CZ2004195A3

CZ2004195A3 - Farmaceutický a kosmetický prostředek

Info

Publication number: CZ2004195A3
Application number: CZ2004195A
Authority: CZ
Inventors: Diápierroáfrancesco
Original assignee: Indenaás@P@A
Priority date: 2001-08-07
Filing date: 2001-11-14
Publication date: 2004-08-18
Also published as: EP1414473A1; IL160232A; ES2258563T3; WO2003013561A1; PT1414473E; RU2004103422A; HU228648B1; HUP0401427A3; NO331412B1; IL160232A0; JP4988146B2; CZ300110B6; SI1414473T1; DK1414473T3; DE60117606T2; DE60117606D1; US20050008711A1; US7201931B2; PL367900A1; AU2002231622B2

Description

Farmaceutický a kosmetický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká použití farmaceutických a/nebo kosmetických orálních prostředků, obsahujících přísady rostlinného původu, k léčbě a prevenci poruch pokožky vlasové části hlavy.

Konkrétněji se předkládaný vynález týká použití farmaceutických a/nebo kosmetických orálních prostředků pro léčbu a prevenci poruch vlasové části pokožky hlavy (skalpu, kštice), obsahujících aktivní složky extraktů ze Serenoa repens (typ subtropické palmy) a Vitis vinifera (vinné révy).

Dosavadní stav techniky

Mezi nejběžnější poruchy, týkající se vlasové části pokožky hlavy, patří lupy, seborea (mazotok) a úbytek vlasů či holohlavost.

Množství studií potvrdilo, že androgenetická holohlavost, alopecie, je fyziologický proces, probíhající u geneticky předem disponovaných jedinců, i když její velmi vysoká četnost, zvláště u kavkazkých typů, činí jakýkoliv pokus o stanovení typu její dědičnosti obtížným. I když je taková dědičnost silně autosomální, počet zúčastněných genů ještě nebyl stanoven.

Důkaz o vztahu mezi androgeny a vývojem androgenetické holohlavosti existuje: například modelová plešatost je ve vzájemném vztahu ke zkrácené době aktivního stádia (anagenní fáze) růstové fáze vlasů a androgeny jsou známé tím, že indukují kratší aktivní stádia růstových fází (anagenní růst) ve vlasových folikulech pokožky hlavy, které se tak stanou jemnějšími a tenšími. Tkáňové androgeny,

- 2 • · · · ·· · · · • · · · · ···· ··· · · · · · · ····· • · · · · · · • · ······ ·· * testosteron a účinnější dihydrotestosteron (DHT), se mohou do pokožky dostat krevním oběhem, nebo mohou být vytvářeny místně ve vlasových folíkulech a v mazových žlázách účinkem specifických enzymů ve steroidní kaskádě. Kinetické konstanty mnoha enzymů, zprostředkovávajících tvorbu DHT, včetně 5-alfa-reduktázy, byly stanoveny ve vlasových folíkulech a v mazových žlázách lidské pokožky hlavy u mužů i žen, postižených androgenetickou holohlavostí (alopecií). Nadto byly v mazových buňkách, sebocytech, a v lidských vlasech identifikovány specifické androgenní receptory, schopné specificky vázat DHT.

V nedávné době vazebné studie prokázaly, že kožní bradavka (papila) vlasových folikulů u plešatých subjektů obsahuje více androgenních receptorů, než je tomu u normálních subjektů. V důsledku této hormonální dráhy může dojít k abnormálnímu vylučování mazu, které naopak indukuje další zhoršení plešatosti, stejně jako nadměrnou tvorbu mazu a lupů.

Známé jsou dvě isoformy 5-alfa-reduktázy: typ 1 a typ 2. Prostata obsahuje isoenzym typu 2, zatímco kůže a kožní doplňky (vlasy a mazové žlázy) obsahují isoenzymy jak typu 1, tak typu 2. Finasterid, inhibitor 5-alfa-reduktázové aktivity typu 2, který byl původně používán pro léčbu hyperplazie prostaty, prokázal aktivitu také při léčbě androgenetické holohlavosti; kromě toho byl pozorován i vztah mezi závažností plešatosti a závažností benigní hyperplazie prostaty.

Nadto jsou vlasy nepříznivě ovlivňovány kromě 5-alfa-reduktázou i oxidativním stresem (znečištěním ovzduší, atmosférickými činidly a podobně), a také špatným přijímáním oligoprvků a sulfatovaných aminokyselin (jako methioninu, cysteinu a cystinu) ze stravy.

• · * · • 4 ·

Tyto problémy dosud nebyly uspokojivě vyřešeny ani množstvím farmaceutických nebo kosmetických prostředků působících proti lupům a holohlavosti, které jsou v současnosti obchodně dostupné.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, a to je také předmětem předkládaného vynálezu, že farmaceutické nebo kosmetické orálně podávané prostředky, obsahující kombinaci aktivních složek rostlinného původu, indukují vynikající výsledky při léčbě poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy, zvláště pak plešatosti a lupů, což je výsledkem kombinace různých aktivit odlišných složek, které kromě jiného vykazují protiandrogenní a protiradikálové aktivity, i aktivity půsbící proti stárnutí.

Prostředky podle tohoto vynálezu působí na faktory, které přispívají k vývoji uvedených poruch pokožky vlasové části hlavy, zvláště na androgeny, oxidativní stres, oligoprvky a sulfatované aminokyseliny, přítomné ve stravě.

Konkrétněji se předkládaný vynález týká použití orálně podávaných farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků, obsahujících:

a) extrakt ze Serenoa repens

b) standardizovaný extrakt z Vitis vinifera, ve volné formě a/nebo ve formě fosfolipidových komplexů.

Složky těchto prostředků podle předkládaného vynálezu jsou všechny známé a používané ve farmaceutických a/nebo kosmetických oborech. Je ovšem třeba upozornit, že jednotlivé složky, pokud jsou

- 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 ·

44444 4 · 44 44444

4444 444

44444 444444 44 · používány samostatně, vykazují daleko menší aktivitu, než jaká je získána za použití prostředků podle tohoto vynálezu, u nichž bylo prokázáno, že vykazují synergický, souhlasný účinek na prevenci a léčbu poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.

a) Extrakt ze Serenoa repens je rostlinným léčivem, působícím vzhledem k jeho protiandrogennímu účinku na benigní hyperplazii prostaty. Tento výrobek obsahuje specifickou směs mastných kyselin, extrahovaných z rostliny působením kysličníku uhličitého za superkritických podmínek, jak je uvedeno v EP 250 935. Při testování za podmínek in vitro na buňkách isolovaných z prostaty vykázal silnou afinitu k androgenním receptorům, což bylo prokázáno vytěsněním, prováděným prostřednictvím radioaktivně značeného ³H-methyltrienolonu.

b) Extrakt z Vitis vinifera, uvedený v GB 1 541 469, zahrnuje kyselinu gallovou, stejně jako katechinové a epikatechinové monomery, dimery, trimery, tetramery, pentamery, hexamery a heptamery ve volné formě, nebo esterifikované jako galláty. Široké studie potvrdily jejich četné vlastnosti: a) silný, zcela antioxidati vn í profil, který umožňuje odstraňovat reaktivnější radikály, čímž jsou paralyzovány všechny jevy, související s aktivitou volných radikálů; b) schopnost inhibovat xanthinoxidázu a chelatovat Cu⁺⁺ a Fe⁺⁺, což je prevencí enzymatického uvolňování volných radikálů do tkání; c) schopnost inhibovat kolagenázu, hyaluronidázu, eiastázu a beta-glukuronidázu, čímž ochraňují krevní cévy a pojivovou tkáň proti poškozením, způsobeným proteolytickými enzymy, uvolněnými v důsledku UV záření, oxidativního stresu a během vývoje zánětlivé odpovědi.

Jak bylo zmíněno výše, extrakt z Vitis vinifera může být přítomný také ve formě fosfolipidových komplexů, jak je uvedeno v US 4 963 527.

- 5 • ·· ·· ·» φ» φ ··· · · ·· « φ «· φ φφφ φφ φ φ ΦΦ φφφφ φ · · φ · · · * ··· ·· ·· »··» ·Φ ·

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou volitelně obsahovat, kromě výše uvedených složek, i další přísady, které mají vhodné nebo jakýmkoliv způsobem doplňující působení, například oligoprvky, jako zinek, měď, železo, selen, hořčík; aminokyseliny jako L-lysin, L-prolin, L-hydroxyprolin, L-leucin, L-isoleucin, L-methionin, L-cystein, L-cystin a vitamíny jako vitamíny komplexu B, vitamín E a vitamín C.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny do forem pro orální dávkování, a to podle běžných postupů, jak je popsáno například v publikaci Remington: The Science and Practice of Pharmacy, vydavatelů Lippincotta, Williamse a Wilkinse, vydané v prosinci 2000). Uvedené prostředky mohou být ve formě tablet, tobolek, orálně podávaných přípravků, prášků, granulí, pastilek, prášků pro rekonstituci, injikovatelných roztoků nebo suspenzí a tekutin pro infuze nebo čípků.

Tablety a tobolky pro orální podávání budou obvykle předkládány ve formě jednotkové dávky a budou obsahovat běžné pomocné látky jako pojivá, ředidla, tabletovací činidla, maziva (lubrikanty), rozvolňovadla (dezintegrační činidla), barviva, příchutě a zvlhčovači činidla. Tablety mohou být potaženy za použití způsobů, které jsou v oboru dobře známé.

Podle jednoho provedení tohoto vynálezu budou prostředky předkládány ve formě dvou tobolek pro souběžné podání, přičemž jedna bude obsahovat extrakty podle tohoto vynálezu a druhá bude obsahovat výše zmíněné oligoprvky.

Orální kapalné prostředky mohou být například ve formě vodných nebo olejovitých roztoků či suspenzí, emulzí, sirupu nebo tinktury, nebo mohou být ve formě suchých produktů, určených pro rekonstituci

- 6 • φ φ · · · φ » φφφφφ φ φ φφ φ φφφφ φφφ «φφ φφ φ* φφφφ φφ * přidáním vody nebo jiného vhodného nosiče před jejich použitím. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat běžná pomocná činidla jako jsou suspenzní činidla, emulgátory, nevodné nosiče, konzervační látky, příchutě nebo barviva.

Prostředky podle předkládaného vynálezu budou používány v takových dávkovačích formách, aby poskytly denně přijímané složky v následujících rozmezích:

a) standardizovaný extrakt ze Serenoa repens (40 - 320 mg/den);

b) standardizovaný extrakt z Vitis virtifera ve volné formě a/nebo jako fosfolipidové komplexy (50 - 300 mg/den, respektive 150 - 900 mg/den).

Oligoprvky mohou být přítomné v takových množstvích, která zajistí jejich denní příjem od 0,1 do 100 mg.

Prostředky podle tohoto vynálezu se ukázaly být aktivní při léčbě poruch pokožky vlasové části hlavy, s přínosnými účinky na trichogram, lupy, mazotok a plešatost, a při prevenci uvedených poruch, čímž zajišťují zdravé vlasy.

Výsledky farmakologických testů jsou uvedeny v následujícím testu.

Účinky na lupy, produkci mazu a úbytek vlasů

Šedesát subjektů s lupy (odlupujícími se z pokožky vlasové části hlavy) bylo náhodně rozděleno do čtyř skupin. První skupina dostávala jednu tobolku, připravenou podle Příkladu 1, denně po dobu 8 týdnů. Hodnocení byla provedena bezprostředné před počátkem pokusu, na konci pokusu (po 8 týdnech) a 4 týdny po přerušení léčby (další sledování). Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek • φ · • φφφφ

- 7 • 99 99 · 9999

99999 9 9 99 99999

9999 99f «99 99 99 9999 99 9 placebo. Třetí a čtvrtá skupina dostávaly 25, respektive 80 mg extraktů z Vitis vinifera a Serenoa repens.

Výsledky uvedené v Tabulce 1 dokazují, že po 8 týdnech léčby byl počet odlupujících se buněk (hodnocený podle práce Mac Ginleye a spoluautorů, J. Invest. Dermatol. 53, 107, 1969) snížen z 85 a 18 buněk/cm². Počet odlupujících se buněk byl nadále významně snížen i po 4 týdnech dalšího sledování (21 buněk/cm²).

Tabulka 1 - Počet buněk podle Mac Ginleye (buněk/cm²)

léčba	počátek	po 8 týdnech	po 12 týdnech
placebo	83 ± 3,7	85 ± 3,1	86 ± 3,6
tobolky dle Příkl. 1	85 ± 2,1	18 ± 2,4	21 ± 3,1
extrakt z Vitis vinifera, 25 mg	87 ±2,9	75 ± 3,1	80 ± 2,7
extrakt ze Serenoa repens, 80 mg	84 ± 3,1	41 ± 4,3	63 ± 2,4

Výsledky uvedené v Tabulce 2 potvrzují, že léčba tobolkami podletohoto vynálezu významně snižuje průměrnou hodnotu mazu v pokožce vlasové částí hlavy ze 105 na 92 U.S. (U.S. = libovolné sebometrické jednotky, tj. jednotky k měření mazu). Zvláště je pak pozoruhodné, že hodnota sebometrických jednotek je stále významně snížena (95 U.S.) dokonce i 4 týdny po skončení pokusu.

- 8 • · · ·· · · · · · • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· 9 ····* · · · · · ·* » • · · · · · · * • ·· · · · · »»·· · · ·

Tabulka 2 - Sebometrie (měření mazu v U.S.)

léčba	počátek	po 8 týdnech	po 12 týdnech
placebo	106 ± 7,3	105 ± 9,3	106 ± 7,9
tobolky dle Příkl. 1	104 ± 8,1	92 ± 6,4	95 ± 9,3
extrakt z V/ř/s vinífera, 25 mg	107 ± 8,3	100 + 6,6	103 ± 9,1
extrakt ze Serenoa repens, 80 mg	105 ± 7,9	97 ± 7,1	99 ± 8,4

Účinek na úbytek vlasů byl studován hodnocením trichogramu, které sestává z odebrání dostatečného množství vlasů (přibližně 50) z vyšších a antero-nukálních (předošíjových) čelních oblastí každého subjektu (K. Bosse, Hautzart 18, 35, 1967 a K. Bosse, Hautzart 18, 218, 1967). Procentní množství vlasů v anagení (aktivní růst), katagenní (zrání) nebo telogenní (klidové) fázi cyklu růstu vlasů bylo určeno mikroskopickým pozorováním každého jednotlivého vlasu pod mikroskopem. V této studii byly hodnoceny také všechny dystrofické anagenní podmínky, zejména fáze, v níž má vlas zmenšenou délku. Procentní množství vlasů v telogenní fázi, které převyšuje 10 až 15 % (což je považováno za normální hodnotu), je známkou klinického patologického stavu úbytku vlasů.

Výsledky uvedené v Tabulce 3 dokazují, že po 8 týdnech léčby podáváním tobolek podle předkládaného vynálezu byly pozorovány přírůstek vlasových kořínků v anagenní fázi, snížení hodnoty dystrofických anagenních vlasů a v důsledku toho i úbytek kořínků v telogenní fázi. Tyto výsledky byly stále pozorovatelné i po 4 týdnech dalšího sledování. Je třeba uvést, že ve skupině dostávající placebo byla klinická sitace jak na konci pokusu, tak i po 4 týdnech dalšího sledování diametrálně odlišná.

- 9 • · · 4 · 4 4 · · « « ··· «4 4 4 44 >444 « 4444 444 «44 44 44 4444 44 4

Tabulka 3 - Účinek na úbytek vlasů

	placebo	tobolky podle Př. 1
počátek	anagenní fáze 82 % katagenní gáze 1 % telogenní gáze 17 % dystrofická anagen. fáze 23 %	anagenní fáze 80 % katagenní gáze 1 % telogenní gáze 19 % dystrofická anagen. fáze 20 %
po 8 týdnech pokusu	anagenní fáze 81 % katagenní gáze 2 % telogenní gáze 17 % dystrofická anagen. fáze 22 %	anagenní fáze 82 % katagenní gáze 1 % telogenní gáze 17 % dystrofická anagen. fáze 16 %
po 12 týdnech (po 4 týdnech odkladu)	anagenní fáze 80 % katagenní gáze 1 % telogenní gáze 19% dystrofická anagen. fáze 24 %	anagenní fáze 83 % katagenní gáze 1 % telogenní gáze 16 % dystrofická anagen. fáze 17 %

Účinek na mazotokovou (seboragickou) dermatitidu

Čtyřicet subjektů, postižených seboragickou dermatitidou pokožky vlasové části hlavy, bylo náhodně rozděleno do čtyř skupin. První skupina dostávala tobolky připravené podle Příkladu 1 denně po dobu 8 týdnů. Přístrojové sebometrické měření bylo provedeno bezprostředně před počátkem pokusu, na konci pokusu (po 8 týdnech) a 4 týdny po přerušení léčby (další sledování). Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek placebo. Druhá skupina dostávala za stejných pokusných podmínek placebo. Třetí a čtvrtá skupina dostávaly 25, respektive 80 mg extraktů z Vitis vinifera a Serenoa repens.

·

99 99 99

99 9999 · · 9

999 99 · 9999

999 99 9 9 9 9 9999 4 f\ 9 9 9 9 9 9 9 9 “ !U ~ <<·99 999999 9 9 9

Výsledky uvedené v Tabulce 4 jasně ukazují, že léčba prostřednictvím tobolek podle tohoto vynálezu u subjektů se seboragickou dermatitidou významně snižuje průměrnou hodnotu mazu v pokožce vlasové části hlavy, přičemž tyto hodnoty mazu převyšují 200 U.S. (libovolné jednotky pro měření mazu). Zjištěná hodnota je i po 4 týdnech dalšího sledování stále významně nízká.

Tabulka 4 - Sebometrie (měření mazu), v U.S.

léčba	počátek	po 8 týdnech	po 12 týdnech
placebo	233 ± 13	210 ± 16	240 + 15
tobolky dle Příkl. 1	241 ± 14	135 ± 9	150 ± 12
extrakt z Vitis vinifera, 25 mg	227 ± 9	209 ±14	220 ± 13
extrakt ze Serenoa repens, 80 mg	231 ± 13	200 ± 16	203 ± 16

Příklady prostředků podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny dále.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Tvrdé želatinové tobolky

Každá tobolka o hmotnosti 326 mg obsahuje;

extrakt ze Serenoa repens	50.0 mg
extrakt z Vitis vinifera	25,0 mg
L-cystein	30,0 mg
L-histidin	30,0 mg
L-methionin	30,0 mg

- 11 • 9 9 9 9 9 · 9 » 9 «9·· 9 9 9 9 * 9 ·

999 «9 · 9999

999 * * · 9 9 · 9999

999 9 «99

999 99 99 9999 *9 9

D-kalcium panthotenát (váp. sůl kyseliny) 15,0 mg citrát zinečrtatý (odpov. 3 mg zinku) 10,0 mg citrát měďnatý (odpov. 0,8 mg mědi) 2,3 mg beta karoten 10% W.S. (odpov. 700 I.U.

vitamínu A) 4,3 mg koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200, od firmy DEGUSSA) 30,0 mg mikrokrystalickou celulózu (Avicel PH 101, od firmy FMC) 30,0 mg maltodextrin (Lycatab DSH, od firmy ROQUETTE) 30,0 mg předželatinovaný škrob (amido STA 1500, od firmy COLORCON) 21,9 mg zesítěnou karboxymethylcelulózu sodnou (Ac-Of-Sol, od firmy FMC) 15,0 mg stearát hořečnatý 2,5 mg

Příklad 2 - Tvrdé želatinové tobolky

Každá tobolka o hmotnosti 326 mg obsahuje:

extrakt ze Serenoa repens extrakt z Vitis vinifera sojové polysacharidy (Emcosoy, od firmy MENDELL)

D-kalcium panthotenát (váp. sůl kyseliny) glukonát zinečnatý (odpov. 3 mg zinku) glukonát měďnatý (odpov. 0,8 mg mědi) koloidní oxid křemičitý (Aerosil 200, od firmy DEGUSSA) mikrokrystalickou celulózu (Avicel PH 101, od firmy FMC)

80.0 mg 25,0 mg

83,0 mg 15,0 mg 23,84 mg

5,7 mg

6,2 mg

30,0 mg φ

-12♦ · * · · · · φφ φφφφ φφφ φφ φφ φ φφφφ φφφφ» φ φ φφ φφφφ φφφφ · φ φ φ * ·Φ φ · φ φ φφ φ předželatinovaný škrob (STA 1500 škrob, od firmy COLORCON) 72,0 mg stearát horečnatý 2,5 mg

Zastupuje

Claims

1. Použití:

a) extraktu ze Serenoa repens; a

b) extraktu z Vitis vinifera ve volné formě a/nebo ve formě fosfolípidových komplexů;

pro přípravu orálních farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků k léčbě a prevenci poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.

2. Použití

a) extraktu ze Serenoa repens; a

v kombinaci s přídavnými aktivními přísadami, zvolenými ze skupiny, sestávající z oligoprvků, jako zinku, mědi, železa, selenu, hořčíku; z aminokyselin jako L-lysinu, L-prolinu, L-leucinu, L-isoleucinu, L-methioninu, L-cysteinu, L-cystinu; z vitamínů, jako vitamínů komplexu B, vitamínu E a vitamínu C, pro přípravu orálních farmaceutických a/nebo kosmetických prostředků k léčbě a prevenci poruch, týkajících se pokožky vlasové části hlavy.