CS210739B1 - Způsob výroby bezvodého krystalického sulfoxidu benzylpenicilinu - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu výroby bezvodého krystalického sulfoxidu benzylpenicilinu, důležitého meziproduktu výroby polosyntetických antibiotik cefalosporinové řady, ve formě definovatelného chemického individua, a to dehydratací hydratované formy sulfoxidu penicilinu při krystalizaci z esteru kyseliny octové s nižším alkanolem, nejlépe z ethylacetátu.

Description

Vynález se týká způsobu výroby bezvodého krystalického sulfoxidu benzylpenicilinu, důležitého meziproduktu syntézy cefalospolarinového antibiotika cefaloxinu.

Sulfoxidy penicilanových kyselin představují klíčové meziprodukty pro Pummererovu reakci kterou se převádí penamový skelet v cefemový. Používá se zejména bezvodého sulfoxidu benzylpenicilinu, který lze převést zkráceným postupem v cefalexin /J. de Koning se sp., J. Org. Chem. 40, 1346, 1975/. V uvedené práci je popsána i příprava bezvodého sulfoxidu benzylpenicilinu jodistanem draselným, přičemž se konečný produkt izoluje vysráženínt etherem, který se přidává ke koncentrovanému chloroformovému roztoku sulfoxidu benzylpenicilinu.

Produkt se získává amorfní, z valné části nejprve jako olej, který časem ztuhne a rozpad ne se. Použije-li se k oxidaci méně čistá výchozí draselná sůl benzylpenicilinu, lze získat konečný produkt v pevné formě jen částečně.

Nově byl nalezen jednoduchý, ekonomicky a technicky výhodný způsob oxidace draselné soli benzylpenicilinu.komerčně dostupným roztokem technické kyseliny peroctové s příměsí peroxidu vodíku, v provozně bezpečném vodném prostředí, poskytující téměř v kvantitativním výtěžku zce la čistý sulfoxid benzylpenicilinu v krystalické formě, charakterizovatelný jako dihydrát.

Jak bylo rovněž zjištěno, lze k této krystalické formě dospět i tak, že se chloroformový roztok surového sulfoxidu benzylpenicilinu, získaný kterýmkoliv známým způsobem oxidace, vymíchává po určitou dobu s malým množstvím vody, načež málo rozpustný dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu vykrystaluje.

Tento nález vedl k teoretické úvaze, že při rozpuštění dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu ve vhodném rozpouštědle, které dobře rozpouští dihydrát a ve kterém naopak je bezvodá forma pokud možno málo rozpustná, by analogicky měla žádaná bezvodá forma vykrystalovat v čis tém stavu jako definovatelné individuum.

Tento teoretický předpoklad byl experimentálně potvrzen. Na základě získaných poznatků a výsledků byl vypracován způsob výroby bezvodého krystalického sulfoxidu benzylpenicilinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se hydratovaná forma sulfoxidu benzylpenicilinu, například dihydrát jako definovatelné chemické Individuum nebo surový odparek rezultující při zpracování reakční směsi po oxidaci benzylpenicilinu na sulfoxid, nejprve rozpouští v právě potřebném množství esteru kyseliny octové s alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou v ethylacetátu nebo butylacetátu, při teplotě nad 60 °C, s výhodou při teplotě varu vznikajícího roztoku, načež se ochlazením vyloučený bezvodý krystalický produkt izoluje.

Při výhodném provedení způsobu podle vynálezu lze do jednoho výrobního sledu spojit oxidaci draselné soli benzylpenicilinu na dihydrát sulfoxidu benzylpenicilinu se získáním bezvodé krystalické formy.

Dihydrát se přitom sice izoluje, ale nečistí se a nesuší a v surovém stavu se zpracovává dále. Osvědčil se například ten postup, že se odsátý nasušený dihydrát sulfoxidu převádí za zvýšené teploty do organického rozpouštědla, nemísitelného s vodou, schopného tvořit s vodou azeotropní směs; tento roztok lze podle obsahu vody ve výchozím surovém dihydrátu z větší čás ti odvodnit gravitačním oddělením popřípadě vyloučené vody v dělicí nálevce a odstraněním zbý vající vlhkosti bučí azeotropní destilací, nebo vhodným sušidlem, například bezvodým síranem horečnatým.

Oddestilováním rozpouštědla za pokud možno nízké teploty, nejlépe za sníženého tlaku, se získá sirupovitý odparek, který se v poslední fázi krystaluje z právě potřebného množství zvoleného esteru kyseliny octové.

Jako organické rozpouštědlo nemisitelné s vodou, schopné tvořit s vodou azeotropní směs, může sloužit k rozpouštění výchozí hydratované formy sulfoxidu benzylpenicilinu například ha210739 logenovaný uhlovodík, zejména dichlormethan, chloroform, trichlorethylen apod., nebo aromatických i technických důvodů se volí množství tohoto rozpouštědla co nejmenší, nejčastěji poměr 1:3 až 1:5 /hmotnost : objem/.

V posledním stupni se ke konečnému získání bezvodé formy sulfoxidu benzylpenicilinu nejlépe osvědčil ethylacetát, ve kterém se dihydrát za varu rozpouští nejlépe. Jeho potřebné množství se pohybuje v rozmezí asi 200 až 400 ml na 100 g dihydrátu. V případě butylacetátu je nutno použít množství asi dvojnásobné.

Ochlazením ethylacetátového nebo butylacetátového roztoku se vyloučí bezvodý sulfoxid benzylpenicilinu v krásně vyvinutých krystalech s t. t. 172 až 175 °C /literatura dosud udávala t. t. 142 až 143 °C/, ve vysokém výtěžku okolo 80 % teorie.

Z matečného louhu po Izolaci prvního dílu lze získat další podíl produktu zředěním petroletherem. Výhodnější je však použít mateční louh bud úplně, nebo částečně k rozpouštění další šarže dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu, takže ztráty jsou omezeny na minimum.

Způsobem podle vynálezu získaný bezvodý krystalický sulfoxid benzylpenicilinu je produkt, jehož fyzikálně chemické charakteristiky /NMR-spektrum, chromatografle na tenké vrstvě silikagelu, teplotá tání a další/ potvrzují jeho čistotu a jednotnost.

Z uvedeného je jasně patrno, že způsob podle vynálezu technicky jednoduchými prostředky, použitelnými i v provozním měřítku, podstatně usnadňuje výrobu základního meziproduktu důležité skupiny polosyntetických antibiotik cefalexinového typu.

Bližší podrobnosti způsobu podle vynálezu jsou patrné z následujících příkladů provedení, které tento způsob pouze ilustrují, ale nijak neomezují na látky, zařízeni, postup nebo podmínky v nich uvedené.

Přikladl

250 g dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu, obsahujícího asi 9 % hmot. vody, se rozpustí za varu v 700 ml ethylacetátu. Ochlazením vzniklého roztoku vykrystaluje 170 g bezvodé formy sulfoxidu benzylpenicilinu v krásně vyvinutých krystalech o t. t. 172 až 175 °c, které se odsají, promyjí etherem a petroletherem. Po zředění matečného louhu petroletherem vykrystaluje ještě dalších 15 g produktu stejných vlastností.

Při chromatografii na tenké vrstvě silikagelu v systému ethylacetát : n-butanol : pyridin: : kyselina octová : voda, v poměru 42:21:21:6:10, má látka R^ vlastnosti Identické s dihydrátem sulfoxidu benzylpenicilinu} Lze ji bez rozkladu dosušit při teplotě 70 °C, při které dihydrát žloutne a rozkládá se.

NMR-spektrum /v DMSO-dg/:

1.	20s	/3H/	c - ch3
1.	60s	/3H/	c - ch3
3.	59s	/2H/	CHj-ar
4.	31s	/1H/	3 - H
5.	39s	/1H/	I = 4.0Hz 5-H
5.	7 9dd	/1H/	I = 9.5; 4.0 Hz 6-H
7.	29s	/5H/	Ar
7.	90d	/1H/	I. = 9.5 Hz NH

Příklad 2 .

100 g surového dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu se za horka rozpustí ve 400 ml methylenchloridu za vzniku kalného roztoku, který se vysuší přidáním 30 g bezvodého síranu .hořečnatého. Po filtraci a promytí filtru dalšími 100 ml horkého methylenchloridu se spojené filtráty odpaří ve vakuu na sirupovitý odparek.

Ten se za horka rozpustí ve 200 ml ethylacetátu, načež se roztok odstaví na l hodinu ke krystalizaci. Vyloučené krystaly se izolují jako v příkladu 1. Získá se 83 g bezvodého sulfoxidu benzylpenicilinu stejných vlastností jako v příkladu 1.

Příklad 3

Ke 40 ml horkého /asi 80 °C/ butylacetátu se za míchání přidá 5 g dihydrátu sulfoxidu benzylpenicilinu. Po ochlazení a izolaci vyloučených krystalů jako v příkladu 1 se získají 3,0 g bezvodé formy sulfoxidu benzylpenicilinu výše popsaných vlastností.

Příklad 4

245 g draselné soli benzylpenicilinu /obsah 92 %/ se rozpustí ve směsi 1,5 1 vody a 500 g tlučeného ledu. K roztoku se přikape za míchání 205 g vodného roztoku kyseliny peroctové o hmotnostní koncentraci 28,3 %. Míchá se 15 minut, produkt se začíná vylučovat v krystalické formě. Po úpravě ph zředěnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu 2,4 se vyloučí zbytek produktu.

Po 1 hodině stání v lednici se odsaje a promyje vodou do ztráty reakce na peroxidy. Surový vlhký produkt se dá do 1. litru vroucího methylenchloridu, vyloučená vrstva vody se oddělí v dělicí nálevce a kalný roztok se vysuší .60 g bezvodého síranu hořečnatého.

Sušidlo se odfiltruje a promyje 200 ml methylenchloridu. Filtrát se odpaří na rotační vakuové odparce. Odparek se za teploty kolem 70 °C rozpustí ve 400 ml ethylacetátu a roztok se nechá stát přes noc v lednici. Vyloučený produkt se odsaje, promyje 100 ml ethylacetátu a 150 ml petroletheru a dosuší na vzduchu.

Výtěžek 160 g produktu výše uvedených vlastností, s obsahem vody 0,3 %. Ethylacetátový matečný louh se použije při krystalizaci další šarže surového dihydrátu.

Poznámka: k oxidaci na sulfoxid lze použít kromě substance draselné soli benzylpenicilinu též jejího roztoku nebo roztoku volné kyseliny tak, jak se získá v některé fázi zpracování, resp. izolace benzylpenicilinu z vyfermentované živné půdy.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob výroby bezvodého krystalického sulfoxidu benzylpenicilinu, vyznačující se tím, že se hydratovaná forma sulfoxidu benzylpenicilinu, například dihydrát jako definované chemické individuum nebo surový odparek rezultující při zpracování reakční směsi po oxidaci benzylpenicilinu na sulfoxid, nejprve rozpouští v právě potřebném množství esteru kyseliny octové s alkanolem s 1 až 5 atomy uhlíku, s výhodou v ethylacetátu nebo butylacetátu, při teplotě nad 60 °C, s výhodou při teplotě varu vznikajícího roztoku, načež se ochlazením vyloučený bezvodý krystalický produkt izoluje.