CS209641B1 - Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation - Google Patents

Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation Download PDF

Info

Publication number
CS209641B1
CS209641B1 CS529980A CS529980A CS209641B1 CS 209641 B1 CS209641 B1 CS 209641B1 CS 529980 A CS529980 A CS 529980A CS 529980 A CS529980 A CS 529980A CS 209641 B1 CS209641 B1 CS 209641B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
benzylpenicillin
dihydrate
sulfoxide
oxidation
weight
Prior art date
Application number
CS529980A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Ludvik Novak
Jana Marcova
Original Assignee
Ludvik Novak
Jana Marcova
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ludvik Novak, Jana Marcova filed Critical Ludvik Novak
Priority to CS529980A priority Critical patent/CS209641B1/en
Publication of CS209641B1 publication Critical patent/CS209641B1/en

Links

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Vynález se týká nového dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu a způsobu jeho výroby. Tato látka je základním meziproduktem výroby polosyntetického antibiotika cefalexinu. Podle vynálezu se výhodně získává oxidací draselné soli benzylpenicilinu komerčně dostupným oxidačním činidlem na bázi technicné směsi kyseliny peroctové s peroxidem vodíku, ve vodném prostředí, při teplotě do 10 °C.The invention relates to a new dihydrate of benzylpenicillin sulfoxide and a method for its production. This substance is a basic intermediate in the production of the semi-synthetic antibiotic cephalexin. According to the invention, it is preferably obtained by oxidizing the potassium salt of benzylpenicillin with a commercially available oxidizing agent based on a technical mixture of peracetic acid with hydrogen peroxide, in an aqueous medium, at a temperature of up to 10 °C.

Description

Vynálsz se týká dihydrátu su.foxidu benzylpenicilinu a způsobu jeho výroby.The invention relates to benzylpenicillin sulphoxide dihydrate and a process for its production.

Jak je známo, představují sulfoxidy různě substituovaných 6-aminopenicilanových kyselin klíčové meziprodukty syntézy cefemových derivátů. Například takovým důležitým meziproduktem syntézy orálního cefalosporinového antibiotika cefalexinu je sulfoxid benzylpenicilinu. Při této syntéze se nepoužívá obvyklých p-nitrobenzylových nebo trichlorethylových chránících skupin (J. J. de Koenig se sp., J. J. Org. Chem. 40, 1346, 1975).As is known, sulfoxides of variously substituted 6-aminopenicillanic acids are key intermediates in the synthesis of cephem derivatives. For example, such an important intermediate in the synthesis of the oral cephalosporin antibiotic cephalexin is benzylpenicillin sulfoxide. In this synthesis, the usual p-nitrobenzyl or trichloroethyl protecting groups are not used (J. J. de Koenig et al., J. J. Org. Chem. 40, 1346, 1975).

Podle známého stavu techniky se nedařilo zprvu vůbec oxidovat přímo benzylpenicilin. Bylo proto použito chránících skupin, které byly po oxidaci odstraněny. Ták například byl benzylpenicilin převáděn nejprve v benzylester, který byl oxidován v příslušný sulfoxid-ester a ten potom debenzylován na sulfoxid s t.t. 142 až 143 °θ (A. W. Chow se sp., J.According to the known state of the art, it was not possible to oxidize benzylpenicillin directly at first. Therefore, protecting groups were used, which were removed after oxidation. For example, benzylpenicillin was first converted into a benzyl ester, which was oxidized into the corresponding sulfoxide-ester and then debenzylated to a sulfoxide with a melting point of 142 to 143 °θ (A. W. Chow et al., J.

Org. Chem. 27, 1381, 1962).Org. Chem. 27, 1381, 1962).

Podobně byl převáděn benzylpenicilin nejprve v kyanmethylester, který byl oxidován a po odstranění chránící snupiny byl získán sulfoxid benzylpenicilinu s t.t. 126 °C (rozklad) (E. Gudall se sp., Tetrahedron Letters 1962, 381).Similarly, benzylpenicillin was first converted into cyanomethyl ester, which was oxidized and after removal of the protective group, benzylpenicillin sulfoxide with a melting point of 126 °C (decomposition) was obtained (E. Gudall et al., Tetrahedron Letters 1962, 381).

Je zřejmé, že popsané způsoby výroby sulfoxidu benzylpenicilinu jsou velmi neekonomické. Obsahují kromě oxidace ještě nejméně dva další reakční stupně navíc, tj. zavedení chránící skupiny a její. odstranění.It is obvious that the described methods for the production of benzylpenicillin sulfoxide are very uneconomical. They contain, in addition to oxidation, at least two additional reaction steps, i.e. the introduction of a protecting group and its removal.

Volnou sulfoxid-kyselinu se podařilo připravit i přímou oxidací benzylpenicilinu, a to jodistanem draselným. Látka byla izolována z chloroformového roztoku vysrážením etherem (J. J. de Koenig se sp., citováno výše). Kromě skutečnosti, že jodistan draselný představuje drahé oxidační činidlo, je další nevýhoda v tom, že se při srážení vždy část látky vylučuje ve formě oleje a navíc, při použití méně čisté výchozí látky, tj. draselné soli benzylpenicilinu, nekrystaluje vzniklý sulfoxid benzylpenicilinu buS vůbec, nebo v nízkém výtěžku a nevyhovující, čistotě. Jak bylo pokusně ověřeno, vyskytují se podobné nesnáze i při pokusech použít k oxidaci peroxidu vodíku, kdy může docházet až k přeoxidování za vzniku sulfonu.Free sulfoxide acid was also prepared by direct oxidation of benzylpenicillin with potassium periodate. The substance was isolated from a chloroform solution by precipitation with ether (J. J. de Koenig et al., cited above). In addition to the fact that potassium periodate is an expensive oxidizing agent, another disadvantage is that during precipitation a part of the substance is always precipitated in the form of oil and, moreover, when using a less pure starting material, i.e. the potassium salt of benzylpenicillin, the resulting benzylpenicillin sulfoxide does not crystallize at all, or in a low yield and of unsatisfactory purity. As has been experimentally verified, similar difficulties occur even in attempts to use hydrogen peroxide for oxidation, when overoxidation may occur with the formation of a sulfone.

Jak je z uvedeného patrno, nejsou zmíněné postupy vhodné pro realizaci v technickém měřítku. Byla proto hledána cesta, jak dospět k žádanému produktu jednoduchým, bezpečným a ekonomickým způsobem. Takovou cestu představuje způsob podle vynálezu, který kromě technicky velmi výhodného postupu poskytuje novou látku, a to dihydrát sulřoxidu benzylpenicilinu, jako dobře krystalující definovatelné chemické individuum.As is evident from the above, the mentioned processes are not suitable for implementation on a technical scale. Therefore, a way was sought to achieve the desired product in a simple, safe and economical manner. Such a way is represented by the process according to the invention, which, in addition to a technically very advantageous process, provides a new substance, namely benzylpenicillin sulphoxide dihydrate, as a well-crystallizing definable chemical individual.

Způsob podle vynálezu vychází jako dosasadní způsoby z oxidace solí benzylpenicilinu s alkalickým kovem, zejména soli draselné; jeho podstata spočívá v tom, že se oxidace provádí ve vodném prostředí organickou perkyselinou, v přítomnosti peroxidu vodíku, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při teplotě 2 až 6 °C.The method according to the invention, like the previous methods, is based on the oxidation of benzylpenicillin salts with an alkali metal, especially potassium salts; its essence lies in the fact that the oxidation is carried out in an aqueous medium with an organic peracid, in the presence of hydrogen peroxide, at a temperature of 0 to 10 °C, preferably at a temperature of 2 to 6 °C.

Při výhodné alternativě provedení způsobu podle vynálezu se oxidace provádí vodným roztokem obsahujícím kyselinu peroctovou ve hmotnostní koncentraci 25 až 40 %, s výhodou 30' až 35 % a peroxid vodíku ve hmotnostní koncentraci 5 až 15 %, s výhodou 7 až 10 %, přičemž se účelně používá vodného roztoku, který obsahuje kyselinu peroctovou v přebytku 1,1 až 2,0 molekvivalentů, s výhodou 1,3 až 1,5 molekvivalentů, vztaženo na hmotnost výchozí draselné soli benzylpenicilinu.In a preferred alternative embodiment of the method according to the invention, the oxidation is carried out with an aqueous solution containing peracetic acid in a weight concentration of 25 to 40%, preferably 30' to 35% and hydrogen peroxide in a weight concentration of 5 to 15%, preferably 7 to 10%, while an aqueous solution containing peracetic acid in an excess of 1.1 to 2.0 molar equivalents, preferably 1.3 to 1.5 molar equivalents, based on the weight of the starting potassium salt of benzylpenicillin is expediently used.

Při provedení způsobu podle vynálezu se používá levné, komerčně snadno dostupné oxidační činidlo, levné a pracovně bezpečné reakční prostředí, tj. voda. Koncentrace roztoku výchozí draselné soli benzylpenicilinu nemá podstatný význam, může se pohybovat v poměrně širokých mezích. Podle zkušeností je však nejvhodnější hmotnostní poměr 1:10. Průběh reakce je rychlý, výtěžky velmi čitého produktu jsou téměř kvantitativní, bez nebezpečí vzniku nežádoucího sulfonu a beze zbytků nezoxidovaného výchozího benzylpenicilinu. Nový dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu, charakterizovaný fyzikálně chemickými metodami, je dobře krystalizující látka s t. t. 110 až 120 °C. Z reakční směsi se izoluje okyselením na pH 2,0 až 2,5· Tím, že se od začátku pracuje ve vodě a se značně zředěným roztokem organické perkyseliny, odpadá jakékoliv riziku. Produkt se snadno čistí promýváním dostatečným množstvím vody do ztráty reakce na peroxidické látky.When carrying out the method according to the invention, a cheap, commercially readily available oxidizing agent, a cheap and work-safe reaction medium, i.e. water, is used. The concentration of the solution of the starting potassium salt of benzylpenicillin is not of essential importance and can vary within relatively wide limits. However, according to experience, the most suitable weight ratio is 1:10. The reaction proceeds rapidly, the yields of a very pure product are almost quantitative, without the risk of the formation of an undesirable sulfone and without residues of unoxidized starting benzylpenicillin. The new dihydrate of benzylpenicillin sulfoxide, characterized by physicochemical methods, is a well-crystallizing substance with a melting point of 110 to 120 °C. It is isolated from the reaction mixture by acidification to pH 2.0 to 2.5. By working from the beginning in water and with a very dilute solution of organic peracid, any risk is eliminated. The product is easily purified by washing with a sufficient amount of water until the reaction to peroxide substances is lost.

Bylo rovněž zjištěno, že nový dihydrát sulfoxidu. benzylpenicilinu lze získat vymícháním koncentrovaných roztoků sulfoxidu benzylpenicilinu v chloroformu, získaných jakýmkoliv známým způsobem, s malým množstvím vody, ovšem z technického i ekonomického hlediska je jasné, že způsob podle vynálezu je podstatně výhodnější.It has also been found that the new benzylpenicillin sulfoxide dihydrate can be obtained by mixing concentrated solutions of benzylpenicillin sulfoxide in chloroform, obtained by any known method, with a small amount of water, but from a technical and economic point of view it is clear that the process according to the invention is considerably more advantageous.

Způsob podle vynálezu všemi svými parametry je mimořádně vhodný pro technické měřítko.The method according to the invention, with all its parameters, is exceptionally suitable for a technical scale.

Podrobnosti způsobu podle vynálezu vyplývají z následujícího příkladu provedení, který však vynález nijak neomezuje.Details of the method according to the invention result from the following exemplary embodiment, which, however, does not limit the invention in any way.

Příklad provedeníExample of execution

127 g nesterilní surové draselné soli benzylpenicilinu se za míchání rozpustí v 1 litru destilované vody. Přidá se 270 g hrubě tlučeného ledu, čímž se za míchání roztok ochladí asi na 5 °C. Při této teplotě se za míchání během 2 minut přidá 98 g vodného roztoku, obsahujícího 31 až 32 % hmot. kyseliny peroctové a 6 až 7 % hmot. peroxidu vodíku a míchá se dalších 15 minut. Reakční směs, jejíž pH má hodnotu kolem 4, se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2,2 až 2,5. Po 15 minutách míchání se vyloučený krystalický sulfoxid odsaje a promyje vodou až do negativní reakce na přítomnost peroxidických sloučenin a potom se suší 8 hodin při teplotě 50 °C ve vakuové sušárně. Získá se 129 g dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu, který delším sušením nebo při vyšší teplotě ztrácí část krystalové vody. Látku lze snadno překrystalovat ze zředěného ethanolu, získá se ve formě dlouhých jehliček o t.t. 110 až 120 °C (rozklad). Při chromatografii na tenké vrstvě v soustavě ethylacetát : n-butanol : pyridin : kyselina octová : voda = 42:21:21:6:10 je látka jednotná. Dihydrát obsahuje 8,5 až 9,5 hmot. vody, jeho titrační analýzou se nachází obsah 100 % teorie.127 g of non-sterile crude potassium salt of benzylpenicillin are dissolved in 1 liter of distilled water with stirring. 270 g of coarsely crushed ice are added, whereby the solution is cooled to about 5 °C with stirring. At this temperature, 98 g of an aqueous solution containing 31 to 32% by weight of peracetic acid and 6 to 7% by weight of hydrogen peroxide are added with stirring over 2 minutes and stirred for a further 15 minutes. The reaction mixture, whose pH is around 4, is acidified with concentrated hydrochloric acid to pH 2.2 to 2.5. After 15 minutes of stirring, the precipitated crystalline sulfoxide is filtered off with suction and washed with water until a negative reaction for the presence of peroxidic compounds is observed, and then dried for 8 hours at 50 °C in a vacuum oven. 129 g of benzylpenicillin sulfoxide dihydrate is obtained, which loses some of the water of crystallisation by prolonged drying or at higher temperatures. The substance can be easily recrystallised from dilute ethanol, it is obtained in the form of long needles with a melting point of 110 to 120 °C (decomposition). During thin layer chromatography in the system ethyl acetate : n-butanol : pyridine : acetic acid : water = 42:21:21:6:10 the substance is uniform. The dihydrate contains 8.5 to 9.5 wt. of water, its content is found to be 100% of theory by titration analysis.

NMR - NMR - spektrum spectrum v DMS0 - d6: in DMS0 - d 6 : 1.20s 1.20s /3H/ /3H/ 1.60s 1.60s /3H/ /3H/ c - gh3 c - gh 3 3,59s 3.59s /2H/ /2H/ CH? - ar CH ? - ar 4.31s 4.31s /1H/ /1H/ 3 - H 3 - H 5.39d 5.39d /1H/ /1H/ J = 4.0Hz 5 - J = 4.0H out of 5 - 5,79dd 5.79dd /1H/ /1H/ J = 9.5; 4.OH, J = 9.5; 4.OH, 7.29s 7.29s /5H/ /5H/ Ar Ar 7.90d 7.90d /1H/ /1H/ J = 9.5 Hz NH J = 9.5 H from NH

Pozn.: je-li k dispozici reakční zařízení s účinným chlazením, není nutné na začátku reakce chladit tlučeným ledem. Množství vody k rozpuštění draselné soli benzylpenicilinu činí potom objemový desetinásobek výchozího hmotnostního množství draselné soli.Note: if a reaction device with effective cooling is available, it is not necessary to cool with crushed ice at the beginning of the reaction. The amount of water to dissolve the potassium salt of benzylpenicillin is then ten times the initial mass of the potassium salt.

Claims (4)

PŘEDMĚT VYNÁLEZUSUBJECT OF THE INVENTION 1. Dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu.Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate. 2. Způsob výroby dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu podle bodu 1 oxidací soli benzy.lpenicilinu s alkalickým koveip, zejména soli draselné, vyznačující se tím, že se oxidace provádí ve vodném prostředí organickou perkyselinou, v přítomnosti peroxidu vodíku, při teplotě 0 až 10 °C, s výhodou při teplotě 2 až 6 °C.2. A process for producing benzylpenicillin sulfoxide dihydrate according to item 1 by oxidizing an alkali metal salt of benzylpenicillin, in particular potassium, characterized in that the oxidation is carried out in an aqueous medium by an organic peracid in the presence of hydrogen peroxide at a temperature of 0-10 ° C. preferably at a temperature of 2 to 6 ° C. 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se oxidace provádí vodným roztokem obsa hujícím kyselinu peroctovou ve hmotnostní koncentraci 25 až 40 %, s výhodou 30 až 35 % a peroxid vodíku ve hmotnostní koncentraci 5 až 15 %, s výhodou 7 až 10 %.3. The process according to claim 2, wherein the oxidation is carried out with an aqueous solution containing peracetic acid in a concentration of 25 to 40% by weight, preferably 30 to 35% and hydrogen peroxide in a concentration of 5 to 15% by weight, preferably 7 to 30%. 10%. 4. Způsob podle bodu 2 a 3 vyznačující se tím, že se oxidace provádí vodným roztokem obsahujícím kyselinu peroctovou v přebytku 1,1 až 2,0 molekvivalentů, s výhodou 1,3 až 1,5 molekvivalentů, vztaženo na hmotnost výchozí draselné soli benzylpenicilinu.4. Process according to claim 2, characterized in that the oxidation is carried out in an aqueous solution containing peracetic acid in an excess of 1.1 to 2.0 mol equivalents, preferably 1.3 to 1.5 mol equivalents, based on the weight of the benzylpenicillin potassium salt. .
CS529980A 1980-07-28 1980-07-28 Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation CS209641B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS529980A CS209641B1 (en) 1980-07-28 1980-07-28 Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS529980A CS209641B1 (en) 1980-07-28 1980-07-28 Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS209641B1 true CS209641B1 (en) 1981-12-31

Family

ID=5397631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS529980A CS209641B1 (en) 1980-07-28 1980-07-28 Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS209641B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78298C (en) FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV PENICILLANSYRA-1,1-DIOXID OCH DESS DERIVAT.
EP0129360B1 (en) Process for debromination of dibromopenicillanic acid and derivatives
US4230620A (en) Process for preparing penicillin sulfoxides
CS209641B1 (en) Benzylpenicillin sulfoxide dihydrate and process for its preparation
EP0061274B1 (en) Process and intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates
NO831057L (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF EASY HYDROMOLISABLE ESTERS DISTRIBUTED VIVO TO BETA-LACTAM ANTIBIOTICS AND BETA-LACTAMASE INHIBITOR PENICILLANIC SULPHONES
NO144170B (en) PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF DESACETOXY-CEPHALOSPORANIC ACID DERIVATIVES.
EP0112087B1 (en) Process and intermediates for sultamicillin and analogs
SU1110386A3 (en) Process for preparing 1-oxadethiacephalosporins
KR890000522B1 (en) Process for preparing penicillanic acid 1,1-dioxide
EP0213685B1 (en) Process for the preparation of 6-amino penicillanic acid 1,1 dioxide by oxidation of 6-amino penicillanic acid
US5442058A (en) Conversion of penicillins and cephalosporins to 1-(S)-sulfoxides
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
US4847266A (en) Method for preparing 6-β-halopenicillanic acids
EP0136788B1 (en) Process for preparing penicillin and cephalosporin sulfones
PL85296B1 (en) Production of antibacterial agents[gb1314758a]
EP0109818A2 (en) Process for the preparation of penicillin and cephalosporin sulfones
US4868297A (en) Process for preparing sultamicillin and analogs
HU188037B (en) Process for producing oxazolino-azetidine derivatives
KR100245059B1 (en) Novel Processes and Intermediates of Lactone of 1R, Cis2, 2-Dimethyl-3-formyl-cyclopropane-1-carboxylic Acid
JPH0480918B2 (en)
US3873519A (en) Preparation of esters of penicillanic acids
DE2429184A1 (en) PROCESS FOR THE SELECTIVE CLEAVAGE OF THE AMIDIC ACID GROUP OF A 7- (AMIDIC ACID) CEPHALOSPORIN OR 6- (AMIDIC ACID) -PENICILLIN AND SUITABLE COMPOUNDS
CS210739B1 (en) Process for preparing anhydrous crystalline benzylpenicillin sulfoxide
CS223402B1 (en) /3a alpha,4 beta,5 alpha,hexahydro-5-hydroxy-4-alcoxycarbonyl-2h-cyclopenta/b/furan-2-on and method of making the same