.5 Hz NH |
Pozn.: je-li k dispozici reakční zařízení s účinným chlazením, není nutné na začátku reakce chladit tlučeným ledem. Množství vody k rozpuštění draselné soli benzylpenicilinu činí potom objemový desetinásobek výchozího hmotnostního množství draselné soli.
Claims (4)
1. Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu.
2. Způsob výroby dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu podle bodu 1 oxidací soli benzy.lpenicilinu s alkalickým koveip, zejména soli draselné, vyznačující se tím, že se oxidace provádí ve vodném prostředí organickou perkyselinou, v přítomnosti peroxidu vodíku, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při teplotě 2 až 6 °C.
3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se oxidace provádí vodným roztokem obsa hujícím kyselinu peroctovou ve hmotnostní koncentraci 25 až 40 %, s výhodou 30 až 35 % a peroxid vodíku ve hmotnostní koncentraci 5 až 15 %, s výhodou 7 až 10 %.
4. Způsob podle bodu 2 a 3 vyznačující se tím, že se oxidace provádí vodným roztokem obsahujícím kyselinu peroctovou v přebytku 1,1 až 2,0 molekvivalentů, s výhodou 1,3 až 1,5 molekvivalentů, vztaženo na hmotnost výchozí draselné soli benzylpenicilinu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS529980A CS209641B1 (cs) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS529980A CS209641B1 (cs) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS209641B1 true CS209641B1 (cs) | 1981-12-31 |
Family
ID=5397631
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS529980A CS209641B1 (cs) | 1980-07-28 | 1980-07-28 | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS209641B1 (cs) |
-
1980
- 1980-07-28 CS CS529980A patent/CS209641B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78298C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penicillansyra-1,1-dioxid och dess derivat. | |
| KR900009138B1 (ko) | 2α-메틸-2β-(1,2,3-트리아졸-1-일)메틸펜암-3α-카르복실산 유도체의 제조방법 | |
| CS209641B1 (cs) | Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu a způsob jeho výroby | |
| CS212343B2 (en) | Method of oxidation of penicillines | |
| EP0061274B1 (en) | Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates | |
| NO144170B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av desacetoksy-cefalosporansyrederivater. | |
| NO831057L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av lett hydrolyserbare estere som nedbrytes in vivo til beta-laktam-antibiotika og beta-laktamase-inhibitoren penicillansyre-sulfon | |
| SU1110386A3 (ru) | Способ получени 1-оксадетиацефалоспоринов | |
| KR890000522B1 (ko) | 페니실란산 1,1-디옥사이드의 제조방법 | |
| US4183850A (en) | Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams | |
| EP0112087B1 (en) | Process and intermediates for sultamicillin and analogs | |
| IE50650B1 (en) | Method for producing penicillanic acid derivatives | |
| PL85296B1 (en) | Production of antibacterial agents[gb1314758a] | |
| EP0213685B1 (en) | Process for the preparation of 6-amino penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid | |
| US4847266A (en) | Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids | |
| EP0136788B1 (en) | Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones | |
| KR880001990B1 (ko) | 페니실린과 세팔로스포린 화합물의 제조방법 및 이들의 제조에 사용한 새로운 중간체의 제조방법 | |
| FI71562C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6- - substituerade penicillansyraderivat och saosom mellanprodukter anvaendbara 6-perfluoralkylsulfonyloxipenicillansyraderivat. | |
| US5442058A (en) | Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides | |
| US20040002600A1 (en) | Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system | |
| GB2130212A (en) | Process for sulfones | |
| JPS6251959B2 (cs) | ||
| JPH0480918B2 (cs) | ||
| KR890000523B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| DE2429184A1 (de) | Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeuregruppe eines 7-(amidsaeure)cephalosporins oder 6-(amidsaeure)-penicillins sowie dazu geeignete verbindungen |