CN113164374A - 用于促进毛发生长的山竹提取物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及山竹提取物和包含该提取物的组合物，其用于化妆品和皮肤病学中以促进毛发生长。

Description

用于促进毛发生长的山竹提取物
技术领域
本发明涉及山竹(Garcinia mangostana L.)的提取物和包含该提取物的组合物，其用于化妆品和皮肤病学领域中以促进毛发生长(croissance capillaire)，更特别地刺激毛发再生(repousse capillaire)。
背景技术
护发，不仅用于美容目的，而且还用于防止脱发和使毛发再生，一直吸引着研究。许多理论试图阐明在秃发、脱发症等情况下脱发的病因，将其归咎于皮脂溢，颅球组织的张力增加，血液供应减少或某些内分泌或神经失调。
毛囊是锚定在皮肤至皮下组织中的微型器官，其主要功能是产生毛干。它们的分布是在子宫内生长期间建立的，并且它们的数目是通过遗传确定的。毛囊是一种动态结构，在组织的生长和重塑周期中会产生毛发。此周期分为三个阶段：
-生长阶段(生长期)，真皮乳头的细胞(成纤维细胞)向毛囊球的干细胞发送信号，使其增殖。细胞会转化并包裹真皮乳头，形成毛发的硫基质。它们分裂并分化为毛囊角质形成细胞，即负责毛发结构的细胞。为了使毛发结构良好，这些角质形成细胞需要硫蛋白、维生素B6和各种矿物质(例如锌和镁)。该阶段的持续时间决定了毛发的长度，并取决于毛囊底部的基质细胞的增殖和分化。
-退化阶段(退化期)，基质死亡，因此真皮乳头不再与该基质接触。细胞之间没有更多的交换。毛囊和真皮乳头回到表皮。
-休止阶段(休止期)，真皮乳头和毛囊球的细胞完整且无活性。毛发掉了。为了使新的毛发发育，必须重新开始周期。
因此，毛发在不断地更新，并且在构成头发的100 000至150 000根毛发中，大多数处于生长阶段。对于健康的头发，每天正常和生理性脱发约为60至100根。除此之外，据说脱发是病理性的，无论是偶尔的还是永久的。
术语脱发症(alopécie)是指毛发的部分或总体脱落。脱发症中可能涉及许多因素，例如遗传因素、年龄、性别、疾病、压力、荷尔蒙问题、药物副作用、疤痕。脱发症可分为几种形式：
-遗传性雄激素性脱发症最为常见；早期脱发发生在遗传易感个体中，尤其会影响男性。它的表现为发量减少，甚至秃发，并影响了50％的50岁以上的男性。
-绝经后脱发症是女性秃发的最常见原因。女性的脱发比男性的脱发更弥漫和广泛。弥漫性女性脱发症是一种疾病，通常始于更年期，影响约40％的70岁以上的女性。术语弥漫表明，与男性不同，脱发以均匀的方式影响整个头皮。
-可能与药物治疗、压力、分娩、显著的营养缺乏、铁缺乏症、荷尔蒙紊乱有关的急性或反应性脱发症是大量毛发的同时性和弥漫性脱落。
-皮肤问题(肿瘤、烧伤、脱皮)、急性照射、红斑狼疮或寄生虫(皮癣、苔藓)可能引起疤痕性脱发症。
-斑秃似乎是自身免疫起源的，其特征是在一个或多个地方或多或少的大片斑块状发作。
-先天性脱发症，其是罕见的，对应于无根或毛发异常(突变)。
脱发症本质上与毛发更新的干扰有关，该干扰最初导致周期频率的加速，但以毛发的质量及其数量为代价。最常见的现象是与细胞增殖停止有关的生长阶段(生长期)持续时间的减少。结果是过早地诱发了退化期，并且在休止期中出现了更多的毛囊，因此造成了更多的脱发。为了对抗脱发症，因此有必要例如通过激活生长期来重新开始毛发周期。
迄今为止，已经提出了多种产品来对抗脱发症，特别是诱导或刺激毛发的生长。大多数组合了几种可能对脱发所涉及的生物学参数产生有益影响的活性成分。在最常见的活性成分中，我们可以举一些例子：维生素，例如维生素A、E、B5、B6、C、H和PP；微量元素，例如锌、铜、镁、硅；蛋白衍生物，例如肽、含硫氨基酸(例如蛋氨酸、胱氨酸、半胱氨酸或衍生物)；具有亲脂性或亲水性的植物来源的精油或提取物，其清单是非限制性的；抗真菌剂，例如吡罗克酮乙醇胺盐、去环素衍生物(dérivés undécycliniques)、环匹罗司乙醇胺盐；化学合成的分子，因其在雄激素受体水平或5α-还原酶活性方面的特异性作用而闻名。米诺地尔或2,4-二氨基-6-哌啶基嘧啶-3-氧化物，今天已成为治疗雄激素性脱发症的参考。尽管有很多关于其作用机理的理论，但对其作用机理的了解还是不清楚的。而且，它的有效性仍然受到限制，因为即使在许多临床病例中观察到脱发的稳定，只要停止治疗，就可以观察到脱发症过程的恢复。其限制性日常使用可能是在长期使用它的患者中观察到的不良副作用的来源，例如局部皮肤反应或全身性作用。
此外，提出了包含多种活性剂的组合物用于毛发再生，这些活性剂为例如2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物衍生物，例如专利申请EP0522964中所述的那些。临床研究表明，PGF2α类似物具有诱导人和动物毛发和睫毛生长的特性(Johnstone,Am J Opht,124(4),544-547,1997)。在人中，在头皮上进行的测试表明，前列腺素E2类似物维前列醇具有增加毛发密度的特性。专利WO 98/33497描述了含有旨在促进毛发生长的前列腺素或前列腺素衍生物的药物组合物。
因此，尽管当前有许多选择，但是消费者仍然需要天然和环保的新产品以促进毛发再生，同时又要与化学活性剂一样有效。
最近，在对小鼠和人类毛囊进行的实验中，研究人员(Harel等人,Sci.Adv.2015；e1500973)发现，将抑制Janus激酶(JAK)家族的酶的药物应用于皮肤后，可促进毛发快速、浓密的生长。美国食品和药物管理局(FDA)已批准了两种JAK抑制剂，一种是鲁索替尼用于治疗血液疾病，另一种是托法替尼用于类风湿关节炎；两者都是斑秃的临床试验的对象。在这些研究中，注意到将JAK抑制剂局部应用到小鼠皮肤上可导致毛发再生，表明除了阻断自身免疫攻击外，它们还可能对毛囊产生作用，导致毛囊从其休止期中摆脱。用两种JAK抑制剂之一治疗5天的小鼠在10天内显示出新的毛发再生，表明生长过程迅速加快，而在同一时期的对照小鼠中未观察到毛发再生。
此外，山竹是一种原产于东南亚的热带树，现在由于其可食用的果实山竹果(也被称为“众神之果”或“水果皇后”)而在许多热带国家种植。
山竹是一种雌雄异株的树，在野外可以达到20米的高度。它的叶子光滑、有光泽、革质、椭圆形到椭圆状长圆形，尺寸14至25厘米乘5至10厘米。它们的基部楔形到近圆形，顶端短尖。稀疏的雄花在细枝末端以2至9片为一组，而雌花比雄花稍大，是单生的或成对的。果实由厚的果皮(粉色至成熟时的深紫色)组成，含有可食用的白色果肉，并包裹有4至5个种子。
山竹果在传统亚洲医学中已有数百年的历史，以其抗氧化、消炎和抗菌活性而闻名。果皮尤其用于皮肤感染、腹泻、腹痛、尿路感染或瘀伤的情况。它也可以在发烧的情况下使用(Ovalle-Magallanes等人,Food Chem Toxicol 109:102-122,2017)。在过去的十年中，山竹果在西方也非常流行。市场上出售了许多基于果肉和果皮的果汁、膳食补充剂和含山竹果的局部产品，最近的临床研究表明其在各种适应症中的优势，例如减肥(Udani等人,Nutr J,8:48,2009)和牙周炎(Mahendra等人,J Investig Clin Dent,8(4),2017)。山竹果提取物还因其抗衰老或减肥特性而在多种化妆品中用作活性剂。
山竹果皮是氧杂蒽酮的重要来源，主要成分是α-山竹素(α-mangostine)和γ-山竹素(Ovalle-Magallanes等人,2017)。此外，山竹果皮含有鞣质、花青素和糖。果实提取物，尤其是或多或少富含氧杂蒽酮的山竹果皮提取物，已成为许多体外和体内药理学研究的主题。显示的主要活性是抗肿瘤特性(尤其是在前列腺、肺、乳腺和结肠中的抗肿瘤特性)、抗炎特性、抗氧化特性、抗糖尿病特性、抗高血脂特性和抗菌特性。
山竹果提取物与其他提取物的组合，形成用于局部使用的特定组合物，已成为毛发科学领域中若干专利申请的主题。专利申请JP2016069334涉及山竹提取物与液体形式的水解丝的组合，其被定位为毛发的抗UV防护剂。专利申请CN103735453涉及一种用于染发的组合物。专利申请US2006210515涉及包含部分水解的岩藻多糖的局部组合物，其可用于毛发再生。天然成分可以被加入到该组合物中，例如山竹，但是在毛发科学领域中没有与之相关的活性。泰国的一项研究旨在筛选具有5α-还原酶抑制活性的植物提取物，因此可用于治疗良性前列腺肥大和/或遗传性脱发症。筛选出了山竹果皮乙醇提取物，但总酚类化合物的含量与5α-还原酶抑制活性之间没有关系。山竹提取物的5α-还原酶抑制活性也已成为两项专利申请的主题。申请JP2000229857将5α-还原酶抑制活性归因于氧杂蒽酮，包括α-山竹素。可以从金丝桃科(藤黄科)、龙胆科、锦葵科(Mulaceaes)、远志科、百合科和Plumaceaes的植物中提取和分离氧杂蒽酮。描述了山竹的苯提取物的制备。申请JP5017365涉及几种植物提取物，包括山竹的水提取物或通过亲水性有机溶剂获得的提取物，例如甲醇提取物，并且可以配制用于局部应用。
因此，迄今为止，没有著录资料提及山竹提取物可以在毛发再生中具有活性。
发明内容
令人惊讶地，发明人发现山竹提取物具有令人感兴趣的药理活性以促进毛发生长，特别是通过作用于该JAK靶点来促进毛发再生。这些活性在实施例11至13中进行了详细说明。
因此，本发明涉及脱发的治疗，只要山竹提取物在毛发生长起点处在功能或生物机理方面起作用即可。
更具体地，本发明涉及山竹的水醇提取物和皮肤病学组合物，其包含所述提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂，用于通过促进毛发生长来预防或治疗脱发症的用途。
本发明还涉及山竹的水醇提取物用于促进毛发再生的非治疗用途。本发明涉及用于促进毛发再生的化妆品组合物，特别地用于促进毛发再生的化妆品组合物，其包含至少一种山竹的水醇提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂。
定义
在本发明中，植物山竹(Garcinia mangostana L.)可以缩写为术语山竹(Garcinia mangostana)。
“山竹提取物”是指全部或部分山竹植物的提取产物。
“提取产物”是指用溶剂(称为提取溶剂)对植物的一部分进行提取后得到的产物，即存在于提取溶剂中的产物，在提取溶剂部分或全部蒸发后可能呈浓缩或干燥形式。它可以是干提取物。
在本发明的意义上，“干提取物”是指没有提取溶剂或载体或仅包含微量提取溶剂或载体的提取物。因此，这种干提取物仅包含来自山竹的材料。它还可能包含微量的提取溶剂。
在本发明中，“约”是指所涉及的值可以比所指示的值低或高10％，特别是5％，特别是1％。当相对于干提取物的重量以α-山竹素的重量计定义含量时，该定义特别适用。
“亲水性溶剂”是指一种溶剂，其特别选自水、亚临界水、与水混溶的醇如乙醇、C3至C5二醇、甘油、丙酮及其混合物。
在本发明的意义上，“非极性溶剂”是指一种溶剂，其选自例如庚烷、己烷、柠檬烯、卤代烃(氯仿、二氯甲烷)、超临界CO2、超临界CO2和乙醇的混合物。
在本发明的意义上，“中等极性溶剂”是指一种溶剂，其特别选自C1至C5醇、二醇(如丙二醇、丁二醇(butylène glycol)、丁二醇(butanediol)或戊二醇)、甘油、丙酮、烷基酯(如乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、与水混溶的溶剂(例如，水醇混合物或丙酮/水混合物)。在该组中还包括亲水类型的替代溶剂(两亲分子，其可溶于水，并且可以从足够的浓缩物中提取出中等极性的化合物，如提取物的表征中所述)。
“头发和体毛”是指头发、体毛、眉毛、睫毛和/或皮毛，优选毛发。
“皮肤附属物”是指头发、体毛、眉毛、睫毛和/或指甲，优选毛发。
“脱发症”是指头发和/或体毛的全部或部分丧失，例如由于减少的毛发生长和/或加速的脱发而导致的。该术语包括但不限于雄激素性脱发症、绝经后脱发症、反应性脱发症(alopécie réactionnelle)、疤痕性脱发症、斑秃和先天性脱发症。脱发症的后果是暂时或永久以及部分或全部没有头发和/或体毛。
“治疗”脱发症意味着阻止脱发症、减少脱发症和/或减轻脱发症。因此，“治疗”脱发症包括限制头发和/或体毛的脱落和/或促进头发和/或体毛的生长，增加毛囊密度和/或调节毛囊周期的阶段。
“预防”脱发症是指在可能发展为脱发症的哺乳动物优选人中，减少出现脱发症的风险或减缓脱发症的进程。
“限制”是指减慢、减少、降低和/或阻止。
“促进”是指增加、增强、偏爱、扩大和/或加速。
在本发明中，“化妆品上或皮肤病学上可接受的”是指可用于制备化妆品、皮肤病学组合物的成分，其通常是安全的、无毒的，并且在生物学上或其他方面都没有不良反应，并且对于化妆品或皮肤病学用途是可接受的，特别是通过局部应用到毛发和/或头皮上。
“局部应用”是指应用至皮肤，特别是头皮、粘膜和/或皮肤附属物，特别是毛发和头皮。
具体实施方式
根据第一方面，本发明涉及山竹提取物，其用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生的用途。
在本发明的上下文中，山竹提取物获得自山竹植物的一个或多个部分，所述一个或多个部分选自地上部分，例如果实、果皮、果肉、种子、叶、茎和/或树皮。
在本发明的一个特别实施方案中，提取物获得自山竹果的果实和/或果皮。有利地，提取物获得自山竹果的果皮。
在本发明的一个特别实施方案中，提取物获得自山竹细胞的培养物。
提取物是水醇提取物，特别是水乙醇提取物。
根据一个优选的实施方案，根据本发明的提取物可以通过如下所述的方法获得。
山竹植物或植物部分可以是新鲜的或干燥的、完整的、切好的或磨碎的，然后进行提取步骤。
制备根据本发明的提取物的方法包括用醇/水混合物提取全部或部分的山竹植物的步骤。
在本发明的一个实施方案中，提取溶剂是醇/水混合物，其中醇可以是C3至C5二醇或C1至C5醇。
有利地，醇/水混合物的特征在于醇/水的比例为9∶1至7∶3(v/v)。甚至更有利地，醇/水混合物的特征在于醇/水的比例为9∶1(v/v)。
有利地，它将是乙醇/水的混合物。
甚至更有利地，该乙醇/水混合物的特征在于乙醇/水的比例为9∶1至7∶3(v/v)。
甚至更有利地，该乙醇/水混合物的特征在于乙醇/水的比例为9∶1(v/v)。
根据本发明的另一个特别实施方案，提取在搅拌或静态下，在回流下，在室温或在室温和回流之间的温度下进行。可以通过超声波、微波、快速膨胀或挤压辅助，植物重量与溶剂体积的比例为1/3至1/30，持续1分钟至48小时。提取可以重复2至3次。
根据本发明的另一个特别实施方案，然后通过离心或过滤从提取物中分离果渣，以回收无颗粒的澄清液相。代表提取物的液相可以或多或少地浓缩直至获得干提取物。
在本发明的另一个实施方案中，可以在浓缩步骤期间加入载体，以获得包含1至75％干提取物的提取物。载体可以是麦芽糖糊精、乳糖、二氧化硅、甘油、乙二醇、植物油、助水溶剂、水/增溶剂或水/表面活性剂混合物，或者是任何其他可溶解提取物的化妆品上可接受的载体，优选是生物来源的，例如生物来源的二醇(1,2-戊二醇，1,3-丁二醇，1,3-丙二醇等)、酯化脂肪酸以及助水溶剂如烷基糖苷(Sepiclear、Apyclean、APXC4等)。
根据本发明的一个特别实施方案，山竹提取物可以例如在活性炭上脱色。有利地，山竹提取物不脱色。
根据本发明的山竹的水醇提取物诱导对JAK-STAT信号通路的抑制。此外，根据本发明的山竹的水醇提取物抑制黑色素的合成。
根据第二方面，本发明涉及皮肤病学或化妆品组合物，其包含至少一种山竹提取物和至少一种皮肤病学或化妆品上可接受的赋形剂，其用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生的用途。
有利地，皮肤病学或化妆品组合物中包含的提取物如上所述。
根据本发明的一个特别实施方案，包含至少一种如上所述的山竹提取物和至少一种化妆品或皮肤病学上可接受的赋形剂的化妆品或皮肤病学组合物包含相对于组合物的总重量以干提取物的重量计0.001至5重量％，更优选0.002至2重量％，更优选0.005至1重量％，还更优选0.01至0.5％的山竹提取物。
本发明优选地涉及根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物，其是适合局部应用的形式，特别是局部应用于头皮和/或毛发的形式。
因此，根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以是通常已知用于局部施用的形式，即特别是洗剂、洗发剂、香脂、泡沫、凝胶、分散剂、乳剂、喷雾剂、精华液、面膜或乳膏，其具有特别允许渗透的赋形剂，以改善活性成分的性质和可及性。
有利地，根据本发明的组合物可以是通常已知用于局部施用于毛发和头皮的形式，即特别是洗发剂、护发素、发霜、发洗剂、面膜或免洗喷雾剂。
可以漂洗的配制产品和不需要漂洗的配制产品之间是有区别的。
优选地，根据本发明的组合物具有轻的质地，进一步允许最佳的渗透，而不会使头发和/或体毛或头皮变得油腻。
在本发明的一个特别实施方案中，根据本发明的组合物的特征在于其为适合口服施用的形式。
根据本发明的另一个实施方案，根据本发明的组合物也可以是公知用于口服施用的形式，即特别是片剂、胶囊剂、粉末剂、颗粒剂和口服溶液剂或混悬剂。当制备片剂形式的固体组合物时，将主要活性成分与药物载体例如明胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉、阿拉伯胶、二氧化硅等混合。片剂可以用蔗糖或其他合适的材料包衣，或者可以以使其具有延长或延迟的活性并连续释放预定量的活性成分的方式对其进行加工。
可以通过将活性成分与稀释剂混合并将所得混合物倒入软胶囊或硬胶囊中来获得胶囊制剂。
除上述提取物外，例如局部或口服施用的根据本发明的组合物通常还包含生理学上可接受的介质，该介质通常是水或溶剂基的，例如醇、醚或二醇。它还可能包含表面活性剂、络合剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、增稠剂、胶凝剂、湿润剂、润肤剂、微量元素、精油、香料、染料、保湿剂或地热水等。
从根据本发明的组合物的最初施用开始，例如局部或口服，毛发将恢复强度和活力。
根据本发明的第一或第二方面，因此如上所述的提取物或如上所述的组合物可以用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生。
在一个特别实施方案中，如上所述的山竹提取物是用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生的唯一活性成分。
根据本发明的一个特别实施方案，如上所述的山竹提取物的特征在于相对于干提取物重量含量为以重量计0.5至80％，特别是5至80％，更特别是10至60％，或者甚至更特别是约15％的α-山竹素。
根据本发明的一个实施方案，如上所述的山竹提取物或如上所述的包含至少一种山竹提取物和至少一种化妆品上或皮肤病学上可接受的赋形剂的化妆品或皮肤病学组合物，旨在局部和/或口服应用，优选局部应用。
如上所述的化妆品或皮肤病学提取物或组合物可以用于已经进行了毛发微移植的个体。
根据本发明的一个特别实施方案，如上所述的山竹提取物或如上所述的组合物预防或治疗脱发症，所述脱发症可以选自雄激素性脱发症、反应性脱发症、绝经后脱发症和斑秃。
本发明的目的是如上所定义的山竹提取物或包含至少一种山竹提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂的皮肤病学组合物，其用于预防和/或治疗脱发症的用途，所述脱发症可以选自反应性脱发症和斑秃。
本发明的另一个目的是如上所定义的山竹提取物或包含至少一种山竹提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂的皮肤病学组合物在制备用于促进毛发生长，特别地用于预防和/或治疗脱发症，例如反应性脱发症和斑秃的药物或皮肤病学组合物中的用途。
本发明还涉及如上所定义的山竹提取物或包含至少一种山竹提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂的皮肤病学组合物在用于促进毛发生长，最特别地用于促进毛发再生，特别用于预防和/或治疗脱发症，例如反应性脱发症和斑秃中的用途。
本发明还涉及一种用于促进毛发生长，特别用于预防和/或治疗脱发症，例如反应性脱发症和斑秃的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的如上所定义的山竹提取物或包含至少一种山竹提取物和至少一种化妆品上或皮肤病学上可接受的赋形剂的化妆品或皮肤病学组合物。
本发明还涉及根据前述实施方案的如上所述的提取物或根据前述实施方案的如上所述的化妆品或皮肤病学组合物的美容(非治疗性)用途，用于毛发和/或头皮护理，和/或用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生，和/或用于增加毛囊的密度和/或用于获得更多的覆盖毛发和/或用于促进毛囊再生和/或用于抵抗脱发症，所述脱发症有可能选自雄激素性脱发症和绝经后脱发症。
本发明还涉及一种非治疗性美容方法，用于毛发和/或头皮护理，和/或用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生，和/或用于增加毛囊密度和/或用于获得更多的覆盖毛发和/或用于促进毛囊再生和/或用于抵抗脱发症，所述脱发症可选自雄激素性脱发症和绝经后脱发症。
本发明的另一个目的是一种非治疗性美容方法，用于促进毛发生长，更特别地用于促进毛发再生，特别地用于预防和/或治疗脱发症，例如雄激素性脱发症和绝经后脱发症，所述方法包括使用如上所定义的山竹提取物或包含至少一种山竹提取物和至少一种化妆品上或皮肤病学上可接受的赋形剂的化妆品或皮肤病学组合物。
实施例
下列实施例举例说明本发明而不限制其范围。
前十个实施例涉及用于本发明的提取物的制备。
实施例1：用90％乙醇回流提取
在反应器中，在3.8升90:10(v/v)乙醇/水混合物回流下和搅拌下提取377克磨碎的干燥山竹果皮1小时。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到100克的橙色粉末，质量产率为26％。所得的干提取物包含以重量计15.9％的α-山竹素。
实施例2：用90％乙醇回流提取，然后加入支持物
在反应器中，在2升90:10(v/v)的乙醇/水混合物回流下和搅拌下提取200克磨碎的干燥山竹果皮1小时。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并在麦芽糖糊精上干燥，得到142克提取物，为橙色-米黄色粉末。提取物包含以提取物的重量计75％的麦芽糖糊精和3.5％的α-山竹素。
实施例3：用90％乙醇回流提取，然后加入支持物
在反应器中，在10升90:10(v/v)的乙醇/水混合物回流下和搅拌下提取1000克磨碎的干燥山竹果皮1小时。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并在1,2-戊二醇上干燥，得到747克深色粘稠液体形式的提取物。提取物包含以提取物的重量计70％的1,2-戊二醇和4.9％的α-山竹素。
实施例4：用己烷回流提取
在反应器中，在170毫升己烷回流下提取17克磨碎的干燥山竹果皮1小时。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到200毫克橙黄色糊状物，质量产率为1.2％。所得的干提取物包含以重量计75.0％的α-山竹素。
实施例5：用96％乙醇的超声辅助提取
将36克磨碎的干燥山竹果皮与350毫升96％的乙醇接触，然后在超声作用下(20kHz)以100％的振幅提取3次，每次1分钟。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到7.9克的紫红色粉末，质量产率为22％。所得的干提取物包含以重量计16.4％的α-山竹素。
实施例6：用96％乙醇的回流提取
在反应器中，在200毫升96％乙醇回流下提取20克磨碎的干燥山竹果皮1小时。然后将提取物在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到5.3克紫红色粉末，质量产率为26％。所得的干提取物包含以重量计16.0％的α-山竹素。
实施例7：用1.5M庚基葡糖苷水溶液进行亲水性提取(extractionhydrotropique)
在40℃，搅拌下，用260毫升的1.5M庚基葡糖苷水溶液提取26克磨碎的干燥山竹果皮2小时。在K900滤板上过滤后，将滤液酸化至pH＝2，然后用11倍体积的pH＝2的酸化水稀释。离心后，收集沉淀并干燥，得到橙色糊状物，质量产率为7.3％。所得的干提取物包含以重量计17.0％的α-山竹素。
实施例8：用25％丁基木糖苷水溶液进行水溶提取
在室温，搅拌下，用200毫升25质量％的丁基木糖苷水溶液提取20克磨碎的干燥山竹果皮2小时。在K900滤板上过滤后，将滤液用2倍体积的水稀释。离心后，回收沉淀。上清液用2倍体积的水稀释。离心后，回收沉淀物并与先前的沉淀物合并，得到褐色粉末形式的山竹干提取物，质量产率为4.9％。所得的干提取物包含以重量计53.0％的α-山竹素。
实施例9：用丁基木糖苷水溶液(APXC4)进行挤出辅助的水溶提取
将670克干燥的山竹果皮引入到Clextral BC45双螺杆挤出机的第一桶中，流速为40kg/h。然后以120kg/h的流速引入以重量计26％的丁基木糖苷水溶液。应用于不同桶的温度为60℃。一分钟后，通过过滤桶在挤出机出口处回收山竹果皮的提取物，进行固/液分离。澄清后，将溶液用2倍体积的水稀释。离心后，回收沉淀。上清液用2倍体积的水稀释。离心后，回收沉淀物并与先前的沉淀物合并，得到橙色糊状物形式的山竹干提取物，质量产率为0.4％。所得的干提取物包含以重量计50.0％的α-山竹素。
实施例10：用超临界CO2提取
在50℃和50bar，用超临界CO2以10kg/h的流速提取470克磨碎的干燥山竹果皮2小时。然后将提取物溶解在乙醇中，并在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到3.4克橙黄色糊状物，质量产率为0.7％。所得的干提取物包含以重量计9.45％的α-山竹素。
然后在50℃和50bar，将果渣(466克)用超临界CO2和乙醇作为助溶剂(流速分别为10kg/h和1kg/h)提取1小时。将提取物在K900过滤板上过滤，并将溶剂蒸发，得到2.3克橙黄色糊状物，质量产率为0.5％。所得的干提取物包含以重量计22.3％的α-山竹素。
实施例11：山竹提取物对人JAK1、JAK2和JAK3的抑制作用的评价
JAK-STAT是调节生长、存活、分化和病原体耐受性的信号转导通路。该通路介导细胞因子、干扰素和生长因子的作用。在哺乳动物中，JAK家族由四个成员组成：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。对小鼠毛囊进行的研究表明，JAK-STAT通路在毛发周期中是动态调控的。的确，JAK-STAT通路在退化期和休止期被激活，并在生长期开始时被抑制。此外，在小鼠中已表明，用JAK-STAT通路抑制剂(包括托法替尼(JAK1/3>JAK2>TYR2)和鲁索替尼(JAK1/2>TYR2>JAK3))在休止期的局部治疗可导致在生长期开始时快速再进入(Harel等人,2015Sci.Adv.1,e1500973)。在同一项研究中，还表明抑制人毛囊中的JAK-STAT增加了离体毛发的生长。这些数据表明，JAK-STAT信号通路可能是刺激毛发生长的新靶点。
此实施例的目的是评估山竹提取物是否可以抑制JAK-STAT信号通路。对重组人JAK1、JAK2或JAK3蛋白评估了这种抑制作用。
方法
将根据实施例1的山竹提取物在DMSO中稀释，并以各种浓度(0.1–1000μg/ml)进行测试。在此测试中还评估了阳性对照(托法替尼和鲁索替尼)。
将测试产物与重组人JAK1、JAK2或JAK3蛋白以及反应缓冲液(JAK1为Tris/HCl，JAK2和JAK3为MOPS(3-吗啉代-1-丙烷磺酸))、EDTA和特定的肽底物一起孵育。然后通过加入乙酸镁和放射性标记的ATP(JAK1和JAK2为45μM，JAK3为10μM)的混合物来引发磷酸化反应。在室温孵育40分钟后，通过加入磷酸来终止反应。用磷酸洗涤四次，用甲醇洗涤一次，以洗脱包括标记的ATP的小分子。最后，计算特定磷酸化底物的放射性。在3个不同的实验中测试化合物，并针对每个实验均进行重复。
构建抑制曲线，并为每种JAK亚型计算CI50值。CI50(50％抑制浓度)是抑制50％的所观察到的效果的化合物的浓度。
下表1列出了每种重组JAK1、JAK2和JAK3蛋白的CI50值(以μg/ml计)，该CI50值是孵育的测试产物的函数。
[表1]
化合物 JAK1 JAK2 JAK3
CI<sub>50</sub>(μg/ml) CI<sub>50</sub>(μg/ml) CI<sub>50</sub>(μg/ml)
鲁索替尼 0.00037 0.00023 0.0060
托法替尼 0.00087 0.00367 0.00057
Gar mang.提取物 6.6 46.2 1.4
Gar mang.：山竹
用参比化合物(鲁索替尼和托法替尼)获得的结果与预期的结果一致。的确，这两种化合物都强烈抑制JAK-STAT活性(在97％至100％之间的最大抑制，CI50值很低(在每毫升纳克范围内))。鲁索替尼对JAK1或JAK2的亲和力高于对JAK3的亲和力，而托法替尼对JAK1或JAK3的亲和力大于对JAK2的亲和力。这些预期结果验证了此测试。
山竹提取物表现出对JAK1的强烈抑制(100％的最大抑制)且CI50值为6.6μg/ml，对JAK2的强烈抑制(100％的最大抑制)且CI50值稍高为46.2μg/ml，和对JAK3的强烈抑制(100％的最大抑制)且CI50值为1.4μg/ml。
此测试表明，山竹提取物诱导了酪氨酸激酶活性的抑制(对JAK1和JAK3的亲和力强于对JAK2的亲和力)，从而揭示了促进毛发生长的令人感兴趣的药理活性。
实施例12：在细胞水平上证实山竹提取物的JAK-STAT通路抑制活性
此实施例的目的是确认山竹提取物对毛囊外上皮鞘的毛囊角质形成细胞(外根鞘或ORS模型)的细胞模型的JAK-STAT信号通路抑制活性。在此模型中，白介素IL-6用于通过激活IL-6和GP130受体(两者均在该毛囊上皮鞘中表达)来激活JAK1/2-STAT3通路。IL-6是一种可抑制毛发生长周期的细胞因子；其在转基因小鼠模型中的过表达导致毛发生长延迟。此外，据报道在雄激素性脱发症中，在雄激素的影响下，IL-6在真皮乳头细胞中过表达(Kwack等人,2012,J Invest Dermatology 132(1)43-9)。也有报道称IL-6延迟了人类毛囊的生长。
方法
此研究是在毛囊外上皮鞘的毛囊角质形成细胞(外根鞘或ORS模型)上进行的。角质形成细胞在合适的培养基(购自Cellntec的CnT-PR)中在96孔板中培养。24小时后，将细胞用碱性磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，并将培养基更改为CnT-PR-H培养基(原代人角质形成细胞的标准维持培养基)。48小时后，将细胞用测试化合物(在DMSO中稀释的10和30μg/ml的山竹提取物)和参比化合物(在DMSO中稀释的5μM的鲁索替尼和托法替尼)处理1小时。测试的山竹提取物是根据本发明的实施例1的提取物。然后以100ng/ml的浓度进行IL-6刺激处理15分钟。
在来自n＝3个不同供体的细胞上测试所有条件。山竹提取物在n＝3个不同的实验中进行测试，刺激和用参比化合物的对照条件在n＝6个实验中进行。对于每个实验，数据一式三份进行。
通过评估STAT3蛋白的磷酸化水平来估计JAK活性。在检查方差的正态性和等效性之后，通过参数检验来进行统计分析，否则选择非参数检验。
结果
结果总结在下表2中：
[表2]
Figure BDA0003101050410000161
Figure BDA0003101050410000171
esm：平均值的标准误差；％inh：抑制百分比；Garc mang：山竹提取物。
用IL-6处理角质形成细胞诱导了STAT3磷酸化水平显著增加，该增加达到19％，并且具有统计学意义(p<0.01)。参比化合物(鲁索替尼和托法替尼，在5μM测试)分别显著降低STAT3磷酸化水平90％和59％，两种化合物的p<0.05。这些预期结果验证了此测试。
两种浓度的山竹提取物均经过了显著测试，并且以非常明显的方式抑制了由IL-6刺激诱导的STAT3磷酸化水平。
因此，发明人证明了山竹提取物在促进毛发再生中的优点。
实施例13：山竹提取物对多能聚糖(Versican)合成和释放的评价
毛囊的锚定由复杂的组织产生，该组织由蛋白聚糖、基质蛋白(如胶原蛋白)和锚定结构(如桥粒和半桥粒)组成。蛋白聚糖参与细胞对细胞外基质的粘附、细胞间粘附以及细胞分化。桥粒还介导细胞间粘附，并使中间丝网络锚定在质膜上。研究表明，毛囊锚定蛋白(更特别是桥粒蛋白)的突变会导致小鼠(以及人类)的少毛症(Nagasawa等人，DermatolTher(Heidelb),2016,6:59-68)。少毛症是一种皮肤和头皮疾病，指的是所有毛发生长的抑制。另外，据报道，雄激素性脱发症与毛囊的小型化和最终锚定特性的丧失有关。
蛋白聚糖由作为阴离子多糖的糖胺聚糖和碱性蛋白质的结合组成。每个碱性蛋白质优先与特定的糖胺聚糖链结合。糖胺聚糖根据其化学结构分为硫酸软骨素、硫酸乙酰肝素、硫酸角蛋白或硫酸皮肤素。已经显示出，根据毛发的位置和生长状态，这些蛋白聚糖的成分存在可变的分布。真皮乳头含有高水平的碱性蛋白和多种糖胺聚糖。已知这些糖胺聚糖结合并调节参与细胞分化或增殖的大量生物分子。可以提及成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、音猬因子(Shh)、骨形态发生蛋白(BMP)、无翼整合位点(Wnt)和肝细胞生长因子(HGF)。众所周知，所有这些因子都与毛囊形态发生有关。通过形成特定于毛囊的微环境的该网络还充当调节剂和生长因子的储库，并因此参与毛囊的稳态和毛囊细胞的增殖和分化的调节。
多能聚糖是硫酸软骨素家族的大型蛋白聚糖。它由成纤维细胞、平滑肌细胞和角质形成细胞产生，并参与皮肤的维护和紧致。它参与细胞外基质内的细胞粘附。它在细胞迁移、增殖和分化中起重要作用。多能聚糖在结缔组织鞘的近端毛囊的真皮乳头中表达，向远端逐渐减少。其特定基因在真皮乳头中的表达在生长期处于高水平，并在退化期开始时降低。其表达受β-连环蛋白信号通路的调节。多能聚糖的这种特定表达表明了其在毛发生长阶段的重要性。
此实施例的目的是评估山竹提取物是否可以影响多能聚糖(毛囊的锚定成分)的合成和释放。
方法
对源自三个供体的毛囊的人真皮乳头细胞进行了实验。将细胞接种在96孔板中，并与必要的补充剂一起培养24小时。然后将细胞用测试产物(在DMSO中稀释的3或10μg/ml的山竹提取物)处理48小时。测试的山竹提取物是根据本发明的实施例1的提取物。孵育结束时，收集上清液，并进行ELISA以评估多能聚糖的合成和释放。所有实验条件均以n＝3个供体和n＝3个技术重复进行。根据供应商(Cusabio)的说明，使用特定的ELISA试剂盒来测量上清液中多能聚糖的量。
结果
上清液中测得的多能聚糖浓度示于下表3中：
[表3]
Figure BDA0003101050410000181
esm：平均值的标准误差；Stats：组间比较是通过重复测量方差分析(ANOVA)，然后进行Dunnett事后检验进行的。
用10μg/ml的山竹提取物处理真皮乳头状细胞，还诱导具有统计显著性(p<0.01)的多能聚糖的合成和释放的强烈激活。较低浓度的山竹提取物(3μg/ml)不足以激活该靶点。山竹提取物抑制JAK-STAT活性，CI50值在1至46μg/ml范围内，取决于如实施例10所示的亚型。因此，为了显著增加蛋白聚糖的合成和释放，需要高于3μg/ml的浓度是合乎逻辑的，因为多能聚糖的激活与JAK/STAT通路的抑制无关。

Claims (13)

1.一种山竹(Garcinia mangostana)的水醇提取物，其用于通过促进毛发生长来预防或治疗脱发症的用途。
2.根据权利要求1所述的用途的提取物，其特征在于，所述提取物是山竹果实的果皮提取物。
3.根据权利要求1和2中任一项所述的用途的提取物，其特征在于，所述提取物旨在局部应用。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的用途的提取物，其中，所述脱发症选自雄激素性脱发症、反应性脱发症、绝经后脱发症和斑秃。
5.山竹的水醇提取物用于促进毛发再生的非治疗性用途。
6.一种皮肤病学组合物，其包含至少一种山竹的水醇提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂，其用于通过促进毛发生长来预防或治疗脱发症的用途。
7.根据权利要求6所述的用途的皮肤病学组合物，其特征在于，所述山竹提取物是山竹果实的果皮的提取物。
8.根据权利要求6和7中任一项所述的用途的皮肤病学组合物，其特征在于，其包含相对于组合物的总重量以干提取物重量计0.001至5％，优选0.005至1％的山竹提取物。
9.根据权利要求6至8中任一项所述的用途的皮肤病学组合物，其特征在于，所述组合物旨在局部应用。
10.根据权利要求6至9中任一项所述的用途的皮肤病学组合物，其中，所述脱发症选自雄激素性脱发症、反应性脱发症、绝经后脱发症和斑秃。
11.一种用于促进毛发生长，特别地用于促进毛发再生的化妆品组合物，其包含至少一种山竹的水醇提取物和至少一种皮肤病学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的化妆品组合物，其中，所述山竹的水醇提取物是促进毛发生长的唯一活性剂。
13.化妆品组合物用于促进毛发生长的非治疗性用途，所述化妆品组合物包含至少一种山竹的水醇提取物和至少一种化妆品上可接受的赋形剂。
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