NO331412B1

NO331412B1 - Anvendelser av orale sammensetninger til behandling av hodebunnslidelser.

Info

Publication number: NO331412B1
Application number: NO20040536A
Authority: NO
Inventors: Francesco Di Pierro
Original assignee: Indena Spa
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2004-02-05
Publication date: 2011-12-19
Also published as: KR20040019113A; WO2003013561A1; KR100846888B1; CA2456519A1; ATE318610T1; SK287743B6; JP2005511494A; MXPA04001107A; PL203133B1; DK1414473T3; RU2274470C2; CZ300110B6; PT1414473E; HU228648B1; HK1067559A1; BR0117098A; DE60117606D1; HUP0401427A2; CA2456519C; EP1414473A1

Abstract

S a m m e n d r a g Farmasøytiske og/eller kosmetiske sammensetninger til behandling og forebygging av hodebunnslidelser, inneholdende som aktive komponenter ekstrakter av Serenoa repens og Vitis vinifera.

Description

Farmasøytiske og/eller kosmetiske sammensetninger til behandling og forebygging av hodebunnslidelser, inneholdende som aktive komponenter ekstrakter av Serenoa repens og Vitis vinifera.

Foreliggende oppfinnelse angår anvendelser av ekstrakter ved fremstilling av orale farmasøytiske sammensetninger til behandling og forebygning av hodebunnlidelser og ved den orale kosmetiske behandling av kosmetiske hodebunnlidelser, og som inneholder bestanddeler av vegetabilsk opprinnelse. Det vises i denne forbindelse til kravene.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelser av ekstrakter av Serenoa repens og Vitis vinifera som aktive komponenter.

Flass, seborré og hårtap eller alopecia er blant de vanlig-ste lidelser i hodebunnen.

Et antall studier har vist at androgenetisk alopecia er en fysiologisk prosess i genetisk predisponerte individer, selv om dets hyppige frekvens, spesielt i den hvite befolkning gjør ethvert forsøk på å etablere den arve-messige sammenheng vanskelig. Selv om slik arvelighet er sterkt autosomisk, har antallet av de involverte gener enda ikke blitt etablert.

Det eksisterer tegn på forholdet mellom androgener og utvikling av androgenetiske alopecia: for eksempel er skallethets mønstrer relatert med redusert tid i håranagen vekstfase, og androgener er kjent for å indusere kortere anagen vekstfaser i hårfolliklene i hodebunnen, som blir finere og tynnere. Vevsandrogener, testosteron og kraftigere dihydrotestosteron (DHT) kan nå huden gjennom blodsirkulasjon eller kan bli lokalt fremstilt i hårfollikler og talgkjertler av spesifikke enzymer i steroid-kaskaden. De kinetiske konstanter for et antall enzymer som fremmer dannelsen av DHT, 5-alfa-reduktase innbefattet, i hårfollikler og talgkjertler hos humant hår fra hodebunnen hos menn og kvinner angrepet av androgenetisk alopecia har blitt vurdert; videre har androgene reseptorer som spesi-fikt binder DHT blitt identifisert i sebocytter og humant hår.

Nylig viste bindingsstudier at de dermale papiller av hårfollikler hos skallede individer inneholder mer androgene reseptorer enn den hos normale individer. Som en følge av denne hormonvei, kan unaturlig sebumsekresjon opptre, noe som i sin tur induserer ytterligere forverring av skallethet så vel som overproduksjon av sebum og flass.

To isoformer av 5-alfa-reduktase er kjent: type 1 og type 2. Prostata inneholder type 2 isoenzym, mens huden og kutane vedheng (hår og talgkjertler) inneholder både type 1 og type 2. Finasterid, en type 2 5-alfa-reduktase inhibitor opprinnelig brukt for behandling av prostata hyperplasi, viste seg å være aktiv også ved behandlingen av androgenetisk alopecia; og videre har et forhold mellom alvorligheten av skallethet og alvorligheten av godartet prostata hyperplasi blitt observert.

I tillegg til 5-alfa-reduktase, påvirker også oksidativt stress (forurensning, atmosfærisk reagenser og lignende) og dårlig inntak av oligoelementer og sulfaterte aminosyrer (så som metionin, cystein og cystin) via dietten negativt håret.

De mangfoldige farmasøytiske eller kosmetiske formulering-ene til behandling av flass og alopecia som for tiden er kommersielt tilgjengelige har enda ikke på tilfredsstill-ende måte løst disse problemer.

Det har nå blitt funnet, og dette er gjenstand for foreliggende oppfinnelse at farmasøytiske og/eller kosmetiske orale formuleringer inneholdende en kombinasjon av aktive prinsipper av vegetabilsk opprinnelse induserer utmerkede resultater ved behandlingen av hodebunnslidelser, og spesielt alopecia og flass, som et resultat av kombinasjonen av de forskjellige aktiviteter av de forskjellige komponenter, som blant annet oppviser antiandrogeniske, antira-dikale, antialdrende aktiviteter.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen virker på faktorene som medvirker til utviklingen av hodebunnslidelser, spesielt på androgener, oksidativt stress, oligoelementer og sulfaterte aminosyrer som er til stede i maten.

Mer spesielt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av:

a) ekstrakt av Serenoa repens,

b) standardisert ekstrakt av Vitis vinifera, i fri form

og/eller som fosfolipidkomplekser

ved fremstilling av orale farmasøytiske sammensetninger til behandling og forebygning av hodebunnslidelser og ved den orale kosmetiske behandlingen av kosmetiske hodebunnslidelser .

Det vises i denne forbindelse til kravene.

Komponentene av sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse er alle kjente og anvendt innen de farmasøytiske og/eller kosmetiske områder. Imidlertid bør det bemerkes at de enkelte komponenter, når anvendt separat, oppviser svært mye lavere aktivitet enn den som blir oppnådd med sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse, hvor de forskjellige komponenter har blitt funnet å utøve en synergis-tisk effekt ved forebygningen og behandlingen av hodebunnslidelser .

Den kombinerte anvendelsen av grapefruktkjerneekstrakt og Serenoa repens ekstrakt er beskrevet for eksempel i US 5895652, som bl.a. refererer til en oral sammensetning omfattende 20 mg grapefruktkjerneekstrakt og 60 mg Serenoa repens ekstrakt for forebygning av ernæringsmangler under aldringsprosessen.

WO 0130311 beskriver anvendelsen av en sammensetning inneholdende Serenoa repens og swertia for behandlingen av hårtap. Selv om det er angitt at sammensetningen også kan inneholde grapefruktkjerneekstrakt, så er det ingen hen-visning til den orale anvendelsen eller til en mulig synergi mellom Serenoa repens og grapefruktkjerne-ekstraktet.

a) Ekstraktet av Serenoa repens er et vegetabilsk legende stoff som er effektivt med godartet prostata hyperplasi

grunnet sin antiandrogeniske virkning. Dette produkt inneholder en spesifikk blanding av fettsyrer ekstrahert fra planten ved hjelp av CO2i superkritisk tilstand, som beskrevet i EP 250,953, og når undersøkt " in vitro" på isolerte prostataceller, viste den sterke affinitet til androgene reseptorer, som vist ved utskifting med radio-merket 3H-metyltrienolon.

b) Ekstraktet av Vitis vinifera, beskrevet i GB 1,541,469, innbefatter gallussyre, så vel som katekin og

epikatekinmonomerer, dimerer, trimerer, tetramerer, pentamerer, heksamerer og heptamerer i fri form eller esterifisert som gallater. Utvidede undersøkelser viste dets mange egenskaper: a) sterk, fullstendig antioksidant profil som tillater å fjerne de mer aktive radikaler, for derved å motvirke alle fenomenene relatert til friradikal-aktivitet; b) egenskap å inhibere xantin-oksidase og å chelatere Cu<++>og Fe<++>, og således å forhindre den enzym-atiske frigjøring av friradikaler i vev; c) egenskap å inhibere kollagenase, hyaluronidase, elastase og beta-glukuronidase, for således å beskytte blodkar og bindevev mot skade forårsaket av proteolytiske enzymer frigjort etter UV-bestråling, oksidativt stress og under utviklingen av den inflammatoriske respons.

Som nevnt ovenfor kan ekstraktet av Vitis vinifera også være tilstede i form av fosfolipidkomplekser som beskrevet i US 4,963,527.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan even-tuelt inneholde, i tillegg til de ovennevnte komponenter, ytterligere ingredienser som har anvendelige eller i det minste komplementære virkninger, for eksempel oligoelementer, så som sink, kobber, jern, selen, magnesium; aminosyrer, så som L-lysin, L-prolin, L-hydroksyprolin, L-leucin, L-isoleucin, L-metionin, L-cystein, L-cystin; vitaminer, så som vitamin B-kompleksene, vitamin E og vitamin C.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli formulert i orale doseringsformer, i henhold til konvensjonelle teknikker, som for eksempel beskrevet i "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams og Wilkins Eds, desember 2000). Nevnte sammensetninger kan være i form av tabletter, kapsler, orale preparater, pulvere, granuler, sugetabletter, pulvere for rekonstitusjon, injiserbare oppløsninger eller suspensjoner, og væsker for infusjoner eller suppositorer.

Tabletter og kapsler for oral administrasjon vil vanligvis bli presentert i form av enhetsdose, og vil inneholde konvensjonelle eksipienter så som bindemidler, fortynnings-midler, tabletteringsmidler, smøremidler, desintegranter, fargestoffer, smaksstoffer og fuktemidler. Tabletter kan bli belagt i henhold til metoder som er velkjent innen faget.

I henhold til en utførelsesform av oppfinnelsen vil sammensetningene bli presentert i form av to kapsler for sam-tidig administrasjon, en inneholdende ekstraktene ifølge oppfinnelsen og den andre inneholdende oligoelementene nevnt ovenfor.

De orale flytende preparater kan for eksempel være i form av vandige eller oljeoppløsninger eller suspensjoner, emul-sjoner, sirup eller eliksir, eller tørrprodukter for rekon-stitus jon med vann eller andre egnede bæremateriale før bruk. Nevnte flytende preparater kan inneholde konvensjonelle eksipienter så som suspenderende midler, emulga-torer, ikke-vandige bæremidler, preservativer, smaksstoffer eller fargestoffer.

Sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse vil bli brukt i slike doseringsformer som gir et daglig inntak av komponentene innen de følgende områder: a) standardisert ekstrakt av Serenora repens (40-320 mg/dag); b) standardisert ekstrakt av Vitis vinifera i fri form og/eller som fosfolipidkomplekser (henholdsvis 50-300 mg/dag og 150-900 mg/dag).

Oligoelementene kan være tilstede i slike mengder som gir et daglig inntak på 0,1 til 100 mg.

Sammensetningene ifølge oppfinnelsen viste seg effektive ved behandlingen av hodebunnslidelser, med gunstige effekter på trikogram, flass, seborré og skallethet, og ved forebygningen av nevnte lidelser, som sikrer sunt hår.

Resultatene av de farmakologiske tester er angitt i det følgende.

Effekter på flass, sebumproduksjon og hårtap

60 individer med flass (skjelldannelse av hodebunns hud) ble randomisert i fire grupper. Den første mottok en kapsel fremstilt i henhold til eksempel 1 daglig i 8 uker. Vurder-inger ble utført umiddelbart før oppstart av behandlingen, ved slutten av behandlingen (etter 8 uker) og 4 uker etter avbrudd av behandling (oppfølging). Den andre gruppe mottok placebo under de sammen eksperimentelle betingelser. De tredje og fjerde grupper mottok henholdsvis 25 og 80 mg av ekstrakter av Vitis vinifera og Serenoa repens.

Resultatene angitt i tabell 1 viser at etter 8 uker behandling var antallet deskvamerte celler (vurdert i henhold til Mac Ginely et al. J. Invest. Dermatol. 53,107,1969) redusert fra 85 til 18 celler/cm<2>. Antallet deskvamerte celler var fremdeles vesentlig redusert etter 4 uker av oppfølging (21 celler/cm2) .

Resultatene angitt i tabell 2 viser at behandlingen med kapsler ifølge oppfinnelsen vesentlig reduserer gjennom-snittverdien av hodebunnssebum fra 105 til 92 U.S. (U.S. = tilfeldige sebometriske enheter). Det er spesielt bemerkel-sesverdig at verdien av sebometriske enheter fremdeles er vesentlig redusert (95 U.S.) selv 4 uker etter avslutningen av behandlingen.

Effekten på hårtap ble studert med trikogram vurdering, som består i å ta et tilstrekkelig antall hår (omkring 50) fra de høyere og antero-nukale frontale områder hos hvert individ (Bosse K., Hautzart, 18, 35, 1967; Bosse K., Hautzart, 18, 218, 1967). Prosentdelen av hår i anagen (vekst), catagen (utviklet), eller telogen (hvile) fase ble vurdert med mikroskopisk observasjon av hvert enkelt hår- skaft under mikroskop. Enhver dystrofisk anagen tilstand, nemlig den fase hvor hår har miniaturisert skaft, har også blitt vurdert i dette studium. En prosentdel av hår i telogenfase høyere enn 10-15 % (regnet som normal) er en indeks på en klinisk patologisk tilstand av hårtap. Resultatene angitt i tabell 3 viser at etter 8 uker behandling med kapslene ifølge oppfinnelsen, ble økning i hårsekker i anagenfase minskning i verdien av dystrofisk anagent hår og, som en følge av dette reduksjon av sekker i telogenfase observert. Disse resultater var fremdeles synlige etter 4 uker av oppfølging. Det bør bemerkes at i placebogruppen var den kliniske situasjon både ved slutten av behandlingen og etter 4 uker oppfølging diametralt motsatt.

Effekt på seborreisk dermatitt

40 individer angrepet av seborreisk dermatitt i hodebunnen ble randomisert i to grupper. Den første gruppe mottok en kapsel fremskaffet i henhold til eksempel 1 daglig i 8 uker. Instrumentell sebometrisk vurdering ble utført umiddelbart før oppstart av behandlingen, ved slutten av behandlingen (etter 8 uker), og 4 uker etter suspensjon av behandling (oppfølging). Den andre gruppe mottok placebo under de samme eksperimentelle forhold. De tredje og fjerde grupper mottok henholdsvis 25 og 80 mg av ekstrater av Vitis vinifera og Serenoa repens.

Resultatene angitt i tabell 4 viser klart at behandling med kapslene ifølge oppfinnelsen reduserte signifikant hodebunns sebum gjennomsnittverdi i individer med seborreisk dermatitt, hvis sebumsverdier er over 200 U.S. (U.S. = tilfeldige sebometriske enheter). Denne verdi er fremdeles svært lavt etter 4 uker oppfølging.

Eksempler på sammensetningene i henhold til oppfinnelsen er angitt i det følgende.

Eksempel 1 - Harde gelatinkapsler

Hver 32 6 mg kapsel inneholder:

(ekvivalent til 700 U.I. av vitamin A)

Eksempel 2 - Harde gelatlnkapsler Hver 32 6 mg kapsel inneholder:

Claims

1. Anvendelse av: a) ekstrakt av Serenoa repens; b) ekstrakt av Vitis vinifera i fri form og/eller som fosfolipidkomplekser; ved fremstilling av orale farmasøytiske sammensetninger til behandling og forebygning av hodebunnslidelser.

2. Anvendelse av: a) ekstrakt av Serenoa repens; b) ekstrakt av Vitis vinifera i fri form og/eller som komplekser med fosfolipider; i kombinasjon med ytterligere aktive bestanddeler valgt fra gruppen bestående av oligoelementer, så som sink, kobber, jern, selen, magnesium, aminosyrer, så som L-lysin, L-prolin, L-hydroksyprolin, L-leucin, L-isoleucin, L-metionin, L-cystein, L-cystin; vitaminer, så som vitamin B-kompleks, vitamin E og vitamin C, ved fremstilling av orale farmasøytiske sammensetninger til behandling og forebygning av hodebunnslidelser.

3. Anvendelse av: a) ekstrakt av Serenoa repens; b) ekstrakt av Vitis vinifera i fri form og/eller som fosfolipidkomplekser; ved den orale kosmetiske behandling av kosmetiske hodebunnslidelser .

4. Anvendelse av: a) ekstrakt av Serenoa repens; b) ekstrakt av Vitis vinifera i fri form og/eller som komplekser med fosfolipider; i kombinasjon med ytterligere aktive bestanddeler valgt fra gruppen bestående av oligoelementer, så som sink, kobber, jern, selen, magnesium, aminosyrer, så som L-lysin, L-prolin, L-hydroksyprolin, L-leucin, L-isoleucin, L-metionin, L-cystein, L-cystin; vitaminer, så som vitamin B-kompleks, vitamin E og vitamin C, ved den orale kosmetiske behandlingen av kosmetiske hodebunnslidelser .