CS209641B1

CS209641B1 - Dihydrate of benzylpeniciline sulphoxide and method of making the same

Info

Publication number: CS209641B1
Application number: CS529980A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Novak; Jana Marcova
Original assignee: Ludvik Novak; Jana Marcova
Priority date: 1980-07-28
Filing date: 1980-07-28
Publication date: 1981-12-31

Abstract

Vynález se týká nového dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu a způsobu jeho výroby. Tato látka je základním meziproduktem výroby polosyntetického antibiotika cefalexinu. Podle vynálezu se výhodně získává oxidací draselné soli benzylpenicilinu komerčně dostupným oxidačním činidlem na bázi technicné směsi kyseliny peroctové s peroxidem vodíku, ve vodném prostředí, při teplotě do 10 °C.The present invention relates to a novel sulfoxide dihydrate benzylpenicillin and its method production. This substance is an essential intermediate production of a semi-synthetic antibiotic cefalexin. According to the invention, it is preferred obtained by oxidation of the benzylpenicillin potassium salt a commercially available oxidizing agent based on a peracetic acid technical mixture with hydrogen peroxide, in aqueous environment, at temperatures up to 10 ° C.

Description

Vynálsz se týká dihydrátu su.foxidu benzylpenicilinu a způsobu jeho výroby.The invention relates to benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and to a process for its preparation.

Jak je známo, představují sulfoxidy různě substituovaných 6-aminopenicilanových kyselin klíčové meziprodukty syntézy cefemových derivátů. Například takovým důležitým meziproduktem syntézy orálního cefalosporinového antibiotika cefalexinu je sulfoxid benzylpenicilinu. Při této syntéze se nepoužívá obvyklých p-nitrobenzylových nebo trichlorethylových chránících skupin (J. J. de Koenig se sp., J. J. Org. Chem. 40, 1346, 1975).As is known, sulfoxides of variously substituted 6-aminopenicillanic acids are key intermediates in the synthesis of cephem derivatives. For example, such an important intermediate in the synthesis of the oral cephalosporin antibiotic cefalexin is benzylpenicillin sulfoxide. Conventional p-nitrobenzyl or trichloroethyl protecting groups are not used in this synthesis (J. J. de Koenig et al., J. J. Org. Chem. 40, 1346, 1975).

Podle známého stavu techniky se nedařilo zprvu vůbec oxidovat přímo benzylpenicilin. Bylo proto použito chránících skupin, které byly po oxidaci odstraněny. Ták například byl benzylpenicilin převáděn nejprve v benzylester, který byl oxidován v příslušný sulfoxid-ester a ten potom debenzylován na sulfoxid s t.t. 142 až 143 °θ (A. W. Chow se sp., J.In the prior art, benzylpenicillin was not directly oxidized at all. Therefore, protecting groups were used which were removed after oxidation. Thus, for example, benzylpenicillin was first converted into the benzyl ester, which was oxidized to the corresponding sulfoxide ester and then debenzylated to the sulfoxide with m.p. 142-143 ° (A.W. Chow et al., J.

Org. Chem. 27, 1381, 1962).Org. Chem. 27, 1381 (1962).

Podobně byl převáděn benzylpenicilin nejprve v kyanmethylester, který byl oxidován a po odstranění chránící snupiny byl získán sulfoxid benzylpenicilinu s t.t. 126 °C (rozklad) (E. Gudall se sp., Tetrahedron Letters 1962, 381).Similarly, benzylpenicillin was first converted to cyanomethyl ester, which was oxidized and benzylpenicillin sulfoxide, m.p. 126 ° C (dec.) (E. Gudall et al., Tetrahedron Letters 1962, 381).

Je zřejmé, že popsané způsoby výroby sulfoxidu benzylpenicilinu jsou velmi neekonomické. Obsahují kromě oxidace ještě nejméně dva další reakční stupně navíc, tj. zavedení chránící skupiny a její. odstranění.Obviously, the described processes for producing benzylpenicillin sulfoxide are very uneconomical. In addition to oxidation, they contain at least two additional reaction steps, i.e. the introduction of a protecting group and its. removal.

Volnou sulfoxid-kyselinu se podařilo připravit i přímou oxidací benzylpenicilinu, a to jodistanem draselným. Látka byla izolována z chloroformového roztoku vysrážením etherem (J. J. de Koenig se sp., citováno výše). Kromě skutečnosti, že jodistan draselný představuje drahé oxidační činidlo, je další nevýhoda v tom, že se při srážení vždy část látky vylučuje ve formě oleje a navíc, při použití méně čisté výchozí látky, tj. draselné soli benzylpenicilinu, nekrystaluje vzniklý sulfoxid benzylpenicilinu buS vůbec, nebo v nízkém výtěžku a nevyhovující, čistotě. Jak bylo pokusně ověřeno, vyskytují se podobné nesnáze i při pokusech použít k oxidaci peroxidu vodíku, kdy může docházet až k přeoxidování za vzniku sulfonu.The free sulfoxide acid was also prepared by direct oxidation of benzylpenicillin with potassium periodate. The material was isolated from the chloroform solution by precipitation by ether (J.J. de Koenig et al., Cited above). In addition to the fact that potassium periodate is an expensive oxidizing agent, another disadvantage is that in precipitation a portion of the substance is always excreted as an oil and, moreover, using a less pure starting material, i.e. benzylpenicillin potassium, does not crystallize the benzylpenicillin sulfoxide formed. or in low yield and unsatisfactory purity. As has been proven experimentally, similar difficulties are encountered in attempts to use hydrogen peroxide to oxidize, which may even lead to overoxidation to form sulfone.

Jak je z uvedeného patrno, nejsou zmíněné postupy vhodné pro realizaci v technickém měřítku. Byla proto hledána cesta, jak dospět k žádanému produktu jednoduchým, bezpečným a ekonomickým způsobem. Takovou cestu představuje způsob podle vynálezu, který kromě technicky velmi výhodného postupu poskytuje novou látku, a to dihydrát sulřoxidu benzylpenicilinu, jako dobře krystalující definovatelné chemické individuum.As can be seen from the above, these processes are not suitable for implementation on a technical scale. It was therefore sought to find the desired product in a simple, safe and economical way. Such a route is represented by the process according to the invention which, in addition to the technically very advantageous process, provides a novel substance, namely benzylpenicillin sulphide dihydrate, as a well-crystallizable, definable chemical individual.

Způsob podle vynálezu vychází jako dosasadní způsoby z oxidace solí benzylpenicilinu s alkalickým kovem, zejména soli draselné; jeho podstata spočívá v tom, že se oxidace provádí ve vodném prostředí organickou perkyselinou, v přítomnosti peroxidu vodíku, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při teplotě 2 až 6 °C.The process according to the invention starts from the oxidation of the alkali metal salts of benzylpenicillin, in particular the potassium salt; it is characterized in that the oxidation is carried out in an aqueous medium with an organic peracid, in the presence of hydrogen peroxide, at a temperature of 0 to 10 ° C, preferably at a temperature of 2 to 6 ° C.

Při výhodné alternativě provedení způsobu podle vynálezu se oxidace provádí vodným roztokem obsahujícím kyselinu peroctovou ve hmotnostní koncentraci 25 až 40 %, s výhodou 30' až 35 % a peroxid vodíku ve hmotnostní koncentraci 5 až 15 %, s výhodou 7 až 10 %, přičemž se účelně používá vodného roztoku, který obsahuje kyselinu peroctovou v přebytku 1,1 až 2,0 molekvivalentů, s výhodou 1,3 až 1,5 molekvivalentů, vztaženo na hmotnost výchozí draselné soli benzylpenicilinu.In a preferred alternative embodiment of the process according to the invention, the oxidation is carried out with an aqueous solution comprising peracetic acid in a concentration by weight of 25 to 40%, preferably 30 to 35% and hydrogen peroxide in a concentration by weight of 5 to 15%, preferably 7 to 10%. expediently it uses an aqueous solution which contains peracetic acid in an excess of 1.1 to 2.0 mol equivalents, preferably 1.3 to 1.5 mol equivalents, based on the weight of the starting benzylpenicillin potassium salt.

Při provedení způsobu podle vynálezu se používá levné, komerčně snadno dostupné oxidační činidlo, levné a pracovně bezpečné reakční prostředí, tj. voda. Koncentrace roztoku výchozí draselné soli benzylpenicilinu nemá podstatný význam, může se pohybovat v poměrně širokých mezích. Podle zkušeností je však nejvhodnější hmotnostní poměr 1:10. Průběh reakce je rychlý, výtěžky velmi čitého produktu jsou téměř kvantitativní, bez nebezpečí vzniku nežádoucího sulfonu a beze zbytků nezoxidovaného výchozího benzylpenicilinu. Nový dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu, charakterizovaný fyzikálně chemickými metodami, je dobře krystalizující látka s t. t. 110 až 120 °C. Z reakční směsi se izoluje okyselením na pH 2,0 až 2,5· Tím, že se od začátku pracuje ve vodě a se značně zředěným roztokem organické perkyseliny, odpadá jakékoliv riziku. Produkt se snadno čistí promýváním dostatečným množstvím vody do ztráty reakce na peroxidické látky.In carrying out the process according to the invention, a cheap, commercially readily available oxidizing agent, a cheap and safe working environment, i.e. water, is used. The concentration of the benzylpenicillin potassium salt solution is of no significant significance, and may be within relatively wide limits. However, experience has shown that a 1:10 weight ratio is the most appropriate. The progress of the reaction is rapid, the yields of the very pure product are almost quantitative, without the risk of undesirable sulfone formation and without residues of the unoxidized starting benzylpenicillin. The novel benzylpenicillin sulfoxide dihydrate, characterized by physicochemical methods, is a well-crystallizing substance with a melting point of 110-120 ° C. It is isolated from the reaction mixture by acidification to a pH of 2.0 to 2.5. By working from the beginning in water and with a considerably diluted organic peracid solution, there is no risk. The product is easily purified by washing with sufficient water to lose reaction to peroxidic substances.

Bylo rovněž zjištěno, že nový dihydrát sulfoxidu. benzylpenicilinu lze získat vymícháním koncentrovaných roztoků sulfoxidu benzylpenicilinu v chloroformu, získaných jakýmkoliv známým způsobem, s malým množstvím vody, ovšem z technického i ekonomického hlediska je jasné, že způsob podle vynálezu je podstatně výhodnější.It has also been found that the novel sulfoxide dihydrate. Benzylpenicillin can be obtained by mixing concentrated benzylpenicillin sulfoxide solutions in chloroform, obtained by any known method, with a small amount of water, but it is clear from a technical and economic point of view that the process of the invention is substantially more advantageous.

Způsob podle vynálezu všemi svými parametry je mimořádně vhodný pro technické měřítko.The process according to the invention with all its parameters is extremely suitable for technical scale.

Podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení, který však vynález nijak neomezuje.The details of the process according to the invention follow from the following non-limiting example.

Příklad provedeníExemplary embodiment

127 g nesterilní surové draselné soli benzylpenicilinu se za míchání rozpustí v 1 litru destilované vody. Přidá se 270 g hrubě tlučeného ledu, čímž se za míchání roztok ochladí asi na 5 °C. Při této teplotě se za míchání během 2 minut přidá 98 g vodného roztoku, obsahujícího 31 až 32 % hmot. kyseliny peroctové a 6 až 7 % hmot. peroxidu vodíku a míchá se dalších 15 minut. Reakční směs, jejíž pH má hodnotu kolem 4, se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,2 až 2,5. Po 15 minutách míchání se vyloučený krystalický sulfoxid odsaje a promyje vodou až do negativní reakce na přítomnost peroxidických sloučenin a potom se suší 8 hodin při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 129 g dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu, který delším sušením nebo při vyšší teplotě ztrácí část krystalové vody. Látku lze snadno překrystalovat ze zředěného ethanolu, získá se ve formě dlouhých jehliček o t.t. 110 až 120 °C (rozklad). Při chromatografii na tenké vrstvě v soustavě ethylacetát : n-butanol : pyridin : kyselina octová : voda = 42:21:21:6:10 je látka jednotná. Dihydrát obsahuje 8,5 až 9,5 hmot. vody, jeho titrační analýzou se nachází obsah 100 % teorie.127 g of the non-sterile crude benzylpenicillin potassium salt was dissolved in 1 liter of distilled water with stirring. 270 g of coarsely beaten ice are added, whereby the solution is cooled to about 5 ° C with stirring. At this temperature, 98 g of an aqueous solution containing 31 to 32 wt. % peracetic acid and 6-7 wt. hydrogen peroxide and stirred for an additional 15 minutes. The reaction mixture, which has a pH of about 4, is acidified with concentrated hydrochloric acid to a pH of 2.2 to 2.5. After stirring for 15 minutes, the precipitated crystalline sulfoxide is filtered off with suction and washed with water until it has a negative reaction to the presence of peroxide compounds and then dried at 50 DEG C. for 8 hours in a vacuum oven. 129 g of benzylpenicillin sulphoxide dihydrate is obtained, which loses some of the water of crystallization on drying or at a higher temperature. The substance is readily recrystallized from dilute ethanol, obtained as long needles of m.p. 110 DEG-120 DEG C. (decomposition). Thin layer chromatography in ethyl acetate: n-butanol: pyridine: acetic acid: water = 42: 21: 21: 6: 10 is uniform. The dihydrate comprises 8.5 to 9.5 wt. water, its titration analysis found the content of 100% of theory.

NMR - NMR - spektrum spectrum v DMS0 - d₆:in DMS0 - d ₆ : 1.20s 1.20s /3H/ / 3H / 1.60s 1.60s /3H/ / 3H / c - gh₃ c - gh ₃ 3,59s 3,59s /2H/ / 2H / CH_? - arCH _? - ar 4.31s 4.31s /1H/ / 1H / 3 - H 3 - H 5.39d 5.39d /1H/ / 1H / J = 4.0H_z 5 -J = 4.0H _of 5 - 5,79dd 5,79dd /1H/ / 1H / J = 9.5; 4.OH, J = 9.5; 4.OH, 7.29s 7.29s /5H/ / 5H / Ar Ar 7.90d 7.90d /1H/ / 1H / J = 9.5 H_z NHJ = 9.5 H _of NH

Pozn.: je-li k dispozici reakční zařízení s účinným chlazením, není nutné na začátku reakce chladit tlučeným ledem. Množství vody k rozpuštění draselné soli benzylpenicilinu činí potom objemový desetinásobek výchozího hmotnostního množství draselné soli.Note: If an efficient cooling reaction device is available, it is not necessary to cool with ice-cold at the start of the reaction. The amount of water to dissolve the benzylpenicillin potassium salt is then 10 times the volume of the starting potassium salt by volume.

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate.

2. A process for producing benzylpenicillin sulfoxide dihydrate according to item 1 by oxidizing an alkali metal salt of benzylpenicillin, in particular potassium, characterized in that the oxidation is carried out in an aqueous medium by an organic peracid in the presence of hydrogen peroxide at a temperature of 0-10 ° C. preferably at a temperature of 2 to 6 ° C.

3. The process according to claim 2, wherein the oxidation is carried out with an aqueous solution containing peracetic acid in a concentration of 25 to 40% by weight, preferably 30 to 35% and hydrogen peroxide in a concentration of 5 to 15% by weight, preferably 7 to 30%. 10%.

4. Process according to claim 2, characterized in that the oxidation is carried out in an aqueous solution containing peracetic acid in an excess of 1.1 to 2.0 mol equivalents, preferably 1.3 to 1.5 mol equivalents, based on the weight of the benzylpenicillin potassium salt. .