CZ300110B6

CZ300110B6 - Farmaceutický a kosmetický prostredek

Info

Publication number: CZ300110B6
Application number: CZ20040195A
Authority: CZ
Inventors: Pierro@Francesco Di
Original assignee: Indena S.P.A.
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2009-02-11
Also published as: PL367900A1; MXPA04001107A; ES2258563T3; CA2456519A1; CN1294956C; DE60117606D1; DE60117606T2; ITMI20011732A0; HU228648B1; AU2002231622B2; BR0117098A; SK287743B6; ATE318610T1; ITMI20011732A1; RU2274470C2; HUP0401427A3; EP1414473B1; NO331412B1; PL203133B1; HUP0401427A2

Abstract

Použití farmaceutických a/nebo kosmetických prostredku pro lécbu a prevenci poruch, týkajících se pokožky vlasové cásti hlavy, pricemž tyto prostredky obsahují jako aktivní složku extrakty z palmy Serenoa repens a z vinné révy Vitis vinifera.

Description

(57) Anotace

Použití farmaceutických a/ncbo kosmetických prostředku pro léčbu a prevenci poruch, tykajících se pokožky vlasové části hlavy. přičemž tyto prostředky obsahují jako aktivní složku extrakty / palmy Serenoa repens a / vinné révy Vitis vinifera.

Farmaceuticky a kosmetický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití farmaceutických a/nebo kosmetických orálních prostředku, obsahujících přísady rostlinného původu, k léčbě a prevenci poruch pokožky vlasové části hlavy.

Konkrétněji se předkládaný vynález týká použití farmaceutických a/nebo kosmetických orálních prostředků pro léčbu a prevenci poruch vlasové části pokožky hlavy (skalpu, kštice), obsahujících aktivní složky extraktů ze Šeřenou repens (typ subtropické palmy) a Vitis vinifera (vinné révy).

io Dosavadní stav techniky

Mezi nej běžnější poruchy, týkající se vlasové části pokožky hlavy, patří lupy. seborea (mazotok) a úbytek vlasů či holohlavost.

Množství studií potvrdilo, že androgenetická holohlavost, alopecie, je fyziologický proces, probíhající u geneticky předem disponovaných jedinců, i když její velmi vysoká četnost, zvláště u is kavkazkých typů. činí jakýkoliv pokus o stanovení typu její dědičnosti obtížným. 1 když je taková dědičnost silně autosomální, počet zúčastněných genů ještě nebyl stanoven.

Důkaz o vztahu mezi androgeny a vývojem androgenetické holohlavosti existuje: například modelová plešatost je ve vzájemném vztahu ke zkrácené době aktivního stádia (anagenní fáze) růstové fáze vlasu a androgeny jsou známé tím, že indukují kratší aktivní stádia růstových fází (anagenní růst) ve vlasových folikulech pokožky hlavy, které se tak stanou jemnějšími a tenšími.

Tkáňové androgeny, testosteron a účinnější dihydrotestosteron (DU I ), se mohou do pokožky dostat krevním oběhem, nebo mohou být vytvářeny místně ve vlasových foli kůlech a v mazových žlázách účinkem specifických enzymů vc steroidní kaskádě. Kinetické konstanty mnoha enzymů, zprostředkovávajících tvorbu DUT, včetně 5-alfa-reduktázy, byly stanoveny vc vlasových folikulech a v mazových žlázách lidské pokožky hlavy u mužů i žen, postižených androgenetickou holohlavostí (alopecií). Nadto byly v mazových buňkách, sebocytech, a v lidských vlasech identifikovány specifické androgenní receptory, schopné specificky vázat DUT.

V nedávné době vazebné studie prokázaly, žc kožní bradavka (papila) vlasových folikulu u plešatých subjektů obsahuje více androgenních receptorů. než je lomu u normálních subjektů.

V důsledku léto hormonální dráhy může dojít k abnormálnímu vylučování mazu, které naopak induku je další zhoršení plešatosti, stejně jako nadměrnou tvorbu mazu a lupů.

Známé jsou dvě isoformy 5-alfa-reduktázy: typ 1 a typ 2. Prostata obsahuje isoenzym typu 2. zatímco kůže a kožní doplňky (vlasy a mazové žlázy) obsahují isoenzymy jak typu 1. lak typu 2. Pinasterid. inhibitor 5 alfa--reduktázové aktivity typu 2, který' byl původně používán pro léčbu

3? hyperplazie prostaty, prokázal aktivitu také při léčbě androgenetické holohlavosti; kromě toho byl pozorován i vztah mezi závažností plešatosti a závažností benigní hyperplazie prostaty.

Nadto jsou vlasy nepříznivě ovlivňovány kromě 5-alfa-reduktázou i oxidativním stresem (znečištěním ovzduší, atmosférickými činidly a podobně), a také špatným přijímáním oligoprvku a sul Pato váných aminokyselin (jako meth ion inu, cysteinu a cyst inu) ze stravy.

to Tyto problémy dosud nebyly uspokojivě vyřešeny ani množstvím farmaceutických nebo kosmetických prostředků působících proti lupům a holohlavosti, které jsou \ současnosti obchodně dostupné.

Podstata vynálezu

4? Nyní bylo zjištěno, a to je také předmětem předkládaného vynálezu, že farmaceutické nebo kosmetické orálně podávané prostředky, obsahující kombinaci aktivních složek rostlinného původu, indukují vynikající výsledky při léčbě poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy, zvláště pak plešatosti a lupů. což je výsledkem kombinace různých aktivit odlišných složek, které kromě jiného vykazují proliandrogenní a proti rad i kalové aktivity, i aktivity působící proti stárnutí.

Prostředky podle tohoto vynálezu působí na faktory, které přispívají k vývoji uvedených poruch pokožky vlasové ěásti hlavy, zvláště na androgeny, oxidativní stres, oligoprvky a sulfátované aminokyseliny, přítomné ve stravě.

Konkrétněji se předkládaný vynález týká použití orálně podávaných farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků, obsahujících;

a) extrakt ze Serenoa repens

b) standardizovaný extrakt z Vitis vinifera. ve volné formě a/nebo vc formě fosfolipidových

Hi komplexu.

Složky těchto prostředku podle předkládaného vynálezu jsou všechny známé a používané ve farmaceutických a/nebo kosmetických oborech. Je ovšem třeba upozornit, že jednotlivé složky, pokud jsou používány samostatně, vykazují daleko menší aktivitu, než jaká je získána za použití i? prostředků podle tohoto vynálezu, u nichž bylo prokázáno, že vykazují synergický, souhlasný účinek na prevenci a léčbu poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.

a) Extrakt zc Serenoa repensje rostlinným léčivem, působícím vzhledem k jeho protiandrogenní mu účinku na benigní hyperplazií prostaty. Tento výrobek obsahuje specifickou směs mastných kyselin, extrahovaných z. rostliny působením kysličníku uhličitého za superkritiekýeh podmínek, jak je uvedeno v EP 250 935. Při testování za podmínek Jn vitro na buňkách isolovaných z prostaty vykázal silnou afinitu k androgenním receptorům. eož bylo prokázáno vytěsněním, prováděným prostřednictvím radioaktivně značeného H-inethyltrienolonu.

b) Extrakt / Vitis vinifera, uvedený v GS 1 541 469, zahrnuje kyselinu galiovou, stejně jako katechinové a epikatechinové monomery, d i mery. trimery, tetramery, pentamery. hexamery a heplamery ve volné formě, nebo esterifikované jako galláty. Široké studie potvrdily jejich četné vlastnosti: a) silný, zcela antioxidativní profil, který umožňuje odstraňovat reaktivnější radikály, čímž jsou paralyzovány všechny jevy, související s aktivitou volných radikálů; b) schopnost inhibovat xanthínoxidázu a chelatovat Cu a Ee , což je prevencí enzymatického uvolňování volných radikálů do tkání; c) schopnost inhibovat kolagenázu, hyahironidázu, elastázu a beta30 glukuronidázu, čímž ochraňují krevní cévy a pojivovou tkáň proti poškozením, způsobeným proteolytiekými enzymy, uvolněnými v důsledku UV záření, oxidativního stresu a během vývoje zánětlivé odpovědi.

Jak bylo zmíněno výše, extrakt z Vitis vinifera může být přítomný také ve formě fosfolipidových komplexů, jak je uvedeno v US 4 963 527.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou volitelně obsahovat, kromě výše uvedených složek, i další přísady, které mají vhodné nebo jakýmkoliv způsobem doplňující působení, například oligoprvky, jako zinek, měď. železo, selen, hořčík; aminokyseliny jako L—lysin. L-proliti, L hydroxyprolin. L-leucin, E-isoleucin, E-methionin, I .-cystein, E-cystin a vitamíny jako vitamíny komplexu B, vitamín E a vitamín C.

4(i Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro orální dávkování, a to podle běžných postupů, jak je popsáno například v publikaci „Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vydavatelů Lippincotta, Williamse a Wilkinse. vydané v prosinci 2000). Uvedené prostředky mohou být ve formě tablet, tobolek, orálně podávaných přípravků, prášku, granulí, pastilek, prášků pro rekonstituci, injikovatelných roztoků nebo suspenzi a tekutin pro infuze nebo čípků.

Tablety a tobolky pro orální podávání budou obvykle předkládány ve formě jednotkové dávky a budou obsahovat běžné pomocné látky jako pojivá, ředidla, tabletovací činidla, maziva (lubrikanty), rozvolňovadla (dezintegraci! í činidla), barviva, příchutě a zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy za použití způsobů, které jsou v oboru dobře známé.

CZ 300110 Bó

Podle jednoho provedení tohoto vynálezu budou prostředky předkládány ve formě dvou tobolek pro souběžné podání, přičemž jedna bude obsahovat extrakty podle tohoto vynálezu a druhá bude obsahovat výše zmíněné oligoprvkv.

Orální kapalné prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejovatých roztoků či 5 suspenzí, emulzí, sirupu nebo tinktury, nebo mohou být ve formě suchých produktů, určených pro rekonstituci přidáním vody nebo jiného vhodného nosiče před jejich použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná pomocná činidla jako jsou suspenzní činidla, emulgátory, nevodné nosiče, konzervační látky, příchutě nebo barviva.

Prostředky podle předkládaného vynálezu budou používány v takových dávkovačích formách, io aby poskytly denně přijímané složky v následujících rozmezích:

a) standardizovaný extrakt ze Serenoa repens (40 až 320 mg/den):

b) standardizovaný extrakt z Vitis vinifera ve volné formč a/nebo jako fosfolipidové komplexy (50 až 300 mg/den. respektive 150 až 900 mg/den).

Oíigoprvky mohou být přítomné v takových množstvích, která zajistí jejich denní příjem od 0,1 i? do 100 mg.

Prostředky podle tohoto vynálezu se ukázaly být aktivní při léčbě poruch pokožky vlasové části hlavy, s přínosnými účinky na trichogram, lupy. mazotok a plešatost, a při prevenci uvedených poruch, čímž zajišťují zdravé vlasy.

Výsledky farmakologiekýeh testů jsou uvedeny v následujícím testu.

2d Účinky na lupy, produkci mazu a úbytek vlasů

Šedesát subjektů s lupy (odlupujícími se z pokožky vlasové části hlavy) bylo náhodně rozděleno do čtyř skupin. První skupina dostávala jednu tobolku, připravenou podle Příkladu 1, denně po dobu 8 týdnů. Hodnocení byla provedena bezprostředně před počátkem pokusu, na konci pokusu (po 8 týdnech) a 4 týdny po přerušení léčby (další sledování). Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek placebo. Třetí a čtvrtá skupina dostávaly 25, respektive 80 mg extraktů z Vitis vinifera a Serenoa repetíš.

Výsledky uvedené v Tabulce 1 dokazují, že po 8 týdnech léčby byl počet odlupuj ících se buněk (hodnocený podle práce Mac Ginleye a spoluautorů, .1. Invest. Dermatol. 53. 107. 1969) snížen z 85 a I8buněk/cm². Počet odlupujíeích se buněk byl nadále významně snížen i po 4 týdnech dalšího sledování (21 buněk/cmť).

labulka 1 - Počet bunčk podle Mae Ginleye (buněk/enr)

léčba	počátek	po 8 týdnech	po 12 týdnech
placebo	83 ± 3,7	85 ± 3,1	86 ± 3.6
tobolky dle Příkl. 1	85 ± 2,1	18 ± 2,4	21 ± 3,1
extrakt z Vitis vinifera, 25 mg	87 ±2,9	75 ± 3,1	80 ± 2,7
extrakt ze Serenoa repens, 80 mg	84 ± 3,1 I	41 ± 4,3	63 ± 2,4

Výsledky uvedené v Tabulce 2 potvrzují, že léčba tobolkami podle tohoto vy nálezu významně snižuje průměrnou hodnotu mazu v pokožce vlasové části hlavy zc 105 na 92 U.S.

(U.S. = libovolné sebometrieké jednotky. tj. jednotky k měření mazu). Zvláště je pak pozoruhod- Ϊ CZ 300110 B6 né. že hodnota sebometrických jednotek jc stále významné snížena (95 U.S.) dokonce i 4 týdny po skončení pokusu.

Tabulka 2 - Sebometrie (měření mazu v U.S.)

léčba	počátek	po 8 týdnech	po 1 2 týdnech
placebo	106 ± 7,3	105 ± 9,3	106 ± 7,9
tobolky dle Přikl. 1	104 ± 8.1	92 + 6,4	95 ± 9,3
extrakt z Viřis vinifera, 25 mg	107 + 8,3	100 ± 6,6	103 + 9,1
extrakt ze Serenoa repens, 80 mg	105 ± 7,9	97 ± 7,1 l ........ .. I	99 ± 8,4 ..... J

Účinek na úbytek vlasu byl studován hodnocením trichogramu. které sestává z odebrání dostatečného množství vlasů (přibližně 50) z vyšších a antcro-nukálních (předošíjových) celních oblastí každého subjektu (K. Bosse. Hautzart J_8. 35, 1967 a K, Bosse. Hautzart 18. 218. 1967). io Procentní množství vlasů v anagenní (aktivní růst), katagenní (zrání) nebo telogenní (klidové) fázi cyklu růstu vlasů bylo určeno mikroskopickým pozorováním každého jednotlivého vlasu pod mikroskopem. V této studii byly hodnoceny také všechny dystrofícké anagenní podmínky, zejména iáze, v níž má vlas zmenšenou délku. Procentní množství vlasů v telogenní fázi. které převyšuje 10 až 15% (což je považováno za normální hodnotu), je známkou klinického pato1? logického stavu úbytku vlasů.

Výsledky uvedené v Tabulce 3 dokazují, že po 8 týdnech léčby podáváním tobolek podle předkládaného vynálezu byly pozorovány přírůstek vlasových kořínků v anagenní fázi. snížení hodnoty dystrofických anagenní eh vlasů a v důsledku toho í úbytek kořínků v telogenní fázi. Tyto výsledky byly stále pozorovatelné i po 4 týdnech dalšího sledování. Je třeba uvést, že ve

2o skupině dostávající placebo byla klinická sitace jak na konci pokusu, tak i po 4 týdnech dalšího sledování diametrálně odlišná.

Tabulka 3 - Účinek na úbytek vlasu
	placebo	! tobolky podle Př. 1
!i ' í počátek	anagenní fáze	82 %	anagenní fáze 80 %
I	katagenní gáze	1 %	katagenní gáze 1 %
	telogenní gáze dystrofická	17 %	telogenní gáze 19% dystrofická
	anagen. fáze	23 %	anagen. fáze 20 %
j po 8 týdnech pokusu	anagenní fáze	81 %	anagenní fáze 82 % ij
	katagenní gáze	2 %	katagenní gáze 1 %
	telogenní gáze dystrofická	1 7 %	telogenní gáze 17 % ;; dystrofická
	anagen. fáze	22 %	anagen. fáze 16 %
po 12 týdnech (po 4	anagenní fáze	80 %	: anagenní fáze 83 % j;
týdnech odkladu)	katagenní gáze	1 %	katagenní gáze 1 %
I i\|	telogenní gáze dystrofická	19 %	telogenní gáze 16 % dystrofická
	anagen. fáze	24 %	anagen fáze 17 % j

-4 CZ 300110 Bó

Účinek na mazotokovou (seboragickou) dermatitidu

Čtyřicet subjektu, postižených seboragickou dermatitidou pokožky vlasové části hlavy, bylo náhodně rozděleno do čtyř skupin. První skupina dostávala tobolky připravené podle Příkladu 1 denně po dobu 8 týdnů. Přístrojové sebometrické měření bylo provedeno bezprostředně před počátkem pokusu, na konci pokusu (po 8 týdnech) a 4 týdny po přerušení léčby (další sledování). Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek placebo. Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek placebo. Třetí a čtvrtá skupina dostávaly 25, respektive 80 mg extraktů z Viti,\ vinifera a Šeřenou repens.

Výsledky uvedené v Tabulce 4-jasně ukazují, že léčba prostřednictvím tobolek podle tohoto vynálezu u subjektů se seboragickou dermatitidou významně snižuje průměrnou hodnotu mazu v pokožce vlasové části hlavy, přičemž tyto hodnoty mazu převyšují 200 U.S. (libovolné jednotky pro měření mazu). Zjištěná hodnota jc i po 4 týdnech dalšího sledování stále významně i? nízká.

Tabulka 4 - Sebometrie (měření mazu), v U.S.

rp·-——-—-— —-- léčba	počátek	po 8 týdnech	po 12 týdnech ΐ
placebo	233 ± 13 I	210 ± 16 I	j 240 + 15 I . :.
1 tobolky dle Příkl. 1	I 241 ± 14	135 ± 9	i 150 ±12 ij il
extrakt z Vitis vinifera, 25 mg	227 ± 9	i 209±14 I I I	! 220 ±13 i i
extrakt ze Serenoa\	: 231 +13	200 ± 16	203 ±16 ' i
repens, 80 mg I I	I		i ; i I .... !

Příklady prostředků podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Tvrdé želatinové tobolky

Každá tobolka o hmotnosti 326 mg obsahuje:

50 extrakt ze Serenoa repens	50.0	mg
- extrakt z Vitis vinifera	25,0	mg
- L-cystein	30.0	mg
L-histidin	30,0	mg
-1 -methionin	30.0	mg
55 - D-kalcium panthotenát (váp. sůl kyseliny)	15.0	mg
- citrát zinečnatý (odpov. 3 mg zinku)	10,0	mg
- citrát měďnatý (odpov. 0,8 mg mědi)	2,3	mg
- beta karoten 10% W.S. (odpov. 700 I.U. vitamínu A)	4,3	mg
- koloidní oxid křemičitý (Aerosil 101 od firmy DEGUSSA)	30.0	mg
40 - mikrokrystalickou celulózu (Avicel PH ΙΟΙ, od firmy EMC)	30.0	mg
- maltodextrin (Lyeatab DSH, od firmy ROQUETTE)	30.0	mg

- S CZ 300110 B6

- předželatinovaný škrob (amido STA 1500. od firmy COLORCON) 21.9 mg

- zesílenou karboxymethylcelulózu sodnou (Ac-Oí-Sol. od firmy FMC) 15.0 mg stearát horečnatý 2.5 mg

Příklad 2 - Tvrdé želatinové tobolky

Každá tobolka o hmotnosti 326 mg obsahuje:

-- extrakt ze Šeřenou repens 80.0 mg

- extrakt z Vitis vinifera 25,0 mg

- sojové polvsaeharidy (Emeosoy, od firmy MENDELL) 83.0 mg

D-kalcium panthotenát (váp. sul kyseliny) 15,0 mg

- glukonát zinečnatý (odpov. 3 mg zinku) 23.84 mg

- glukonát měďnatý (odpov, 0,8 mg mědi) 5.7 mg

- koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200. od firmy DEGUSSA) 6,2 mg

- mikrokrystaliekou celulózu (Avicel PH 101, od firmy EMC) 30,0 mg předželatinovaný škrob (STA 1500 škrob, od firmy COLORCON) 72,0 mg stearát hořečnatý 2,5 mg

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití:

a) extraktu ze Serettoa repetíš: a

b) extraktu z Vitis vinifera ve volné formě a/nebo ve formě fosfolipidových komplexů;

pro přípravu orálních farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků k léčbě a prevenci poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.
2. Použití:

a) extraktu zc Šeřenou repens: a

b) extraktu z Vitis vinifera ve volné formě a/nebo ve formě fosfolipidových komplexů:

v kombinaci s přídavnými aktivními přísadami, zvolenými ze skupiny, sestávající zoligoprvků. jako zinku, mědi, železa, selenu, hořčíku; z aminokyselin jako L lysinu, L-prolinu, L-leucinu. L isoleueinu, L meth ion inu, L-eysteinu, L-cystinu; z vitamínů, jako vitamínů komplexu B, vitamínu L a vitamínu C, pro přípravu orálních farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků k léčbě a prevenci poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.