NO329094B1 - Bensofenonderivater eller salter derav samt forebyggende eller terapeutisk middel inneholdende slike - Google Patents

Bensofenonderivater eller salter derav samt forebyggende eller terapeutisk middel inneholdende slike Download PDF

Info

Publication number
NO329094B1
NO329094B1 NO20042495A NO20042495A NO329094B1 NO 329094 B1 NO329094 B1 NO 329094B1 NO 20042495 A NO20042495 A NO 20042495A NO 20042495 A NO20042495 A NO 20042495A NO 329094 B1 NO329094 B1 NO 329094B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound represented
reaction
group
alkyl
Prior art date
Application number
NO20042495A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20042495L (no
Inventor
Hironori Kotsubo
Hisaaki Chaki
Tadashi Tanaka
Yukihiko Aikawa
Shuichi Hirono
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NO20042495L publication Critical patent/NO20042495L/no
Publication of NO329094B1 publication Critical patent/NO329094B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse angår nye benzofenon-derivater eller saltene derav som har anti-artrittiske aktiviteter og hemmende effekt på bendestruksjon forårsaket av artritt og gir forebyggende, terapeutisk og forbedret effekt mot artrittiske sykdommer. Oppfinnelsen angår videre et preventivt/terapeutisk middel mot sykdommer, hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert og inhibitorer mot AP-1-aktivitet, som inneholder benzofenon-derivatene ovenfor eller saltene derav.
KJENT TEKNIKK
Artrittisk sykdom så som bindevev-sykdommer, representert ved revmatoid artritt og osteoartritt frembringer ledd-dysfunksjon ved progresjon av brusk/ben-destruksjon og har en stor effekt på pasienters daglige liv.
Hittil har for medikamentbehandling for revmatoid artritt og annen artritt, vært anvendt ikke-steroide anti-inflammatoriske medikamenter (NSAID) så som aspirin og indometacin, sykdoms-modifiserende anti-revmatiske medikamenter (DMARD) så som gull-preparater og D-penicillamin, immunosuppressive medikamenter så som metotrexat og adrenokortikoider. Imidlertid kan terapier som nå anvendes ikke fullstendig hemme utvikling av bendestruksjon, som er det viktigste problemet ved artritt, og er vanskelige å anvende for pasienter i lang tid på grunn av ugunstige effekter som forekommer med medikamentene anvendt og derved er tilfredsstillende behandling hittil ikke gitt til pasientene.
For å overvinne problemet ovenfor er undersøkelser utført; for eksempel beskriver ålment tilgjengelig japansk patent nr 2000-336063 benzofenon-derivater som er effektive i behandling av kollagen-fremkalt artritt hos mus. Det er imidlertid fortsatt forventet at benzofenon-derivatene som har anti-artrittiske aktiviteter gir en ytterligere forbedring av anti-artrittiske aktiviteter og hemmende effekt på bendestruksjon forårsaket av artritt, sikkerhet og
farmakokinetikk.
Videre har det vært håpet at forebyggende/terapeutiske midler for sykdommer, hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert, blir utviklet som gir hemmende effekt på aktiviteten til transkripsjonsfaktor AP-1, undertrykker for høy ekspresjon av en rekke gener basert på deres hemmende effekt på AP-1 og produserer mindre ugunstige effekter.
BESKRIVELSE AV FORELIGGENDE OPPFINNELSE
Under disse forhold har oppfinnerene av foreliggende oppfinnelse rettet enorm forskningsanstrengelse mot å oppfylle forventningene og håpet ovenfor og de har funnet at benzofenon-derivater representert ved den følgende generelle formel:
hvor
R<1> representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, en substituert fenylgruppe eller en substituert eller usubstituert Ci-12alkylgruppe;
Z representerer en substituert eller usubstituert Ci-i2alkylengruppe;
R2 representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert heterocyklisk karbonylgruppe eller en beskyttet eller ubeskyttet karboksylgruppe;
R3 representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en beskyttet eller ubeskyttet karboksylgruppe, en beskyttet eller ubeskyttet hydroksylgruppe, en beskyttet eller ubeskyttet aminogruppe, en merkaptogruppe, en karbamoylgruppe eller substituert eller usubstituert Ci-i2alkyl, C2-i2alkenyl, C3-7cykloalkyl, fenyl, tolyl, naftyl, ar-Ci-i2alkyl, Ci-i2alkoksy, fenoksy, naftoksy, acyl, Ci-i2alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, naftoksykarbonyl, Ci-i2alkyltio, Ci-i2alkylsulfinyl, Ci-i2alkylsulfonyl, Ci-i2alkylamino, acylamino, Ci-^alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino eller en heterocyklisk gruppe;
R<4> representerer substituert eller usubstituert Ci-^alkoksy, C3-7cykloalkyloksy, C5-7cykloalkenyloksy, Ci-i2alkyl, C3-7cykloalkyl, heterocyklyl-oksy eller en heterocyklisk gruppe;
R<5> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe,
forutsatt at, når R<1> representerer en substituert eller usubstituert Ci-i2alkylgruppe, representerer R<4> en substituert eller usubstituert C3-7cykloalkyloksygruppe, en Ci-i2alkoksygruppe substituert med en substituert eller usubstituert fenyl- eller heterocyklyl-gruppe eller en substituert eller usubstituert heterocyklyl-oksygruppe,
eller et salt derav;
hvor
karboksyl-beskyttelsesgrupper er alkyl, aryl, aralkyl, acyl-alkyl, oksygen-inneholdende heterocyklyl, halogen-alkyl, alkylsilylalkyl, acyloksyalkyl, nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyl, cykloalkyl, alkoksyalkyl, ar-alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl, aryltio-alkyl, alkenyl og substituerte silylgrupper;
hydroksyl-beskyttelsesgrupper er acyl, alkyl, alkenyl, aralkyl, oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocyklyl, alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl, alkyl- og aryl-sulfonyl og substituerte silylgrupper;
amino-beskyttelsesgrupper er acyl, aralkyl, alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl,
aryltio, alkyl- eller aryl-sulfonyl, dialkylamino-alkyliden, aralkyliden, nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyliden, cykloalkyliden, diaryl- eller diaralkylfosforyl, oksygen-inneholdende heterocyklyl-alkyl, substituert silyl, hydroksylamino, nitroso og nitrogrupper;
hver substituent i gruppene R<1>, R<2>, R3 og R<4> er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, fosforyl, hydroksyl, amino, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, aminosulfonyl, sulfo, hydroksy lavere alkyl, amino-lavere alkyl, cyklisk amino, lavere alkylamino og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, aralkyl, lavere alkyliden, merkapto, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylaminosulfonyl, karboksyl lavere alkenyl, hydroksyheterocyklyl, lavere alkyl heterocyklyl, lavere alkoksy lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl og lavere alkoksyimino;
alkylengruppen i Z er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, hydroksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, lavere alkenyl, aralkyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl og lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl;
heterocykliske grupper er pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, kinolyl, kinolizinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinuklidinyl, kinazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, indazolyl, furyl, tienyl, 4-metyl-
2-okso-1,3-dioksol, benzotienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, kinoksalyl, dihydrokinoksalinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-dihydro-4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, kromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl eller isokinolylgruppe;
heterocyklyl-karbonylgrupper er 4-hydroksy-2-(5H)-furanokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl eller pyrrolidinokarbonyl;
heterocyklyl-oksygrupper er pyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, tetrahydrouranyloksy, tertahydropyranyloksy eller
tetrahydrotiopyranyloksygrupper.
Forbindelsene over eller saltene derav har utmerket anti-artrittisk virkning så vel som hemmende virkning mot bendestruksjon forårsaket av artritt og videre, høy sikkerhet og utmerket farmakokinetikk. De har også funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse gir AP-1-hemmende virkning og er anvendelige som forebyggende/terapeutisk middel mot sykdommer hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert. Og de har til slutt oppnådd foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er forventet å ha AP-1-hemmende virkning og være effektive ved behandling og forhindring av sykdommer hvor AP-1-relaterte gener er involvert.
I det følgende vil forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet i detalj.
I denne beskrivelsen, hvis ikke på annen måte spesifisert i kravene, betyr halogenatomer fluor-, klor-, brom- og jodatomer; alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, heksyl, heptyl og oktylgrupper; lavere alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sek-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl og isopentyl; halogen-lavere alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede halogen-Ci-6 alkylgrupper så som fluormetyl, klormetyl, brommetyl, diklormetyl, trifluormetyl, triklormetyl, kloretyl, dikloretyl, trikloretyl og klorpropyl; lavere alkoksy-lavere alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede Ci-6 alkoksy-C1-6 alkylgrupper så som metoksymetyl, etoksymetyl, n-propoksymetyl, metoksyetyl og etoksyetyl; hydroksy-lavere alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede hydroksy-Ci-6 alkylgrupper så som hydroksymetyl, hydroksyetyl og hydroksypropyl; amino-lavere alkylgrupper betyr amino-Ci-6 alkylgrupper så som aminometyl, aminoetyl og aminopropyl; alkenylgrupper betyr lineære eller forgrenede C2-12 alkenylgrupper så som vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, heksenyl, heptenyl og oktenyl; lavere alkenylgrupper betyr lineære eller forgrenede C2-6 alkenylgrupper så som vinyl, allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl og pentenyl; cykloalkylgrupper betyr C3-7 cykloalkylgrupper så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl eller cykloheptyl; cykloalkyloksygrupper betyr C3-7 cykloalkyloksygrupper så som cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy eller cyklopentyloksy; cykloalkenyloksygrupper betyr C5-7 cykloalkenyloksygrupper så som cyklopentenyloksy og cykloheksenyloksy; arylgrupper betyr for eksempel fenyl, tolyl og naftyl; aralkylgrupper betyr ar- C1-12 alkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl, fenetyl, 4-metylbenzyl og naftylmetyl; ar-lavere alkylgrupper betyr ar- C1-6 alkylgrupper så som benzyl, difenylmetyl, trityl og fenetyl; aryloksygrupper betyr for eksempel fenoksy og naftoksy; aryloksykarbonylgrupper betyr for eksempel fenoksykarbonyl og naftoksykarbonyl; alkoksygrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkoksygrupper så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, isopentyloksy, heksyloksy, heptyloksy og oktyloksy; lavere alkoksygrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkoksygrupper så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sek-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og isopentyloksy; alkylengrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylengrupper så som metylen, etylen og propylen; alkoksykarbonylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkoksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksy karbonyl, n-propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butoksykarbonyl, isobutoksykarbonyl, sek-butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl og pentyloksykarbonyl; lavere alkoksykarbonylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkyloksykarbonylgrupper så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og propoksykarbonyl; lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkoksykarbonyl-Ci-6 alkylgrupper så som metoksykarbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, n-propoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl og etoksykarbonyletyl; lavere alkoksyiminogrupper betyr lineære eller forgrenede Ci-6 alkoksyimino-grupper så som metoksyimino og etoksyimino; alkylaminogrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylaminogrupper så som metylamino, etylamino, propylamino, butylamino, pentylamino, heksylamino, heptylamino og oktylamino; lavere alkylaminogrupper betyr lineære eller forgrenede mono- eller di- C1-6 alkylaminogrupper så som metylamino, etylamino, propylamino, dimetylamino, dietylamino og metyletylamino; lavere alkylamino-lavere alkylgrupper betyr mono- eller di- C1-6 alkylamino C1-6 alkylgrupper så som metylaminometyl, metylaminoetyl, etylaminometyl, metylaminopropyl, propylaminoetyl, dimetylaminometyl, dietylaminometyl, dietylaminoetyl og dimetylaminopropyl; lavere alkylidengrupper betyr C1-6 alkylidengrupper så som metylen, etyliden, propyliden og isopropyliden; nitrogen-inneholdende heterocykliske grupper betyr 5- eller 6-leddede, kondenserte eller brodannede heterocykliske grupper som hver inneholder ett eller flere nitrogenatomer som heteroatomer som danner ringen og eventuelt ett eller flere oksygenatomer eller svovelatomer, så som pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, kinolyl, kinolizinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinuklidinyl, kinazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl og indazolyl; heterocykliske ringer betyr de ovenfor beskrevne nitrogen-inneholdende heterocykliske grupper og 5- eller 6-leddede, kondenserte eller brodannede heterocykliske grupper som hver inneholder minst ett eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovelatomer og eventuelt ett eller flere oksygen- og svovelatomer som heteroatomer som danner ringen, så som furyl, tienyl, 4-metyl-2-okso-1,3-dioksol, benzotienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, kinoksalyl, dihydrokinoksalinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-dihydro-4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, kromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl og isokinolyl; heterocyklyl-karbonylgrupper betyr heterocyklyl-CO-grupper så som 4-hydroksy-2-(5H)-furanokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl eller pyrrolidinokarbonyl; acylgrupper betyr for eksempel formylgruppe, lineære eller forgrenede C2-12 alkanoylgrupper så som acetyl, isovaleryl, propionyl og pivaloyl, aralkylkarbonylgrupper så som benzylkarbonyl, aroylgrupper så som benzoyl og naftoyl og heterocyklyl-karbonylgrupper så som nikotinoyl, tenoyl, pyrrolidinokarbonyl og furoyl; acylaminogrupper betyr C1-6 acylaminogrupper så som formylamino, acetylamino, propionylamino og butyrylamino; alkanoyloksygrupper betyr C2-12 alkanoyloksygrupper så som acetyloksy, propionyloksy og pivaloyloksy; cykliske aminogrupper betyr både mettede og umettede cykliske aminogrupper som hver eventuelt inneholder, i ringen, ett eller flere heteroatomer så som nitrogen, oksygen og svovelatomer og karbonyl-karbonatomer og kan være monocykliske eller di- til tricykliske, mer spesielt, mettede eller umettede 3- til 7-leddede monocykliske aminogrupper inneholdende ett nitrogenatom, så som aziridin-1-yl, azetizin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolin-1-yl, pyrrol-1-yl, dihydropyridin-1-yl, piperidin-1-yl, dihydroazepin-1-yl og perhydroazepin-1-yl, mettede eller umettede 3- til 7-leddede monocykliske aminogrupper inneholdende to nitrogenatomer, så som imidazol-1-yl, imidazolidin-1-yl, imidazolin-1-yl, pyrazolidin-1-yl, piperazin-1-yl, 1,4-dihydropyrazin-1-yl, 1,2-dihydropyrimidin-1-yl, perhydropyrazin-1-yl og homopiperazin-1-yl, mettede eller umettede 3- til 7-leddede monocykliske aminogrupper inneholdende 3 eller flere nitrogenatomer, så som 1,2,4-triazoM-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2-dihydro-1,2,4-triazin-1-yl og perhydro-S-triazin-1-yl, mettede eller umettede 3- til 7-leddede monocykliske aminogrupper inneholdende 1 til 4 heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen og svovelatomer, dessuten nitrogenatomer, så som oksazolidin-3-yl, isoksazolidin-2-yl, morfolin-4-yl, tiazolidin-3-yl, isotiazolidin-2-yl, tiomorfolin-4-yl, homotiomorfolin-4-yl og 1,2,4-tiaziazolin-2-yl, mettede eller umettede di- til tricykliske aminogrupper så som isoindolin-2-yl, indolin-1-yl, 1H-indazol-1-yl, purin-7-yl og tetrahydrokinolin-1-yl og spiro eller brodannede mettede eller umettede 5- til 12-leddede cykliske aminogrupper så som 5-azaspiro[2,4]heptan-5-yl, 2,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl, 3-azabicyklo[3,1,0]heksan-3-yl, 2-oksa-5,8-diazabicyklo[4,3,0]nonan-8-yl, 2,8-diazaspiro[4,4]nonan-2-yl og 7-azabicyklo[2,2,1]heptan-7-yl; alkyltiogrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkyltiogrupper så som metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, pentyltio, isopentyltio, heksyltio, heptyltio og oktyltiogrupper; lavere alkyltiogrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkyltiogrupper så som metyltio, etyltio, n-propyltio, isopropyltio, n-butyltio, isobutyltio, sek-butyltio, tert-butyltio, pentyltio og isopentyltio; alkylsulfinylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylsulfinylgrupper så som metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl, isopentylsulfinyl, heksylsulfinyl, heptylsulfinyl og oktylsulfinyl; alkylsulfonylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylsulfonylgrupper så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl, pentylsulfonyl, isopentylsulfonyl, heksylsulfonyl, heptylsulfonyl og oktylsulfonyl; alkylsulfonylaminogrupper betyr lineære eller forgrenede C1-12 alkylsulfonylaminogrupper så som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sek-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, pentylsulfonylamino, isopentylsulfonylamino, heksylsulfonylamino, heptylsulfonylamino og oktylsulfonylamino; arylsulfonylaminogrupper betyr aryl-S02NH-grupper så som fenylsulfonylamino og naftylsulfonylamino; lavere alkylsulfinylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkylsulfinylgrupper så som metylsulfinyl, etylsulfinyl, n-propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, n-butylsulfinyl, isobutylsulfinyl, sek-butylsulfinyl, tert-butylsulfinyl, pentylsulfinyl og heksylsulfinyl; lavere alkylsulfonylgrupper betyr lineære eller forgrenede Ci-6 alkylsulfonylgrupper så som metylsulfonyl, etylsulfonyl, n-propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, n-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, sek-butylsulfonyl, tert-butylsulfonyl og pentylsulfonyl; lavere alkylkarbamoylgrupper betyr mono- eller di- C1-6 alkylkarbamoylgrupper så som metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, propylkarbamoyl, dimetylkarbamoyl, dietylkarbamoyl og metyletylkarbamoyl; lavere alkylsulfonylaminogrupper betyr lineære eller forgrenede Ci-6 alkylsulfonylaminogrupper så som metylsulfonylamino, etylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, n-butylsulfonylamino, isobutylsulfonylamino, sek-butylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino og pentylsulfonylamino; lavere alkylsulfonylkarbamoylgrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkylsulfonylkarbamoylgrupper så som metylsulfonylkarbamoyl, etylsulfonylkarbamoyl, n-propylsulfonylkarbamoyl, isopropylsulfonylkarbamoyl, n-butylsulfonylkarbamoyl, isobutylsulfonylkarbamoyl, sek-butylsulfonylkarbamoyl, tert-butylsulfonylkarbamoyl og pentylsulfonylkarbamoyl; lavere alkylaminosulfonylgrupper betyr mono- eller di- C1-6 alkylaminosulfonylgrupper så som metylaminosulfonyl, etylaminosulfonyl, propylaminosulfonyl, dimetylaminosulfonyl, dietylaminosulfonyl og metyletylaminosulfonyl; karboksyl-lavere alkenylgrupper betyr for eksempel lineære eller forgrenede karboksyl-substituerte C2-6 alkenylgrupper; hydroksyl-heterocykliske grupper betyr for eksempel hydroksyl-substituerte heterocyklylgrupper; lavere alkyl-heterocykliske grupper betyr for eksempel heterocykliske grupper som hver er substituert med en lineær eller forgrenet lavere alkylgruppe; lavere alkoksy-lavere alkoksygrupper betyr lineære eller forgrenede C1-6 alkoksygrupper som hver er substituert med en lavere alkoksygruppe; heterocyklyl-lavere alkylgrupper betyr heterocyklyl-CH2-grupper så som pyrrolidinylmetyl, piperidylmetyl, piperazinylmetyl, pyrazolylmetyl, tetrahydropyridylmetyl, morfolinylmetyl, tiomorfolinylmetyl, tetrahydrokinolinylmetyl, tetrahydroisokinolinylmetyl, kinuklidinylmetyl, tetrazolylmetyl, tiadiazolylmetyl, pyrazolidinylmetyl, purinylmetyl, indazolylmetyl, 2-tienylmetyl, furfuryl, 2-pyranylmetyl, 1-isobenzofurylmetyl, 2-pyrrolylmetyl, 1-imidazolylmetyl, 1- pyrazolylmetyl, 3-isotiazolylmetyl, 3-isoksazolylmetyl, 2-pyridylmetyl, 2-pyrazinylmetyl, 2-pyrimidinylmetyl, 2-pyridazinylmetyl, 1-isoindolylmetyl, 2-indolylmetyl, 1-isokinolylmetyl, 2-kinolylmetyl, 1-ftalazinylmetyl, 2-naftyridinylmetyl, 2-kinoksalinylmetyl, 2-kinazolinylmetyl, 3-cinnolinylmetyl, 2-oksazolylmetyl, 2-tiazolylmetyl, 2-benzo[b]furylmetyl, 2-benzo[b]tienylmetyl, 2-benz[d]imidazolylmetyl og 2-benz[d]oksazolylmetyl; utgående grupper betyr halogenatomer så som fluor-, klor-, brom- og jodatomer, alkoksysulfonyloksygrupper så som metoksysulfonyloksy, alkylsulfonyloksygrupper så som metylsulfonyloksy og arylsulfonyloksygrupper så som p-toluensulfonyloksy og benzensulfonyloksy; og heterocyklyl-oksygrupper betyr grupper representert ved heterocyklyl-O- som hver binder via et oksygenatom, så som pyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydropyranyloksy og tetrahydrotiopyranyloksy.
Karboksyl-beskyttelsesgrupper omfatter alle grupper som kan anvendes som vanlige karboksyl-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er alkyl så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, n-butyl og tert-butyl; aryl så som fenyl og naftyl; aralkyl så som benzyl, difenylmetyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl og bis(p-metoksyfenyl)metyl; acyl-alkyl så som acetylmetyl, benzoylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-brombenzoylmetyl og p-metansulfonylbenzoylmetyl; oksygen-inneholdende heterocyklyl så som 2-tetrahydropyranyl og 2-tetrahydrofuranyl; halogen-alkyl så som 2,2,2-trikloretyl; alkylsilylalkyl så som 2-(trimetylsilyl)etyl; acyloksyalkyl så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl og pivaloyloksymetyl; nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyl så som ftalimidometyl og succinimidometyl; cykloalkyl så som cykloheksyl; alkoksyalkyl så som metoksymetyl, metoksyetoksymetyl og 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl; ar-alkoksy-alkyl så som benzyloksymetyl; alkyltio-alkyl så som metyltiometyl og 2-metyltioetyl; aryltio-alkyl så som fenyltiometyl; alkenyl så som 1,1-dimetyl-2-propenyl, 3-metyl-3-butenyl og allyl; og substituert silyl så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl og tert-butylmetoksyfenylsilyl. Av karboksyl-beskyttelsesgruppene ovenfor, er foretrukne alkylgrupper så som metyl, etyl, isopropyl og isobutylgrupper; aralkylgrupper så som benzylgruppe; og substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl.
Amino-beskyttelsesgrupper omfatter alle grupper som kan anvendes som vanlige amino-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er acyl så som trikloretoksykarbonyl, tribrometoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2-etylheksyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-brombenzyloksykarbonyl, (mono-, di-, tri-)kloracetyl, trifluoracetyl, fenylacetyl, formyl, acetyl, benzoyl, tert-pentyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenylazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, ftaloyl, succinyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl og 8-kinolyloksykarbonyl; aralkyl så som benzyl, difenylmetyl og trityl; alkoksy-alkyl så som metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl og 1-etoksyetyl; alkyltio-alkyl så som metyltiometyl; aryltio så som 2-nitrofenyltio og 2,4-dinitrofenyltio; alkyl-eller aryl-sulfonyl så som metansulfonyl og p-toluensulfonyl; dialkylamino-alkyliden så som N,N-dimetylaminometylen; aralkyliden så som benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-klorbenzyliden og 2-hydroksy-1-naftylmetylen; nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyliden så som 3-hydroksy-4-pyridylmetylen; cykloalkyliden så som cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcykloheksyliden, 2-etoksykarbonylcyklopentyliden, 2-acetylcykloheksyliden og 3,3-dimetyl-5-oksycykloheksyliden; diaryl- eller diaralkylfosforyl så som difenylfosforyl og dibenzylfosforyl; oksygen-inneholdende heterocyklyl-alkyl så som 5-metyl-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-yl-metyl; substituert silyl så som trimetylsilyl; hydroksylamino; og nitroso og nitro. Av amino-beskyttelsesgruppene ovenfor er foretrukket acylgrupper så som tert-butoksykarbonyl og 2-etylheksyloksykarbonylgrupper; aralkylgrupper så som trityl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl; alkyl- eller aryl-sulfonylgrupper så som metansulfonyl og p-toluensulfonyl; substituerte silylgrupper så som trimetylsilyl; hydroksylaminogruppe; nitroso-gruppe; og nitrogruppe.
Hydroksyl-beskyttelsesgrupper omfatter alle gruppene som kan anvendes som vanlige hydroksyl-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er acyl så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksy karbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, S-benzyltiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl og benzoyl; alkyl så som metyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl og 2-trimetylsilyletyl; alkenyl så som allyl; aralkyl så som benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl og trityl; oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocyklyl så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl og tetrahydrotiopyranyl; alkoksy-alkyl så som metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl og 1-etoksyetyl; alkyltio-alkyl så som metyltiometyl; alkyl- og aryl-sulfonyl så som metansulfonyl og p-toluensulfonyl; og substituert silyl så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl og tert-butylmetoksyfenylsilyl. Av hydroksyl-beskyttelsesgruppene ovenfor, er foretrukket acylgrupper så som acetyl; alkylgrupper så som metyl, isopropyl og isobutyl; aralkylgrupper så som benzyl; oksygen-inneholdende heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl; og arylsulfonylgrupper så som p-toluensulfonyl.
Fenoliske hydroksyl-beskyttelsesgrupper omfatter alle gruppene som kan anvendes som vanlige fenol-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er acyl så som benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-brombenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksy karbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylpropoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2,2,2-tribrometoksykarbonyl, 2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl, 2-(fenylsulfonyl)etoksykarbonyl, 2-(trifenylfosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, vinyloksykarbonyl, allyloksykarbonyl, S-benzyltiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-kinolyloksykarbonyl, acetyl, formyl, kloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, trifluoracetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, pivaloyl og benzoyl; alkyl så som metyl, isopropyl, isobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trikloretyl og 2-trimetylsilyletyl; alkenyl så som allyl; aralkyl så som benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylmetyl og trityl; oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocyklyl så som tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl og tetrahydrotiopyranyl; alkoksy-alkyl så som metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trikloretoksymetyl, 2-(trimetylsilyl)etoksymetyl og 1-etoksyetyl; alkyltio-alkyl så som metyltiometyl; alkyl- og aryl-sulfonyl så som metansulfonyl og p-toluensulfonyl; og substituert silyl så som trimetylsilyl, trietylsilyl, triisopropylsilyl, dietylisopropylsilyl, tert-butyldimetylsilyl, tert-butyldifenylsilyl, difenylmetylsilyl og tert-butylmetoksyfenylsilyl. Av de fenoliske hydroksyl-beskyttelsesgrupper ovenfor, er foretrukket acylgrupper så som acetyl; alkylgrupper så som metyl, isopropyl og isobutyl; aralkylgrupper så som benzyl; oksygen-inneholdende heterocykliske grupper så som tetrahydropyranyl; alkoksyalkylgrupper så som metoksymetyl; og arylsulfonylgrupper så som p-toluensulfonyl.
Fosforyl-beskyttelsesgrupper omfatter alle gruppene som kan anvendes som vanlige fosforyl-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er alkyl så som metyl, etyl, isopropyl, tert-butyl, 2-cyanoetyl, 2-(trimetylsilyl)etyl, 2-(4-nitrofenyl)etyl, 2-(benzylsulfonyl)etyl og 2,2,2-trikloretyl; alkenyl så som allyl; aralkyl så som benzyl, 4-nitrobenzyl og difenylmetyl; aryl så som fenyl, 2-metylfenyl, 4-klorfenyl og 4-nitrofenyl; og amino så som anilino og isopropylamino.
Sulfo-beskyttelsesgrupper omfatter alle gruppene som kan anvendes som vanlige sulfonyloksy-beskyttelsesgrupper. Konkrete eksempler er arylgrupper så som fenyl og 2,4-dinitrofenyl; alkylgrupper så som tert-butyl, neopentyl, isopropyl og isobutyl; og 1-adamantyl.
Ved foreliggende oppfinnelse betyr forbedring i farmakokinetikk for eksempel reduksjon av enzym-hemmende effekt av cytochrome P450 og forbedring i metabolsk stabilitet, mer spesielt, reduksjon av enzym-hemmende effekt av CYP2C9 etc. og reduksjon av in vivo metabolitt-forhold.
Salter av forbindelsene representert ved den generelle formel [1] omfatter for eksempel vanlig kjente salter produsert i forbindelsenes basiske grupper så som aminogruppe og produsert i forbindelsenes sure grupper så som hydroksyl- og karboksylgrupper. Salter produsert i forbindelsenes basiske grupper omfatter for eksempel salter produsert med mineralsyrer så som saltsyre, bromhydrogensyre og svovelsyre; salter produsert med organiske karboksylsyrer så som vinsyre, maursyre, sitronsyre, trikloreddiksyre og trifluoreddiksyre; og salter produsert med sulfonsyrer så som metansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, mesitylenesulfonsyre og naftalensulfonsyre. Salter produsert i forbindelsenes sure grupper omfatter for eksempel salter produsert med alkalimetaller så som natrium og kalium; salter produsert med jordalkalimetaller så som kalsium og magnesium; ammoniumsalter; og salter produsert med nitrogen-inneholdende organiske baser så som trimetylamin, trietylamin, tributylamin, pyridin, N,N-dimetylanilin, N-metylpiperidin, N-metylmorfolin, dietylamin, dicykloheksylamin, prokain, dibenzylamin, N-benzyl-p-fenetylamin og N,N'-dibenzyletylendiamin. Av saltene av forbindelsene representert ved den generelle formel [1] ovenfor, er foretrukket farmakologisk akseptable salter.
Hver substituent i gruppene R<1>, R<2>, R3 og R<4> er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, fosforyl, hydroksyl, amino, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, aminosulfonyl, sulfo, hydroksy lavere alkyl, amino-lavere alkyl, cyklisk amino, lavere alkylamino og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, aralkyl, lavere alkyliden, merkapto, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylaminosulfonyl, karboksyl lavere alkenyl, hydroksyheterocyklyl, lavere alkyl heterocyklyl, lavere alkoksy lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl og lavere alkoksyimino.
Alkylengruppen i Z er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, hydroksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, lavere alkenyl, aralkyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl og lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl.
Substituentene i de ovenfor beskrevne substituenter er videre eventuelt substituert med gruppene eksemplifisert ovenfor som substituenter.
De heterocykliske gruppene og cykliske aminogruppene i substituentene i de ovenfor beskrevne substituenter er eventuelt substituert med ketogrupper.
Foretrukne substituenter i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er som følger om ikke på annen måte definert i kravene.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er R<1> fortrinnsvis en eventuelt substituert heterocyklylgruppe eller en substituert fenylgruppe, mer foretrukket en eventuelt substituert heterocyklylgruppe, meget mer foretrukket en eventuelt substituert benzisoksazolylgruppe og mest foretrukket en hydroksyl-substituert benzisoksazolylgruppe.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er R<2> fortrinnsvis en heterocyklisk karbonylgruppe eventuelt substituert med en hydroksylgruppe eller en alkylgruppe eller en karboksylgruppe eventuelt beskyttet med en alkylgruppe, mer foretrukket en karboksylgruppe eventuelt beskyttet med en alkylgruppe, meget mer foretrukket en karboksylgruppe eventuelt beskyttet med en etylgruppe og mest foretrukket en karboksylgruppe.
Videre, i forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, er R2 fortrinnsvis en karboksylgruppe beskyttet med en substituert alkylgruppe og mer foretrukket en karboksylgruppe beskyttet med en alkylgruppe som er substituert med en 4-morfolinylgruppe.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er R<3> fortrinnsvis et halogenatom, en lavere alkylgruppe eller en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe, mer foretrukket en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe og meget mer foretrukket en hydroksylgruppe.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er R<4> fortrinnsvis en eventuelt substituert cykloalkyloksygruppe, mer foretrukket en cykloalkyloksygruppe eventuelt substituert med en alkyl-, alkoksy- eller eventuelt beskyttet hydroksylgruppe og meget mer foretrukket en
cykloalkyloksygruppe.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er R5 fortrinnsvis et hydrogenatom.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er Z fortrinnsvis en alkylengruppe eventuelt substituert med en lavere alkylgruppe, mer foretrukket en alkylengruppe og meget mer foretrukket en metylengruppe.
Når substituenten i R<2> er en karboksylgruppe, kan hvilken som helst av vanlig anvendte karboksyl-beskyttelsesgrupper anvendes som en karboksyl-beskyttelsesgruppe. Eksempler på slike karboksyl-beskyttelsesgrupper er de ovenfor beskrevne karboksyl-beskyttelsesgrupper.
Spesifikt omfatter karboksyl-beskyttelsesgrupper for eksempel alkylgrupper så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og tert-butyl; alkoksykarbonyloksyalkylgrupper så som 1-[(metoksykarbonyl)oksy]etyl, 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etyl og 1-[(isopropoksykarbonyl)oksy]etyl; cykloalkyloksykarbonyloksyalkylgrupper så som 1-{[(cyklopentyloksy)karbonyl]oksy}etyl og 1 -
{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl; heterocyklyl-alkylgrupper så som 2-(4-morfolinyl)etyl, (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl og (5-fenyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl; og acyloksyalkylgrupper så som acetoksymetyl, propionyloksymetyl og pivaloyloksymetyl. Av de ovennevnte karboksyl-beskyttelsesgrupper, blir fortrinnsvis anvendt alkylgrupper så som metyl og etyl; alkoksykarbonyloksyalkylgrupper så som 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etyl; cykloalkyloksykarbonyloksyalkylgrupper så som 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl; heterocyklyl-alkylgrupper så som 2-(4-morfolinyl)etyl og (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl; og acyloksyalkylgrupper så som pivaloyloksymetyl og 2-(4-morfolinyl)etyl er mer foretrukket anvendt.
I forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er en foretrukket kombinasjon av substituenter slik at R<1> er en eventuelt substituert heterocyklylgruppe, R<2> er en karboksylgruppe eventuelt beskyttet med en eventuelt substituert alkylgruppe, R3 er en eventuelt beskyttet hydroksylgruppe, R<4> er en cykloalkyloksygruppe eventuelt substituert med alkyl, alkoksy eller eventuelt beskyttet hydroksyl, R5 er et hydrogenatom og Z er en alkylengruppe.
En mer foretrukket kombinasjon av substituenter er slik at R<1> er en eventuelt substituert benzisoksazolylgruppe, R<2> er en karboksylgruppe beskyttet med en eventuelt substituert alkylgruppe, R3 er en hydroksylgruppe, R<4> er en cykloalkyloksygruppe, R<5> er et hydrogenatom og Z er en alkylengruppe.
En annen mer foretrukket kombinasjon av substituenter er slik at R<1> er en eventuelt substituert benzisoksazolylgruppe, R<2> er en karboksylgruppe, R<3 >er en hydroksylgruppe, R<4> er en cykloalkyloksygruppe, R<5> er et hydrogenatom og Z er en alkylengruppe.
Sykdommer hvor AP-1-relaterte gener er involvert omfatter om ikke på annen måte definert i kravene for eksempel autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, Behcefs sykdom, revmatisk feber, polymyositt, periarteritis nodosa, Sj6gren's syndrom, aktiv kronisk hepatitt og glomerulonefritt; en rekke gjenstridige sykdommer basert på inflammasjon så som osteoartritt, gikt, aterosklerose, psoriasis, atopisk dermatitt og encefalitt; pulmonale sykdommer ledsaget av granulom så som interstitiell lungebetennelse; endotoksin-sjokk; sepsis; inflammatorisk kolitt; diabetes mellitus; akutt myeloblast-leukemi; meningitt; hepatitt; hepatisk lidelse; gulsott; lever-cirrhose; leversvikt; atrialmyxoma; Castleman's syndrom; multippelt myelom; kreft; metastase av kreft; AIDS; epilepsi; ischemisk hjertesykdom; endotel-proliferativ sykdom (arteriosklerose); Alzheimers sykdom og ischemisk neuronal død; allotransplantatawisning ved transplantasjon. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir spesielt hensiktsmessig anvendt for autoimmune sykdommer så som revmatoid artritt, systemisk lupus erythematosus, sklerodermi, Behcefs sykdom, revmatisk feber, polymyositt, periarteritis nodosa, Sj6gren's syndrom, aktiv kronisk hepatitt og glomerulonefritt og mer hensiktsmessig anvendt for revmatoid artritt.
Representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter for eksempel forbindelser vist i Tabell 1 til Tabell 11 nedenfor. I tabellene representerer forkortelsene de følgende betydninger.
BTP: benzotiofen, TZ: tetrazol, ODN: oksadiazolon, TDN: tiadiazolon, BOZ: benzisoksazol, BTZ: benzisotiazol, QN: kinazolidion, IOZ: isoksazolol, ITZ: isotiazolol, PZ: pyrazolol, c-Pent: cyklopentyl, Ms: metansulfonyl, Ts: toluensulfonyl, Ac: acetyl, Py: pyridyl, Me: metyl, Et: etyl, Pr: propyl, Bu: butyl, Ph: fenyl, Bn: benzyl, Moe: 2-(4-morfolinyl)etyl, Eoe: 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etyl, Hoe: 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl, Pvm:
(pivaloyloksy)metyl, Dom: (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl, i: iso
Når isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer) er til stede i forbindelser representert ved den generelle formel [1] eller saltene derav omfatter foreliggende oppfinnelse isomerene. Foreliggende oppfinnelse omfatter også solvatene, hydratene og krystallene i forskjellige former av forbindelsen eller saltet derav.
Fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse vil så bli beskrevet.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse blir fremstilt ved kombinasjon av kjente prosesser; for eksempel kan de syntetiseres i henhold til fremstillings-prosesser A til Q vist nedenfor.
[Produksjonsprosess A]
hvor R2a og R<2aa> hver representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1a >representerer en gruppe representert ved R<1> - Z (hvor R<1> og Z representerer samme betydninger som ovenfor); R<4a> og R4aa hver representerer eventuelt substituert alkyl, cykloalkyl, heterocyklyl, eventuelt substituert fenyl eller heterocyklyl-substituert alkyl; R5 representerer samme betydning som ovenfor; og X representerer en utgående gruppe.
En forbindelse representert ved den generelle formel [3] kan oppnås ved dehydratisering av en forbindelse representert ved den generelle formel [4]. Denne dehydratiseringsreaksjon er en vanlig dehydratiseringsreaksjon og reaksjonsprosessene omfatter for eksempel prosesser hvor dehydratisering blir utført i nærvær eller fravær av syre eller dehydratiseringsmiddel, hvor dehydratisering blir utført ved anvendelse av base, kondenseringsmiddel og additiv, hvor dehydratisering blir utført via syreklorid og hvor dehydratisering blir utført via syreanhydrid.
Syrer anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre og bromhydrogensyre; organiske syrer så som p-toluensulfonsyre og trifluoreddiksyre; og tinntetraklorid, aluminiumklorid og bortrifluorid. Mengden av syre anvendt kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 0,01 til 50 ganger av molforholdet av samme. Dehydratiseringsmidler anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel fosforpentoksyd og polyfosforsyre. Mengden av dehydratiseringsmiddel anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme.
Ved anvendelse av base, kondenseringsmiddel og additiv i denne reaksjonen, omfatter baser anvendt i reaksjonen for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Kondenseringsmidler anvendt i reaksjonen omfatter foreksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, 1,1'-karbonyldiimidazol, 2-klor-1-metylpyridiniumjodid, 2,2-dipyridyl-disulfid og difenylfosforylazid. Mengden av kondenseringsmiddel anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Additiver anvendt i reaksjonen omfatter for eksempel 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksysuccinimid og trifenylfosfin. Mengden av additiv anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme.
Ved anvendelse av prosessene via syreklorid eller syreanhydrid, kan syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] oppnås ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [4] med aktiverende middel så som tionylklorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid, eddiksyreanhydrid eller etylklorformiat. Mengden av aktiverende middel anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. I reaksjonen for å oppnå syrekloridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [4], kan N,N-dimetylformamid, som en katalysator, tilsettes i mengder på 0,001 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel
[4] og fortrinnsvis 0,01 til 1 gang av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen og toluen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran og dietyleter; estere så som etylacetat og butylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N.N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; sulfoner så som sulfolan; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved - 78°C til tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 0 til 150 °C i 30 minutter til 24 timer. Reaksjonen kan også utføres i en atmosfære av inert gass (f.eks. argon, nitrogen).
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [4] i framstillingsprosess A. Fortrinnsvis blir reaksjonen utført i nærvær eller fravær av syre.
En forbindelse representert ved den generelle formel [5] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [3] og en forbindelse representert ved den generelle formel [R1a] for Mitsunobu reaksjon.
Denne reaksjonen kan utføres ved anvendelse av en azodikarbonyl-forbindelse så som dietyl-azodikarboksylat, diisopropyl-azodikarboksylat eller azodikarbonyldipiperidin; og triarylfosfin så som trifenylfosfin eller trialkylfosfin så som tri-n-butylfosfin. Mengden av forbindelsen representert ved den generelle formel [R1a] anvendt kan være 1 til 5 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] og fortrinnsvis 1- til 3-ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N.N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved - 20 til 120°C og fortrinnsvis 0 til 50°C i 30 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [5] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [3] og en forbindelse representert ved den generelle formel [R1 b] i nærvær av base.
Mengden av forbindelsen representert ved den generelle formel [R1b] anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin og pyridin; alkalimetallhydrider så som natriumhydrid; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [3] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 25 til 150 °C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [6] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [R1c] og en forbindelse representert ved den generelle formel [5] i nærvær av syre eller base.
Forbindelsen representert ved den generelle formel [R1c] anvendt i denne reaksjonen kan anvendes som et løsningsmiddel i passende mengde; imidlertid, ved anvendelse av noe annet løsningsmiddel kan mengden av forbindelsen anvendt være 1 til 20 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [5] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel saltsyre, svovelsyre, trimetylsilylklorid og bortrifluorid. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [5] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd, natriumetoksyd og kalium-tert-butoksyd; organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin og pyridin; alkalimetallhydrider så som natriumhydrid; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [5] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 200°C og fortrinnsvis
-10 til 150°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [6] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i framstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 a-2] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] for avbeskyttelsesreaksjon så som hydrolyse-reaksjon i nærvær av syre eller base, dealkyleringsreaksjon ved anvendelse av salt eller reduktiv dealkylerings-reaksjon omfattende metallkatalysator hydrogen-addisjonsreaksjon. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel maursyre, saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, trifluoreddiksyre, aluminiumklorid og trimetylsilyljodid. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel alkalihydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og litiumhydroksyd; alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd, natriumetoksyd og kalium-tert-butoksyd; alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; og tetrabutylammonium-fluorid. Mengden av base anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 1 til 50 ganger av molforholdet av samme. Salter anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel litiumjodid og natriumklorid. Mengden av salt anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Katalysatorer anvendt i den reduktive dealkyleringsreaksjon omfatter for eksempel palladium-karbon, palladium-sort og palladiumhydroksyd. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,1 til 100% (vekt/vekt) av vekten av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 1- til 50% (vekt/vekt) av vekten til samme. Reduksjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel hydrogen, maursyre, cykloheksen og sink. Mengden av reduksjonsmiddel anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; etere så som tetrahydrofuran, dietyleter, 1,4-dioksan og anisol; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler så som acetonitril; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; estere så som etylacetat; aromatiske hydrokarboner så som toluen, benzen og xylen; dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, nitrometan, pyridin og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78 til 100°C og fortrinnsvis 0 til 80°C i 10 minutter til 24 timer.
Når substituenten R<1a>, R<4a> eller R5 har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
En forbindelse representert ved den generelle formel [7] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] for reaksjon i nærvær av syre, base eller salt.
Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre og bromhydrogensyre; organiske syrer så som trifluoreddiksyre; trimetylsilyljodid, aluminiumklorid, bortribromid; og sinkklorid. Disse kan anvendes i kombinasjon med hverandre. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel etylmerkaptan-natriumsalt og litium-diisopropylamid. Salter anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel
natriumcyanid, litiumjodid og pyridin-hydroklorid.
Mengdene av syre, base og salt anvendt kan hver være 1 til 100 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [1a-1] og fortrinnsvis 2 til 50 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Ved anvendelse av en mineralsyre kan også vann anvendes. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til 150°C og fortrinnsvis 20 til 110°C i 1 til 48 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [7] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-3] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<5>, R<1a >eller R<4aa> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess B]
hvor R<2b> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1b> representerer samme betydning som R<1a>; R1bb, R<3b> og R<4b> hver representerer samme betydning som R<4a>; og R<5> og X representerer samme betydning som ovenfor.
En forbindelse representert ved den generelle formel [8] kan oppnås ved å underkaste syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] og en forbindelse representert ved den generelle formel [8B] for Friedel-Crafts-reaksjon i nærvær av syre.
Syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] anvendt i reaksjonen kan oppnås ved å la forbindelsen representert ved den generelle formel [8A] reagere med et aktiverende middel så som tionylklorid, oksalylklorid, fosfor-pentaklorid, eddiksyreanhydrid og etylklorformiat. Mengden av aktiverende middel anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [8A] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. I reaksjonen for å oppnå syrekloridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] kan N,N-dimetylformamid som en katalysator tilsettes i mengder på 0,001 til 1 gang av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [8A] og fortrinnsvis 0,001 til 0,5 gang av molforholdet av samme. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel tinntetraklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid og sinkklorid. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Mengden av en forbindelse representert ved den generelle formel [8B] anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] og fortrinnsvis 1 til 2 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform, 1,2-dikloretan og karbontetraklorid; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; nitrometan og nitrobenzen; og karbondisulfid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til 100°C og fortrinnsvis -50°C til 30°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [9] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [8] for reaksjon i nærvær av syre, base eller salt.
Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre og bromhydrogensyre; organiske syrer så som trifluoreddiksyre; trimetylsilyljodid, aluminiumklorid, bortribromid; og sinkklorid. Disse kan anvendes i kombinasjon med hverandre. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel etylmerkaptan-natriumsalt og litium-diisopropylamid. Salter anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel natriumcyanid, litiumjodid og pyridin-hydroklorid. Mengdene av syre, base og salt anvendt kan hver være 2 til 100 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [8] og fortrinnsvis 2 til 50 ganger av molforholdet av samme. I denne reaksjonen kan additiver så som 2'-hydroksyacetofenon, anisol og etylacetat anvendes. Mengden av additiv anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [8] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Ved anvendelse av en mineralsyre, kan også vann anvendes. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til 150°C og fortrinnsvis 20 til 110°C i 1 til 48 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [9] kan også oppnås ved ikke å isolere en forbindelse representert ved den generelle formel
[8] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8A], men ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 b-1 ] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [9] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1b-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 b-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<1b> eller R<4b> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess C]
hvor R<2c> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1c> representerer samme betydning som R<1>a;R3c, R4c og R<4cc> hver representerer samme betydning som R<4a>; og R<5> og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [10] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 OA] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [8] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8A] i fremstillingsprosess B.
En forbindelse representert ved den generelle formel [11] kan også oppnås ved ikke å isolere en forbindelse representert ved den generelle formel
[10] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [10A], men ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [11 ] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [10] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [9] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8] i fremstillingsprosess B.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1c-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [11] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1c-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1c-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
Når substituenten R<1c> eller R<4c> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess D]
hvor R2d representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R1d, R3d og R4d hver representerer samme betydning som R<4a>; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] fra en forbindelse representert ved formelen [12] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [6] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [5] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [13] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [13] kan oppnås fra en forbindelse representert ved formel [12] via en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
En forbindelse representert ved den generelle formel [15] kan oppnås ved å underkaste syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14] og en forbindelse representert ved den generelle formel [13] for Friedel-Crafts reaksjon i nærvær av syre.
Syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14] kan oppnås ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [14] med et aktiverende middel så som tionylklorid, oksalylklorid, fosfor-pentaklorid, eddiksyreanhydrid eller etylklorformiat. Mengden av aktiverende middel anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. I reaksjonen for å oppnå syrekloridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14], kan N,N-dimetylformamid, som en katalysator, tilsettes i mengder på 0,001 til 1 gang av molforholdet av forbindelsen og fortrinnsvis 0,001 til 0,5 gang av molforholdet av samme. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel tinntetraklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid og sinkklorid. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Mengden av en forbindelse representert ved den generelle formel [13] anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [14] og fortrinnsvis 1 til 2 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform 1,2-diklorheksan og karbontetraklorid; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; nitrometan, nitrobenzen; og karbondisulfid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved - 78°C til 100°C og fortrinnsvis -50°C til 30°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [16] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [15] for reaksjon i nærvær av syre, base eller salt.
Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre og bromhydrogensyre; organiske syrer så som trifluoreddiksyre og tiofenol; trimetylsilyljodid, aluminiumklorid, bortribromid; og sinkklorid. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel etylmerkaptan-natriumsalt og litium-diisopropylamid. Salter anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel natriumcyanid, litiumjodid og pyridin-hydroklorid. Mengdene av syre, base og salt anvendt kan hver være 3 til 100 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel
[15] og fortrinnsvis 3 til 50 ganger av molforholdet av samme. I denne reaksjonen kan additiver så som 2-hydroksyacetofenon, anisol og etylacetat anvendes. Mengden av additiv anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [14] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Ved anvendelse av en mineralsyre kan også vann anvendes. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til 150°C og fortrinnsvis 20 til 110°C i 10 minutter til 48 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [16] kan også oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] via en forbindelse representert ved den generelle formel [15] ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
[Produksjonsprosess E]
hvor R2e representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R1e, R3e og R4e hver representerer samme betydning som R<4a> og R<5> representerer samme betydning som ovenfor.
En forbindelse representert ved den generelle formel [18] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [17]
med et formyleringsmiddel i nærvær av syre.
Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel titantetraklorid, tinntetraklorid, aluminiumklorid og fosforoksyklorid. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [17] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Formyleringsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel a,a-diklormetyl-metyleter, N,N-dimetylformamid og etyl-ortoformiat. Mengden av formyleringsmiddel anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av forbindelsen representert ved den generelle formel [17] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; og alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til 150°C og fortrinnsvis -50°C til 100°C i 30 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [20] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [18] med et oksydasjonsmiddel i nærvær eller fravær av syre eller base.
Syrer anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel natrium-dihydrogenfosfat, saltsyre, svovelsyre, eddiksyre og sulfaminsyre. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [18] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel alkali-hydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og pyridin. Mengden av base anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [18] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme. Oksydasjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel natriumkloritt, natriumhypokloritt, kromsyre, kalium-permanganat, hydrogenperoksyd, rutheniumoksyd, nikkeloksyd, sølvoksyd og sølvnitrat. Mengden av oksydasjonsmiddel anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [18] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel etere så som tetrahydrofuran, dietyleter og 1,4-dioksan; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler så som acetonitril; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; aromatiske hydrokarboner så som toluen og benzen; dimetylsulfoksyd, pyridin; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til 100°C og fortrinnsvis 0°C til 50°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [20] kan også oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel
[19] med et oksydasjonsmiddel i nærvær eller fravær av syre eller base.
Syrer anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel svovelsyre og eddiksyre. Mengden av syre anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [19] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel alkali-hydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; og pyridin. Mengden av base anvendt kan være 1 til 1000 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [19] og fortrinnsvis 1 til 100 ganger av molforholdet av samme. Oksydasjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel kromsyre og kalium-permanganat. Mengden av oksydasjonsmiddel anvendt kan være 1 til 50 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [19] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; pyridin; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til 150°C og fortrinnsvis 20°C til 100°C i 30 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [22] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [20] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [15] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [23] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [22] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [16] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [15] i fremstillingsprosess D.
En forbindelse representert ved den generelle formel [23] kan oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [20] via en forbindelse representert ved den generelle formel [22] ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
[Produksjonsprosess F]
hvor R<2f> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1f> representerer
samme betydning som R<1a>; R<1ff>og R<3f> hver representerer samme betydning som R4a; og R<4> og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12f] fra en forbindelse representert ved formel [12] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] fra en forbindelse representert ved formelen [12] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [24] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12f] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [13] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] i fremstillingsprosess D.
En forbindelse representert ved den generelle formel [24] kan oppnås fra en forbindelse representert ved formel [12] via en forbindelse representert ved den generelle formel [12f] ved å utføre reaksjonen for å oppnå forbindelsen representert ved den generelle formel [12f] og reaksjonen med alkylering av samme kontinuerlig.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [26] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [25] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [15] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [27] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [26] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [9] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8] i fremstillingsprosess B.
En forbindelse representert ved den generelle formel [27] kan også oppnås ved ikke å isolere en forbindelse representert ved den generelle formel
[26] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [25], men ved å utføre reaksjonene kontinuerlig.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1f-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [27] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1f-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1f-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<1f> eller R<4> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess G]
hvor R2 9 representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<19>represnts samme betydning som R<1a>; R4 9 representerer samme betydning som R4a;R5 og X representerer samme betydning som ovenfor; og R4" representerer en
fenol-beskyttelsesgruppe.
En forbindelse representert ved den generelle formel [28] kan oppnås ved for eksempel fremgangsmåten beskrevet i Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. ed., 1999, 249-280.
Spesifikt, når R4" er en tetrahydropyranylgruppe, kan for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel [28] oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [3] med 3,4-dihydro-2H-pyran i nærvær av katalysator. Mengden av 3,4-dihydro-2H-pyran anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [3] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Katalysatorer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel syrer så som tørr hydrogenklorid og p-toluensulfonsyre; og salter så som pyridinium-p-toluensulfonat. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,01 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [3] og fortrinnsvis 0,05 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til 100°C og fortrinnsvis 0°C til 50°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [29] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [28] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [6] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [5] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [30] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [29] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [6] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [31] kan oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [30] ved vanlig avbeskyttelse.
Spesifikt, når R4" i en forbindelse representert ved den generelle formel
[30] er tetrahydropyran, kan for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel [31] oppnås ved å utføre reaksjonen i nærvær av syre. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre; og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre og oksalsyre. Mengden av syre anvendt kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [30] og fortrinnsvis 0,05 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som butylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter
til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 g-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [31] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 g-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 g-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
[Produksjonsprosess H]
hvor R<4h> representerer samme betydning som R4a; R2h, R2hhog R<11> hver representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R12, R13, R14 og R<15> hver representerer hydrogen, eventuelt substituert alkyl eller en amino-beskyttelsesgruppe; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [32] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<4h> eller R<11> haren beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] kan oppnås ved å forestre en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3].
I denne reaksjonen kan vanlige forestringsmetoder anvendes. Forestringsprosesser omfatter for eksempel prosesser hvor en syrekatalysator-additiv-kombinasjon blir anvendt, hvor forestring blir utført via syreklorid, hvor forestring blir utført via syreanhydrid, hvor en forbindelse representert ved den generelle formel [R8 g] blir anvendt med en base og hvor en kondenseringsmiddel-additiv-kombinasjon blir anvendt. For eksempel ved fremgangsmåten hvor en syrekatalysator-additiv-kombinasjon blir anvendt omfatter syre-katalysatorer anvendt for eksempel saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, trimetylsilylklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid og trifluoreddiksyre. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel
[1 h-3] og fortrinnsvis 0,5 til 50 ganger av molforholdet av samme. Additiver anvendt omfatter for eksempel 2,2-dimetoksypropan og etyl-ortoformiat. Mengden av additivet anvendt kan være 0,1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] og fortrinnsvis 1 til 50 ganger av molforholdet av samme. En forbindelse representert ved den generelle formel [R8c] kan anvendes som et løsningsmiddel i en passende mengde; imidlertid når noe annet løsningsmiddel blir anvendt kan mengden av forbindelsen anvendt være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] og fortrinnsvis 1 til 50 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Ved fremgangsmåten hvor en base og en forbindelse representert ved den generelle formel [R8 g] blir anvendt, omfatter baser anvendt i denne reaksjonen for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Forbindelser representert ved den generelle formel [R8 g] anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel metyljodid, etyljodid og benzylbromid. Mengden av forbindelsen anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Ved fremgangsmåten hvor et kondenseringsmiddel og et additiv blir anvendt, kan en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [R8c] sammen med kondenseringsmidlet og additivet, en kondenseringsreaksjon. Kondenseringsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel 1,1'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimid og difenylfosforyl-azid. Additiver anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksysuccinimid. Mengdene av alkoholen, kondenseringsmidlet og additivet anvendt i denne reaksjonen kan hver være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-3] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-5] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] sammen med en forbindelse representert ved den generelle formel [R8d] for amidering. Denne amidering er vanlig anvendt amidering. Og prosesser for amidering omfatter: for eksempel prosesser hvor amidering blir utført via syreklorid, hvor amidering blir utført via syreanhydrid og hvor base, kondenseringsmiddel og additiv blir anvendt.
For eksempel ved fremgangsmåten hvor en base, et kondenseringsmiddel og et additiv blir anvendt, omfatter aminer representert ved den generelle formel [R8d] anvendt i denne reaksjonen, for eksempel ammoniakk og hydroksylamin; primære aminer så som metylamin, benzylamin, anilin, fenetylamin, isopropylamin og aminotiazol; og sekundære aminer så som dimetylamin, dietylamin og di-n-propylamin og sulfonamider omfatter for eksempel metansulfonamid. Mengden av amin anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin og 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Kondenseringsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N-3-dimetylaminopropylkarbodiimid og difenylfosforylazid. Mengden av kondenseringsmidlet anvendt i denne reaksjonen kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Additiver anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksysuccinimid. Mengden av additivet anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] og fortrinnsvis 1- til 3-ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 150°C og fortrinnsvis 0 til 120°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-6] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-5] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<12> eller R<13> er en amino-beskyttelsesgruppe eller substituenten R<4> h har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-7] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [32] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-8] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-7] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<14> eller R<15> er en amino-beskyttelsesgruppe eller substituenten R<4> h har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess I]
hvor R<1>' representerer samme betydning som R<1a>; og R<4>' representerer samme betydning som R<4a>.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-2] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] med en forbindelse som har formelen [R9] i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Vol. 34, 5188-5190, 1986. Denne reaksjonen kan utføres for eksempel ved fremgangsmåten hvor kondenseringsmiddel og additiv blir anvendt, hvor forbindelsen blir oppnådd via syreklorid eller hvor forbindelsen blir oppnådd via syreanhydrid.
For eksempel ved fremgangsmåten hvor kondenseringsmiddel og additiv blir anvendt, omfatter kondenseringsmidler anvendt i denne reaksjonen for eksempel N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-3-dimetylaminopropylkarbodiimid og difenylfosforylazid. Mengden av kondenseringsmiddel anvendt i denne reaksjonen kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-1] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Additiver anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel 1-hydroksybenzotriazol og N-hydroksysuccinimid. Mengden av additiv anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-1] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Mengden av en forbindelse representert ved formelen [R9] anvendt i denne reaksjonen kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] og fortrinnsvis 1 til 2 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 150°C og fortrinnsvis 0 til 120°C i 10 minutter til 24 timer.
Ved fremgangsmåten hvor en forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-2] blir oppnådd via syreklorid eller via syreanhydrid, kan forbindelsen oppnås ved omsetning av syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] med en forbindelse representert ved formelen [R9] i nærvær av base. Syrekloridet eller syreanhydridet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] anvendt i denne reaksjonen kan oppnås ved omsetning av forbindelsen representert ved den generelle formel [1i-1] med aktiverende middel så som tionylklorid, oksalylklorid, fosforpentaklorid, eddiksyreanhydrid eller etylklorformiat. Mengden av aktiverende middel anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] og fortrinnsvis 1 til 2 ganger av molforholdet av samme. Mengden av en forbindelse representert ved formelen [R9] anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-1 ] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trimetylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; organisk litium så som n-butyllitium, metyllitium og litium-diisopropylamid; og organisk magnesium så som metylmagnesiumbromid. Mengden av base anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-1] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; og alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78 til 150°C og fortrinnsvis -78 til 120°C i 10 minutter til 24 timer. Når substituenten R<1i> eller R<4i> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [33] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-1 ] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 h-4] i fremstillingsprosess H.
En forbindelse representert ved den generelle formel [34] kan oppnås ved dehydratisering av en forbindelse representert ved den generelle formel
[33] i nærvær eller fravær av dehydratiseringsmiddel og baser.
Dehydratiseringsmidler anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår omfatter for eksempel fosforpentoksyd, fosforpentaklorid, fosforylklorid og tionylklorid. Mengden av dehydratiseringsmiddel anvendt kan være 1 til 50 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel
[33] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Salter anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår, omfatter for eksempel natriumklorid. Mengden av salt anvendt kan være 1 til 50 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [33] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; og amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 300°C og fortrinnsvis 0 til 220°C i 30 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-4] kan syntetiseres fra en forbindelse representert ved den generelle formel [34] i henhold til fremgangsmåten beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 39, 5228-5235, 1996.
Spesifikt kan amidoksim oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] med hydroksylamin i nærvær av base. Mengden av hydroksylamin anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; metallalkoksyder så som natriummetoksyd; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel alkoholer så som metanol og etanol; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; og amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 200°C og fortrinnsvis 0 til 100°C i 30 minutter til 24 timer.
Amidoksim-forbindelsen oppnådd ved metoden ovenfor blir deretter omsatt med halogenert karbonat i nærvær av base. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; og metallalkoksyder så som kalium-tert-butoksyd. Mengden av base anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Halogenert karbonat anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel etylklorformiat, butylklorformiat og 2-etylheksylklorformiat. Mengden av halogenert karbonat anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel nitriler så som acetonitril; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 200°C og fortrinnsvis 0 til 100°C i 5 minutter til 24 timer.
Reaksjonsproduktet blir deretter oppvarmet i nærvær eller fravær av løsningsmiddel, hvilket gir en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-4]. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel nitriler så som acetonitril; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 °C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 0 til 150°C i 30 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 10 timer. Når substituenten R<1>'eller R<4>' haren beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 i-3] kan oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og en azid-forbindelse i nærvær eller fravær av salter.
Azid-forbindelser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel natriumazid, trimetyltinnazid og trimetylsilylazid. Mengden av azid-forbindelse anvendt kan være 1 til 30 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Salter anvendt i denne reaksjonen når behovet oppstår, omfatter for eksempel trietylamin-hydroklorid og ammoniumklorid. Mengden av salt anvendt kan være 1 til 30 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [34] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som butylacetat og etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 250°C og fortrinnsvis 0 til 150°C i 30 minutter til 24 timer. Når substituenten R<1>'eller R<4i> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess J]
hvor R<2>j og R<2>ii hver representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1j>, R1ii og R<m> hver representerer samme betydning som R<1a>; R<3> og X representerer samme betydning som ovenfor; R4j og R4jj hver representerer samme betydning som R<4a>.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12j] fra en forbindelse representert ved formelen [12] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] fra en forbindelse representert ved formelen [12] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [35] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12j] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [13] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [37] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [36] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [15] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [38] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [37] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [7] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [38] kan også oppnås ved ikke å isolere en forbindelse representert ved den generelle formel
[37] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [36], men ved kontinuerlig å utføre Friedel-Crafts-reaksjon og dealkylering.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [38] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<1j>, R<4j >eller R3 har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [39] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [37] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [9] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8] i fremstillingsprosess B.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [40] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [39] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [2] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [40] kan også oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [36] ved kontinuerlig å utføre Friedel-Crafts-reaksjon, dealkylering og dehydratisering.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [41] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [40] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [42] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [41] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [6] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [5] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [42] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1j-3] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R1jj, R4ii eller R3 har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess K]
hvor R<2k> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<1k> representerer samme betydning som R1a; R<3k> representerer eventuelt substituert alkyl; R4k representerer samme betydning som R<4a>; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1k-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1k-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1k-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1k-2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R1k, R3k eller R<4k> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess L]
hvor R21 representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R11 og R<1>" hver representerer samme betydning som R<1a>; R<4>' representerer samme betydning som R<4a>; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [44] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [43] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [15] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [45] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [44] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [7] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [11-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [45] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [11-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [11-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R11 eller R<41> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess M]
hvor R<2m> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<4m> representerer samme betydning som R<4a>; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [47] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [34] i fremstillingsprosess I.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<4m> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1i-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [34] i fremstillingsprosess I.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1m-4] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<4m> har en beskyttelsesgruppe kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess N]
hvor R<2n> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<4n> representerer samme betydning som R<4a>; R<16> er eventuelt substituert alkyl eller aryl; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [48] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-2] kan oppnås ved oksydering av en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-1].
Oksydasjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske peroksyder så som pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perbenzosyre og m-klorperbenzosyre; hydrogenperoksyd; kromsyre og kalium-permanganat. Mengden av oksydasjonsmiddel anvendt kan være 0,5 til 5 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-1] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; vann; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis -10 til 30°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1n-4] kan oppnås ved oksydering av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-3].
Oksydasjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske peroksyder så som pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perbenzosyre og m-klorperbenzosyre; hydrogenperoksyd; kromsyre og kalium-permanganat. Mengden av oksydasjonsmiddel anvendt kan være 1 til 5 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-3] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis -10 til 30°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-3] i fremstillingsprosess N. Når substituenten R<4n> eller R<16> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-5] kan også oppnås ved oksydering av en forbindelse representert ved den generelle formel
[1n-1].
Oksydasjonsmidler anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske peroksyder så som pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, perbenzosyre og m-klorperbenzosyre; hydrogenperoksyd; kromsyre og kalium-permanganat. Mengden av oksydasjonsmiddel anvendt kan være 2 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 n-1] og fortrinnsvis 2 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som butylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -78°C til tilbakeløps-temperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis -10 til 30°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1n-5] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<4n> eller R<16> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess O]
hvor R<20> representerer en karboksyl-beskyttelsesgruppe; R<10> representerer samme betydning som R<1a>; R100 og R<30> er eventuelt substituert alkyl; R° er en fenol-beskyttelsesgruppe; R<Het> er eventuelt substituert heterocyklyl; X<1> er en utgående gruppe; og X representerer samme betydning som ovenfor.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12o] fra en forbindelse representert ved formelen [12] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] fra en forbindelse representert ved formelen [12] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [49] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12o] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [13] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [12d] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [51] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [50] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [15] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [14] i fremstillingsprosess D.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [52] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [51] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [9] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [8] i fremstillingsprosess B.
En forbindelse representert ved den generelle formel [52] kan oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [50] ved ikke å isolere en forbindelse representert ved den generelle formel [51], men ved kontinuerlig å utføre Friedel-Crafts-reaksjon og dealkylerings-reaksjon.
En forbindelse representert ved den generelle formel [53] kan oppnås ved fremgangsmåten beskrevet i Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. ed., 1999, 249-280.
Spesifikt, når R° er en acetylgruppe kan for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel [53] oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] med eddiksyreanhydrid i nærvær av base.
I denne reaksjonen kan eddiksyreanhydrid anvendes som et løsningsmiddel; imidlertid når noe annet løsningsmiddel blir anvendt kan mengden av eddiksyreanhydrid anvendt være 2 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] og fortrinnsvis 2 til 3 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 2 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] og fortrinnsvis 2 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel nitriler så som acetonitril; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -20 til 200°C og fortrinnsvis 0 til 100°C i 5 minutter til 24 timer.
Når R° er en tetrahydropyranylgruppe kan for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel [53] oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] med 3,4-dihydro-2H-pyran i nærvær av en katalysator.
Mengden av katalysatoren anvendt i denne reaksjonen kan være 2 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] og fortrinnsvis 2 til 5 ganger av molforholdet av samme. Katalysatorene anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel syrer så som tørr hydrogenklorid og p-toluensulfonsyre; og salter så som pyridinium-p-toluensulfonat. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,01 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [52] og fortrinnsvis 0,05 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til 100°C og fortrinnsvis 0 til 50°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [54] kan oppnås, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i Tetrahedron Letters, Vol. 28, 5093-5096, 1987.
Spesifikt kan en forbindelse representert ved den generelle formel [54] oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel
[53] og en forbindelse representert ved den generelle formel [R15d] i nærvær av base og en palladium-koordinasjonsforbindelse som en katalysator.
Palladium-koordinasjonsforbindelser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0),
bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, benzyl(klor)bis(trifenylfosfin)palladium(ll) og palladium(ll)acetat. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,001 til 1 mol pr. mol av en forbindelse representert ved den generelle formel [53] og fortrinnsvis 0,01 til 0,1 ganger av molforholdet av samme. Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel alkalikarbonater så som natriumhydrogenkarbonat og natriumkarbonat; alkalihydroksyder så som natriumhydroksyd og kaliumhydroksyd; alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd og natrium-tert-butoksyd; og organiske baser så som
trietylamin og pyridin. Mengden av base anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [53] og fortrinnsvis 2 til 4 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan og tetrahydrofuran; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid; sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 20°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 30 til 120°C i 30 minutter til 72 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 5 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [54] kan oppnås, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i Nippon Kagaku Kaishi, Nr,3, 520-526, 1985.
Spesifikt kan en forbindelse representert ved den generelle formel [54] også oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [53] med en forbindelse representert ved den generelle formel [R15e] i nærvær eller fravær av en palladium-koordinasjonsforbindelse som en katalysator.
Palladium-koordinasjonsforbindelser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0),
bis(trifenylfosfin)palladium(ll)klorid, benzyl(klor)bis(trifenylfosfin)palladium(ll) og palladium(ll)acetat. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,001 til 1 gang av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [53] og fortrinnsvis 0,01 til 0,1 gang av molforholdet av samme. Løsningsmidler
anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan og tetrahydrofuran; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 20°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 30 til 120°C i 30 minutter til 72 timer og fortrinnsvis 30 minutter til 5 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [55] kan oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [54] ved å utføre vanlig avbeskyttelse.
Spesifikt, når R° i en forbindelse representert ved den generelle formel
[54] er acetyl, kan en forbindelse representert ved den generelle formel [55] oppnås ved avbeskyttelse av substituentene beskyttet med R° i nærvær av base.
Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; og alkalimetallalkoksyder så som kalium-tert-butoksyd og natriummetoksyd. Mengden av base anvendt kan være 2 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [54] og fortrinnsvis 2 til 3 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan og tetrahydrofuran; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; alkoholer så som metanol og etanol; amider så som N,N-dimetylformamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -10°C til 100°C og fortrinnsvis 0 til 30°C i 5 minutter til 24 timer og fortrinnsvis 10 minutter til 10 timer.
Når R° i en forbindelse representert ved den generelle formel [54] er tetrahydropyran, kan for eksempel fjerning derav gjennomføres i nærvær av syre. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre; og organiske syrer så som p-toluensulfonsyre og oksalsyre. Mengden av syre anvendt kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [54] og fortrinnsvis 0,05 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol og etanol; estere så som butylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1o-1] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [55] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [5] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [3] i fremstillingsprosess A.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1o-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1o-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-2] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1a-1] i fremstillingsprosess A. Når substituenten R<10> eller RHe<t> har en beskyttelsesgruppe, kan reaksjonen utføres med passende avbeskyttelse av substituenten ved konvensjonell prosedyre.
[Produksjonsprosess P]
hvor R<1p> representerer en hydroksyl- eller amino-beskyttelsesgruppe; R<2p> og R<2pp> hver representerer eventuelt substituert alkyl; R<3p> er hydrogen, halogen, cyano, nitro, eventuelt beskyttet hydroksyl, eventuelt beskyttet amino,
merkapto, karbamoyl eller eventuelt substituert alkyl, alkenyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, alkoksy, aryloksy, acyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkylamino,
acylamino, alkylsulfonylamino, arylsulfonylamino eller heterocyklyl; R<4>, R<5> og X representerer samme betydning som ovenfor (R<1p> representerer en gruppe substituert for oksygen i en hydroksylgruppe som en substituent i benzisoksazol eller nitrogen i benzisoksazol).
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1] for en avbeskyttelsesreaksjon så som (1) hydrolyse med syre eller base, (2) dealkylering med salt eller (3) reduktiv dealkylering omfattende hydrogen-addisjons-reaksjon med metall-katalysator.
Syrer anvendt i reaksjon (1) omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre og bromhydrogensyre; organiske syrer så som maursyre og trifluoreddiksyre; og Lewis-syrer så som aluminiumklorid og trimetylsilyljodid. Mengden av syre anvendt i reaksjonen kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Baser anvendt i reaksjon (1) omfatter for eksempel alkali-hydroksyder så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd og litiumhydroksyd; alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd, natriumetoksyd og kalium-tert-butoksyd; alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat; og tetrabutylammonium-fluorid. Mengden av base anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Salter anvendt i reaksjon (2) omfatter for eksempel litiumjodid og natriumklorid. Mengden av salt anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Katalysatorer anvendt i reaksjon (3) omfatter for eksempel palladium-karbon, palladiumsort og palladiumhydroksyd. Mengden av katalysator anvendt kan være 0,1 til 100% (vekt/vekt) av vekten av forbindelsen representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 50%
(vekt/vekt) av vekten av samme.
Reduksjonsmidler anvendt i reaksjon (3) omfatter for eksempel hydrogen, maursyre, cykloheksen og sink. Mengden av reduksjonsmiddel anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i disse reaksjoner er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; etere så som tetrahydrofuran, dietyleter; 1,4-dioksan og anisol; halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, kloroform og karbontetraklorid; nitriler så som acetonitril; alifatiske hydrokarboner så som n-heksan og cykloheksan; estere så som etylacetat; aromatiske hydrokarboner så som toluen, benzen og xylen; dimetylsulfoksyd, N,N-dimetylformamid, nitrometan, pyridin og vann. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjon utføres ved -78 til 100°C og fortrinnsvis 0 til 80°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] kan oppnås ved å underkaste en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] for forestring.
Dette kan utføres ved anvendelse av en vanlig forestringsreaksjon og prosessene for forestring omfatter for eksempel prosesser (1) hvor syrekatalysator og additiv blir anvendt, (2) hvor forestring blir utført via syreklorid i nærvær eller fravær av katalysator, (3) hvor forestring blir utført via syreanhydrid i nærvær eller fravær av base, (4) hvor base og en forbindelse representert ved den generelle formel [R2p] blir anvendt og (5) hvor en forbindelse representert ved den generelle formel [R1 p] sammen med kondenseringsmiddel og additiv blir underkastet en kondenseringsreaksjon.
Syre-katalysatorer anvendt i reaksjon (1) omfatter for eksempel saltsyre, svovelsyre, bromhydrogensyre, trimetylsilylklorid, aluminiumklorid, bortrifluorid og trifluoreddiksyre. Mengden av syrekatalysator anvendt i reaksjonen kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] og fortrinnsvis 0,5 til 50 ganger av molforholdet av samme. Additiver anvendt i reaksjonen omfatter for eksempel 2,2-dimetoksypropan og etyl-ortoformiat. Mengden av additiv anvendt i reaksjonen kan være 0,1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] og fortrinnsvis 1 til 50 ganger av molforholdet av samme.
Forbindelser representert ved den generelle formel [R1 p] omfatter for eksempel metanol, etanol, benzylalkohol, N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 4-hydroksymetyl-5-metyl-1,3-dioksol-2-on. Disse forbindelser kan anvendes som et løsningsmiddel i passende mengde; når imidlertid noe annet løsningsmiddel blir anvendt, kan mengden av en slik forbindelse anvendt være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] og fortrinnsvis 1 til 50 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i reaksjon (1) er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Vanligvis kan denne reaksjon utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10
minutter til 24 timer.
Karboksylsyre-aktiverende midler anvendt i reaksjonen (2) omfatter for eksempel oksalylklorid og tionylklorid. Mengden av midlet anvendt i reaksjonen kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme.
Katalysatorer anvendt i reaksjon (2) når behovet oppstår, omfatter for eksempel N,N-dimetylformamid og mengden av katalysator anvendt i reaksjonen kan være 0,001 til 1 gang av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 0,01 til 0,5 gang av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i reaksjon (2) er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Vanligvis kan denne reaksjon utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Aktiverende midler anvendt i reaksjon (3) omfatter for eksempel eddiksyreanhydrid og etylklorformiat og mengden av aktiverende middel anvendt i reaksjonen kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme.
Baser anvendt i reaksjon (3) når behovet oppstår, omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin, N-metylmorfolin og N-etyldiisopropylamin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Baser anvendt i reaksjon (4) omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 1 til 5 ganger av molforholdet av samme.
Forbindelser representert ved den generelle formel [R2p] anvendt i reaksjon (4) omfatter for eksempel metyljodid, etyljodid, benzylbromid, etylkarbonat 1-etyljodid, cykloheksylkarbonat 1-etyljodid, 4-brommetyl-5-metyl-1,3-dioksol-2-on, N-(2-kloretyl)morfolin og klormetyl pivalat. Mengden av en slik forbindelse anvendt kan være 0,5 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i reaksjon (4) er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
Kondenseringsmidler anvendt i reaksjon (5) omfatter for eksempel 1,1'-karbonyldiimidazol, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid, N-etyl-N'-3-dimetylaminopropylkarbodiimid, diisopropyl-azodikarboksylat og difenylfosforylazid.
Additiver anvendt i reaksjon (5) omfatter for eksempel 1-hydroksybenzotriazol, trifenylfosfin og N-hydroksysuccinimid.
Mengdene av en forbindelse representert ved den generelle formel
[R1 p], kondenseringsmiddel og additiv anvendt i reaksjon (5) kan hver være 0,01 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-2] og fortrinnsvis 0,1 til 3 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i reaksjon (5) er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; estere så som metylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; og halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0 til 200°C og fortrinnsvis 5 til 100°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] kan også oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] ved kontinuerlig å utføre avbeskyttelse og forestring.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] kan også oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel
[1 p-1 ] med en forbindelse representert ved den generelle formel [R1p] i nærvær av syre eller base.
Forbindelser representert ved den generelle formel [R1 p] anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel metanol, etanol, benzylalkohol, N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 4-hydroksymetyl-5-metyl-1,3-dioksol-2-on. Disse forbindelser kan anvendes som et løsningsmiddel i passende mengde; når imidlertid noe annet løsningsmiddel blir anvendt, kan mengden av en slik forbindelse anvendt være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel saltsyre, svovelsyre, p-toluensulfonsyre, trimetylsilylklorid og bortrifluorid. Mengden av syre anvendt i reaksjonen kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-1] og fortrinnsvis 0,1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel alkalimetallalkoksyder så som natriummetoksyd, natriumetoksyd og kalium-tert-butoksyd; organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin og pyridin; alkalimetallhydrider så som natriumhydrid; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-1 ] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler blir anvendt uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -50 til 200°C og fortrinnsvis
-30 til 150°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-4] kan oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] ved å utføre vanlig avbeskyttelse.
For eksempel når R<1p> i en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-3] er tert-butoksykarbonyl, kan avbeskyttelse utføres i nærvær av syre. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre. Mengden av syre anvendt i reaksjonen kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-3] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; estere så som butylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler blir anvendt uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 0 til 120°C i 10 minutter til 24 timer.
For eksempel når R<1p> i en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-3] er metoksymetyl eller trityl, kan avbeskyttelse utføres i nærvær av syre. Syrer anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel mineralsyrer så som saltsyre og svovelsyre; og organiske syrer så som metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, eddiksyre og trifluoreddiksyre. Mengden av syre anvendt i reaksjonen kan være 0,01 til 100 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1p-3] og fortrinnsvis 1 til 10 ganger av molforholdet av samme. Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alkoholer så som metanol, etanol og isopropylalkohol; estere så som butylacetat og etylacetat; nitriler så som acetonitril; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; og vann. Disse løsningsmidler blir anvendt uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer. Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved 0°C til tilbakeløpstemperaturen til løsningsmidlet anvendt og fortrinnsvis 0 til 120°C i 10 minutter til 24 timer.
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-4] kan også oppnås fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] ved kontinuerlig å utføre forestring og avbeskyttelse.
[Produksjonsprosess Q]
hvor R<1q> representerer samme betydning som R<1p>; R2q representerer samme betydning som R<2p>; R<3q> representerer samme betydning som R<3p>; og R<4>, R<5> og X representerer samme betydning som ovenfor (R<1q> representerer en gruppe substituert for oksygen i en oksogruppe som en substituent i benzisoksazol eller nitrogen i benzisoksazol).
En forbindelse representert ved den generelle formel [1 q-2] kan oppnås, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3. ed., 1999, 17-292, 494-653.
Spesifikt, når R<1q> er en tritylgruppe, kan for eksempel en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-2] oppnås ved omsetning av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 q-1] med tritylklorid i nærvær av base. Mengden av tritylklorid anvendt kan være 1 til 10 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 q-1 ] og fortrinnsvis 1 til 3 ganger av molforholdet av samme.
Baser anvendt i denne reaksjonen omfatter for eksempel organiske aminer så som dimetylaminopyridin, trietylamin, pyridin og N-metylmorfolin; og alkalimetallkarbonater så som kaliumkarbonat og natriumkarbonat. Mengden av base anvendt kan være 1 til 20 ganger av molforholdet av en forbindelse representert ved den generelle formel [1 q-1] og fortrinnsvis 3 til 10 ganger av molforholdet av samme.
Løsningsmidler anvendt i denne reaksjonen er ikke begrenset til noen spesifikke så lenge de ikke negativt påvirker reaksjonen. De omfatter for eksempel nitriler så som acetonitril; aromatiske hydrokarboner så som benzen, toluen og xylen; etere så som 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anisol, dietylenglykol-dietyleter og dimetyl-cellosolve; alifatiske hydrokarboner så som heksan og cykloheksan; halogenerte hydrokarboner så som kloroform og metylenklorid; estere så som metylacetat og etylacetat; amider så som N,N-dimetylformamid og N,N-dimetylacetamid; og sulfoksyder så som dimetylsulfoksyd. Disse løsningsmidler kan anvendes uavhengig eller i form av en blanding av to eller flere typer.
Vanligvis kan denne reaksjonen utføres ved -50 til 150°C og fortrinnsvis
-30 til 100°C i 5 minutter til 24 timer.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-2] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] i fremstillingsprosess P.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 q-1] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-2] i fremstillingsprosess P.
Reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1q-3] kan utføres på samme måte som i reaksjonen for å oppnå en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-4] fra en forbindelse representert ved den generelle formel [1 p-3] i fremstillingsprosess P.
I forbindelsene anvendt i de ovenfor beskrevne produksjonsprosesser, kan de som er i stand til å være i form av salter, anvendes som salter. Slike salter omfatter for eksempel samme salter som beskrevet i saltene av forbindelser representert ved den generelle formel [1].
Når isomerer (f.eks. optiske isomerer, geometriske isomerer og tautomerer) er til stede i forbindelsene anvendt i de ovenfor beskrevne produksjonsprosesser, kan isomerene også anvendes. Når solvater, hydrater og krystaller i forskjellige former er til stede i forbindelsene, kan solvatene, hydratene og krystallene i forskjellige former også anvendes. I forbindelsene anvendt i de ovenfor beskrevne produksjonsprosesser, for de som har substituenter som kan beskyttes, så som amino, hydroksyl eller karboksyl, kan substituentene beskyttes med vanlige beskyttelsesgrupper på forhånd og avbeskyttes ved kjente prosesser etter reaksjonen.
Ved å underkaste forbindelsene representert ved den generelle formel
[1] således oppnådd for kjent reaksjon, så som oksydasjon, reduksjon, substitusjon, omleiring, halogenering, dehydratisering eller hydrolyse eller kombinasjonen derav kan andre forbindelser representert ved den generelle formel [1] avledes. Forbindelser representert ved den generelle formel [1] eller saltene derav kan isoleres og renses ved konvensjonell prosedyre så som ekstraksjon, krystallisering og/eller kolonnekromatografi.
Ved anvendelse av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som medikamenter, kan additiver vanlig anvendt ved fremstilling av medikamenter, så som tilsetningsmiddel, bærer og fortynningsmiddel, hensiktsmessig blandes med forbindelsene. De resulterende medikamenter kan administreres oralt eller parenteralt i en doseform som tablett, kapsel, pulver, sirup, granul, pille, suspensjon, emulsjon, løsning, pulverpreparater, suppositorium, salve eller parenteral injeksjon. Dosen, administreringen og doseringen kan være passende valgt avhengig av alderen, kroppsvekten og symptomene til pasientene. For voksne kan de vanligvis administreres oralt eller parenteralt (f.eks. injeksjon, drypp-infusjon eller administrering til rectum) i en daglig dose på 0,1 til 100 mg/kg i én til mange oppdelte porsjoner.
[Testmetoder]
Testeksempel 1 Effekt på AP-1- bindingsaktivitet til AP-1-gjenkjennelses-sekvens (ELISA)
Jun-peptid og Fos-peptid med dets N-terminal merket med biotin via 4 glycin-rester inneholdende et DNA bindingssete [Nature, Vol. 373, 1995, 257-261] ble syntetisert. Hvert av peptidene ble oppløst i Tris-buffer [20 mM Tris-saltsyre (pH 7,5), 50 mM kaliumklorid, 1 mM etylendiamintetraeddiksyre, 10 mM magnesiumklorid, 1 mM ditiotreitol, 0,5 M guanidinosaltsyre, 30% glycerol] og ekvimolare mengder av peptidløsningene ble blandet med hverandre for å anvendes som et AP-1-kompleks (Fos/Jun peptid). AP-1-komplekset ble tilsatt på en 96-brønn avidin-belagt ELISA plate (10 pmol/brønn). Platen ble vasket, blokkert med bovint serumalbumin og anvendt for bindingsforsøk.
Digoxigenin-merket dobbeltrådet oligonukleotid (22mer) som inneholdt AP-1-bindingssekvens (3-TGAGTCA-5') syntetisert ved konvensjonell prosedyre ble omsatt i bindingsreaksjonsløsning [25 mM tris-saltsyre (pH 7,9), 0,5 mM etylendiamintetraeddiksyre, 0,05% Nonidet P-40, 10% glycerol] i 30 minutter ved romtemperatur i nærvær eller fravær av prøver. Etter reaksjonen ble ubundet merket oligonukleotid fjernet ved vasking med HEPES-buffer inneholdende 0,05% Tween 20. Deretter ble peroksydase-merket anti-digoxigenin antistoff tilsatt for å reagere med det merkede oligonukleotid bundet til AP-1. Etter fjerning av overskudd av antistoff ved vasking med HEPES-buffer inneholdende 0,05% Tween-20, ble inkubering utført i en viss periode med o-fenylen-diamin som substrat i 100 mM sitronsyre-buffer (pH 5,0) inneholdende hydrogenperoksyd, svovelsyreløsning ble satt til hver brønn og absorbansen (492 nm) ble målt. Hemningsgrad av hver prøve ble beregnet fra absorbansen oppnådd i bindingsforsøket utført i nærvær av prøven, ved å sette absorbansen oppnådd i fravær av prøven = 100%.
Resultatene er vist i Tabell 12.
Testeksempel 2 Type II kollagen-fremkalt artritt i mus DBA/1 J-hannmus som var 8 uker gamle (Charles River Japan) ble
anvendt. Til en løsning av 2 mg/ml bovin type II kollagen i 0,1 mol/l eddiksyre (Koken), ble satt en ekvimolar mengde av Freund's complete adjuvant (DIFCO) for å fremstille en emulsjon og 0,2 ml av emulsjonen ble subkutant injisert i halerotregionen til hver mus. Samme behandling ble gitt 21 dager etter den innledende inokulering for å fremkalle artritt i musene. Testforbindelser ble hver suspendert i 0,5% metylcellulose-løsning og 10 mg/kg av hver testforbindelse ble gitt oralt til mus én gang pr. dag fra 21 til 35 dager etter den innledende inokulering. Til en kontroll gruppe (en negativ kontrollgruppe) ble 0,5% metylcellulose-løsning gitt på samme måte.
Ved å sette maksimal score som 12, ble artritt-score beregnet for å bedømme alvorlighetsgraden av artritt som ble evaluert på den følgende måte: score 0: ingen forandring; score 1: svelling på én eller to tær eller svak svelling i karpale og tarsale ledd; score 2: svelling og rubor i flere ledd; score 3: omfattende svelling over hele forlegg eller baklegg; og total for de fire ben ble beregnet.
Røntgen-fotografier av de fire poter ble tatt 36 dager etter den innledende inokulering og alvorlighetsgraden av bendestruksjon ble evaluert som bendestruksjon-score på en maksimum skala, idet summen av poengene for ekstremitetene var 105 poeng: 0 eller 0,5 poeng i henhold til tilstedeværelse eller fravær av osteoporose i leddene og deres omgivelser og for benerosjon, ingen forandring med 0 poeng; "partiell bendestruksjon" med 1 poeng og "fullstendig bendestruksjon" med 2 poeng i de andre til femte interdigitale ledd, de første til femte metakarpale og metatarsale ledd og karpal-, tarsal- og kalkaneal-regioner. Hemningsgrad ble beregnet ved anvendelse av den følgende ligning:
Tabell 13 viser artritt-hemningsgraden og bendestruksjon-hemningsgraden for hver testforbindelse 36 dager etter den innledende inokulering.
BESTE METODE FOR Å UTFØRE OPPFINNELSEN
Forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i de følgende Eksempler. Forkortelser angitt i eksemplene har betydninger som følger.
Me: metyl, Et: etyl, i-Pr: isopropyl, i-Bu: isobutyl, MOM: metoksymetyl, Bn: benzyl, Tr: trityl, Ph: fenyl, Boe: tert-butoksykarbonyl, CDCI3: deuterert kloroform, DMSO-d6: deuterert dimetylsulfoksyd
M representerer en enhet "mol/L".
Hvert blandingsforhold av komponenter anvendt for elueringsmidlet er uttrykt i volum.
I tillegg ble Silikagel BW-127ZH (produsert av Fuji Silysia Chemical Ltd.) anvendt som en bærer for silikagel-kromatografi.
Eksempel 1
To gram av etyl-3-[5-(2,4-diisopropoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat ble oppløst i 20 ml metylenklorid og etter tilsetning av 1,42 g aluminiumklorid ved romtemperatur, ble den resulterende blanding omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Denne reaksjonsblandingen ble satt til isvann for separering av en organisk fase derfra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 585 mg etyl-3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat som en lysegul olje.
NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,07(6H,d, J=6,8Hz), 1,23 (3H,t,J=7,3Hz), 1,38 (6H,d,J=6,1Hz), 1,92-2,40 (1H,m), 2,61-2,72 (2H,m), 2,92-3,12 (2H,m), 3,82 (2H,d,J=6,1Hz), 4,13 (2H,q,J=7,1 Hz), 4,50-4,77 (1H,m), 6,34-6,50 (2H,m), 6,88 (1H,d,J=9,3Hz), 7,49-7,58 (3H,m), 12,70 (1H,s)
Eksempel 2
545 mg etyl-3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat ble oppløst i 2,5 ml etanol og etter tilsetning av 1,5 ml 5M natriumhydroksyd, ble den resulterende blandingen omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av kloroform og vann til reaksjonsblandingen, som deretter ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre, ble den organiske fasen separert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Følgelig ble 444 mg 3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl] propansyre oppnådd som et lysegult fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,07 (6H,d,J=6,6Hz), 1,36 (6H,d,J=6,1Hz), 1,95-2,31 (1H,m), 2,61-3,12 (4H,m), 3,82 (2H,d,J=6,1Hz), 4,50-4,77 (1H,m), 6,32-6,49 (2H,m), 6,89 (1H,d,J=9,3Hz), 7,48-7,62 (3H,m), 10,00 (1H,br), 12,68
(1H,s)
Eksempel 3
lsopropyl-3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl]-propanoat ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 1.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,19 (6H,d,J=6,4Hz), 1,38 (6H,d,J=6,1Hz), 1,39 (6H,d,J=6,1Hz), 2,56-2,66 (2H,m), 2,88-3,06 (2H,m), 4,42-5,13 (3H,m), 6,33-6,49 (2H,m), 6,89 (1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60 (3H,m), 12,70 (1H,s)
Eksempel 4
3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl]-propansyre ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 2.
NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,36 (6H,d,J=6,1Hz), 1,39 (6H,d,J=5,9Hz), 2,61-3,08 (4H,m), 4,49-4,74 (2H,m), 6,33-6,49 (2H,m), 6,90 (1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60 (3H,m), 11,18 (1H,br), 12,69 (1H,s)
Eksempel 5
5,0 g metyl-3-[5-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl]-propanoat, 9,6 g kaliumkarbonat og 6,4 ml isopropyljodid ble suspendert i 50 ml N,N-dimetylformamid og omrørt i 2 timer ved temperaturer på 50 til 60°C. Denne reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann, som deretter ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 4,7 g metyl-3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl]-propanoat som gul olje. NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,36 (6H,d,J=6,1Hz), 1,38 (6H,d,J=6,1 Hz), 2,52-3,06 (4H,m), 3,66 (3H,s), 4,49-4,80 (2H,m), 6,30-6,48 (2H,m), 6,88 (1H,d,J=9,3Hz), 7,49-7,58 (3H,m), 12,69 (1H,s)
Eksempel 6
6,5 g metyl-3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl]-propanoat ble oppløst i 65 ml metanol og etter tilsetning av 6,5 ml 5M natriumhydroksyd ble den resulterende blandingen omrørt i 4 timer ved en temperatur på 60°C. Etylacetat og vann ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert derfra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk, fulgt av rensning ved silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 4,3 g 3-[5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl] propansyre som et lysegult fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,36 (6H,d,J=6,1Hz), 1,39 (6H,d,J=5,9Hz), 2,61-3,08 (4H,m), 4,49-4,74 (2H,m), 6,33-6,49 (2H,m), 6,90 (1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60 (3H,m), 11,18 (1H,br), 12,69 (1H,s)
Eksempel 7
5,12 g 4-isobutoksy-3-(3-etoksy-3-oksopropyl)benzosyre ble oppløst i 51 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 1,8 ml oksalylklorid og 20 uL N,N-dimetylformamid ved romtemperatur, ble den resulterende blandingen omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble 4,64 g aluminiumklorid og 3,30 g 1,3-diisopropoksybenzen suksessivt satt til reaksjonsblandingen ved temperaturer på -30 til -20°C, fulgt av heving av temperaturen til 5°C, hvor blandingen ble omrørt i én time. Denne reaksjonsblandingen ble satt til isvann for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi
[elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 5,05 g etyl-3-[5-(2,4-diisopropoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat som lysegul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,06 (6H,d,J=6,6Hz), 1,10 (6H,d,J=6,1Hz), 1,23 (3H,t,J=7,1Hz), 1,38 (6H,d,J=6,1Hz), 1,91-2,38 (1H,m), 2,47-2,69 (2H,m), 2,87-3,07 (2H,m), 3,80 (2H,d,J=6,4Hz), 4,00-4,81 (4H,m), 6,46-6,58 (2H,m), 6,79 (1H,d,J=9,3Hz), 7,33 (1H,d,J=8,6Hz), 7,58-7,71 (2H,m)
Eksempel 8
lsopropyl-3-[5-(2,4-diisopropoksybenzoyl)-2-isopropoksyfenyl]-propanoat ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 7.
NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,10 (6H,d,J=6,1Hz), 1,20 (6H,d,J=6,4Hz), 1,37 (12H,d,J=6,1Hz), 2,43-2,62 (2H,m), 2,83-3,03 (2H,m), 4,02-5,20 (4H,m), 6,46-6,58 (2H,m), 6,80 (1H,d,J=9,3Hz), 7,33 (1H,d,J=8,1Hz), 7,55-7,67 (2H,m) Eksempel 9
15,0 g 2,4-dimetoksybenzosyre ble oppløst i 150 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 8,6 ml oksalylklorid og 20 uL av N,N-dimetylformamid ved romtemperatur, ble den resulterende blanding omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Etter at 32,9 g aluminiumklorid var tilsatt dertil ved temperaturer på -45 til -40°C, ble 19,2 g metyl-3-(2-metoksyfenyl)-propanoat tilsatt dråpevis ved temperaturer på -45 til -15°C og deretter ble temperaturen hevet til omgivelsestemperatur over 3 timer. Denne reaksjonsblandingen ble satt til isvann for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:2], hvilket ga 15,1 g metyl-3-[5-(2,4-dimetoksybenzoyl)-2-metoksyfenyl] propanoat som gul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,48-2,68 (2H,m), 2,89-3,03 (2H,m), 3,66 (3H,s), 3,72 (3H,s), 3,86 (3H,s), 3,88 (3H,s), 6,47-6,57 (2H,m), 6,83 (1H,d,J=9,0Hz), 7,32 (1H,d,J=9,0Hz), 7,64-7,72 (2H,m)
Eksempel 10
Etter at 0,5 ml 2'-hydroksyacetofenon og 1,86 g aluminiumklorid var satt til en løsning av 500 mg metyl-3-[5-(2,4-dimetoksybenzoyl)-2-metoksyfenyl]-propanoat i 5 ml 1,2-dikloretan, ble den resulterende blandingen omrørt i to timer ved temperaturer 35 til 55°C. Reaksjonsblandingen ble satt til isvann for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 316 mg metyl-3-[5-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl]-propanoat som lysegult fast stoff.
Eksempel 11
80,0 g 2,4-dimetoksybenzosyre ble oppløst i 1040 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 0,7 ml N,N-dimetylformamid og 46 ml oksalylklorid ved romtemperatur, ble den resulterende blanding omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter at en løsning av 102,3 g metyl-3-(2-metoksyfenyl) propanoat i 80 ml metylenklorid var tilsatt dertil, ble denne løsningen ble til
-30°C, fulgt av tilsetning av 146,4 g aluminiumklorid og deretter omrørt i én time i et isbad. Deretter ble 129 ml etylacetat tilsatt dråpevis dertil, fulgt av tilsetning av 322,0 g aluminiumklorid i små porsjoner ved temperatur på 5 til 20°C og deretter ble denne løsningen omrørt i fire timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av isvann, 6M saltsyre og metanol, deretter ble den organiske fasen separert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med 6M saltsyre, ble vann tilsatt og denne fasen ble regulert til pH 10 med en 10% vandig løsning av
natriumhydroksyd for separering av den vandige fasen. Den vandige fasen ble kombinert med etylacetat og deretter regulert til pH 8 med 6M saltsyre for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=4:3], hvilket ga 74,5 g metyl-3-[5-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl] propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,77 (2H,t,J=6,8Hz), 2,96 (2H,t,J=6,8Hz), 3,73 (3H,s), 5,78 (1H,s), 6,36 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,46 (1H,d,J=2,4Hz), 6,96 (1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,49 (2H,m), 7,54 (1H,d,J=8,8Hz), 7,90 (1H,s), 12,59
(1H,s)
Eksempel 12
Forbindelser listet opp i Tabell 14 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 11.
Eksempel 13
5,00 g 2-fluor-4-metoksybenzosyre ble oppløst i 50 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 20 uL av N,N-dimetylformamid og 3,9 ml oksalylklorid ved romtemperatur ble den resulterende blandingen omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Etter at 8,23 g aluminiumklorid og 6,28 g metyl-3-(2-metoksyfenyl)-propanoat var suksessivt tilsatt dertil i et isbad, ble denne løsningen omrørt i to timer i et isbad. Videre ble 19,64 g aluminiumklorid tilsatt dertil og deretter ble denne løsningen omrørt i to timer under oppvarmning til tilbakeløp. Etter at etylacetat var satt til reaksjonsblandingen ble denne blandingen hellet i isavkjølt 6M saltsyre for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 6M saltsyre, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:2], hvilket ga 2,52 g 6-(2-fluor-4-hydroksybenzoyl)-2-kromanon som gul olje.
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,85 (2H,dd,J=8,2,7,6Hz), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 6,55 (1H,brs), 6,66 (1H,dd,J=11,4,2,0Hz), 6,75 (1H,dd,J=8,6,2,4Hz), 7,12 (1H,d,J=8,4Hz), 7,52 (1H,t,J=8,4Hz), 7,68-7,73 (2H,m)
Eksempel 14
3,50 g 4-isopropoksy-3-(3-isopropoksy-3-oksopropyl)-benzosyre ble oppløst i 35 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 20 uL av N,N-dimetylformamid og 1,6 ml oksalylklorid ved romtemperatur, ble den resulterende blandingen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -50°C og 3,17 g aluminiumklorid og 2,91 g 1,3-diisobutoksybenzen ble suksessivt tilsatt dertil, fulgt av heving av temperaturen til omgivelsestemperatur over 30 minutter. Deretter ble denne blandingen omrørt i én time under oppvarmning til tilbakeløp. Videre ble 0,790
g aluminiumklorid tilsatt dertil og deretter ble denne blandingen omrørt i én time under oppvarmning til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av isvann og metanol for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 6M saltsyre og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 4,01 g isopropyl-3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenyl]-propanoat som gul olje. NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,6Hz), 1,23 (6H,d,J=6,1Hz), 1,97-2,26 (1H,m), 2,71-2,92 (4H,m), 3,78 (2H,d,J=6,7Hz), 4,91-5,18 (1H,m), 6,38-6,48 (2H,m), 6,95 (1H,d,J=9,0Hz), 7,40-7,59 (3H,m), 8,18 (1H,brs), 12,65
(1H,s)
Eksempel 15
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 14. (1) isobutyl-3-[5-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,89 (6H,d,J=6,6Hz), 1,07 (6H,d,J=6,8Hz), 1,6-2,4 (2H,m), 2,6-3,2 (4H,m), 3,82 (2H,d,J=6,1Hz), 3,87 (2H,d,J=6,6Hz), 6,3-6,5 (2H,m), 6,88 (1 H,d,J=9,3Hz), 7,0-7,6 (4H,m), 12,63(1 H,s) (2) isopropyl-3-[2-hydroksy-5-(4-isobutoksybenzoyl)fenyl]-propanoat NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,05 (6H,d,J=6,6Hz), 1,22 (6H,d,J=6,4Hz), 1,90-2,35 (1H,m), 2,62-3,05 (4H,m), 3,80 (2H,d,J=6,4Hz), 4,90-5,18 (1H,m), 6,89-7,00 (3H,m), 7,51-7,85 (4H,m), 8,34 (1H,brs)
Eksempel 16
6,00 g 4-isobutoksy-3-(3-metoksy-3-oksopropyl) benzosyre ble oppløst i 60 ml metylenklorid og etter påfølgende tilsetning dertil av 20 uL av N,N-dimetylformamid og 2,8 ml oksalylklorid ved romtemperatur, ble den
resulterende blanding omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -30 °C, fulgt av påfølgende tilsetning dertil av 5,17 g aluminiumklorid og 3,68 g 1-fluor-3,5-dimetoksybenzen, ble denne blandingen omrørt i 30 minutter i et isbad. Reaksjonsblandingen ble hellet i iset 6M saltsyre for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 6M saltsyre, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 5,40 g metyl-3-[5-(2-fluor-4,6-dimetoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat som fargeløs olje.
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,05 (6H,d,J=6,8Hz), 2,10-2,17 (1H,m), 2,61 (2H,t,J=7,8Hz), 2,96 (2H,t,J=7,8Hz), 3,66 (3H,s), 3,72 (3H,s), 3,80 (2H,d,J=6,4Hz), 3,85 (3H,s), 6,28-6,32 (2H,m), 6,82 (1H,d,J=8,4Hz), 7,69-7,73
(2H,m)
Eksempel 17
5,00 g metyl-3-[5-(2-fluor-4,6-dimetoksybenzoyl)-2-isobutoksyfenyl]-propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 50 ml metylenklorid og 3,5 ml etylacetat og etter tilsetning dertil av 12,7 g aluminiumklorid, ble den resulterende blanding omrørt i 5 timer under oppvarmning til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble hellet i en iset 6M saltsyre for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 6M saltsyre, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 2,82 g metyl-3-[5-(2-fluor-4,6-dihydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl]-propanoat som gulaktig skum.
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,75 (2H,t,J=6,0Hz), 2,95 (2H,t,J=6,8Hz), 3,72 (3H,s), 6,13 (1H,dd,J=12,0,2,4Hz), 6,29-6,30 (1H,m), 6,89 (1H,d,J=8,4Hz), 7,26 (1H,brs), 7,46-7,49 (2H,m), 7,95 (1H,brs), 11,82 (1H,s)
Eksempel 18
74,2 g metyl-3-[5-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl]-propanoat ble suspendert i 742 ml toluen og deretter ble 2,23 g p-toluensulfonsyre-monohydrat tilsatt. Denne suspensjonen ble omrørt i fire timer under oppvarmning til tilbakeløp. Denne reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av påfølgende tilsetning dertil av etylacetat og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og den organiske fasen ble separert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med diisopropyleter og vasket med etanol, hvilket ga 56,3 g 6-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-kromanon som lysegult fast stoff.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,85 (2H,t,J=6,8Hz), 3,08 (2H,t,J=6,8Hz), 6,37 (1H,d,J=2,2Hz), 6,40 (1 H,dd,J=8,6,2,2Hz), 7,20 (1H,d,J=8,3Hz), 7,41 (1H,d,J=8,6Hz), 7,56 (1H,dd,J=8,4,2,2Hz), 7,62 (1H,d,J=2,0Hz), 10,70 (1H,s), 12,06 (1H,s)
Eksempel 19
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 18.
(1) 6-(4-hydroksy-2-metylbenzoyl)-2-kromanon
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,36 (3H,s), 2,84 (2H,t,J=7,4Hz), 3,07 (2H,t,J=7,4Hz), 6,71 (1 H,dd,J=8,4,2,4Hz), 6,78 (1H,d,J=2,4Hz), 6,88 (1H,brs), 7,09 (1H,d,J=8,0Hz), 7,25 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,66 (1H,dd,J=8,0, 2,0Hz), 7,67
(1H,s)
(2) 6-(2-fluor-4,6-dihydroksybenzoyl)-2-kromanon
NMR (400 MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,83-2,87 (2H,m), 3,08 (2H,t,J=8,0Hz), 5,98 (1H,brs), 6,15 (1H,dd,J=12,2,2,4Hz), 6,30-6,31 (1H,m), 7,11 (1H,d,J=8,4Hz), 7,54-7,57 (2H,m), 11,89 (1H,s)
Eksempel 20
50,0 g 6-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-kromanon, 17,6 ml cyklopentanol og 55,4 g trifenylfosfin ble oppløst i 500 ml tetrahydrofuran, til hvilket 41,6 ml diisopropyl-azodikarboksylat ble tilsatt dråpevis ved temperaturer på 15 til 32°C og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og vann for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 54,7 g 6-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-kromanon som lysegult fast stoff.
NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,42-2,20 (8H,m), 2,74-3,10 (4H,m), 4,60-5,03 (1H,m), 6,31-6,48 (2H,m), 7,12 (1H,d,J=9,0Hz), 7,30-7,58 (3H,m), 12,55 (1H,s) Eksempel 21
Forbindelser listet opp i Tabell 15 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 20.
Eksempel 22
54,7 g 6-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-kromanon ble suspendert i 274 ml metanol, til hvilket 71,9 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt dråpevis ved temperaturer på 0 til 4°C og denne suspensjonen ble omrørt i én time ved temperaturer på 2 til 4°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og 6M saltsyre, til hvilken vann ble tilsatt, for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet
natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert ut under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter og heksan (1:1), hvilket ga 45,3 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyl}-propanoat som hvitt fast stoff.
NMR (90 MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,43-2,12 (8H,m), 2,73-2,96 (4H,m), 3,70 (3H,s), 4,68-4,92 (1H,m), 6,31-6,46 (2H,m), 6,89 (1H,d,J=8,1Hz), 7,24-7,58 (3H,m), 9,90 (2H,brs)
Eksempel 23
Forbindelser listet opp i Tabell 16 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 22.
Eksempel 24
2,00 g 6-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-kromanon ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,65 ml 2-propanol og 2,21 g trifenylfosfin ble tilsatt og til hvilket en løsning av 1,7 ml diisopropyl-azodikarboksylat i 2 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved 18-37X og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og vann, for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt
magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 20 ml metanol, til hvilket 3,39 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt dråpevis i et isbad og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved temperaturer på 5 til 10°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av kloroform og vandig fortynnet saltsyre. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; toluen:etylacetat=4:1] og behandlet med heksan, hvilket ga 2,36 g metyl 3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksy-4-isopropoksybenzoyl)fenyl]propanoat som et lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,36 (6H,d,J=6,0Hz), 2,61 (2H,t,J=7,6Hz), 2,84 (2H,t,J=7,6Hz), 3,59 (3H,s), 4,70-4,76 (1H,m), 6,48 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 6,52 (1H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,43-7,48 (3H,m), 10,42 (1H,brs), 12,08(1 H.brs)
Eksempel 25
10,0 g 6-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-kromanon ble suspendert i 100 ml metylenklorid, til hvilket 3,53 ml 3,4-dihydro-2H-pyran og 0,884 g pyridinium-p-toluensulfonat ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 6,99 g av 6-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]-2-kromanon som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (6H,m), 2,86 (2H,t,J=7,6Hz), 3,10 (2H,t,J=7,6Hz), 3,6-3,7 (1H,m), 3,8-3,9 (1H,m), 5,52 (1H,t,J=3,2Hz), 6,55 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,72 (1 H,d,J=2,4Hz), 7,14 (1H,d,J=8,4Hz), 7,4-7,6 (3H,m), 12,39(1 H,s)
Eksempel 26
3,20 g 6-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]-2-kromanon ble suspendert i 18,6 ml metanol og ble avkjølt til 0°C, til hvilket 4,02 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt dråpevis og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved temperaturer på -5 til 0°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og 6M saltsyre, til hvilken vann ble tilsatt og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 3,29 g metyl-3-{2-hydroksy-5-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]fenyl}propanoat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (6H,m), 2,77 (2H,t,J=6,0Hz), 2,96 (2H,t,J=6,2Hz), 3,6-3,7 (1H,m), 3,73 (3H,s), 3,8-3,9 (1H,m), 5,51 (1H,t,J=3,2Hz), 6,54 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,71 (1H,d,J=2,4Hz), 6,96 (1H,d,J=8,8Hz), 7,4-7,6 (3H,m), 7,87 (1H,s), 12,50 (1H,s)
Eksempel 27
3,20 g metyl-3-{2-hydroksy-5-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]fenyl} propanoat, 1,83 g metyl-4-(brommetyl)benzoat og 1,33 g kaliumkarbonat ble suspendert i 32 ml N,N-dimetylformamid og denne blandingen ble omrørt i én time ved temperaturer på 60 til 70°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble denne blandingen satt til
en blanding av etylacetat og isvann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 2,75 g metyl-4-{[4-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl} benzoat som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (6H,m), 2,69 (2H,t,J=7,2Hz), 3,08 (2H,t,J=7,2Hz), 3,6-3,7 (1H,m), 3,67 (3H,s), 3,8-3,9 (1H,m), 3,93 (3H,s), 5,24 (2H,s), 5,4-5,6 (1H,m), 6,54 (1H,d,J=8,0Hz), 6,71 (1H,s), 6,93 (1H,d,J=8,0Hz), 7,4-7,6 (5H,m), 8,09 (2 H,d,J=7,6Hz), 12,51 (1H,s)
Eksempel 28
2,70 g metyl-4-{[4-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloksy)benzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat ble suspendert i 27 ml tetrahydrofuran, til hvilket 27 ml 1M saltsyre ble tilsatt og denne suspensjonen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur og deretter i en ytterligere time ved temperaturer på 30 til 40°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble denne blandingen satt til en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med diisopropyleter og det faste stoffet filtrert fra ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 2,28 g metyl-4-{[4-(2,4-dihydroksybenzoyl)-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 3,67
(3H,s), 3,94 (3H,s), 5,24 (2H,s), 6,36 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,45 (1H,d,J=2,4Hz), 6,58 (1H,brs), 6,93 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55 (5H,m), 8,09 (2H,dd,J=6,8,1,6Hz), 12,60 (1H,s)
Eksempel 29
32,0 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat og 23,0 g kaliumkarbonat ble suspendert i 320 ml N,N-dimetylformamid og temperaturen til denne suspensjonen ble hevet til 50°C. 28,5 g 6-(brommetyl)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol ble videre satt til denne suspensjonen og den ble omrørt i én time ved 50°C. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble denne blandingen satt til en blanding av etylacetat og vann og ble regulert til pH 7 med 6M saltsyre, og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 32,5 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,60-1,66 (2H,m), 1,74-1,99 (6H,m), 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,65 (3H,s), 3,68 (3H,s), 4,80-4,83 (1H,m), 5,33 (2H,s), 5,57 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,0,2,8Hz), 6,48 (1H,d,J=2,8Hz), 6,95 (1H,d,J=8,4Hz), 7,36 (1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,57 (4H,m), 7,72 (1H,d,J=8,0Hz), 12,69 (1H,s)
Eksempel 30
32,0 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl) propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 96 ml metanol og 96 ml 1,4-dioksan, til hvilket 32
ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Det resulterende utfelte stoff ble filtrert og det faste stoffet ble vasket med vann og diisopropyleter suksessivt, hvilket ga 26,3 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat som et lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,93-1,96 (2H,m), 2,67 (2H,t,J=7,6Hz), 2,96 (2H,t,J=7,6Hz), 3,58 (3H,s), 4,90-4,93 (1H,m), 5,42 (2H,s), 6,47-6,51 (2H,m), 7,20 (1H,d,J=8,4Hz), 7,43-7,45 (2H,m), 7,55-7,57 (2H,m), 7,68 (1H,s), 7,79 (1H,d,J=8,4Hz), 12,02 (1H,s), 12,41(1H,brs)
Eksempel 31
0,66 g metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-({4-[3-(metoksymetoksy)-5-isoksazolyl]benzyl}oksy)fenyl]propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 4 ml metanol og 4 ml 1,4-dioksan, til hvilket 3 ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 20 minutter ved samme temperatur og i ytterligere 20 minutter under oppvarmning til tilbakeløp. Resulterende presipitat ble filtrert fra og det resulterende faste stoffet ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 0,40 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(3-hydroksy-5-isoksazolyl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,5-1,8 (6H,m), 1,9-2,0 (2H,m), 2,66 (2H,t,J=7,6Hz), 2,95 (2H,t,J=7,6Hz), 3,57 (3H,s), 4,92 (1H,m), 5,33 (2H,s), 6,48 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,51 (1 H,d,J=2,0Hz), 6,58 (1H,s), 7,19 (1H,d,J=8,4Hz), 7,44 (1H,d,J=8,8Hz), 7,5-7,6 (2H,m), 7,62 (2H,d,J=8,0Hz), 7,85 (2H,d,J=8,4Hz), 11,41 (1H,br), 12,01 (1H,s)
Eksempel 32
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 31.
(1) 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)-3-hydroksybenzosyre
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,90-2,00 (2H,m), 2,57 (2H,t,J=7,6Hz), 2,89 (2H,t,J=7,6Hz), 4,90-4,93 (1H,m), 5,23(2H,s), 6,48-6,50 (2H,m), 7,17 (1H,d,J=8,4Hz), 7,41-7,49 (4H,m), 7,54-7,57 (2H,m), 10,20 (1H,s), 12,05 (1H,s), 12,48 (2H,brs)
(2) metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-5-yl)metoksy]fenyl}propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,68 (2H,m), 1,78-1,98 (6H,m), 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 2,75 (1H,brs), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 4,81-4,84 (1H,m), 5,29 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,99 (1H,d,J=8,8Hz), 7,48 (1H,d,J=8,4Hz), 7,51 (1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,57 (2H,m), 7,68 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,91 (1H,s), 12,69 (1H,s)
Eksempel 33
3,00 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat og 2,16 g kaliumkarbonat ble suspendert i 30 ml N,N-dimetylformamid og etter at denne suspensjonen var omrørt i 30 minutter ved romtemperatur ble 2,55 g 6-(brommetyl)-2-(metoksymetyl)-1,2-benzisoksazol-3(2H)-on tilsatt dertil ved samme temperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble satt til en blanding av etylacetat og vann, som ble regulert til pH 5 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen fraseparert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 3,90 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[2-(metoksymetyl)-3-okso-2,3-dihydro-
1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,66 (2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 3,10 (2H,t,J=7,6Hz), 3,47 (3H,s), 3,68 (3H,s), 4,81-4,83 (1H,m), 5,31 (2H,s), 5,35 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,35 (1H,d,J=8,4Hz), 7,39 (1H,s), 7,49-7,57 (3H,m), 7,90 (1H,d,J=8,4Hz), 12,68 (1H,s)
Eksempel 34
3,65 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[2-(metoksymetyl)-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)-propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 40 ml metanol og 40 ml 1,4-dioksan, til hvilket 30 ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 4 timer under oppvarmning til tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, til hvilken kloroform og vann ble tilsatt og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=50:1], hvilket ga 1,90 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksyl-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}-propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,93-1,96 (2H,m), 2,67 (2H,t,J=7,6Hz), 2,96 (2H,t,J=7,6Hz), 3,58 (3H,s), 4,90-4,93 (1H,m), 5,42 (2H,s), 6,47-6,51 (2H,m), 7,20 (1H,d,J=8,4Hz), 7,43-7,45 (2H,m), 7,55-7,57 (2H,m), 7,68 (1H,s), 7,79 (1H,d,J=8,4Hz), 12,02 (1H,s), 12,41 (1H,brs)
Eksempel 35
26,0 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat ble suspendert i 182 ml metanol, til hvilket en løsning av 10,5 g natriumhydroksyd i 78 ml vann ble
tilsatt dråpevis ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann, som deretter ble regulert til pH 1,5 med 6M saltsyre og resulterende presipitat ble filtrert fra. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av kloroform og metanol og vasket med vann og deretter ble løsningsmiddel i den separerte organiske fase destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble vasket med heksan, hvilket ga 22,5 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksyl-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propansyre som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,95-1,97 (2H,m), 2,59 (2H,t,J=7,2Hz), 2,94 (2H,t,J=7,2Hz), 4,88-4,95 (1H,m), 5,42 (2H,s), 6,48-6,51 (2H,m), 7,20 (1 H,d,J=9,2Hz), 7,43-7,47 (2H,m), 7,55-7,57 (2H,m), 7,69 (1H,s), 7,80 (1H,d,J=8,0Hz), 12,06 (1H,s), 12,30 (2H,brs)
Eksempel 36
40,0 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat, 23,8 g metyl-4-(brommetyl)benzoat og 17,3 g kaliumkarbonat ble suspendert i 400 ml N,N-dimetylformamid og denne blandingen ble omrørt i én time ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og ble deretter satt til en blanding av etylacetat og isvann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble behandlet med diisopropyleter og filtrert fra. Rå krystaller således oppnådd ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga 40,1 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat som lysegule krystaller.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,50-2,04 (8H,m), 2,58-3,18 (4H,m), 3,67 (3H,s), 3,93 (3H,s), 4,71-4,93 (1H,m), 5,24 (2H,s), 6,30-6,49 (2H,m), 6,93 (1H,d,J=9,0Hz), 7,47-7,56 (5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,1Hz), 12,68 (1H,s) Eksempel 37
1,00 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat, 0,809 g metyl-4-(brommetyl)-2-metoksy-benzoat og 0,539 g kaliumkarbonat ble suspendert i 10 ml N,N-dimetylformamid og denne suspensjonen ble omrørt i 30 minutter ved temperaturer på 50 til 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, som deretter ble satt til en blanding av etylacetat og vann og denne blandingen ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre for fraseparering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 1,08 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-2-metoksybenzoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,59-1,66 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 3,66 (3H,s), 3,90 (3H,s), 3,94 (3H,s), 4,80-4,83 (1H,m), 5,20 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,03 (1H,d,J=8,0Hz), 7,09 (1H,s), 7,50 (1H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,55 (2H,m), 7,84 (1H,d,J=8,0Hz), 12,68 (1H,s)
Eksempel 38
1,36 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat, 1,43 g 5-[4-(brommetyl)fenyl]-3-isoksazolyl-metoksymetyleter og 0,975 g kaliumkarbonat ble suspendert i 12 ml N,N-dimetylformamid og denne suspensjonen ble omrørt i 30 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og ble deretter satt til en
blanding av etylacetat og vann og denne blandingen ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre for fraseparering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat], hvilket ga 0,76 g metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-({4-[3-(metoksymetoksy)-5-isoksazolyl]benzyl}oksy)fenyl]propanoat som gul olje. NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (8H,m), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 3,59 (3H,s), 3,67 (3H,s), 4,7-4,9 (1H,m), 5,22 (2H,s), 5,38 (2H,s), 6,26 (1H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,0, 2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,95 (1H,d,J=8,4Hz), 7,5-7,6 (5H,m), 7,78 (2H,d,J=8,4Hz), 12,70 (1H,s)
Eksempel 39
Forbindelser listet opp i Tabeller 17 til 21 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 36.
Hver av forbindelsene 39(47) og 39(61) til 39(64) i disse tabeller ble syntetisert fra en forbindelse som har en hydroksylgruppe som R<4>, for formålet med substitusjon av R<4>.
Eksempel 40
1,50 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyl} propanoat, 1,04 g metyl-3-(hydroksymetyl)-1-benzotiofen-7-karboksylat og 1,23 g trifenylfosfin ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,92 ml diisopropyl-azodikarboksylat ble tilsatt dråpevis ved temperaturer på 19 til 32°C og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 1,70 g metyl-3-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-1-benzotiofen-7-karboksylat som lysegult, fast stoff. NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,61-1,68 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,61 (2H,t,J=7,6Hz), 3,00 (2H,t,J=7,6Hz), 3,62 (3H,s), 4,04 (3H,s), 4,80-4,84 (1H,m), 5,43 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,0Hz), 7,10 (1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,59 (4H,m), 7,67 (1H,s), 8,08 (1H,d,J=7,6Hz), 8,18 (1H,d,J=7,6Hz), 12,70 (1H,s)
Eksempel 41
1,20 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenylj-propanoat, 0,773 g etyl-(E)-3-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-2-propenoat og 0,984 g trifenylfosfin ble oppløst i 12 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,74 ml diisopropyl-azodikarboksylat ble tilsatt dråpevis ved temperaturer på 20 til 31 °C og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 1,33 g etyl-(E)-3-(4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}fenyl)-2-propenoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,35 (3H,t,J=7,1Hz), 1,57-1,64 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,68 (2H,t,J=7,6Hz), 3,06 (2H,t,J=7,6Hz), 3,67 (3H,s), 4,28 (2H,q,J=7,1Hz), 4,81-4,82 (1H,m), 5,20 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 6,46 (1H,d,J=15,6Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,94 (1H,d,J=8,0Hz), 7,46 (2H,d,J=8,0Hz), 7,50-7,55 (3H,m), 7,57 (2H,d,J=8,0Hz), 7,70 (1H,d,J=16,0Hz), 12,69 (1H,s)
Eksempel 42
Forbindelser listet opp i Tabeller 22 til 25 og Tabell 25-2 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 40.
Hver av forbindelsene 42(6) og 42(22) til 42(25) i disse Tabeller ble syntetisert fra en forbindelse som har et hydrogenatom som R<4Z>, for å erstatte hydrogen med en annen R<4Z->gruppe.
Eksempel 43
lsopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[(2S)-5-oksopyrrolizinyl]metoksy}fenylpropanoat ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 40.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,6-1,6 (12H,m), 1,6-3,3 (9H,m), 3,4-4,4 (5H,m), 4,7-5,3 (1H,m), 6,2-7,8 (6H,m), 12,30 (1H,s), 12,63 (1H,s)
Eksempel 44
1,16 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat ble oppløst i 10 ml metanol, til
hvilket 2,6 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Vann og kloroform ble suksessivt satt til reaksjonsblandingen som ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble vasket med heksan, hvilket ga 0,64 g 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)benzosyre som et lysegult, fast stoff.
NMR (90MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,21-3,02 (12H,m), 4,77-5,03 (1H,m), 5,35 (2H,s), 6,44-6,52 (2H,m), 7,17 (1H,d,J=9,3Hz), 7,41-7,89 (5H,m), 8,00 (2H,d,J=8,3Hz), 12,09 (3H,br)
Eksempel 45
1,15 g metyl-3-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-1-benzotiofen-7-karboksylat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 10 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran, til hvilket 2 ml av en 5M vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter ved samme temperatur, fulgt av tilsetning av 2 ml vann og denne blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved temperaturer på 50 til 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, til hvilken vann ble tilsatt og deretter regulert til pH 2 med 6M saltsyre. Kloroform ble satt til denne reaksjonsblandingen og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann, ble den organiske fasen separert og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble vasket med heksan, hvilket ga 1,00 g 3-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)-1-
benzotiofen-7-karboksylsyre som et lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,76 (6H,m), 1,91-1,96 (2H,m), 2,50 (2H,t,J=8,0Hz), 2,84 (2H,t,J=7,6Hz), 4,86-4,91 (1H,m), 5,56 (2H,s), 6,48-6,51 (2H,m), 7,38 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,47 (1H,d,J=8,8Hz), 7,54 (1H,d,J=1,6Hz), 7,58-7,61 (2H,m), 8,02 (1H,s), 8,10 (1H,d,J=7,6Hz), 8,22 (1H,d,J=7,6Hz), 12,07
(1H,brs)
Eksempel 46
1,20 g etyl-(E)-3-(4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}fenyl)-2-propenoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 12 ml metanol og 12 ml tetrahydrofuran, til hvilket 2,4 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, til hvilken vann ble tilsatt og deretter regulert til pH 2 med 6M saltsyre. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 0,841 g (E)-3-(4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-hydroksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}fenyl)-2-propensyre som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,93-1,96 (2H,m), 2,57 (2H,t,J=7,3Hz), 2,91 (2H,t,J=7,3Hz), 4,89-4,92 (1H,m), 5,29 (2H,s), 6,48-6,50 (2H,m), 6,56 (1 H,d,J=16,1Hz), 7,18 (1H,d,J=9,3Hz), 7,46 (1H,d,J=8,6Hz), 7,52-7,56 (4H,m), 7,60 (1H,d,J=15,9Hz), 7,74 (2H,d,J=8,0Hz), 12,07 (3H,brs) Eksempel 47
16,5 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(3-hydroksy-5-isoksoazolyl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 160 ml metanol og 160 ml tetrahydrofuran, til hvilket 20 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 2 timer ved samme temperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og deretter regulert til pH 1 med 6M
saltsyre. Denne blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og deretter ble resulterende presipitat filtrert fra. Det resulterende, utfelte stoff ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av kloroform og metanol og vasket med vann. Løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 14,3 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(3-hydroksy-5-isoksazolyl)benzyl]oksy}fenyl)propansyre som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,5-1,8 (6H,m), 1,9-2,0 (2H,m), 2,58 (2 H,t,J=7,6Hz), 2,91 (2H,t,J=7,6Hz), 4,8-5,0 (1H,m), 5,33 (2H,s), 6,49 (1H,dd,J=8,8, 2,4Hz), 6,52 (1H,d,J=2,4Hz), 6,59 (1H,s), 7,19 (1H,m), 7,44 (1H,d,J=8,4Hz), 7,5-7,6 (2H,m), 7,62 (2H,d,J=8,4Hz), 7,85 (2H,d,J=8,0Hz), 11,45 (1H,brs), 11,97 (2H,brs)
Eksempel 48
0,98 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-2-metoksybenzoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 10 ml metanol og 10 ml tetrahydrofuran, til hvilket 2 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen til hvilken vann var tilsatt, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre, fulgt av tilsetning av etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble omkrystallisert fra etanol, hvilket ga 0,42 g 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)-2-metoksybenzosyre som lysegult, fast stoff. NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,60-1,74 (6H,m), 1,93-1,96 (2H,m), 2,59 (2H,t,J=7,6Hz), 2,93 (2H,t,J=7,6Hz), 3,84 (3H,s), 4,90-4,93 (1H,m), 5,30 (2H,s), 6,48-6,50 (2H,m), 7,10 (1H,d,J=9,0Hz), 7,18 (1H,d,J=9,2Hz), 7,27 (1H,s), 7,46
(1H,d,J=8>4Hz), 7,55-7,57 (2H,m), 7,68 (1H,d,J=8,0Hz), 12,04 (1H,s), 12,39
(2H,brs)
Eksempel 49
Forbindelser listet opp i Tabeller 26 til 32 ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 44.
Eksempel 50
0,13 g hydroksylamin-hydroklorid ble oppløst i 3 ml metanol, til hvilket 0,36 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter. Blandingen således oppnådd ble satt til 0,31 g metyl-3-{2-[(4-cyanobenzyl)oksy]-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenyl}propanoat som ble oppløst i en blandet løsning av 5 ml metanol og 5 ml tetrahydrofuran og deretter omrørt i 14 timer ved romtemperatur og deretter i ytterligere én time ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, til hvilken vann og etylacetat suksessivt ble tilsatt og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. 0,42 g av det resulterende residuet ble oppløst i 2 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 55 mg pyridin og 0,12 g 2-etylheksylklorformiat ble tilsatt ved romtemperatur, og deretter ble denne blandingen omrørt i 5 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blandet løsning av vann og etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert
fra under redusert trykk. Det resulterende residuet til hvilket 4 ml xylen ble tilsatt, ble omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 0,19 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-yl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,61-1,98 (8H,m), 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 4,81-4,84 (1H,m), 5,27 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,4Hz), 6,94 (1H,d,J=8,0Hz), 7,49-7,56 (3H,m), 7,62 (2H,d,J=8,8Hz), 7,84 (2H,d,J=8,4Hz), 11,01 (1H,brs), 12,68 (1H,s) Eksempel 51
1,85 g 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)benzosyre ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 19 ml metylenklorid og 0,1 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 1,6 ml oksalylklorid ble tilsatt dråpevis over 10 minutter ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved romtemperatur. Etter at 19 ml etanol var satt dråpevis til reaksjonsblandingen over 10 minutter ble denne blandingen omrørt i én time ved romtemperatur og i ytterligere 30 minutter ved 50°C, reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vann ble tilsatt og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=4:1], hvilket ga 2,00 g etyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-etoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-benzoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,22 (3H,t,J=7,2Hz), 1,41 (3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,67 (2H,m), 1,78-1,98 (6H,m), 2,67 (2H,t,J=7,6Hz), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 4,12 (2H,q,J=7,2Hz), 4,40 (2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83 (1H,m), 5,25 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,56 (5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,0Hz), 12,69 (1H,s)
Eksempel 52
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 51.
(1) etyl-4-{[2-(3-etoksy-3-oksopropyl)-4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenoksy]metyl}-benzoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,6Hz), 1,22 (3H,t,J=7,4Hz), 1,40 (3H,t,J=7,4Hz), 1,98-2,25 (1H,m), 2,58-2,74 (2H,m), 3,00-3,16 (2H,m), 3,78 (2H,d,J=6,7Hz), 4,12 (2H,q,J=7,4Hz), 4,39 (2H,q,J=7,4Hz), 5,24 (2H,s), 6,34-6,48 (2H,m), 6,93 (1H,d,J=8,8Hz), 7,47-7,57 (5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,1Hz), 12,65 (1H,s)
(2) etyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-etoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-2-metoksybenzoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,22 (3H,t,J=7,2Hz), 1,39 (3H,t,J=7,2Hz), 1,61-1,66 (2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,68 (2H,t,J=7,8Hz), 3,08 (2H,t,J=7,8Hz), 3,93 (3H,s), 4,11 (2H,q,J=7,2Hz), 4,37 (2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,82 (1H,m), 5,21 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,8Hz), 6,92 (1H,d,J=8,4Hz), 7,03 (1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 7,09 (1H,s), 7,49-7,56 (3H,m), 7,83 (1H,d,J=7,6Hz), 12,69 (1H,s)
Eksempel 53
1,90 g etyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-etoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat ble oppløst i 25 ml etanol, til hvilket 0,14 g litiumhydroksyd-monohydrat oppløst i 5 ml vann ble tilsatt dråpevis over 5 minutter ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 1,5 time ved samme temperatur. Ytterligere 0,14 g litiumhydroksyd-monohydrat
oppløst i 5 ml vann ble tilsatt dråpevis over 5 minutter, og deretter ble denne blandingen omrørt i 20 timer. Reaksjonsblandingen til hvilken vann og kloroform suksessivt var tilsatt, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre, deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 0,70 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(etoksykarbonyl)benzyl]oksy}fenyl)propansyre som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,40 (3H,t,J=7,2Hz), 1,55-1,66 (2H,m), 1,74-1,98 (6H,m), 2,75 (2H,t,J=7,6Hz), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 4,39 (2H,q,J=7,2Hz), 4,78-4,81 (1H,m), 5,23 (2H,s), 6,38 (1 H,dd,J=9,0,2,8Hz), 6,47 (1H,d,J=2,8Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,57 (5H,m), 8,08 (2H,d,J=8,4Hz), 12,68 (2H,brs) Eksempel 54
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 53.
(1) 3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metoksykarbonyl)benzyl]oksy}fenyl)propansyre
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,02 (6H,d,J=6,7Hz), 1,98-2,24 (1H,m), 2,72-2,83 (2H,m), 3,00-3,18 (2H,m), 3,77 (2H,d,J=6,3Hz), 3,93 (3H,s), 5,24 (2H,s), 6,38-6,48 (2H,m), 6,93 (1H,d,J=9,3Hz), 7,46-7,58 (5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,3Hz), 12,64 (2H,brs)
(2) 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(etoksykarbonyl)-3-metoksybenzyl]oksy}fenyl)propansyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,38 (3H,t,J=6,8Hz), 1,61-1,66 (2H,m), 1,77-1,95 (6H,m), 2,75 (2H,t,J=7,6Hz), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 3,92 (3H,s), 4,36 (2H,q,J=6,8Hz), 4,79-4,82 (1H,m), 5,20 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,47
(1H,d,J=2>4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,02 (1H,d,J=8,0Hz), 7,08 (1H,s), 7,48-7,57 (3H,m), 7,83 (1H,d,J=7,6Hz), 12,67 (2H,brs)
(3) 3-[2-{[4-(etoksykarbonyl)benzyl]oksy}-5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenyl]propansyre
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,02 (6H,d,J=6,8Hz), 1,40 (3H,t,J=7,1Hz), 1,96-2,26 (1H,m), 2,71-2,82 (2H,m), 3,00-3,08 (2H,m), 3,77 (2H,d,J=6,4Hz), 4,39 (2H,q,J=7,1Hz), 5,24 (2H,s), 6,38-6,48 (2H,m), 6,93 (1H,d,J=9,3Hz), 7,44-7,58 (5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,4Hz), 12,64 (2H,brs)
Eksempel 55
1,00 g metyl 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-hydroksyfenyljpropanoat, 0,56 g metyl-4-(hydroksymetyl)-2-metylbenzoat og 0,82 g trifenylfosfin ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, til hvilket en løsning av 0,6 ml diisopropyl-azodikarboksylat i 1 ml tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann, deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=4:1], hvilket ga 1,12 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)-fenoksy]metyl}-2-metylbenzoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,61-1,67 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,64 (3H,s), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 3,67 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,80-4,83 (1H,m), 5,19 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,92 (1H,d,J=8,4Hz), 7,30-7,32 (2H,m), 7,50-7,55 (3H,m), 7,96 (1 H,d,J=8,8Hz), 12,70 (1H,s)
Eksempel 56
0,95 g tert-butyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}-1H-pyrazol-1-karboksylat ble oppløst i 4,8 ml kloroform, til hvilket 10 ml 4M hydrogenklorid/etanol ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann, deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 0,67 g etyl 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(1 H-pyrazol-4-ylmetoksy)fenyl] propanoat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,22 (3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,66 (2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,61 (2H,t,J=7,6Hz), 2,99 (2H,t,J=7,6Hz), 4,11 (2H,q,J=7,2Hz), 4,81-4,83 (1H,m), 5,13 (2H,s), 6,37 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 7,00 (1H,d,J=8,3Hz), 7,52-7,57 (3H,m), 7,71 (2H,s), 12,71 (2H,brs)
Eksempel 57
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 56.
(1) metyl-3-{2-{[4-(aminosulfonyl)benzyl]oksy}-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyljfenyl] propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,68 (2H,m), 1,77-1,98 (6H,m), 2,68 (2H,t,J=7,2Hz), 3,07 (2H,t,J=8,0Hz), 3,68 (3H,s), 4,81 (3H,brs), 5,26 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,92 (1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55 (3H,m), 7,61 (2H,d,J=8,4Hz), 7,99 (2H,d,J=8,4Hz), 12,67 (1H,s)
(2) metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-({4-[(metylsulfonyl)amino]benzyl}oksy)fenyl] propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,55-1,65 (2H,m), 1,78-2,05 (6H,m), 2,67 (2H,t,J=7,2Hz), 3,05 (3H,s), 3,02 (2H,t,J=7,2Hz), 3,67 (3H,s), 4,80-4,83 (1H,m), 5,30 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,53 (1H,s), 6,96 (1H,d,J=9,2Hz), 7,26 (2H,d,J=8,4Hz), 7,43 (2H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,55 (3H,m), 12,69 (1H,s)
(3) etyl-3-{2-(1H-benzimidazol-5-ylmetoksy)-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenyl}propanoat
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,10 (3H,t,J=7,2Hz), 1,60-1,71 (6H,m), 1,93-I, 98 (2H,m), 2,63 (2H,t,J=7,6Hz), 2,93 (2H,t,J=7,6Hz), 4,01 (2H,q,J=7,2Hz), 4,89-4,92 (1H,m), 5,45 (2H,s), 6,47 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,51 (1H,d,J=2,4Hz), 7,24 (1H,d,J=8,4Hz), 7,43 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,58 (2H,m), 7,69 (1H,d,J=7,6Hz), 7,90 (1H,d,J=8,4Hz), 7,96 (1H,s), 8,33 (1H,s), 9,49 (1H,s), II, 98 (1H,s) (4) metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-6-kinazolinyl)metoksy]fenyl} propanoat.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,61-1,67 (2H,m), 1,77-1,98 (6H,m), 2,67 (2H,t,J=7,2Hz), 3,05 (2H,t,J=7,6Hz), 3,66 (3H,s), 4,80-4,83 (1H,m), 5,21 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,96 (1H,d,J=9,2Hz), 7,13 (1H,d,J=8,4Hz), 7,50 (1H,d,J=9,2Hz), 7,53-7,55 (2H,m), 7,76 (1H,d,J=6,4Hz), 8,18 (1H,s), 8,27 (1H,brs), 8,52 (1H,brs), 12,69 (1H,s)
(5) metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-({4-[(metylamino)sulfonyl]benzyl}oksy)fenyl} propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,63-1,68 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,68-2,71 (5H,m), 2,88 (2H,brs), 3,08 (2H,t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 4,80-4,84 (1H,m), 5,26 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,49 (1H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55 (3H,m), 7,61 (2H,d,J=8,4Hz), 7,92 (2H,d,J=8,8Hz)
(6) metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-({4-[(metylamino)karbonyl]benzyl}oksy)fenyl]propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,66 (2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,68 (2H,t,J=7,6Hz), 3,05-3,08 (5H,m), 3,38 (1H,brs), 3,67 (3H,s), 4,80-4,84 (1H,m), 5,23 (2H,s), 6,33 (1H,brs), 6,37 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,54 (5H,m), 7,79 (2H,d,J=8,0Hz)
(7) metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[( 1,3-diokso-2,3-dihydro-1 H-isoindol-5-yl)metoksy]fenyl} propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,67 (2H,m), 1,77-2,00 (6H,m), 2,70 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 4,81-4,84 (1H,m), 5,33 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,93 (1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,56 (3H,m), 7,72 (2H,brs), 7,86 (1H,d,J=7,6Hz), 7,92-7,95 (2H,m)
Eksempel 58
0,50 g metyl-3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(1 H-pyrazol-4-ylmetoksy)fenyl]propanoat ble oppløst i 5 ml 1,4-dioksan, til hvilket 5 ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 7 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann, deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=20:1], hvilket ga 0,33 g 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(1 H-pyrazol-4-ylmetoksy)fenyl] propansyre som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,60-1,67 (2H,m), 1,76-1,98 (6H,m), 2,66 (2H,t,J=7,6Hz), 3,02 (2H,t,J=7,6Hz), 4,80-4,83 (1H,m), 5,11(2H,s), 5,75 (2H,brs),6,38 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,4Hz), 7,01 (1H,d,J=8,0Hz), 7,52 (1H,d,J=8,8Hz), 7,55-7,58 (2H,m), 7,71 (2H,s)
Eksempel 59
1,00 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-etoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzosyre ble oppløst i 12 ml tetrahydrofuran, til hvilket 1,03 g 1,1'-karbonyldiimidazol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur ble 1,07 g metansulfonamid og 1,7 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en satt til denne blandingen, som ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og i ytterligere 30 minutter ved 50°C. Reaksjonsblandingen som var avkjølt til romtemperatur ble satt til en blanding av metylenklorid og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:2], hvilket ga 0,65 g etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(4-{[(metylsulfonyl)amino]-karbonyl}benzyl)oksy]fenyl} propanoat som et lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,23 (3H,t,J=7,2Hz), 1,63-1,68 (2H,m), 1,76-1,96 (6H,m), 2,67 (2H,t,J=7,6Hz), 3,07 (2H,t,J=7,6Hz), 3,46 (3H,s), 4,13 (2H,q,J=7,2Hz), 4,81-4,83 (1H,m), 5,26(2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,92 (1H,d,J=8,0Hz), 7,48-7,61 (5H,m), 7,89 (2H,d,J=8,4Hz), 8,57(1H,brs), 12,67 (1H,s)
Eksempel 60
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 59.
(1) metyl-3-{5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-[(4-{[(metylsulfonyl)-amino]karbonyl}benzyl)oksy]fenyl}propanoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,6Hz), 1,96-2,26 (1H,m), 2,60-2,75 (2H,m), 2,98-3,15 (2H,m), 3,45(3H,s), 3,67 (3H,s), 3,79 (2H,d,J=6,3Hz), 5,25 (2H,s), 6,38-6,51 (2H,m), 6,92 (1 H,d,J=9,4Hz), 7,46-7,62 (5H,m), 7,92 (2H,d,J=8,6Hz), 9,00 (1H,brs), 12,63 (1H,s)
(2) etyl-3-[2-({4-[(hydroksyamino)-karbonyl]benzyl}oksy)-5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenyl]propanoat
NMR (90 MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 0,95-1,20 (9H,m), 1,92-2,16 (1H,m), 2,47-2,63 (2H,m), 2,82-2,94 (2H,m), 3,80-4,06 (4H,m), 5,32 (2H,s), 6,52-6,56 (2H,m), 7,23-7,85 (8H,m), 9,05 (1H,s), 11,24 (1H,s), 11,93 (1H,s)
(3) metyl-3-[2-{[4-(aminokarbonyl)benzyl]oksy}-5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenyl]propanoat
NMR (90MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 0,99 (6H,d,J=6,6Hz), 1,85-2,23 (1H,m), 2,46-2,95 (4H,m), 3,58 (3H,s), 3,83 (2H,d,J=6,4Hz), 5,32 (2H,s), 6,53-6,56 (2H,m), 7,13-7,60 (8H,m), 7,92 (2H,d,J=7,8Hz), 11,96 (1H,brs)
Eksempel 61
1,85 g metyl-3-[5-(4-brom-2-hydroksybenzoyl)-2-hydroksyfenyl]-propanoat ble oppløst i 20 ml metylenklorid, til hvilket 1,5 ml trietylamin og 1,0 ml eddiksyreanhydrid suksessivt ble tilsatt ved 5 til 10°C og deretter ble denne blandingen omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble vann og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat satt til denne blandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen suksessivt var vasket med vann og 1M saltsyre, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 2,46 g metyl-3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-brombenzoyl]fenyl}propanoat som brun olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,96 (3H,s), 2,37 (3H,s), 2,59 (2 H,t,J=7,8Hz), 2,90 (2H,t,J=7,8Hz), 3,67 (3H,s), 7,14 (1H,d,J=8,0Hz), 7,39-7,51 (3H,m), 7,62-7,66 (2H,m)
Eksempel 62
4-{[4-[2-(acetyloksy)-4-isobutoksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzosyre ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 61.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,04 (6H,d,J=6,7Hz), 1,86-2,25 (4H,m), 2,65-2,75 (2H,m), 2,99-3,14 (2H,m), 3,67 (3H,s), 3,78 (2H,d,J=6,4Hz), 5,25 (2H,s), 6,67-6,94 (3H,m), 7,42-7,65 (5H,m), 8,15 (2H,d,J=7,8Hz), 12,65 (1H,brs) Eksempel 63
1,20 g metyl-3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-brombenzoyl]fenyl}propanoat ble oppløst i 12 ml toluen, til hvilket 0,33 g 2-tienylboronsyre, 0,69 g kaliumkarbonat og 0,10 g bis(trifenylfosfin)-palladium(ll)diklorid ble tilsatt ved romtemperatur under en strøm av nitrogen og deretter ble denne blandingen omrørt i 3,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av
tilsetning dertil av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 0,64 g metyl-3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-(2-tienyl)benzoyl]fenyl}propanoat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,00 (3H,s), 2,37 (3H,s), 2,60 (2H,t,J=8,0Hz), 2,91 (2H,t,J=8,0Hz), 3,67 (3H,s), 7,1-7,2 (2H,m), 7,3-7,5 (3H,m), 7,57 (2H,s), 7,6-7,7 (2H,m)
Eksempel 64
0,72 g metyl-3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-(2-tienyl)benzoyl]fenyl}propanoat ble suspendert i 8 ml metanol, til hvilket 0,66 g
av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt dråpevis ved 5 til 7°C og deretter ble denne suspensjonen omrørt i 30 minutter i et isbad. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og isvann og regulert til pH 3 med 1M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter-heksan, hvilket ga 0,50 g metyl-3-{2-hydroksy-5-[2-hydroksy-4-(2-tienyl)benzoyl]fenyl} propanoat som lysegule krystaller.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,79 (2H,t,J=6,2Hz), 2,98 (2H,t,J=6,2Hz), 3,74 (3H,s), 6,99 (1H,d,J=8,8Hz), 7,1-7,2 (2H,m), 7,31 (1H,d,J=1,6Hz), 7,39 (1H,dd,J=5,0,J=1,2Hz), 7,46 (1H,dd,J=3,6,1,2Hz), 7,46-7,62 (2H,m), 7,63 (1H,d,J=8,4Hz), 7,99 (1H,s), 12,16 (1H,s)
Eksempel 65
1,00 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat ble oppløst i 10 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 0,52 g kaliumkarbonat og 0,23 ml jodmetan ble tilsatt ved 5 til 10°C og deretter ble denne blandingen omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og isvann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble omkrystallisert fra et blandet løsningsmiddel av diisopropyleter-heksan, hvilket ga 0,98 g metyl-4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-metoksybenzoyl]-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl} benzoat som lysegule krystaller. NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,6-1,7 (2H,m), 1,7-2,0 (6H,m), 2,64
(2H,t,J=7,8Hz)> 3,03 (2H,t,J=7,8Hz), 3,65 (3H,s), 3,70 (3H,s), 3,93 (3H,s), 4,7-4,9 (1H,m), 5,22 (2H,s), 6,4-6,6 (2H,m), 6,86 (1H,d,J=8,4Hz), 7,30 (1H,d,J=8,0Hz), 7,50 (2H,d,J=8,4Hz), 7,64-7,68 (2H,m), 8,07 (2H,d,J=8,0Hz) Eksempel 66
1,00 g isopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metylsulfanyl)benzyl]oksy}fenyl)-propanoat ble oppløst i 10 ml metylenklorid, til hvilket 0,69 g 70% m-klorperbenzosyre ble tilsatt i små porsjoner i et isbad og deretter ble denne blandingen omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat], hvilket ga 0,50 g isopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metylsulfonyl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat som gul olje og 0,54 g isopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metylsulfinyl)benzyl]oksy}fenyl)- propanoat som gul olje.
isopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metylsulfinyl)benzyl]oksy}fenyl)-propanoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,6Hz), 1,19 (6H,d,J=6,3Hz), 1,98-2,30 (1H,m), 2,64-2,76 (5H,m), 2,99-3,17 (2H,m), 3,79 (2H,d,J=6,6Hz), 4,80-5,15 (1H,m), 5,25(2H,s), 6,38-6,51 (2H,m), 6,94 (1H,d,J=9,1Hz), 7,48-7,77 (7H,m), 12,64(1 H,s)
isopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metylsulfonyl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,6Hz), 1,20 (6H,d,J=6,4Hz), 1,98-2,18 (1H,m), 2,56-2,72 (2H,m), 2,98-3,18 (5H,m), 3,79 (2H,d,J=6,4Hz), 4,86-5,15 (1H,m), 5,28(2H,s), 6,35-6,51 (2H,m), 6,92 (1H,d,J=9,3Hz), 7,47-7,71 (5H,m), 8,01 (2H,d,J=8,6Hz), 12,63 (1H,s)
Eksempel 67
0,93 g 3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(metoksykarbonyl)benzyl]oksy}fenyl)propansyre ble oppløst i 9,3 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,19 ml oksalylklorid og 20 uL N,N-dimetylformamid ble tilsatt ved romtemperatur og etter at denne blandingen var omrørt i én time, ble reaksjonsblandingen satt dråpevis til 25% vandig ammoniakk i et isbad over 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble regulert til pH 6 med 6M saltsyre, til hvilket etylacetat ble tilsatt og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 18,6 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,27 ml tionylklorid ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 6,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og isvann, fulgt av separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat:heksan=2:1], hvilket ga 0,36 g metyl-4-{[2-(2-cyanoetyl)-4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenoksy]metyl}benzoat som lyst oransje fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,7Hz), 1,98-2,26 (1H,m), 2,68-2,77 (2H,m), 3,00-3,08 (2H,m), 3,67-3,94 (5H,m), 5,25 (2H,s), 6,39-6,49 (2H,m), 6,99 (1 H,d,J=9,0Hz), 7,43-7,66 (5H,m), 8,11 (2H,d,J=8,1Hz), 12,57
(1H,s)
Eksempel 68
0,35 g metyl-4-{[2-(2-cyanoetyl)-4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenoksy]metyl}benzoat, 0,42 g natriumazid og 0,89 g trietylamin-hydroklorid ble suspendert i 3,5 ml xylen og omrørt i 7 timer ved 110°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, og metylenklorid og vann ble tilsatt og etter at denne blandingen var regulert til pH 2 med 6M saltsyre, ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=10:1], hvilket ga 0,19 g metyl-4-({4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-[2-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)etyl]fenoksy}metyl)benzoat som lysegult, fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,02 (6H,d,J=6,5Hz), 1,98-2,24 (1H,m), 3,23-3,34 (4H,m), 3,76 (2H,d,J=6,7Hz), 3,91 (3H,s), 5,16 (2H,s), 6,38-6,46 (2H,m), 6,87 (1H,d,J=9,5Hz), 7,29-7,50 (5H,m), 8,03 (2H,d,J=8,3Hz), 12,49 (2H,brs) Eksempel 69
lsopropyl-3-(5-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-{[4-(1 H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)benzyl]oksy}fenyl)propanoat ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 68.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,8Hz), 1,20 (6H,d,J=6,4Hz), 1,90-2,18 (1H,m), 2,62-2,98 (2H,m), 3,00-3,18 (2H,m), 3,78 (2H,d,J=6,4Hz), 4,95-5,09 (2H,m), 5,21 (2H,s), 6,35-6,48 (2H,m), 6,91 (1H,d,J=7,4Hz), 7,48-7,57 (5H,m), 8,10 (2H,d,J=8,3Hz), 12,63 (1H,brs)
Eksempel 70
0,580 g isobutyl-3-(5-{2-hydroksy-4-[(4-nitrofenetyl)oksy]benzoyl}-2-isobutoksyfenyl)propanoat ble oppløst i et blandet løsningsmiddel av 3 ml etanol og 3 ml tetrahydrofuran, til hvilket 58 mg 5% palladium-karbon ble tilsatt
og denne blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur under en strøm av hydrogen. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert gjennom Celite, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og deretter ble det resulterende residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 0,515 g isobutyl-3-(5-{4-[(4-aminofenetyl)oksy]-2-hydroksybenzoyl}-2-isobutoksyfenyl) propanoat som lysegul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,89 (6H,d,J=6,6Hz), 1,07 (6H,d,J=6,6Hz), 1,7-2,3 (2H,m), 2,5-2,8 (2H,m), 2,9-3,1 (4H,m), 3,60 (2H,brs), 3,82 (2H,d,J=6,3Hz), 3,85 (2H,d,J=6,6Hz), 4,17 (2H,t,J=7,1Hz), 6,3-6,5 (2H,m), 6,65 (2H,d,J=8,5Hz), 6,88 (1H,d,J=9,3Hz), 7,07 (2H,d,J=8,3Hz), 7,4-7,6 (3H,m), 12,66 (1H,s) Eksempel 71
3,32 g 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}-metyl)benzosyre ble suspendert i 3,3 ml metylenklorid, til hvilket 3,3 ml 4M hydrogenklorid-etanol ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 7 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter ble det resulterende residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=10:1], hvilket ga 1,76 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-(3-etoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzosyre som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,23 (3H,t,J=7,6Hz), 1,62-1,66 (2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 4,13 (2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83 (1H,m), 5,27 (2H,s), 6,37 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,94 (1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,57 (5H,m), 8,16 (2H,d,J=8,4Hz), 12,69 (2H,brs) Eksempel 72
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Eksempel 71.
(1) 4-{[2-(3-etoksy-3-oksopropyl)-4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)fenoksy]metyl} benzosyre
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,03 (6H,d,J=6,8Hz), 1,23 (3H,t,J=7,1Hz), 1,98-2,27 (1H,m), 2,66-2,76 (2H,m), 3,00-3,09 (2H,m), 3,79 (2H,d,J=6,6Hz), 4,13 (2H,q,J=7,1Hz), 5,27 (2H,s), 6,35-6,51 (2H,m), 6,94 (1H,d,J=9,4Hz), 7,48-7,61 (5H,m), 8,17 (2H,d,J=8,1Hz), 12,65 (2H,brs)
(2) 4-{[4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-2-(3-metoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzosyre
NMR (90MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 0,99 (6H,d,J=6,7Hz), 1,92-2,19 (1H,m), 2,62-2,73 (2H,m), 2,86-3,14 (2H,m), 3,57 (3H,s), 3,84 (2H,d,J=5,9Hz), 5,35 (2H,s), 6,48-6,55 (2H,m), 7,16-7,65 (6H,m), 8,00 (2H,d,J=7,8Hz), 11,96 (1H,s), 12,80
(1H,brs)
Eksempel 73
0,50 g 4-{[2-(2-karboksyetyl)-4-(2-hydroksy-4-isobutoksybenzoyl)-fenoksy]metyl}benzosyre ble oppløst i 15 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 1,54 g kaliumkarbonat og 1,2 ml isobutylbromid ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i én time ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av kloroform og vann og regulert til pH 3 med 6M saltsyre og deretter fulgt av separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=10:1], hvilket ga 0,64 g isobutyl-4-{[4-(2,4-diisobutoksybenzoyl)-2-(3-isobutoksy-3-oksopropyl)fenoksy]metyl}benzoat som gul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,68 (6H,d,J=6,8Hz), 0,86-1,09 (18H,m), 1,75-2,25 (4H,m), 2,56-2,70 (2H,m), 2,93-3,12 (2H,m), 3,57-3,88 (6H,m), 4,12
(2H,d,J=6>4Hz), 5,22 (2H,s), 6,46-6,55 (2H,m), 6,83 (1H,d,J=9,1Hz), 7,32-7,66 (5H,m), 8,07 (2H,d,J=8,3Hz)
Eksempel 74
72,1 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-l ,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 220 ml tetrahydrofuran og 140 ml metanol, til hvilket 125 g av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd og 360 ml vann ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen til hvilken vann var tilsatt, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble resulterende presipitat filtrert fra. Fellingene således oppnådd ble vasket suksessivt med vann og diisopropyleter, hvilket ga 69,7 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre som lysegult, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,54-1,78 (6H,m), 1,89-2,02 (2H,m), 2,58 (2H,t,J=7,6Hz), 2,93 (2H,t,J=7,6Hz), 3,54 (3H,s), 4,87-4,94 (1H,m), 5,44 (2H,s), 5,55 (2H,s), 6,46-6,52 (2H,m), 7,20 (1 H,d,J=9,2Hz), 7,45 (1H,d,J=8,8Hz), 7,51 (1H,d,J=8,0Hz), 7,53-7,58 (2H,m), 7,78(1 H,s), 7,84 (1H,d,J=8,0Hz), 11,93-12,34 (1H,br), 12,04 (1H,brs).
Eksempel 75
69,7 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre ble oppløst i 700 ml tetrahydrofuran, til hvilket 16,5 ml N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 39,1 g trifenylfosfin ble tilsatt ved romtemperatur fulgt av tilsetning av diisopropyl-azodikarboksylat og denne blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt
magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet til hvilket toluen ble tilsatt, ble omrørt i et isbad og resulterende presipitat ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat], hvilket ga 91,0 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,58-1,70 (2H,m), 1,74-2,01 (6H,m), 2,45 (4H,t,J=4,8Hz), 2,58 (2H,t,J=6,4Hz), 2,72 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,63-3,68 (4H,m), 3,65 (3H,s), 4,21 (2H,t,J=6,4Hz), 4,77-4,85 (1H,m), 5,33 (2H,s), 5,57 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,3,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,95 (1H,d,J=8,3Hz), 7,36 (1H,d,J=7,6Hz), 7,48-7,58 (4H,m), 7,72 (1H,d,J=8,3Hz), 12,69 (1H,s).
Eksempel 76
86,7 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 200 ml metylenklorid og 610 ml isopropylalkohol, til hvilket 18,8 ml metansulfonsyre ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av isvann og kloroform, fulgt av justering til pH 6 med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:metanol=20:1], hvilket ga 69,9 g lysegult fast stoff, som ble omkrystallisert fra aceton, hvilket ga 46,2 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-
yl)metoksy]fenyl}propanoat som fargeløse krystaller.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,58-1,70 (2H,m), 1,74-2,01 (6H,m), 2,61 (2H,t,J=8,0Hz), 2,68-2,78 (4H,m), 2,84 (2H,t,J=5,4Hz), 3,00 (2H,t,J=8,0Hz), 3,77 (4H,t,J=4,4Hz), 4,32 (2H,t,J=5,4Hz), 4,78-4,84 (1H,m), 5,23 (2H,s), 6,20-7,00 (1H,br), 6,36 (1H,dd,J=9,6,2,4Hz), 6,47 (1H,d,J=2,4Hz), 6,90-6,93 (1H,m), 7,22 (1H,d,J=8,0Hz), 7,40 (1H,s), 7,44-7,52 (3H,m), 7,74 (1H,d,J=8,4Hz). Eksempel 77
5,80 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propansyre ble suspendert i 58 ml metylenklorid, til hvilket 6,2 ml trietylamin ble tilsatt ved romtemperatur fulgt av tilsetning av 3,44 g tritylklorid i et isbad og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen til hvilken vann var tilsatt, ble regulert til pH 3 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble vasket med heksan og deretter renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=50:1], hvilket ga 6,83 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-okso-2-trityl-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propansyre som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (8H,m), 2,72 (2H,t,J=7,4Hz), 3,06 (2H,t,J=7,4Hz), 4,75-4,85 (1H,m), 5,20 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,4,2,6Hz), 6,47 (1H,d,J=2,4Hz), 6,87 (1H,d,J=8,0Hz), 7,15-7,35 (11H,m), 7,45-7,60 (10H,m), 7,66 (1H,d,J=8,0Hz), 12,67 (1H,s).
Eksempel 78
50,0 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-okso-2-trityl-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propansyre ble oppløst i 500 ml tetrahydrofuran, til hvilket 8,8 ml N-(2-hydroksyetyl)morfolin og 20,7 g trifenylfosfin ble tilsatt ved romtemperatur fulgt av dråpevis tilsetning av 15,5 ml
diisopropyl-azodikarboksylat og denne blandingen ble omrørt i én time ved samme temperatur. Deretter ble vann, etylacetat og en mettet natriumklorid-løsning satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; etylacetat], hvilket ga 59,0 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-okso-2-trityl-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (8H,m), 2,44 (4H,t,J=4,4Hz), 2,55 (2H,t,J=6,0Hz), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,06 (2H,t,J=7,6Hz),3,65 (4H,t,J=4,6Hz), 4,17 (2H,t,J=5,8Hz), 4,7-4,9 (1H,m), 5,22 (2H,s), 6,37 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,88 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,16-7,34 (11H,m), 7,43-7,59 (9H,m), 7,67 (1 H,d,J=8,4Hz), 12,68 (1H,s).
Eksempel 79
134 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-okso-2-trityl-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat ble oppløst i 1,3 11,4-dioksan, til hvilket 670 ml 3M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 1,5 time ved 40°C. Reaksjonsblandingen til hvilken kloroform var tilsatt, ble regulert til pH 5 med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og den organiske fasen ble separert fra. En vandig fase ble ekstrahert med kloroform og etter at de samlede organiske faser var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble de vaskede faser tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:metanol=40:1], hvilket ga 38,6 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-
hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl} propanoat som fargeløse krystaller.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,58-2,00 (8H,m), 2,60 (2H,t,J=7,6Hz), 2,71 (4H,brs), 2,82 (2H,t,J=5,6Hz), 3,00 (2H,t,J=7,6Hz), 3,77 (4H,t,J=4,6Hz), 4,31 (2H,t,J=5,6Hz), 4,78-4,84 (1H,m), 5,24 (2H,s), 5,7.-6,2 (1H,br), 6,36 (1H,dd,J=9,4,2,6Hz), 6,47 (1 H,d,J=2,4Hz), 6,92 (1H,d,J=8,8Hz), 7,24 (1H,d,J=8,4Hz), 7,40 (1H,s), 7,46-7,52 (3H,m), 7,74 (1H,d,J=8,0Hz), 12,4-13,0
(1H,br)
Eksempel 79 (2)
280 g 2-(4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-okso-2-trityl-2,3-dihydro-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat ble suspendert i 560 ml 1,4-dioksan, til hvilket 92,5 g metansulfonsyre ble tilsatt dråpevis ved 12 til 15°C og denne blandingen ble omrørt i 15 minutter ved
15°C. 20 ml vann ble satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt i én time ved 12 til 15°C og det resulterende, utfelte stoff ble filtrert fra. Filtratet ble isavkjølt, til hvilket metylenklorid og vann ble tilsatt og regulert til pH 4,5 med en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd og deretter ble den organiske fasen separert fra. En vandig fase ble ekstrahert med metylenklorid og etter at de samlede organiske faser var vasket med en mettet natriumklorid-løsning fulgt av filtrering derav gjennom Celite, ble den organiske fasen separert. Den resulterende organiske fasen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet, til hvilket diisopropyleter og etylacetat var tilsatt, ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter ble det resulterende presipitat filtrert fra, hvilket ga 180g lysegult, fast stoff.
Deretter ble 170 g av det resulterende faste stoffet omkrystallisert fra aceton, hvilket ga 142 g 2-(4-morfolinyl)etyl 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}
propanoat som lysegule nålkrystaller.
smeltepunkt: 131 - 132,5°C
IR(KBr): 1742, 1625 cm1
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,6-2,0 (8H,m), 2,61 (2H,t,J=7,5Hz), 2,74 (4H,brs), 2,85 (2H,t,J=5,6Hz), 3,00 (2H,t,J=7,5Hz), 3,78 (4H,t,J=4,6Hz), 4,32 (2H,t,J=5,6Hz), 4,78-4,84 (1H,m), 5,23 (2H,s), 6,36 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,47 (1H,d,J=2,4Hz), 6,91 (1H,d,J=9,2Hz), 7,23 (1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 7,40 (1H,s), 7,47-7,52 (3H,m), 7,74 (1H,d,J=8,0Hz)
Eksempel 80
(1) 3,00 g 1-kloretyletylkarbonat ble oppløst i 90 ml acetonitril, til hvilket 13,3 g natriumjodid ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 60°C. Denne blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av konsentrasjon derav under redusert trykk og deretter ble uoppløselige stoffer filtrert fra ved tilsetning av dietyleter til residuet. Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 4,60 g etyl-1-jodetylkarbonat som oransje olje. (2) 1,50 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre og 1,85 g kaliumkarbonat ble suspendert i 15 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 2,00 g 1-jodetyletylkarbonat fremstilt i (1) ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann og etylacetat var tilsatt, ble regulert til pH 5 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at de resulterende organiske faser var vasket med en vandig løsning av natriumtiosulfat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=4:1], hvilket ga 1,42 g 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som gul
olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,28 (3H,t,J=7,0Hz), 1,49 (3H,d,J=5,6Hz), 1,6-2,1 (8H,m), 2,70-2,76 (2H,m), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,65 (3H,s), 4,14-4,23 (2H,m), 4,79-4,86 (1H,m), 5,33 (2H,s), 5,57 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=8,8,2,8Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,74-6,80 (1H,m), 6,94 (1H,d,J=8,4Hz), 7,37 (1H,dd,J=8,2,1,0Hz), 7,48-7,59 (4H,m), 7,72 (1H,d,J=8,4Hz), 12,68 (1H,s). Eksempel 81
1,40 g 1 -[(etoksykarbonyl)oksy]etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 28 ml 1,4-dioksan, til hvilket 6 ml 3M saltsyre ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 3,5 timer ved
romtemperatur. Deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform], hvilket ga 1,12 g 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl} propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,29 (3H,t,J=7,2Hz), 1,49 (3H,d,J=5,4Hz), 1,5-2,0 (8H,m), 2,70-2,80 (2H,m), 3,10 (2H,t,J=7,6Hz), 4,1-4,3 (2H,m), 4,8-4,9 (1H,m), 5,33 (2H,s), 6,39 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,47 (1H,d,J=2,2Hz), 6,75-6,85 (1H,m), 6,95 (1H,d,J=8,4Hz), 7,39 (1H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,62 (4H,m), 7,82 (1H,d,J=8,0Hz), 9,5-10,0 (1H,br), 12,69 (1H,brs).
Eksempel 82
(1) 9,15 g cykloheksanol ble oppløst i 150 ml metylenklorid, til hvilket 7,4 ml pyridin ble tilsatt, fulgt av dråpevis tilsetning av 10 ml 1-
kloretylklorformiat i et isbad og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble en natriumklorid-løsning satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var tørket over vannfritt magnesiumsulfat, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 18,6 g 1-kloretyl-cykloheksylkarbonat som fargeløs olje. 5,00 g av dette 1-kloretyl-cykloheksylkarbonat ble oppløst i 150 ml acetonitril, til hvilket 16,3 g natriumjodid ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved 60°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur, fulgt av konsentrasjon derav under redusert trykk og deretter ble uoppløselige stoffer filtrert fra ved tilsetning av dietyleter til residuet. Det resulterende filtrat ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 5,90 g cykloheksyl-1-jodetylkarbonat som rød olje. (2) 1,50 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre og 1,85 g kaliumkarbonat ble suspendert i 15 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 4,00 g 1-jodetyl-cykloheksylkarbonat fremstilt i (1) ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann og etylacetat ble tilsatt, ble regulert til pH 5 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. En vandig fase ble ekstrahert med etylacetat og deretter etter at de samlede organiske faser var vasket med en vandig løsning av natrium-tiosulfat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 1,47 g 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som rød olje. (3) 1,40 g av den resulterende oljen ble oppløst i 42 ml 1,4-dioksan, til hvilket 9 ml 3M saltsyre ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etylacetat=1:1], hvilket ga 1,04 g 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl} propanoat som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,1-2,0 (21H,m), 2,7-2,8 (2H,m), 3,10 (2H,t,J=7,4Hz), 4,55-4,65 (1H,m), 4,78-4,86 (1H,m), 5,34 (2H,s), 6,39 (1H,dd,J=9,0,2,6Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,4Hz), 6,74-6,82 (1H,m), 6,95 (1H,d,J=8,8Hz), 7,40 (1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,65 (4H,m), 7,83 (1H,d,J=8,0Hz), 8,0-9,0 (1H,br), 12,68 (1H,brs).
Eksempel 83
1,04 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre og 512 mg kaliumkarbonat ble suspendert i 10 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 0,29 ml klormetyl-pivalat ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved 40°C. Deretter ble vann og etylacetat satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og de organiske fasene ble samlet. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 1,02 g {[3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-
(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoyl]oksy}metyl-pivalat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,16 (9H,s), 1,58-2,02 (8H,m), 2,75 (2H,t,J=7,6Hz), 3,09 (2H,t,J=7,6Hz), 3,65 (3H,s), 4,75-4,85 (1H,m), 5,32 (2H,s), 5,57 (2H,s), 5,75 (2H,s), 6,38 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,8Hz), 6,95 (1H,d,J=8,4Hz), 7,36 (1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,60 (4H,m), 7,72 (1H,d,J=8,4Hz), 12,68(1 H,s).
Eksempel 84
1,02 g {[3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoyl]oksy}metyl-pivalat ble oppløst i 8 ml 1,4-dioksan og 8 ml metanol, til hvilket 6 ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 50 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 7 med en vandig løsning av natriumhydroksyd og deretter ble etylacetat satt til denne blandingen og den organiske fasen ble separert fra. Den gjenværende vandige fase ble ekstrahert med etylacetat og de organiske faser ble samlet. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet, til hvilket en blanding av heksan og etylacetat [3:1] ble tilsatt, ble filtrert fra, hvilket ga 0,56 g [(3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl} propanoyl)oksy]metylpivalat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,04 (9H,s), 1,53-1,80 (6H,m), 1,89-2,00 (2H,m), 2,74 (2H,t,J=7,2Hz), 2,96 (2H,t,J=7,2Hz), 3,1-3,7 (1H,br), 4,88-4,94 (1H,m), 5,38 (2H,s), 5,67 (2H,s), 6,4-6,6 (2H,m), 7,20 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,35 (1H,d,J=8,0Hz), 7,45 (1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,35 (3H,m), 7,80 (1H,d,J=8,0Hz), 12,10 (1H,brs).
Eksempel 85
1,80 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propansyre ble oppløst i 20 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 0,9 g kaliumkarbonat og 0,3 ml etyljodid ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i én time ved 30 til 35°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og isvann og regulert til pH 3 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=30:1], hvilket ga 1,50 g etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,23 (3H,t,J=7,1Hz), 1,58-1,72 (2H,m), 1,75-2,02 (6H,m), 2,69 (2H,t,J=7,7Hz), 3,09 (2H,t,J=7,7Hz), 3,65 (3H,s), 4,13 (2H,q,J=7,1Hz), 4,78-4,86 (1H,m), 5,33 (2H,s), 5,57 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,8Hz), 6,94 (1H,d,J=8,8Hz), 7,36 (1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,60 (4H,m), 7,71 (1H,d,J=8,4Hz), 12,68 (1H,s). Eksempel 86
0,70 g etyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-l ,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 5 ml 1,4-dioksan, til hvilket 5 ml 3M saltsyre ble tilsatt i et isbad og videre 7 ml etanol, 5 ml 1,4-dioksan og 2 ml 3M saltsyre ble satt til blandingen, som ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av isvann og etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-
løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet, til hvilket diisopropyleter ble tilsatt, ble filtrert fra, hvilket ga 0,56 g etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl} propanoat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,23 (3H,t,J=7,1Hz), 1,58-1,72 (2H,m), 1,74-2,04 (6H,m), 2,70 (2H,t,J=7,9Hz), 3,10 (2H,t,J=7,9Hz), 4,14 (2H,q,J=7,1Hz), 4,78-4,90 (1H,m), 5,34 (2H,s), 6,37 (1 H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,95 (1H,d,J=8,8Hz), 7,39 (1 H,d,J=8,0Hz), 7,48-7,63 (4H,m), 7,83 (1H,d,J=7,6Hz), 12,68 (2H,brs).
Eksempel 87
5,50 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-l ,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 17 ml 1,4-dioksan og 17 ml metanol, til hvilket 5,5 ml 6M saltsyre ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 20 minutter ved samme temperatur. Deretter ble vann satt til reaksjonsblandingen og resulterende presipitat ble filtrert fra. Fellingen således oppnådd ble vasket med vann, hvilket ga 4,99 g metyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat som hvitt fast stoff. NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,57-1,71 (2H,m), 1,74-2,01 (6H,m), 2,71 (2H,t,J=7,6Hz), 3,11 (2H,t,J=7,6Hz), 3,69 (3H,s), 4,77-4,85 (1H,m), 5,34 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,d,J=2,4Hz), 6,95 (1H,d,J=8,8Hz), 7,39 (1H,dd,J=8,0,0,8Hz), 7,48-7,58 (4H,m), 7,83 (1H,d,J=8,0Hz), 12,68 (1H,s). Eksempel 88
(1) 2,08 g 4,5-dimetyl-1,3-dioksol-2-on ble oppløst i 24 ml benzen, til hvilket 3,25 g N-bromsuccinimid og 86 mg 2,2'-azobis(isobutyronitril) ble tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og således ble en løsning av 4-brommetyl-5-metyl-1,3-dioksol-2-on i benzen oppnådd. (2) 3,00 g metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-l ,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 15 ml metanol og 15 ml tetrahydrofuran, til hvilket en løsning av 1,08 g kaliumhydroksyd i 4,5 ml vann ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 40 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 3,60 g kaliumkarbonat ble tilsatt. Deretter ble benzen-løsningen fremstilt i (1) tilsatt dertil og ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 7 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; toluen:etylacetat=5:1], hvilket ga 1,58 g (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-l ,2-benzisoksazol-6-yl]metoksy}fenyl)propanoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,0 (8H,m), 2,16 (3H,s), 2,75 (2H,t,J=7,6Hz), 3,10 (2H,t,J=7,6Hz), 3,65 (3H,s), 4,5-5,0 (3H,m), 5,33 (2H,s), 5,57 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,47 (1H,d,J=2,4Hz), 6,95 (1H,d,J=8,4Hz), 7,35 (1H,dd,J=8,4,1,2Hz), 7,4-7,6 (4H,m), 7,72 (1H,d,J=8,0Hz), 12,67 (1H,s).
Eksempel 89
1,40 g (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl-3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-6-
yl]metoksy}fenyl)propanoat ble oppløst i 28 ml 1,4-dioksan, til hvilket 14 ml 3M saltsyre ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble vann og kloroform satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet, til hvilket 15 ml metylenklorid og 45 ml heksan ble tilsatt, ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter filtrert fra, hvilket ga 1,20 g (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}-propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,5-2,1 (8H,m), 2,15 (3H,s), 2,76 (2H,t,J=7,6Hz), 3,11 (2H,t,J=7,6Hz), 4,7-5,0 (3H,m), 5,35 (2H,s), 6,37 (1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48 (1 H,d,J=2,0Hz), 6,96 (1H,d,J=8,4Hz), 7,38 (1H,d,J=7,6Hz), 7,4-7,7 (4H,m), 7,83 (1H,d,J=8,4Hz), 12,66 (2H,brs) Referanseeksempel 1
5,0 g 3-(2-hydroksyfenyl)propansyre, 12,5 g kaliumkarbonat og 7,5 ml isopropyljodid ble suspendert i 50 ml N,N-dimetylformamid og denne suspensjonen ble omrørt i 5 timer ved 80 til 120°C. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert, ble 10,4 g kaliumkarbonat og 6 ml isopropyljodid satt til filtratet og denne blandingen ble omrørt i 3 timer ved 80 til 120°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 4,55 g isopropyl-3-(2-
isopropoksyfenyl)-propanoat som fargeløs olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,20 (6H,d,J=6,1Hz), 1,34 (6H,d,J=6,1Hz), 2,46-2,68 (2H,m), 2,84-3,01 (2H,m), 4,42-4,69 (1H,m), 4,85-5,14 (1H,m), 6,74-6,89 (2H,m), 7,10-7,25 (2H,m)
Referanseeksempel 2
4,38 g isopropyl-3-(2-isopropoksyfenyl)propanoat ble oppløst i 44 ml metylenklorid, fulgt av suksessiv dråpevis tilsetning av 3,84 ml titantetraklorid ved -5°C og 1,9 ml a,a-diklormetyl-metyleter ved 0 til 15°C og denne blandingen ble omrørt i én time ved -5 til -3°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av kloroform og vann, og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 20 ml acetonitril, til hvilket 7,34 g natriumdihydrogen-fosfat-dihydrat oppløst i 9 ml vann og 3,17 g av 80% natriumkloritt oppløst i 5,6 ml vann og 2,9 ml av en 30% hydrogenperoksydløsning ble suksessivt tilsatt ved 5 til 10°C og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble etylacetat og vann satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 2,69 g 4-isopropoksy-3-(3-isopropoksy-3-oksopropyl) benzosyre som lyst gulaktig brunt fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,22 (6H,d,J=6,1Hz), 1,38 (6H,d,J=5,9Hz), 2,49-2,67 (2H,m), 2,87-3,03 (2H,m), 4,50-5,23 (2H,m), 6,87 (1H,d,J=9,3Hz), 7,92-8,03 (2H,m), 10,88 (1H,br)
Referanseeksempel 3
10,0 g resorcin, 87,8 g kaliumkarbonat og 54 ml isopropyljodid ble suspendert i 100 ml N,N-dimetylformamid og denne suspensjonen ble omrørt i 10 timer ved 90 til 110°C. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert ble 43,9 g kaliumkarbonat og 27 ml isopropyljodid satt til filtratet og denne blandingen ble omrørt i 3 timer ved 120 til 130°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 6,68 g 1,3-diisopropoksybenzen som lysebrun olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,32 (12H,d,J=6,1Hz), 4,30-4,72 (2H,m), 6,42-6,51 (3H,m), 7,03-7,23 (1H,m)
Referanseeksempel 4
70,0 g salicylaldehyd og 158,5 g kaliumkarbonat ble suspendert i 700 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 68 ml 3-klor-2-metyl-1-propen ble tilsatt dråpevis over 30 minutter ved 70°C og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Deretter ble reaksjonsblandingen satt til en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 3 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 350 ml etanol, til hvilket 7,0 g 5% palladium-karbon ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 4 timer ved 35°C under en strøm av hydrogen. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert gjennom Celite ble løsningsmidlet destillert fra
under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:toluen=2:1], hvilket ga 92,4 g 2-isobutoksybenzaldehyd som lysegul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,07 (6H,d,J=6,6Hz), 2,0-2,2 (1H,m), 3,85 (2H,d,J=6,4Hz), 6,9-7,1 (2H,m), 7,4-7,7 (1H,m), 7,83 (1H,dd,J=8,1,2,0Hz), 10,55 (1H,s)
Referanseeksempel 5
0,92 g 60% natriumhydrid ble suspendert i 30 ml tetrahydrofuran, til hvilket 5,0 ml etyl-dietylfosfonoacetat ble tilsatt dråpevis over 5 minutter ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 40°C. Deretter, etter at 3,40 g 2-isobutoksybenzaldehyd oppløst i 20 ml tetrahydrofuran var satt til blandingen dråpevis over 20 minutter ved romtemperatur, ble denne blandingen omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=9:1], hvilket ga 4,30 g etyl-(E)-3-(2-isobutoksyfenyl)-2-propenoat som lysegul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,06 (6H,d,J=6,6Hz), 1,32 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,8-2,4 (1H,m), 3,78 (2H,d,J=6,4Hz), 4,25 (2H,q,J=7,1Hz), 6,53 (1H,d,J=16,4Hz), 6,8-7,6 (4H,m), 8,10 (1H,d,J=16,1Hz)
Referanseeksempel 6
1,50 g etyl-(E)-3-(2-isobutoksyfenyl)-2-propenoat ble oppløst i 15 ml etanol, til hvilket 0,30 g 5% palladium-karbon ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur under en strøm av hydrogen. Etter at reaksjonsblandingen var filtrert gjennom Celite ble løsningsmidlet destillert fra
under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=9:1], hvilket ga 0,76 g etyl-3-(2-isobutoksyfenyl) propanoat som fargeløs olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,04 (6H,d,J=6,6Hz), 1,22 (3H,t,J=7,1Hz), 1,9-2.3 (1H,m), 2,5-2,7 (2H,m), 2,9-3,1 (2H,m), 3,73 (2H,d,J=6,4Hz), 4,12 (2H,q,J=6,8Hz), 6,7-7,3 (4H,m)
Referanseeksempel 7
12.8 g etyl-3-(2-isobutoksyfenyl)-2-propanoat ble oppløst i 128 ml metylenklorid, til hvilket 11,2 ml titantetraklorid og 5,1 ml a,a-diklormetyl-metyleter ble suksessivt tilsatt dråpevis ved 5 til 10°C og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av metylenklorid og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 13,4 g etyl-3-(5-formyl-2-isobutoksyfenyl)propanoat som lysegul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,07 (6H,d,J=6,6Hz), 1,23 (3H,t,J=7,1Hz), 2,0-2.4 (1H,m), 2,5-2,8 (2H,m), 2,9-3,1 (2H,m), 3,84 (2H,d,J=6,4Hz), 4,13 (2H,q,J=7,1Hz), 6,93 (1H,d,J=9,0Hz), 7,7-7,9 (2H,m), 9,85 (1H,s) Referanseeksempel 8
13.9 g etyl-3-(5-formyl-2-isobutoksyfenyl)propanoat ble oppløst i 139 ml acetonitril, til hvilket 21,0 g natrium-dihydrogenfosfat-dihydrat oppløst i 100 ml vann og 11,3 g av 80% natriumkloritt oppløst i 39 ml vann og 11,3 ml av en 30% vandig hydrogenperoksyd løsning ble suksessivt tilsatt ved 5 til 10°C og denne blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Deretter ble kloroform og vann satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble
separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 5% vandig løsning av natriumtiosulfat, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 13,2 g 4-isobutoksy-3-(3-etoksy-3-oksopropyl)benzosyre som lysegult, fast stoff. NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,07 (6H,d,J=6,6Hz), 1,25 (3H,t,J=7,3Hz), 2,0-2,4 (1H,m), 2,5-2,8 (2H,m), 2,9-3,1 (2H,m), 3,82 (2H,d,J=6,1Hz), 4,14 (2H,q,J=7,1Hz), 6,85 (1H,d,J=8,0Hz), 7,9-8,1 (2H,m)
Referanseeksempel 9
50 g 2,4-dihydroksybenzosyre, 269 g kaliumkarbonat, 123 ml dimetylsulfat og 500 ml N,N-dimetylformamid ble suspendert sammen og denne suspensjonen ble omrørt i 6,5 timer ved 70 til 80°C. Videre ble 90 g kaliumkarbonat og 61 ml dimetylsulfat satt til denne suspensjonen, som ble omrørt i ytterligere 4 timer ved 110 til 115°C. Denne reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:2], hvilket ga 54 g metyl-2,4-dimetoksybenzoat som gul olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,85 (6H,s), 3,89 (3H,s), 6,42-6,55 (2H,m), 7,85
(1H,d,J=9,3Hz)
Referanseeksempel 10
53 g metyl-2,4-dimetoksybenzoat ble oppløst i 160 ml etanol, til hvilket 104 ml av en 5M vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved 25 til 40°C. Deretter ble kloroform og vann satt til reaksjonsblandingen, som ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 45 g 2,4-dimetoksybenzosyre som hvitt fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,88 (3H,s), 4,04 (3H,s), 6,53-6,69 (2H,m), 8,11 (1H,d,J=8,5Hz), 10,34 (1H,br)
Referanseeksempel 11
78 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble satt til 150 ml av en løsning av 50 g 3,4-dihydrokumarin i metanol ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 10 minutter ved samme temperatur. Deretter ble 96 ml dimetylsulfat og 78 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol suksessivt satt til blandingen, som ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved 20 til 40°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av metylenklorid og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 61 g metyl-3-(2-metoksyfenyl)propanoat som fargeløs olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,50-2,69 (2H,m), 2,86-3,04 (2H,m), 3,66 (3H,s), 3,82 (3H,s), 6,79-6,94 (2H,m), 7,11-7,30 (2H,m)
Referanseeksempel 12
9,05 g hydroksylamin-hydroklorid ble oppløst i 84 ml metanol, til hvilket 40,64 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne blandingen omrørt i 10 minutter. Deretter
ble 21 ml av en løsning av 7,00 g metyl-2-hydroksy-4-metylsalicylat i metanol satt dråpevis til reaksjonsblandingen, som ble omrørt i én time ved romtemperatur og deretter ytterligere fire timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og regulert til pH 5 med 6M saltsyre og deretter ble resulterende presipitat filtrert fra. Det resulterende faste stoffet ble vasket suksessivt med vann og diisopropyleter, hvilket ga 5,95 g N,2-dihydroksy-4-metylbenzamid som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,26 (3H,s), 6,68 (1H,d,J=8,8Hz), 6,72 (1H,s), 7,57 (1H,d,J=8,4Hz), 9,27 (1H,s), 11,38 (1H,brs), 12,29 (1H,brs) Referanseeksempel 13
N,2-dihydroksy-5-metylbenzamid ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 12.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,22 (3H,s), 6,79 (1H,d,J=8,4Hz), 7,20
(1 H,d,J=8,4Hz), 7,50 (1 H,s), 9,29 (1 H.brs), 11,33 (1 H.brs), 11,95 (1 H.brs) Referanseeksempel 14
44,0 g N,2-dihydroksy-4-metylbenzamid ble suspendert i 880 ml tetrahydrofuran, til hvilket 147 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og deretter ble 28,7 ml tionylklorid tilsatt dråpevis ved 5 til 10°C suksessivt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og regulert til pH 1 med 12M saltsyre og deretter ble resulterende presipitat filtrert fra. Det resulterende faste stoffet ble vasket med vann, hvilket ga 35,2 g 6-metyl-1,2-benzisoksazol-3-ol som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,45 (3H,s), 7,14 (1H,d,J=8,0Hz), 7,36 (1H,s), 7,59 (1H,d,J=8,4Hz), 12,24 (1H,brs)
Referanseeksempel 15
5-metyl-1,2-benzisoksazol-3-ol ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 14.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,47 (3H,s), 7,30 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,42 (1H,d,J=8,8Hz), 7,56 (1H,s)
Referanseeksempel 16
20,0 g metoksymetyl-6-metyl-1,2-benzisoksazol-3-yleter ble oppløst i 200 ml benzen, til hvilket 20,3 g N-bromsuccinimid og 1,7 g 2,2'-azobisisobutyronitril ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt til en blanding av etylacetat og vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 28,5 g 6-(brommetyl)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol som lysebrun olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,63 (3H,s), 4,59 (2H,s), 5,56 (2H,s), 7,33 (1H,dd,J=8,2,0,8Hz), 7,48 (1H,s), 7,65 (1H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 17
Forbindelser listet opp i Tabell 33 ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 16.
Referanseeksempel 18
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanse Eksempel 16.
(1) 2-(klormetyl)pyrazin
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,71 (2H,s), 8,55-8,58 (2H,m), 8,77
(1H,d,J=1,2Hz)
(2) 5-[4-(brommetyl)fenyl]-3-isoksazol-metoksymetyleter
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,58 (3H,s), 4,51 (2H,s), 5,37 (2H,s), 6,25 (1H,s), 7,48 (2H,d,J=8,8Hz), 7,71 (2H,d,J=8,8Hz)
(3) 3-[4-(brommetyl)fenyl]-5-metyl-1,2,4-oksadiazol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,66 (3H,s), 4,52 (2H,s), 7,51 (2H,d,J=8,4Hz), 8,04 (2H,d,J=8,4Hz)
(4) 5-(brommetyl)-1,3-bis(metoksymetyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
lysegult fast stoff
(5) 6-(brommetyl)-1,2-benzisoksazol-3-yl-metyleter
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,19 (3H,s), 4,58 (2H,s), 7,31 (1H,dd,J=8,4,1,2Hz), 7,45 (1 H,d,J=0,8Hz), 7,60 (1H,d,J=8,0Hz)
(6) 6-(brommetyl)-2-metyl-1,2-benzisoksazol-3(2H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,67 (3H,s), 4,54 (2H,s), 7,26-7,31 (2H,m), 7,80
(1H,d,J=8,0Hz)
(7) 6-(brommetyl)-2-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol-3(2H)-on NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,50 (3H,s), 4,54 (2H,s), 5,33 (2H,s), 7,30-7,33 (2H,m), 7,83 (1 H,d,J=8,0Hz)
(8) 5-(brommetyl)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzisoksazol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,64 (3H,s), 4,61 (2H,s), 5,55 (2H,s), 7,44 (1H,d,J=8,8Hz), 7,59 (1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz)
(9) tert-butyl-4-(brommetyl)-1 H-pyrazol-1 -karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,65 (9H,s), 4,39 (2H,s), 7,74 (1H,s), 8,10
(1H,s)
(10) etyl-2-(brommetyl)-1,3-tiazol-4-karboksylat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,41 (3H,t,J=7,1 Hz), 4,44 (2H,q,J=7,1Hz), 4,77 (2H,s), 8,23(1 H,s)
(11) etyl-5-(klormetyl)-2-pyrazinkarboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,47 (3H,t,J=7,2Hz), 4,53 (2H,q,J=7,2Hz), 4,77 (2H,s), 8,88 (1H,d,J=1,5Hz), 9,26 (1H,d,J=1,5Hz)
(12) tert-butyl-5-(brommetyl)-1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,63 (9H,s), 4,57 (2H,s), 7,81 (1H,dd,J=7,6,1,6Hz), 7,91-7,95 (2H,m)
(13) di(tert-butyl)-6-(brommetyl)-2,4-diokso-1,3(2H,4H)-kinazolindikarboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,65 (9H,s), 1,73 (9H,s), 4,51 (2H,s), 7,00 (1H,d,J=8,4Hz), 7,59 (1H,dd,J=8,6,2,4Hz), 8,07 (1H,d,J=2,0Hz)
(14) 3-[4-(brommetyl)fenyl]-4-metyl-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,34 (3H,s), 4,53 (2H,s), 7,59 (2H,d,J=8,8Hz), 7,61 (2H,d,J=8,8Hz)
Referanseeksempel 19
3,50 g metyl-1 H-benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid og 6,9 ml trietylamin ble suspendert i 35 ml metylenklorid, til hvilket 5,05 g tritylklorid ble tilsatt i små porsjoner ved 5 til 10°C og denne blandingen ble omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 3,55 g av en blanding av metyl-1-trityl-1 H-benzimidazol-5-karboksylat og metyl-3-trityl-3H-benzimidazol-5-karboksylat som hvitt skum.
metyl-1 -trityl-1 H-benzimidazol-5-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,90 (3H,s), 6,49 (1 H,d,J=8,8Hz), 7,15-7,19 (6H,m), 7,31-7,34 (9H,m), 7,61 (1H,d,J=8,4Hz), 7,97 (1H,s), 8,49 (1H,s)
metyl-3-trityl-3H-benzimidazol-5-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,75 (3H,s), 7,15-7,19 (7H,m), 7,31-7,34 (9H,m), 7,77 (1 H,d,J=8,4Hz), 7,87 (1H,d,J=8,4Hz), 8,02 (1H,s) Referanseeksempel 20
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 5.
(1) benzyl-4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1 -propenyl]-3-metoksybenzoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,34 (3H,t,J=7,1Hz), 3,94 (3H,s), 4,27 (2H,q,J=7,1Hz), 5,38 (2H,s), 6,59 (1H,d,J=16,0Hz), 7,33-7,46 (5H,m), 7,54 (1H,d,J=8,0Hz), 7,60 (1H,d,J=1,5Hz), 7,66 (1H,dd,J=8,0,1,5Hz), 7,97
(1H,d,J=16,0Hz)
(2) etyl-(E)-3-(4-formylfenyl)-2-propenoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,35 (3H,t,J=7,2Hz), 4,29 (2H,q,J=7,2Hz), 6,55 (1H,d,J=16,0Hz), 7,68 (2H,d,J=8,4Hz), 7,71 (1H,d,J=16,0Hz), 7,90 (2H,d,J=8,4Hz), 10,03 (1H,s)
Referanseeksempel 21
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 6.
(1) 2-[4-(metoksykarbonyl)fenyl]eddiksyre
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,71 (2H,s), 3,91 (3H,s), 7,36 (2H,d,J=8,1Hz), 8,01 (2H,d,J=8,4Hz)
(2) etyl-3-(4-formylfenyl)propanoat
lysegul olje
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi:1,23 (3H,t,J=7,2Hz), 2,66 (2H,t,J=7,8Hz), 3,04 (2H,t,J=7,6Hz), 4,13 (2H,q,J=7,2Hz), 7,38 (2H,d,J=7,8Hz), 7,81 (2H,d,J=8,0Hz), 9,98 (1H,s)
(3) 3-cyklopentylfenol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,54-1,81 (6H,m), 2,01-2,08 (2H,m), 2,89-2,99 (1H,m), 4,64 (1H,brs), 6,62-6,65 (1H,m), 6,72 (1H,t,J=2,0Hz), 6,82 (1H,d,J=7,6Hz), 7,15 (1H,t,J=7,6Hz)
(4) 3-(cyklopentylmetyl)fenol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,15-1,20 (2H,m), 1,49-1,73 (6H,m), 2,03-2,11 (1H,m), 2,56 (2H,d,J=7,2Hz), 4,59 (1H,s), 6,63-6,66 (2H,m), 6,74-6,76 (1H,m), 7,11-7,15 (1H,m)
(5) 4-(3-etoksy-3-oksopropyl)-3-metoksybenzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,24 (3H,t,J=7,1Hz), 2,62 (2H,t,J=7,6Hz), 2,99 (2H,t,J=7,6Hz), 3,90 (3H,s), 4,14 (2H,q,J=7,1Hz), 7,25 (1H,d,J=7,8Hz), 7,55 (1H,d,J=1,5Hz), 7,66 (1H,dd,J=7,8,1,5Hz)
Referanseeksempel 22
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 7.
(1) metyl-3-formyl-1 -benzotiofen-7-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,05 (3H,s), 7,62 (1 H,dd,J=8,0,7,6Hz), 8,22 (1H,dd,J=7,6,1,2Hz), 8,46 (1H,s), 8,95 (1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 10,18 (1H,s)
(2) metyl-3-formyl-1 -benzotiofen-5-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,99 (3H,s), 7,95 (1 H,dd,J=8,6,0,8Hz), 8,15 (1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 8,40 (1H,s), 9,33 (1H,dd,J=2,0,0,8Hz), 10,19 (1H,s)
(3) metyl-2-(4-formylfenyl)acetat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,6-3,8 (2H,m), 3,72 (3H,s), 7,46 (2H,d,J=8,4Hz), 7,86 (2H,d,J=8,0Hz), 10,01 (1H,s)
(4) metyl-3-(5-formyl-2-metoksyfenyl)propanoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,63 (2H,t,J=7,6Hz), 2,99 (2H,t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 3,92 (3H,s), 6,96 (1H,d,J=8,6Hz), 7,70 (1H,d,J=2,0Hz), 7,75 (1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 9,86 (1H,s)
Referanseeksempel 23
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 8.
(1) 4-(cyklopentylmetyl)-2-metoksybenzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,17-1,27 (2H,m), 1,52-1,74 (6H,m), 2,06-2,14 (1H,m), 2,67 (2H,d,J=7,6Hz), 4,07 (3H,s), 6,85(1 H,s), 6,96 (1H,d,J=8,4Hz), 8,08 (1H,d,J=8,0Hz), 10,68 (1H,brs)
(2) 4-isopropyl-2-metoksybenzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,28 (6H,d,J=7,2Hz), 2,93-3,00 (1H,m), 4,08 (3H,s), 6,89 (1H,d,J=1,6Hz), 7,02 (1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 8,10 (1H,d,J=8,0Hz), 10,72 (1H,brs)
(3) 4-cyklopentyl-2-metoksybenzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,56-1,87 (6H,m), 2,07-2,14 (2H,m), 3,01-3,09
(1H,m), 4,08 (3H,s), 6,90 (1H,d,J=1,2Hz), 7,02 (1H,dd,J=8,2,1,6Hz), 8,09 (1H,d,J=8,0Hz), 10,68 (1H,brs)
Referanseeksempel 24
0,770 g 4-cyklopentyl-2-hydroksybenzaldehyd, 0,38 ml jodmetan og 0,839 g kaliumkarbonat ble suspendert i 7,7 ml N,N-dimetylformamid og denne blandingen ble omrørt i 2 timer ved 75°C. Reaksjonsblandingen, som ble avkjølt til romtemperatur, ble satt til en blanding av etylacetat og vann og
deretter regulert til pH 3 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 0,777 g 4-cyklopentyl-2-metoksybenzaldehyd som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,58-1,87 (6H,m), 2,05-2,13 (2H,m), 2,99-3,07 (1H,m), 3,93 (3H,s), 6,84 (1H,d,J=1,2Hz), 6,91 (1H,dd,J=8,6,1,2Hz), 7,75 (1H,d,J=8,0Hz), 10,40 (1H,s)
Referanseeksempel 25
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 24.
(1) 1-(benzyloksy)-3-brombenzen
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 5,04 (2H,s), 6,89-6,91 (1H,m), 7,08-7,16 (3H,m), 7,31-7,43 (5H,m)
(2) 4-isopropyl-2-metoksybenzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,28 (6H,d,J=7,2Hz), 2,91-2,98 (1H,m), 3,93 (3H,s), 6,82 (1H,s), 6,90 (1H,d,J=8,0Hz), 7,76 (1H,d,J=8,0Hz), 10,40 (1H,s)
(3) 4-(cyklopentylmetyl)-2-metoksybenzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,17-1,24 (2H,m), 1,53-1,74 (6H,m), 2,07-2,14 (1H,m), 2,65 (2H,d,J=7,2Hz), 3,92 (3H,s), 6,78 (1H,s), 6,85 (1H,d,J=7,6Hz), 7,74(1H,d,J=8,0Hz), 10,41 (1H,s)
(4) 3-(benzyloksy)benzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 5,13 (2H,s), 7,23-7,49 (9H,m), 9,98 (1H,s)
(5) 4-metyl-3-(4-metylfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,46 (3H,s), 3,32 (3H,s), 7,37 (2H,d,J=8,4Hz), 7,50 (2H,d,J=8,4Hz)
(6) 3-metoksy-6-metyl-1,2-benzisoksazol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,48 (3H,s), 4,11 (3H,s), 7,07 (1H,dd,J=8,2,0,4Hz), 7,22 (1 H,d,J=0,4Hz), 7,48 (1H,d,J=8,0Hz)
(7) 2,6-dimetyl-1,2-benzisoksazol-3(2H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,47 (3H,s), 3,68 (3H,s), 7,00 (1H,s), 7,07 (1H,d,J=8,0Hz), 7,68 (1H,d,J=8,4Hz)
Referanserksempel 26
Forbindelser listet opp i Tabell 34 ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 9.
Referanseeksempel 27
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 9.
(1) metyl-5-formyl-2-tiofenkarboksylat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,94 (3H,s), 7,74 (1H,d,J=3,9Hz), 7,85 (1H,d,J=3,9Hz), 9,98 (1H,s)
(2) dietyl-2,5-pyridindikarboksylat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,43 (3H,t,J=7,1 Hz), 1,47 (3H,t,J=7,1Hz), 4,46 (2H,q,J=7,1Hz), 4,52 (2H,q,J=7,1 Hz), 8,20 (1H,d,J=8,4Hz), 8,45 (1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 9,33 (1 H,d,J=2,0Hz)
Referanseeksempel 28
5,66 g cyklopentyltrifenylfosfonium-bromid ble suspendert i 25 ml dietyleter, til hvilket 8,8 ml av en løsning av n-butyllitium i n-heksan (1,56 M) ble tilsatt dråpevis ved -30°C. Etter at reaksjonsblandingen var omrørt i én time ved 5°C, ble 2,67 g 3-(benzyloksy)benzaldehyd oppløst i 5 ml dietyleter satt til reaksjonsblandingen, som deretter ble omrørt ytterligere én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av metylenklorid og fortynnet saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det
resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 1,06 g 1-(benzyloksy)-3-(cyklopentylidenemetyl)benzen som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,69 (2H,m), 1,73-1,78 (2H,m), 2,46-2,53 (4H,m), 5,07 (2H,s), 6,32 (1H,d,J=2,4Hz), 6,79 (1H,d,J=8,0Hz), 6,90-6,94 (2H,m), 7,20-7,45 (6H,m)
Referanseeksempel 29
9,10 g (4-brom-3-metylfenyl)metanol ble oppløst i 91 ml metylenklorid og avkjølt til 5°C, til hvilket 19,7 ml N-etyldiisopropylamin og 6,9 ml klormetyl-metyleter ble suksessivt tilsatt dråpevis ved 5 til 10°C og deretter ble denne blandingen omrørt i 2,5 timer ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og regulert til pH 7 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 10,44 g 1-brom-4-[(metoksymetoksy)metyl]-2-metylbenzen som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,40 (3H,s), 3,41 (3H,s), 4,52 (2H,s), 4,71 (2H,s), 7,04 (1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 7,23 (1H,d,J=1,6Hz), 7,50 (1H,d,J=8,0Hz) Referanseeksempel 30
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 29.
(1) 1,3-bis(metoksymetyl)-5-metyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,41 (3H,s), 3,36 (3H,s), 3,37 (3H,s), 5,33 (2H,s), 5,34 (2H,s), 6,94 (1H,d,J=7,2Hz), 6,96 (1H,d,J=0,8Hz), 7,05
(1H,d,J=8,0Hz)
(2) metoksymetyl-6-metyl-1,2-benzisoksazol-3-yleter
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,50 (3H,s), 3,63 (3H,s), 5,54 (2H,s), 7,11 (1H,dd,J=8,0,0,8Hz), 7,25 (1H,s), 7,54 (1H,d,J=8,0Hz)
(3) metoksymetyl-5-metyl-1,2-benzisoksazol-3-yleter
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,46 (3H,s), 3,63 (3H,s), 5,54 (2H,s), 7,33 (1H,d,J=8,8Hz), 7,36 (1H,d,J=8,8Hz), 7,45 (1H,s)
(4) 2-(metoksymetyl)-6-metyl-1,2-benzisoksazol-3(2H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,49 (3H,s), 3,44 (3H,s), 5,31 (2H,s), 7,05 (1H,d,J=0,8Hz), 7,10 (1H,dd,J=8,0,0,8Hz), 7,72 (1H,d,J=8,0Hz)
(5) (1-benzotiofen-5-ylmetoksy)metyl-metyleter
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,42 (3H,s), 4,71 (2H,s), 4,73 (2H,s), 7,31-7,36 (2H,m), 7,44 (1 H,d,J=5,4Hz), 7,81 (1H,s), 7,86 (1H,d,J=8,3Hz)
(6) metyl-3-(metoksymetoksy)-4-metylbenzoat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,30 (3H,s), 3,50 (3H,s), 3,89 (3H,s), 5,25 (2H,s), 7,20 (1H,d,J=8,0Hz), 7,61 (1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,68 (1H,d,J=1,6Hz),
(7) 3-(metoksymetoksy)-5-(4-metylfenyl)isoksazol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,38 (3H,s), 3,57 (3H,s), 5,35 (2H,s), 6,17 (1H,s), 7,23 (2H,d,J=8,0Hz), 7,61 (2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 31
4,00 g 1-brom-4-[(metoksymetoksy)metyl]-2-metylbenzen ble oppløst i 40 ml tetrahydrofuran, til hvilket 11,5 ml av en løsning av n-butyllitium i n-heksan (1,56 M) ble tilsatt dråpevis ved -65 til -60°C og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter ved -65°C. Deretter ble 20 ml N,N-dimetylformamid tilsatt dråpevis dertil ved -65 til -40°C og temperaturen til denne reaksjonsblandingen ble hevet til romtemperatur over én time og blandingen ble omrørt i ytterligere én time ved romtemperatur. Vann ble satt til reaksjonsblandingen og regulert til pH 5 med 6M saltsyre, fulgt av tilsetning dertil av etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet
natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 1,54 g 4-[(metoksymetoksy)metyl]-2-metylbenzaldehyd som fargeløs olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,68 (3H,s), 3,43 (3H,s), 4,63 (2H,s), 4,76 (2H,s), 7,26 (1H,s), 7,35 (1H,d,J=7,6Hz), 7,79 (1H,d,J=7,6Hz), 10,26 (1H,s)
Referanseeksempel 32
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 31.
(1) dietyl-4-metylfenylfosfonat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,30-1,36 (6H,m), 2,40 (3H,s), 4,07-4,16 (4H,m), 7,26-7,29 (2H,m), 7,68-7,73 (2H,m)
(2) 2-(hydroksymetyl)-1 -benzotiofen-5-karboaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,12 (1H,brs), 4,98 (2H,s), 7,34 (1H,s), 7,83 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,94 (1 H,d,J=8,0Hz), 8,20 (1H,d,J=1,2Hz), 10,08 (1H,s)
(3) etyl-5-(hydroksymetyl)-1 -benzotiofen-2-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,42 (3H,t,J=7,1Hz), 1,80 (1H,brs), 4,41 (2H,q,J=7,1Hz), 4,82 (2H,d,J=5,1 Hz), 7,46 (1H,dd,J=8,6,1,6Hz), 7,83-7,86 (2H,m), 8,03 (1H,s)
(4) 2-fluor-4-metylbenzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,42 (3H,s), 6,98 (1 H,d,J=12,0Hz), 7,04 (1H,d,J=7,8Hz), 7,92 (1H,t,J=7,8Hz)
Referanseeksempel 33
2,90 g 3-cyklopentylfenol ble oppløst i 14,5 ml toluen, til hvilket 0,21 ml tinntetraklorid og 1,7 ml tri-n-butylamin ble tilsatt ved romtemperatur under en strøm av nitrogen og deretter ble denne blandingen omrørt i 30 minutter ved
romtemperatur fulgt av tilsetning dertil av 1,18 g paraformaldehyd og denne blandingen ble omrørt i 1,5 timer ved 80°C. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur og hellet i vann, til hvilket metylenklorid ble tilsatt og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 0,77 g 4-cyklopentyl-2-hydroksybenzaldehyd som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,57-1,84 (6H,m), 2,04-2,11 (2H,m), 2,97-3,05 (1 H,m), 6,86 (1 H,s), 6,90 (1 H,dd,J=7,8,1,6Hz), 7,45 (1 H,d,J=8,0Hz), 9,83 (1H,s), 11,04(1 H,s)
Referanseeksempel 34
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 33.
(1) 2-hydroksy-4-isopropylbenzaldehyd
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,26 (6H,d,J=6,8Hz), 2,79-3,06 (1H,m), 6,85-6,94 (2H,m), 7,47 (1H,d,J=8,5Hz), 9,84 (1H,s), 11,03 (1H,s)
(2) 4-(cyklopentylmetyl)-2-hydroksybenzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,16-1,21 (2H,m), 1,52-1,73 (6H,m), 2,06-2,14 (1H,m), 2,62 (2H,d,J=7,6Hz), 6,80 (1H,s), 6,83 (1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,44 (1H,d,J=8,0Hz), 9,83 (1H,s), 11,04 (1H,s)
Referanseeksempel 35
1,61 ml cyklopentankarboksylsyre ble oppløst i 5 ml tetrahydrofuran og denne blandingen ble satt dråpevis til 50 ml av en løsning av litium-diisopropylamid i tetrahydrofuran fremstilt fra 20,9 ml n-butyllitium i n-heksan (1,56 M) og 4,58 ml diisopropylamin ved -30°C og deretter ble denne
blandingen omrørt i én time ved 5°C og i ytterligere én time ved romtemperatur. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til -30°C, ble en løsning av 5,00 g metyl-4-(brommetyl)-2-metoksybenzoat i 5 ml tetrahydrofuran satt dråpevis til
denne blandingen, som deretter ble omrørt i 1,5 timer ved -10°C og i ytterligere 1,5 timer ved romtemperatur. En mettet, vandig løsning av ammoniumklorid og dietyleter ble suksessivt satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til den resulterende organiske fasen, fra hvilken en vandig fase ble separert, fulgt av justering til pH 2 med 6M saltsyre, og deretter ble det organiske laget separert fra ved tilsetning av kloroform dertil. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:2], hvilket ga 0,718 g 1-[3-metoksy-4-(metoksykarbonyl)benzyl]-cyklopentankarboksylsyre som fargeløs olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,62-1,72 (6H,m), 2,05-2,12 (2H,m), 3,00 (2H,s), 3,84 (3H,s), 3,87 (3H,s), 6,78-6,80 (3H,m), 7,71 (1H,d,J=8,0Hz) Referanseeksempel 36
1,50 g 1-[3-metoksy-4-(metoksykarbonyl)-benzyl]cyklopentankarboksylsyre ble oppløst i 15 ml tetrahydrofuran, til hvilket 10,3 ml av en 1M løsning av boran i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis ved 5 til 10°C og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble aceton og vann suksessivt tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen, som ble satt til en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og
løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 0,564 g metyl-4-{[1-(hydroksymetyl)-cyklopentyl]metyl}-2-metoksybenzoat som fargeløs olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,38-1,66 (9H,m), 2,74 (2H,s), 3,32 (2H,s), 3,88 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,83-6,86 (2H,m), 7,72 (1H,d,J=8,4Hz) Referanseeksempel 37
1,16 g metyl-4-{[1-(hydroksymetyl)cyklopentyl]metyl}-2-metoksybenzoat og 0,764 g 4-(dimetylamino)pyridin ble oppløst i 10 ml metylenklorid, til hvilket en løsning av 0,953 g para-toluensulfonylklorid i 10 ml metylenklorid ble tilsatt dråpevis ved 0°C og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved romtemperatur. Videre ble 1,53 g 4-(dimetylamino)pyridin og en løsning av 1,91 g para-toluensulfonylklorid i 15 ml metylenklorid tilsatt dertil og denne blandingen ble omrørt i ytterligere én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 1,58 g metyl-2-metoksy-4-{[1 -({[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy}metyl)-cyklopentyl]metyl}benzoat som fargeløs olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,33-1,36 (2H,m), 1,47-1,53 (4H,m), 1,59-1,63 (2H,m), 2,46 (3H,s), 2,71 (2H,s), 3,66 (2H,s), 3,88 (6H,s), 6,64
(1 H,dd,J=8,0,1,6Hz), 6,80 (1 H,d,J=1,6Hz), 7,35 (2H,d,J=8,0Hz), 7,61 (1H,d,J=8,0Hz), 7,77-7,80 (2H,m)
Referanseeksempel 38
Fenyl-4-metylbenzensulfonat ble oppnådd på lignende måte som i
Referanseeksempel 37.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,45 (3H,s), 6,96-6,99 (2H,m), 7,22-7,32 (5H,m), 7,70 (2H,d,J=8,8Hz)
Referanseeksempel 39
1,58 g metyl-2-metoksy-4-{[1-({[(4-metylfenyl)sulfonyl]oksy}metyl)-cyklopentyl]metyl}benzoat, 0,716 g sinkstøvog 1,64 g natriumjodid ble suspendert i 16 ml N,N-dimetylformamid og denne blandingen ble omrørt i 2,5 timer ved 115°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, til hvilken dietyleter ble tilsatt og filtrert gjennom Celite. Filtratet ble satt til en blanding av etylacetat og fortynnet saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med en vandig løsning av natriumtiosulfat, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 0,725 g metyl-2-metoksy-4-[(1-metylcyklopentyl)metyl]benzoat som fargeløs olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,90 (3H,s), 1,30-1,34 (2H,m), 1,49-1,55 (2H,m), 1,65-1,68 (4H,m), 2,62 (2H,s), 3,88 (3H,s), 3,90 (3H,s), 6,75-6,79 (2H,m), 7,71 (1H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 40
8,75 g kobber(ll)bromid ble suspendert i 40 ml acetonitril, til hvilket en løsning av 5,82 ml tert-butylnitritt i 5 ml acetonitril ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur under en strøm av nitrogen og deretter ble en suspensjon av 5,00 g 4-amino-2-hydroksybenzosyre i 100 ml acetonitril tilsatt dråpevis i et isbad og denne suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved 5 til 10°C. Reaksjonsblandingen ble satt dråpevis til en blanding av is og 6M saltsyre, til hvilket dietyleter ble tilsatt og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den
resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med 6M saltsyre, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 7,84 g 4-brom-2-hydroksybenzosyre som sort fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 7,13 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,22 (1H,d,J=2,0Hz), 7,71 (1H,d,J=8,4Hz), 10,5-10,7 (1H,br), 11,1-11,5 (1H,br) Referanseeksempel 41
1,85 g magnesium ble suspendert i 15 ml dietyleter, til hvilket en katalytisk mengde av jod ble tilsatt og deretter ble en løsning av 20,00 g 1-(benzyloksy)-3-brombenzen i 40 ml dietyleter tilsatt dråpevis og denne blandingen ble omrørt i 8 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 5°C, til hvilken en løsning av 6,72 ml cyklopentanon i 20 ml dietyleter ble tilsatt dråpevis og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Deretter ble en vandig løsning av ammoniakk-klorid satt til den is-avkjølte reaksjonsblanding og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 7,65 g 1-[3-(benzyloksy)fenyl] cyklopentanol som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,52 (1H,s), 1,79-1,88 (2H,m), 1,93-2,04 (6H,m), 5,08 (2H,s), 6,85 (1H,ddd,J=8,4,2,8,1,2Hz), 7,08 (1H,ddd,J=7,6,1,6,0,8Hz), 7,16-7,17 (1H,m), 7,24-7,46 (6H,m) Referanseeksempel 42
10,55 g metyl-4-brom-3-metylbenzoat ble oppløst i 110 ml tetrahydrofuran, til hvilket 1,31 g litium-aluminiumhydrid ble tilsatt dråpevis i små porsjoner ved -30 til -20°C og denne blandingen ble omrørt i 15 minutter
ved -20°C. Deretter ble en blandet løsning av metanol og vann (4:1) satt dråpevis til reaksjonsblandingen og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 7 med 6M saltsyre fulgt av tilsetning av etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 9,20 g (4-brom-3-metylfenyl)metanol som brun olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,74 (1 H.brs), 2,40 (3H,s), 4,62 (2H,s), 7,04 (1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 7,23 (1 H,d,J=2,0Hz), 7,50 (1H,d,J=8,0Hz) Referanseeksempel 43
En blanding av (1-trityl-1 H-benzimidazol-5-yl)metanol og (1-trityl-1H-benzimidazol-6-yl)metanol ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 42.
(1-trityl-1 H-benzimidazol-5-yl)metanol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,05 (1H,brs), 4,71 (2H,s), 6,46 (1H,d,J=8,4Hz), 6,94 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,16-7,19 (6H,m), 7,31-7,32 (9H,m), 7,73 (1H,d,J=1,6Hz), 7,88 (1H,s)
(1-trityl-1 H-benzimidazol-6-yl)metanol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,56 (1H,brs), 4,45 (2H,s), 6,44 (1H,s), 7,16-7,19 (6H,m), 7,31-7,32 (10H,m), 7,73 (1H,d,J=1,6Hz), 7,88 (1H,s) Referanseeksempel 44
4,00 g 2-amino-5-metylbenzosyre ble oppløst i 40 ml 1,4-dioksan, til hvilket 5,5 ml trietylamin og 6,8 ml difenylfosforyl-azid ble suksessivt tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 1,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen til hvilken en blanding av etylacetat og vann ble tilsatt, ble regulert til pH 7 med 1M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra.
Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 2,96 g 5-metyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on som lysegult fast stoff. NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,27 (3H,s), 6,72-6,75 (2H,m), 6,80 (1H,d,J=8,0Hz), 10,47 (1H,s), 10,51 (1H,s)
Referanseeksempel 45
1,00 g metyl-3-formyl-1 -benzotiofen-7-karboksylat ble oppløst i en blandet løsning av 15 ml etanol og 15 ml tetrahydrofuran, til hvilket 86 mg natrium-borhydrid ble tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i én time ved samme temperatur. Etter at aceton var satt dråpevis til reaksjonsblandingen, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, fulgt av tilsetning av etylacetat og vann og denne blandingen ble regulert til pH 6 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 0,97 g metyl-3-(hydroksymetyl)-1-benzotiofen-7-karboksylat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,73 (1 H.brs), 4,03 (3H,s), 4,97 (2H,s), 7,47-7,53 (2H,m), 8,11 (1H,d,J=8,0Hz), 8,14 (1H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 46
Forbindelser listet opp i Tabell 35 ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 45.
Referanseeksempel 47
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 45.
(1) 1 -[4-(hydroksymetyl)fenyl]-4-metyl-2,3-piperazindion
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,99 (3H,s), 3,67 (2H,dd,J=6,8,4,8Hz), 3,92 (2H,dd,J=6,8,4,8Hz), 4,50 (2H,d,J=5,6Hz), 5,22 (1H,t,J=5,8Hz), 7,31-7,36
(4H,m)
(2) 3-[4-(hydroksymetyl)fenyl]-1,3-oksazolidin-2-on
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 4,05 (2H,t,J=8,2Hz), 4,41-4,47 (4H,m), 5,14 (1H,t,J=5,8Hz), 7,32 (2H,d,J=8,0Hz), 7,51 (1H,dd,J=9,0,2,2Hz), 7,52
(1H,dd,J=9,0,2,2Hz)
(3) metyl-3-(hydroksymetyl)-1 -benzotiofen-5-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,01 (1H,brs), 3,96 (3H,s), 4,99 (2H,s), 7,47 (1H,s), 7,89 (1H,d,J=8,4Hz), 8,01 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,54 (1H,d,J=1,2Hz)
(4) metyl-5-(hydroksymetyl)-2-tiofenkarboksylat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,3-2,5 (1H,m), 3,87 (3H,s), 4,85 (2H,d,J=4,9Hz), 6,98 (1H,dd,J=3,7,0,7Hz), 7,66 (1H,d,J=3,7Hz)
(5) 1-benzotiofen-5-ylmetanol
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,78 (1H,brs), 4,80 (2H,s), 7,31-7,36 (2H,m), 7,45 (1H,d,J=5,6Hz), 7,81 (1H,s), 7,86 (1H,d,J=8,4Hz)
Referanseeksempel 48
Benzyl-2-(4-formylfenyl)acetat ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 9.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,76 (2H,s), 5,15 (2H,s), 7,16-7,55 (7H,m), 7,76-7,89 (2H,m), 10,00(1 H,s)
Referanseeksempel 49
29,7 g hydroksylamin-hydroklorid ble oppløst i 100 ml metanol, til hvilket 82,4 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i én time ved samme temperatur. 10,0 g 4-metylbenzonitril ble satt til denne blandingen, som deretter ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, til hvilken vann ble tilsatt og regulert til pH 8 med 6M saltsyre, fulgt av tilsetning dertil av etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 11,6 g N-hydroksy-4-metylbenzenkarboksyimidamid som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,37 (3H,s), 4,87 (2H,brs), 8,31 (1H,brs), 7,20 (2H,d,J=8,0Hz), 7,51 (2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 50
1,00 g N-hydroksy-4-metylbenzenkarboksyimidamid ble oppløst i 14 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 0,59 ml pyridin ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble 1,28 g 2-etylheksylklorformiat tilsatt ved 5°C, denne løsningen ble omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av vann og etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. 14 ml xylen ble satt til det resulterende residuet og det ble omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, fra hvilken resulterende presipitat ble filtrert fra og det
resulterende, utfelte stoff ble vasket med heksan og deretter med diisopropyleter, hvilket ga 0,78 g 3-(4-metylfenyl)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,38 (3H,s), 7,39 (2H,d,J=8,4Hz), 7,70 (2H,d,J=8,4Hz), 12,90 (1H,brs)
Referanseeksempel 51
2,00 g N-hydroksy-4-metylbenzenkarboksyimidamid ble oppløst i 40 ml eddiksyreanhydrid og denne løsningen ble omrørt i 1,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Etter at reaksjonsblandingen var avkjølt til romtemperatur, ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk og deretter ble det resulterende residuet renset ved silikagel-kolonnekromatografi, hvilket ga 1,20 g 5-metyl-3-(4-metylfenyl)-1,2,4-oksadiazol som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,41 (3H,s), 2,65 (3H,s), 7,28 (2H,d,J=8,0Hz), 7,94 (2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 52
1,00 g 4-metyl-1 H-pyrazol og 2,5 ml trietylamin ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran, til hvilket 3,1 ml di-tert-butyl-dikarbonat og 73 mg 4-(dimetylamino)pyridin ble suksessivt tilsatt og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av vann og etylacetat og regulert til pH 7 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 2,23 g tert-butyl-4-metyl-1 H-pyrazol-1-karboksylat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,64 (9H,s), 2,09 (3H,s), 7,54 (1H,s), 7,84
(1H,s)
Referanseeksempel 53
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 52. (1) di-tert-butyl-6-metyl-2,4-diokso-1,3-(2H,4H)-kinazolindikarboksylat NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,64 (9H,s), 1,73 (9H,s), 2,38 (3H,s), 6,90 (1H,d,J=8,0Hz), 7,36 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,85 (1H,d,J=2,0Hz)
(2) tert-butyl-metyl[(4-metylfenyl)sulfonyl]karbamat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,35 (9H,s), 2,44 (3H,s), 3,35 (3H,s), 7,31 (2H,d,J=8,0Hz), 7,78 (2H,d,J=8,4Hz)
(3) tert-butyl-metyl(4-metylbenzoyl)-karbamat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,19 (9H,s), 2,39 (3H,s), 3,29 (3H,s), 7,19 (2H,d,J=8,0Hz), 7,42 (2H,d,J=8,4Hz)
(4) tert-butyl-4-metylfenyl-(metylsulfonyl)karbamat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,48 (9H,s), 2,37 (3H,s), 3,41 (3H,s), 7,11 (2H,d,J=7,6Hz), 7,20 (2H,d,J=7,6Hz) (5) tert-butyl-5-metyl-1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-karboksylat NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,63 (9H,s), 2,54 (3H,s), 7,59 (1H,dd,J=7,6,0,8Hz), 7,73 (1 H,d,J=0,8Hz), 7,82 (1H,d,J=7,6Hz)
(6) tert-butyl-3-hydroy-1 -pyrrolidinkarboksylat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,46 (9H,s), 1,8-2,1 (3H,m), 3,2-3,6 (4H,m), 4,3-4,6(1H,m)
Referanseeksempel 54
16,5 g 1-benzotiofen-5-karbaldehyd og 49,5 ml etylenglykol ble oppløst i 165 ml toluen, til hvilket 0,30 g para-toluensulfonsyre-monohydrat ble tilsatt og denne løsningen ble omrørt i 7 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, en vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og
en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 15,8 g 2-(1-benzotiofen-5-yl)-1,3-dioksolan som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,03-4,18 (4H,m), 5,95 (1H,s), 7,34 (1H,d,J=5,6Hz), 7,45-7,48 (2H,m), 7,89 (1H,d,J=8,4Hz), 7,94 (1H,s) Referanseeksempel 55
3,83 g sølvnitrat ble oppløst i 10 ml vann, til hvilket en løsning av 1,81 g natriumhydroksyd i 10 ml vann ble tilsatt dråpevis og deretter ble en løsning av 2,00 g 2-metyl-1,3-benzotiazol-5-karbaldehyd i 20 ml tetrahydrofuran tilsatt dråpevis ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og 6M saltsyre ble satt til filtratet for å regulere dets pH verdi til 3,5 fulgt av tilsetning av etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 30 ml metylenklorid, til hvilket 20 uL N,N-dimetylformamid og 1,5 ml oksalylklorid ble tilsatt suksessivt og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken 20 ml metanol ble tilsatt dråpevis, ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og etter at vann var tilsatt, ble pH-verdien i denne blandingen regulert til 7 med en 5M løsning av natriumhydroksyd i vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 1,90 g metyl-2-metyl-1,3-benzotiazol-5-karboksylat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,87 (3H,s), 3,97 (3H,s), 7,88 (1H,d,J=8,4Hz), 8,03 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,61 (1H,d,J=1,6Hz)
Referanseeksempel 56
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 55.
(1) metyl 1-benzotiofen-5-karboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,96 (3H,s), 7,43 (1 H,dd,J=5,6,0,8Hz), 7,52 (1H,d,J=5,6Hz), 7,92 (1H,dd,J=8,6,0,8Hz), 8,01 (1H,dd,J=8,6,1,6Hz), 8,54
(1H,d,J=1,2Hz)
(2) metyl-4-[2-(benzyloksy)-2-oksoetyl] benzoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,72 (2H,s), 3,91 (3H,s), 5,14 (2H,s), 7,33-7,46 (7H,m), 7,90-8,04 (2H,m)
Referanseeksempel 57
10,85 g metyl-3-brom-4-(brommetyl)benzoat ble oppløst i 108 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 3,46 g kaliumacetat ble tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i 17,5 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av vann og etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1], hvilket ga 6,43 g metyl-4-[(acetyloksy)metyl]-3-brombenzoat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,18 (3H,s), 3,93 (3H,s), 5,22 (2H,s), 7,47 (1H,d,J=8,0Hz), 7,98 (1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 8,24 (1H,d,J=1,2Hz) Referanseeksempel 58
5,30 g metyl-4-[(acetyloksy)metyl]-3-brombenzoat ble oppløst i 50 ml heksametylfosforamid, til hvilket 6,6 ml tetrametyltinn og 0,26 g
bis(trifenylfosfin)-palladium(ll) diklorid ble tilsatt ved romtemperatur under en strøm av nitrogen og denne løsningen ble omrørt i 3 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og ble satt til en blanding av vann og dietyleter og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 4,17 g metyl-4-[(acetyloksy)metyl]-3-metylbenzoat som brun olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,13 (3H,s), 2,38 (3H,s), 3,91 (3H,s), 5,15 (2H,s), 7,8-7,9 (2H,m), 7,40 (1H,d,J=8,4Hz)
Referanseeksempel 59
1,00 g metyl-4-[(acetyloksy)metyl]-3-metylbenzoat ble oppløst i 10 ml metanol, til hvilket en løsning av 0,365 g natriummetoksyd i 7 ml metanol ble tilsatt dråpevis ved 5 til 7°C og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved 5°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, fulgt av suksessiv tilsetning av etylacetat og vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 0,79 g metyl-4-(hydroksymetyl)-3-metylbenzoat som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,78 (1H,brs), 2,36 (3H,s), 3,91 (3H,s), 4,75 (2H,s), 7,48 (1H,d,J=8,0Hz), 7,84 (1H,s), 7,87 (1H,d,J=8,0Hz) Referanseeksempel 60
Metyl-2-(hydroksymetyl)-1,3-benzotiazol-5-karboksylat ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 59.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,97 (4H,brs), 5,11 (2H,s), 7,94 (1H,d,J=8,0Hz), 8,06 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,63 (1H,d,J=1,6Hz)
Referanseeksempel 61
1,00 g 5-metyl-2-benzofuran-1,3-dion ble suspendert i 10 ml klorbenzen, til hvilket 1,3 ml 1,1,1,3,3,3-heksametyldisilazan ble tilsatt ved romtemperatur og denne suspensjonen ble omrørt i 10,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og resulterende presipitat ble filtrert fra, hvilket ga 0,169 g 5-metyl-1 H-isoindol-1,3(2H)-dion som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,53 (3H,s), 7,49 (1 H.brs), 7,55 (1H,dd,J=7,8,0,8Hz), 7,67 (1 H,d,J=0,8Hz), 7,75 (1H,d,J=8,0Hz) Referanseeksempel 62
1,00 g 1 H-benzimidazol-5-karboksylsyre ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av 10 ml tetrahydrofuran og 20 uL N,N-dimetylformamid, til hvilket 1,6 ml oksalylklorid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og denne suspensjonen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken 10 ml metanol ble tilsatt, ble omrørt i ytterligere én time ved romtemperatur og deretter i 30 minutter ved 50°C og denne blandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende faste stoffet ble vasket med diisopropyleter, hvilket ga 1,25 g metyl-1 H-benzimidazol-5-karboksylat-hydroklorid som grått, fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 3,92 (3H,s), 7,95 (1H,d,J=8,4Hz), 8,11 (1H,d,J=8,4Hz), 8,39 (1H,s), 9,56 (1H,s)
Referanseeksempel 63
3,00 g 5-metyl-2-benzofuran-1,3-dion ble suspendert i 30 ml metanol, til hvilket 0,2 ml svovelsyre ble tilsatt ved romtemperatur og denne suspensjonen ble omrørt i 2,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i isvann fulgt av tilsetning av etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter
at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 2,95 g dimetyl-4-metylftalat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,42 (3H,s), 3,88 (3H,s), 3,91 (3H,s), 7,33 (1H,d,J=8,0Hz) 7,47 (1H,s), 7,67 (1H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 64
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 63.
(1) etyl-5-metyl-2-pyrazinkarboksylat
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,46 (3H,t,J=7,2Hz), 2,67 (3H,s), 4,51 (2H,q,J=7,2Hz), 8,59 (1H,d,J=1,2Hz), 9,19 (1H,d,J=1,2Hz)
(2) metyl- 3-(2-metoksy-2-oksoetyl)benzoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,68 (2H,s), 3,70 (3H,s), 3,92 (3H,s), 7,39-7,47 (2H,m), 7,91-7,96 (2H,m)
Referanseeksempel 65
0,34 g 60% natriumhydrid ble satt til en løsning av 1,00 g 1-metyl-2,3-piperazindion i 10 ml N,N-dimetylformamid og denne blandingen ble omrørt i 10 minutter ved 50°C. Deretter ble 0,88 ml 4-fluorbenzaldehyd tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 120°C. Blandingen ble avkjølt til romtemperatur og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:etanol=15:1], hvilket ga 0,80 g 4-(4-metyl-2,3-diokso-1-piperazinyl)benzaldehyd som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 3,01 (3H,s), 3,70 (2H,t,J=5,8Hz), 4,05 (2H,t,J=5,6Hz), 7,65 (2H,d,J=8,4Hz), 7,96 (2H,d,J=7,6Hz), 9,99 (1H,s)
Referanseeksempel 66
4-(2-okso-1,3-oksazolidin-3-yl)benzaldehyd ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 65.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,14 (2H,t,J=8,0Hz), 4,55 (2H,t,J=8,0Hz), 7,74 (2H,dd,J=9,0,2,2Hz), 7,91 (2H,dd,J=9,2,2,2Hz), 9,96 (1H,s) Referanseeksempel 67
7,00 g 4-metylbenzensulfonylklorid ble oppløst i 70 ml metylenklorid, til hvilket 3,59 g dimetylamin-hydroklorid ble tilsatt ved romtemperatur og 12,8 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis i et isbad og deretter ble denne løsningen omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 3 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 6,75 g N,N,4-trimetylbenzensulfonamid som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,44 (3H,s), 2,68 (6H,s), 7,34 (2H,d,J=8,4Hz), 7,66 (2H,d,J=8,4Hz)
Referanseeksempel 68
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 67.
(1) N-(4-metylfenyl)metansulfonamid
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,23 (3H,s), 2,89 (3H,s), 7,10 (2H,d,J=8,8Hz), 7,14 (2H,d,J=8,8Hz), 9,53 (1H,s) (2) [bis(tert-butoksykarbonyl)amino](4-metylfenyl)diokso-X,<6->sulfan NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,48 (18H,s), 2,45 (3H,s), 7,33 (2H,d,J=8,0Hz), 7,96 (2H,d,J=8,4Hz)
(3) N,4-dimetylbenzensulfonamid
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,43 (3H,s), 2,65 (3H,d,J=5,6Hz), 4,47 (1H,d,J=4,8Hz), 7,32 (2H,d,J=8,4Hz), 7,75 (2H,d,J=8,4Hz) Referanseeksempel 69
99,3 g etyl-(E)-3-(4-metylfenyl)-2-propenoat ble oppløst i 400 ml kloroform, til hvilket en løsning av 21,7 ml brom i 100 ml kloroform ble tilsatt dråpevis i et isbad og deretter ble denne løsningen omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. En vandig løsning av natriumtiosulfat ble deretter satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 146,34 g etyl-2,3-dibrom-3-(4-metylfenyl)propanoat som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,37 (3H,t,J=6,8Hz), 2,36 (3H,s), 4,35 (2H,q,J=6,8Hz), 4,83 (1H,d,J=12,0Hz), 5,33 (1H,d,J=12,0Hz), 7,19 (2H,d,J=7,8Hz), 7,29 (2H,d,J=7,8Hz)
Referanseeksempel 70
0,35 g etyl-2,3-dibrom-3-(4-metylfenyl)propanoat og 0,083 g hydroksylamin-hydroklorid ble suspendert i 7 ml metanol, til hvilket 0,19 g av en 28% løsning av natriummetoksyd i metanol ble tilsatt ved romtemperatur og deretter ble denne løsningen omrørt i 12 timer ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 1 med 6M saltsyre fulgt av tilsetning av etylacetat og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=4:1], hvilket ga 0,12 g 5-(4-metylfenyl)-3-
isoksazolol som gul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,41 (3H,s), 6,16 (1 H,s), 7,2-7,3 (3H,m), 7,62
(2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 71
2,50 g metyl 3-metoksy-4-metylbenzoat ble oppløst i 25 ml benzen, til hvilket 2,72 g N-bromsuccinimid og 0,23 g 2,2-azobisisobutyronitril ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur, og denne løsningen ble omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Etter at 3,90 g heksametylentetramin oppløst i 7,8 ml eddiksyre og 7,8 ml vann var satt dråpevis til reaksjonsblandingen, ble benzen destillert fra og deretter ble blandingen omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen, som ble avkjølt til romtemperatur, ble satt til en blanding av kloroform og vann og deretter regulert til pH 7 med en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var suksessivt vasket med vann, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 1,74 g metyl-4-formyl-3-metoksybenzoat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,96 (3H,s), 4,00 (3H,s), 7,67 (1H,s), 7,68 (1H,d,J=7,8Hz), 7,88 (1H,d,J=7,8Hz), 10,52 (1H,s)
Referanseeksempel 72
2-metyl-1,3-benzotiazol-5-karboaldehyd ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 71.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,89 (3H,s), 7,90 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,97 (1H,d,J=8,4Hz), 8,40 (1H,d,J=1,2Hz), 10,13 (1H,s)
Referanseeksempel 73
1,72 g metyl-4-formyl-3-metoksybenzoat ble oppløst i 8,6 ml metanol, til hvilket 2,6 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i én time ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og resulterende presipitat ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 1,49 g 4-formyl-3-metoksybenzosyre som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 3,99 (3H,s), 7,62 (1H,d,J=8,0Hz), 7,68 (1H,d,J=1,2Hz), 7,79 (1H,d,J=8,0Hz), 10,40 (1H,s), 13,51 (1H,brs) Referanseeksempel 74
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 73.
(1) 5-(etoksykarbonyl)-2-pyridinkarboksylsyre
NMR (90MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 1,36 (3H,t,J=7,1 Hz), 3,60 (1 H.brs), 4,39 (2H,q,J=7,1Hz), 8,16 (1H,d,J=8,1 Hz), 8,46 (1H,dd,J=8,2,2,3Hz), 9,16-9,18
(1H,m)
(2) 2-[3-(metoksykarbonyl)fenyl]eddiksyre
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,71 (2H,s), 3,96 (3H,s), 7,39-7,54 (2H,m), 7,93-8,01 (2H,m), 9,52 (1H,brs)
(3) 2-(4-formylfenyl)eddiksyre
lysegul olje
(4) 2-metoksy-4-[(1 -metylcyklopentyl)-metyl]benzosyre
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 0,91 (3H,s), 1,32-1,37 (2H,m), 1,49-1,56 (2H,m), 1,67-1,70 (4H,m), 2,67 (2H,s), 4,07 (3H,s), 6,82 (1H,s), 6,94 (1H,d,J=8,0Hz), 8,08 (1H,d,J=7,6Hz), 10,70 (1H,brs)
Referanseeksempel 75
1,58 g 4-(3-etoksy-3-oksopropyl)-3-metoksybenzosyre ble oppløst i 16 ml tetrahydrofuran, til hvilket 0,96 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis ved -10°C og deretter ble 0,63 ml etylklorformiat tilsatt dråpevis ved -20°C, fulgt av
tilsetning av 0,47 g natrium-borhydrid i et isbad og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt dråpevis før tilsetning av etylacetat og vann, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 1,49 g etyl-3-[4-(hydroksymetyl)-2-metoksyfenyl]propanoat som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,24 (3H,t,J=7,1Hz), 2,58 (2H,t,J=7,6Hz), 2,85 (1H,brs), 2,92 (2H,t,J=7,6Hz), 3,83 (3H,s), 4,11 (2H,q,J=7,1Hz), 4,65 (2H,s), 6,84 (1H,d,J=7,6Hz), 6,88 (1H,s), 7,11 (1H,d,J=7,6Hz)
Referanseeksempel 76
De følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 75.
(1) metyl-4-(2-hydroksyetyl)benzoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,55 (1H,brs), 2,92 (2H,t,J=6,7Hz), 3,77-4,03 (2H,m), 3,91 (3H,s), 7,30 (2H,d,J=7,7Hz), 7,98 (2H,d,J=8,1Hz)
(2) metyl-3-(2-hydroksyetyl)benzoat
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,42 (1H,t,J=5,9Hz), 2,93 (2H,t,J=6,7Hz), 3,80-4,00 (2H,m), 3,92 (3H,s), 7,37-7,44 (2H,m), 7,85-7,96 (2H,m) Referanseeksempel 77
5,00 g 4-brombenzaldehyd ble oppløst i 100 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 2,9 ml etylakrylat, 0,30 g palladium(ll)acetat, 0,35 g trifenylfosfin, 13,20 g kaliumacetat og 8,70 g tetra-n-butylammoniumbromid ble tilsatt og denne løsningen ble omrørt i 2,5 timer ved 90°C. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den
vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 4,75 g etyl-(E)-3-(4-formylfenyl)-2-propenoat som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,35 (3H,t,J=7,2Hz), 4,29 (2H,q,J=7,2Hz), 6,55 (1H,d,J=16,0Hz), 7,68 (2H,d,J=8,4Hz), 7,71 (1H,d,J=16,0Hz), 7,90 (2H,d,J=8,4Hz), 10,03 (1H,s)
Referanseeksempel 78
4,00 g metyl-3-(hydroksymetyl)benzoat ble oppløst i 80 ml metylenklorid, til hvilket 9,47 g trifenylfosfin ble tilsatt i små porsjoner i et isbad fulgt av tilsetning av 12,00 g karbontetrabromid i små porsjoner og denne løsningen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1], hvilket ga 5,02 g metyl-3-(brommetyl)benzoat som fargeløs olje.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,93 (3H,s), 4,52 (2H,s), 7,42-8,07 (4H,m) Referanseeksempel 79
0,924 g natriumcyanid ble oppløst i 15 ml dimetylsulfoksyd, til hvilket en løsning av 4,00 g metyl-3-(brommetyl)benzoat i 5 ml dimetylsulfoksyd ble tilsatt i et isbad og denne løsningen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 3,00 g metyl-3-(cyanometyl)benzoat som oransje olje. NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 3,81 (2H,s), 3,94 (3H,s), 7,46-7,54 (2H,m), 7,99-8,06 (2H,m)
Referanseeksempel 80
12,2 ml (S)-(-)-a-pinen ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran, til hvilket en 1M løsning av boran i tetrahydrofuran ble tilsatt dråpevis i et isbad og denne løsningen ble omrørt i 2 timer ved 5 til 10°C. Deretter, etter at en løsning av 4,59 g 1,3-cyklopentadien i 4 ml tetrahydrofuran var tilsatt dråpevis dertil i et isbad, ble løsningen omrørt i 14 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble is-avkjølt og 1,2 ml vann, 6,9 ml 20% natriumhydroksyd og 6,9 ml av en 30% vandig løsning av hydrogenperoksyd ble suksessivt tilsatt dråpevis og deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, fulgt av tilsetning av natriumklorid, og den organiske fasen ble separert fra. Den resulterende organiske fase ble konsentrert under redusert trykk, og dietyleter og en 1M vandig løsning av sølvnitrat ble tilsatt og etter at denne blandingen var omrørt i 30 minutter ved romtemperatur, fikk reaksjonsblandingen stå og den organiske fasen ble separert fra. Den resulterende organiske fase ble vasket med en 1M vandig løsning av sølvnitrat fulgt av tilsetning av natriumklorid og deretter filtrert. Filtratet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 0,83 g 3-cyklopenten-1-ol som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,73 (1H,brs), 2,29-2,36 (2H,m), 2,61-2,69 (2H,m), 4,51-4,54 (1H,m), 5,72 (2H,s)
Referanseeksempel 81
2,00 g 2-amino-5-metylbenzosyre ble suspendert i 20 ml vann, til hvilket 1,18 g kaliumcyanat ble tilsatt og en blanding av 0,23 ml eddiksyre og 1 ml vann ble tilsatt dråpevis og denne suspensjonen ble omrørt i 1,5 timer ved 50°C. Deretter, etter at en løsning av 1,42 g natriumhydroksyd i 2 ml vann var tilsatt dråpevis ble 40 ml vann og 20 ml 1,4-dioksan tilsatt og denne løsningen ble omrørt i 3,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble is-avkjølt, utfelt fast stoff ble filtrert og deretter ble 30 ml vann og 3 ml 6M saltsyre satt til det resulterende faste stoffet, som deretter
ble omrørt i 1,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og det resulterende presipitat ble filtrert og vasket med vann, hvilket ga 1,17 g 6-metyl-2,4-(1 H,3H)-kinazolindion som hvitt fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 2,32 (3H,s), 7,07 (1H,d,J=8,4Hz), 7,46 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,69 (1 H,d,J=0,8Hz), 11,09 (1H,brs), 11,18 (1H,brs) Referanseeksempel 82
0,636 g natrium-borhydrid ble satt til 22 ml is-avkjølt etanol, til hvilket en løsning av 1,09 g kalsiumklorid i 14 ml etanol ble tilsatt dråpevis, fulgt av tilsetning av 1,20 g 5-(etoksykarbonyl)-2-pyridinkarboksylsyre V2 kalsiumsalt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken 2,8 ml konsentrert svovelsyre ble tilsatt, ble omrørt i 6 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og konsentrert under redusert trykk fulgt av suksessiv tilsetning av en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og kloroform og deretter ble den organiske fasen separert fra. Den resulterende organiske fasen ble vasket med en mettet natriumklorid-løsning og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 0,34 g etyl-5-(hydroksymetyl)-2-pyridinkarboksylat som lysegult fast stoff.
NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,45 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,32 (1H,brs), 4,48 (2H,q,J=7,1Hz), 4,84 (2H,s), 7,86 (1H,dd,J=8,1,2,0Hz), 8,13 (1H,d,J=7,9Hz), 8,71 (1H,d,J=1,3Hz)
Referanseeksempel 83
23,30 g natriumhydroksyd ble oppløst i 118 ml vann og ble is-avkjølt, til hvilket 9,23 ml brom ble tilsatt dråpevis over 20 minutter og deretter ble en løsning av 9,80 g 1-(2-fluor-4-metoksyfenyl)-1-etanon i 88 ml 1,4-dioksan tilsatt dråpevis over én time ved -10°C. Den resulterende reaksjonsblanding ble
avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og deretter ble en vandig fase separert fra. En løsning av 7,23 g natriumtiosulfat i 100 ml vann ble satt til den vandige fasen og deretter ble videre 12M saltsyre tilsatt inntil pH-verdien i denne vandige fasen nådde 2. Det resulterende, utfelte stoff ble filtrert fra og vasket med vann, hvilket ga 8,20 g 2-fluor-4-metoksybenzosyre som hvitt fast stoff. NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 3,83 (3H,s), 6,84-6,92 (2H,m), 7,83 (1H,t,J=8,8Hz), 12,86 (1H,brs)
Referanseeksempel 84
1,70 g 4-(metoksymetoksymetyl)-2-metylbenzaldehyd ble oppløst i 10 ml acetonitril, til hvilket 3,69 g natrium-dihydrogenfosfat-dihydrat oppløst i 7 ml vann og 1,58 g av 80% natriumkloritt oppløst i 3 ml vann og en 1,5 ml 30% vandig løsning av hydrogenperoksyd ble suksessivt tilsatt ved 5 til 10°C og deretter ble denne løsningen omrørt i 20 minutter ved romtemperatur. Deretter ble etylacetat og vann satt til reaksjonsblandingen og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 18 ml metanol, til hvilket 9 ml 6M saltsyre ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i 4,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en blanding av kloroform og vann, og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=1:1], hvilket ga 1,30 g metyl-4-(hydroksymetyl)-2-metylbenzoat som lysegul olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,89 (1H,brs), 2,61 (3H,s), 3,87 (3H,s), 4,71
(2H,s), 7,22-7,26 (2H,m), 7,91 (1H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 85
14,17 g 4-brom-2-hydroksybenzosyre, 16,3 ml jodmetan og 27,07 g kaliumkarbonat ble suspendert i 142 ml N,N-dimetylformamid og denne suspensjonen ble omrørt i 5 timer ved 75°C. I tillegg ble 4,1 ml jodmetan og 9,02 g kaliumkarbonat tilsatt og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved 105°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, satt til en blanding av etylacetat og isavkjølt vann og regulert til pH 2 med 6M saltsyre for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=3:1], hvilket ga 5,62 g gul olje. Den resulterende oljen ble oppløst i 30 ml metanol, til hvilken 10 ml av en 20% vandig løsning av natriumhydroksyd ble tilsatt og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 2 med 6M saltsyre fulgt av tilsetning av kloroform, og den organiske fasen ble separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; toluen:etylacetat=5:1], hvilket ga 5,62 g 4-brom-2-metoksybenzosyre som lysegult fast stoff.
NMR (400MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 3,84 (3H,s), 7,20 (1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,33 (1H,d,J=1,6Hz), 7,58 (1H,d,J=8,0Hz), 12,81 (1H,brs)
Referanseeksempel 86
4-isobutoksy-2-metylbenzosyre ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 85.
NMR (90MHz, DMSO-d6) 5 verdi: 0,98 (6H,d,J=6,6Hz), 1,7-2,3 (1H,m), 2,52 (3H,s), 3,79 (2H,d,J=6,4Hz), 6,77-6,84 (2H,m), 7,84 (1H,d,J=9,3Hz) Referanseeksempel 87
2,20 g metyl-2-metyl-1,3-benzotiazol-5-karboksylat ble oppløst i 165 ml benzen, til hvilket 16,63 g N-bromsuccinimid og 1,22 g 2,2'-azobisisobutyronitril ble suksessivt tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i 15 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og deretter ble løsningsmidlet destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble oppløst i 22 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 5,21 g kaliumacetat ble tilsatt ved romtemperatur og denne løsningen ble omrørt i 30 minutter ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til
en blanding av vann og etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=5:1], hvilket ga 0,64 g metyl-2-[(acetyloksy)metyl]-1,3-benzotiazol-5-karboksylat som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,22 (3H,s), 3,98 (3H,s), 5,51 (2H,s), 7,95 (1H,d,J=8,4Hz), 8,10 (1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,70 (1H,d,J=1,6Hz) Referanseeksempel 88
3,00 g 4-metylbenzosyre ble suspendert i et blandet løsningsmiddel av 30 ml metylenklorid og 20 uL N,N-dimetylformamid, til hvilket 2,9 ml oksalylklorid ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og denne suspensjonen ble omrørt i 5,5 timer ved romtemperatur. Deretter ble 1,79 g monometylamin-hydroklorid satt til reaksjonsblandingen, 15,4 ml trietylamin ble tilsatt dråpevis i et isbad og blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen, til hvilken vann ble tilsatt, ble regulert til pH 3 med 6M
saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; kloroform:aceton=5:1], hvilket ga 2,11 g N,4-dimetylbenzamid som lyst oransje fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,39 (3H,s), 3,01 (3H,d,J=4,8Hz), 6,11 (1H,brs), 7,23 (2H,d,J=7,6Hz), 7,66 (2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 89
N,N,4-trimetylbenzamid ble oppnådd på lignende måte som i Referanseeksempel 88.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,37 (3H,s), 2,99 (3H,brs), 3,10 (3H,brs), 7,19 (2H,d,J=7,6Hz), 7,32 (2H,d,J=8,0Hz)
Referanseeksempel 90
1,00 g 2-[4-(brommetyl)fenyl]eddiksyre ble suspendert i 5 ml av en 4M løsning av hydrogenklorid i etanol og denne suspensjonen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 0,954 g etyl-2-[4-(brommetyl)fenyl]acetat som lysebrun olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,25 (3H,t,J=7,2Hz), 3,61 (2H,s), 4,15 (2H,q,J=7,2Hz), 4,57 (2H,s), 7,28 (2H,d,J=7,8Hz), 7,34 (2H,d,J=7,9Hz) Referanseeksempel 91
5,00 g etantioamid ble suspendert i 50 ml etanol, til hvilket 9,3 ml etyl-3-brom-2-oksopropanoat ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur og denne suspensjonen ble omrørt i én time under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og satt til en blanding av etylacetat og vann, fulgt av fraseparering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet
natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 2,30 g etyl-2-metyl-1,3-tiazol-4-karboksylat som hvitt fast stoff. NMR (90MHz, CDCI3) 5 verdi: 1,40 (3H,t,J=7,1 Hz), 2,77 (3H,s), 4,42 (2H,q,J=7,1Hz), 8,04 (1H,s)
Referanseeksempel 92
25,0 g 2-sulfanylbenzosyre ble suspendert i 125 ml etanol, til hvilket 14,3 g natriumhydroksyd og 31,7 ml 2-brom-1,1-dietoksyetan ble suksessivt tilsatt og denne suspensjonen ble omrørt i 3,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende residuet ble oppløst i 250 ml N,N-dimetylformamid, 15,1 ml jodmetan og 67,2 g kaliumkarbonat ble tilsatt og deretter ble denne blandingen omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann, fra hvilken den organiske fasen ble separert. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Det resulterende residuet ble renset ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=2:1] hvilket ga en gul olje. Dette produktet ble oppløst i 250 ml toluen, til hvilket 100 ml av en 85% fosforsyre ble tilsatt og denne løsningen ble omrørt i 4,5 timer under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur, vann ble tilsatt og blandingen ble filtrert gjennom Celite for å separere den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. Rensning ved silikagel-kolonnekromatografi [elueringsmiddel; heksan:etylacetat=10:1] ga 20,5 g metyl-1-benzotiofen-7-karboksylat som gul
olje.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 4,03 (3H,s), 7,40 (1 H,d,J=5,6Hz), 7,45 (1H,t,J=7,6Hz), 7,58 (1H,d,J=5,6Hz), 8,03 (1H,dd,J=8,2,0,8Hz), 8,11-8,13
(1H,m)
Referanseeksempel 93
4,42 g 2-(hydroksymetyl)-1-benzotiofen-5-karbaldehyd ble suspendert i 44 ml metylenklorid, til hvilket 20,0 ml N-etyldiisopropylamin og 5,2 ml klormetyl-metyleter ble suksessivt tilsatt dråpevis ved 25 til 30°C og denne blandingen ble omrørt i én time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i vann og regulert til pH 7,5 med 6M saltsyre og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 5,40 g brun olje. Den resulterende oljen ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og denne løsningen ble satt dråpevis til 40 ml av en vandig suspensjon av sølvoksyd fremstilt fra 7,62 g sølvnitrat og 3,78 g natriumhydroksyd i et isbad og deretter ble denne blandingen omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite og filtratet til hvilket 6M saltsyre ble tilsatt, ble regulert til pH 2 fulgt av tilsetning av etylacetat og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket med en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk. 6,00 g av det resulterende, gule, faste stoff ble oppløst i 60 ml N,N-dimetylformamid, til hvilket 7,90 g kaliumkarbonat og 2,1 ml jodmetan ble tilsatt, og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble satt til en blanding av etylacetat og vann og deretter ble den organiske fasen separert fra. Etter at den resulterende organiske fasen var vasket suksessivt med vann og en mettet
natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga et gult, fast stoff. Det resulterende faste stoffet ble oppløst i 50 ml metanol, til hvilket 10 ml 6M saltsyre ble tilsatt, og denne blandingen ble omrørt i 30 minutter under oppvarmning under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og hellet i en blanding av etylacetat og vann for separering av den organiske fasen. Etter at den resulterende organiske fasen var suksessivt vasket med en mettet, vandig løsning av
natriumhydrogenkarbonat, vann og en mettet natriumklorid-løsning, ble den vaskede fasen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og løsningsmidlet ble destillert fra under redusert trykk, hvilket ga 3,50 g metyl-2-(hydroksymetyl)-1-benzotiofen-5-karboksylat som gult fast stoff.
NMR (400MHz, CDCI3) 5 verdi: 2,03 (1H,t,J=5,4Hz), 3,96 (3H,s), 4,96 (2H,d,J=4,8Hz), 7,29 (1H,s), 7,86 (1H,d,J=8,8Hz), 7,97 (1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 8,43(1H,d,J=1,6Hz)
INDUSTRIELL ANVENDELIGHET
De nye benzofenon-derivater og saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse har utmerket anti-artrittisk aktivitet og hemmende effekt på bendestruksjon forårsaket av artritt og gir videre høy sikkerhet så vel som utmerket farmakokinetikk in vivo og er således anvendelige som terapeutisk middel mot artritt. Det forebyggende/terapeutiske middel for sykdommer hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert og inhibitorer mot AP-1 aktivitet, som inneholder benzofenon-derivatene ovenfor eller saltene derav, er anvendelige som forebyggende/terapeutisk middel mot sykdommer hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert på grunn av deres hemmende aktivitet på AP-1 aktivitet.

Claims (11)

1. Benzofenon-derivat representert ved den følgende generelle formel: hvor R<1> representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, en substituert fenylgruppe eller en substituert eller usubstituert Ci-i2alkylgruppe; Z representerer en substituert eller usubstituert Ci-i2alkylengruppe; R<2> representerer en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe, en substituert eller usubstituert heterocyklisk karbonylgruppe eller en beskyttet eller ubeskyttet karboksylgruppe; R<3> representerer et hydrogenatom, et halogenatom, en cyanogruppe, en nitrogruppe, en beskyttet eller ubeskyttet karboksylgruppe, en beskyttet eller ubeskyttet hydroksylgruppe, en beskyttet eller ubeskyttet aminogruppe, en merkaptogruppe, en karbamoylgruppe eller substituert eller usubstituert Ci-i2alkyl, C2-i2alkenyl, C3-7cykloalkyl, fenyl, tolyl, naftyl, ar-Ci-i2alkyl, Ci-i2alkoksy, fenoksy, naftoksy, acyl, Ci-i2alkoksykarbonyl, fenoksykarbonyl, naftoksykarbonyl, Ci-i2alkyltio, Ci-i2alkylsulfinyl, Ci-i2alkylsulfonyl, Ci-i2alkylamino, acylamino, Ci-^alkylsulfonylamino, fenylsulfonylamino, naftylsulfonylamino eller en heterocyklisk gruppe; R<4> representerer substituert eller usubstituert Ci-^alkoksy, C3-7cykloalkyloksy, Cs^cykloalkenyloksy, Ci-i2alkyl, C3-7cykloalkyl, heterocyklyl-oksy eller en heterocyklisk gruppe; R<5> representerer et hydrogenatom, et halogenatom eller en hydroksylgruppe, forutsatt at, når R<1> representerer en substituert eller usubstituert Ci-i2alkylgruppe, representerer R<4> en substituert eller usubstituert C3-7cykloalkyloksygruppe, en Ci-i2alkoksygruppe substituert med en substituert eller usubstituert fenyl- eller heterocyklyl-gruppe eller en substituert eller usubstituert heterocyklyl-oksygruppe, eller et salt derav; hvor karboksyl-beskyttelsesgrupper er alkyl, aryl, aralkyl, acyl-alkyl, oksygen-inneholdende heterocyklyl, halogen-alkyl, alkylsilylalkyl, acyloksyalkyl, nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyl, cykloalkyl, alkoksyalkyl, ar-alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl, aryltio-alkyl, alkenyl og substituerte silylgrupper; hydroksyl-beskyttelsesgrupper er acyl, alkyl, alkenyl, aralkyl, oksygen-inneholdende og svovel-inneholdende heterocyklyl, alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl, alkyl- og aryl-sulfonyl og substituerte silylgrupper; amino-beskyttelsesgrupper er acyl, aralkyl, alkoksy-alkyl, alkyltio-alkyl, aryltio, alkyl- eller aryl-sulfonyl, dialkylamino-alkyliden, aralkyliden, nitrogen-inneholdende heterocyklisk alkyliden, cykloalkyliden, diaryl- eller diaralkylfosforyl, oksygen-inneholdende heterocyklyl-alkyl, substituert silyl, hydroksylamino, nitroso og nitrogrupper; hver substituent i gruppene R<1>, R<2>, R3 og R<4> er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, fosforyl, hydroksyl, amino, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, aminosulfonyl, sulfo, hydroksy lavere alkyl, amino-lavere alkyl, cyklisk amino, lavere alkylamino og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, aralkyl, lavere alkyliden, merkapto, lavere alkyltio, lavere alkylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, lavere alkylsulfonylamino, lavere alkylaminosulfonyl, karboksyl lavere alkenyl, hydroksyheterocyklyl, lavere alkyl heterocyklyl, lavere alkoksy lavere alkoksy, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl og lavere alkoksyimino; alkylengruppen i Z er eventuelt substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av cyano, nitro, halogen, karboksyl som kan være beskyttet, karbamoyl, hydroksykarbamoyl, hydroksy-lavere alkyl, amino-lavere alkyl og lavere alkylamino-lavere alkyl, lavere alkyl, lavere alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkyl, lavere alkenyl, aralkyl, lavere alkylsulfonylkarbamoyl, lavere alkylkarbamoyl, halogen-lavere alkyl, lavere alkoksy-lavere alkyl og lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl; heterocykliske grupper er pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, tetrahydropyridyl, pyrimidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, kinolyl, kinolizinyl, tetrahydrokinolinyl, tetrahydroisokinolinyl, kinuklidinyl, kinazolyl, tiazolyl, tetrazolyl, tiadiazolyl, pyrrolinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, purinyl, indazolyl, furyl, tienyl, 4-metyl-2-okso-1,3-dioksol, benzotienyl, pyranyl, isobenzofuranyl, oksazolyl, benzofuranyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoksazolyl, benzisoksazolyl, benzotiazolyl, kinoksalyl, dihydrokinoksalinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopyrrolyl, 2,3-dihydro-4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pyridyl, benzo[b]piperazinyl, kromenyl, isotiazolyl, isoksazolyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, pyridazinyl, isoindolyl eller isokinolylgruppe; heterocyklyl-karbonylgrupper er 4-hydroksy-2-(5H)-furanokarbonyl, morfolinokarbonyl, piperazinokarbonyl eller pyrrolidinokarbonyl; heterocyklyl-oksygrupper er pyrrolidinyloksy, piperidinyloksy, tetrahydrouranyloksy, tertahydropyranyloksy eller tetrahydrotiopyranyloksygrupper.
2. Benzofenon-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, hvor R<1> er en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe eller en substituert fenylgruppe; R<2> er en karboksylgruppe ubeskyttet eller beskyttet med en metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, n-butyl eller tert-butylgruppe; R3 er en beskyttet eller ubeskyttet hydroksylgruppe; R<4> er en substituert eller usubstituert C3-7cykloalkyloksygruppe; R<5> er et hydrogenatom; og Z er en Ci-i2alkylengruppe; hvor substituentene til R<1> og R<4>, den heterocykliske gruppe og beskyttelsesgruppen for hydroksylgruppen er som definert i krav 1.
3. Benzofenon-derivat eller et salt derav ifølge krav 1 eller 2, hvor R<1> er en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe; R<2> er en karboksylgruppe; og R<3> er en hydroksylgruppe; hvor substituentene til R<1> og den heterocykliske gruppe er som definert i krav 1
4. Benzofenon-derivat eller et salt derav ifølge krav 1, hvor R<1> er en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe eller en substituert fenylgruppe; R<2> er en karboksylgruppe beskyttet med en substituert metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, n-butyl eller tert-butylgruppe; R3 er en beskyttet eller ubeskyttet hydroksylgruppe; R4 er en substituert eller usubstituert C3-7cykloalkyloksygruppe; R<5> er hydrogen; og Z er en Ci-i2alkylengruppe; hvor substituentene til R<1>, R2 og R<4>, den heterocykliske gruppe og beskyttelsesgruppen for hydroksylgruppen er som definert i krav 1.
5. Benzofenon-derivat eller et salt derav ifølge krav 1 eller 4, hvor R<1> er en substituert eller usubstituert heterocyklisk gruppe; R<2> er en karboksylgruppe beskyttet med en substituert metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, 1,1-dimetylpropyl, n-butyl eller tert-butylgruppe; og R3 er en hydroksylgruppe; hvor substituentene til R<1>og R2 og den heterocykliske gruppe er som definert i krav 1.
6. Forebyggende eller terapeutisk middel mot en sykdom hvor for høy ekspresjon av AP-1 er involvert, omfattende forbindelsen eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
7. Forebyggende eller terapeutisk middel mot en autoimmun sykdom, omfattende forbindelsen eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
8. Forebyggende eller terapeutisk middel ifølge krav 7, hvor den autoimmune sykdom er revmatoid artritt.
9. AP-1 inhibitor omfattende forbindelsen eller et salt derav ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 5.
10. Benzofenonderivat eller et salt derav ifølge krav 1 som er: 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksyl-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propansyre.
11. Benzofenonderivat eller et salt derav ifølge krav 1 hvor forbindelsen er valgt blant: 2- (4-morfolinyl)etyl-3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzisoksazol-6-yl)metoksy]fenyl}propanoat, 4-({2-(2-karboksyetyl)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]fenoksy}metyl)benzosyre og 3- (5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoyl]-2-{[4-(3-hydroksy-5-isoksazolyl)benzyl]oksy}fenyl)propansyre.
NO20042495A 2001-11-16 2004-06-15 Bensofenonderivater eller salter derav samt forebyggende eller terapeutisk middel inneholdende slike NO329094B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001351217 2001-11-16
JP2002209382 2002-07-18
PCT/JP2002/011846 WO2003042150A1 (fr) 2001-11-16 2002-11-13 Nouveaux derives de benzophenone ou sels de ceux-ci

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20042495L NO20042495L (no) 2004-08-11
NO329094B1 true NO329094B1 (no) 2010-08-23

Family

ID=26624559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20042495A NO329094B1 (no) 2001-11-16 2004-06-15 Bensofenonderivater eller salter derav samt forebyggende eller terapeutisk middel inneholdende slike

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7772285B2 (no)
EP (1) EP1445249B1 (no)
JP (1) JP4554926B2 (no)
KR (1) KR100947253B1 (no)
CN (1) CN1602291B (no)
AU (1) AU2002349777B2 (no)
BR (1) BR0214177A (no)
CA (1) CA2467261C (no)
CY (1) CY1113657T1 (no)
DK (1) DK1445249T3 (no)
ES (1) ES2394963T3 (no)
HU (1) HUP0402025A3 (no)
IL (2) IL161736A0 (no)
MX (1) MXPA04004654A (no)
NO (1) NO329094B1 (no)
NZ (1) NZ532810A (no)
PL (1) PL206100B1 (no)
PT (1) PT1445249E (no)
RO (1) RO123430B1 (no)
WO (1) WO2003042150A1 (no)
ZA (1) ZA200403373B (no)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615538B2 (en) * 1993-10-29 2009-11-10 Shunichi Shiozawa Method for therapy of rheumatoid arthritis
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
TWI355380B (en) * 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
US8329694B2 (en) 2005-06-24 2012-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinoxalinones as antibacterial composition
AU2012200254B2 (en) * 2006-02-21 2012-08-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for the production of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-oxo-2-substituted-2,3-dihydro- 1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
CN101389614B (zh) * 2006-02-21 2012-10-31 富山化学工业株式会社 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异*唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体
NZ593062A (en) * 2006-02-21 2012-04-27 Toyama Chemical Co Ltd Process for production of 3-[5-[4-cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
PT2022788E (pt) * 2006-05-26 2010-10-04 Toyama Chemical Co Ltd Novo cristal de ácido 3-[5-[4-(ciclopentiloxi)-2- hidroxibenzoíl]-2-[(3-hidroxi-1,2-benzisoxazol-6- il)metoxi]fenil]propiónico
DK2022497T3 (da) * 2006-05-26 2014-05-19 Toyama Chemical Co Ltd Oral sammensætning, omfattende 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-](3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6- yl)methoxyphenylpropionsyre eller salt deraf
WO2008012371A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of amorphous and crystalline forms of candesartan cilexetil using column chromatography
US20100240891A1 (en) 2007-09-28 2010-09-23 Toyama Chemical Co., Ltd. Drug containing benzophenone derivative or its salt
CN100580026C (zh) * 2007-11-01 2010-01-13 重庆大学 通过醚键连接的含二苯甲酮的对硝基-二苯乙烯染料及合成与应用
WO2009069643A1 (ja) * 2007-11-27 2009-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体またはその組成物
CN101225241B (zh) * 2007-12-17 2010-05-26 重庆大学 非共轭型的含二苯甲酮对硝基二苯乙烯染料及其合成与应用
CN100580027C (zh) * 2007-12-17 2010-01-13 重庆大学 通过醚键连接的含二苯甲酮的对硝基偶氮苯染料及其合成与应用
US8067929B2 (en) * 2008-03-03 2011-11-29 Intersil Americas, Inc. High-side sensing of zero inductor current for step down DC-DC converter
DK2258361T3 (da) * 2008-03-27 2014-10-27 Toyama Chemical Co Ltd ANVENDELSE AF ET BENZOPHENONDERIVAT ELLER ET SALT DERAF I KOMBINATION MED EN TNFalfa-INHIBITOR OG FARMACEUTISK SAMMENSÆTNING INDEHOLDENDE DERIVATET ELLER SALTET DERAF OG INHIBITOREN
WO2009131098A1 (ja) * 2008-04-22 2009-10-29 富山化学工業株式会社 ベンゾフェノン誘導体またはその塩および免疫抑制剤を組み合わせて使用する方法ならびにこれらを含有する医薬組成物
US20110112158A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
CA2804593C (en) 2010-07-09 2015-11-24 Pfizer Limited Biphenyloxybenzensulphonamide derivatives useful as sodium channel inhibitors
JP2013532186A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
CA2801032A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited N-sulfonylbenzamide derivatives useful as voltage gated sodium channel inhibitors
CA2800971A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804716A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
CA2804877A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Sulfonamide derivatives as nav1.7 inhibitors for the treatment of pain
CN103183647B (zh) * 2011-12-28 2017-06-09 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法
US9169214B2 (en) 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
WO2014157623A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 富山化学工業株式会社 ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症治療薬
CN106565529A (zh) * 2015-10-13 2017-04-19 天津国际生物医药联合研究院 3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320490C (en) 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US5273999A (en) * 1991-09-10 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
EP1127869A4 (en) * 1998-11-05 2007-05-02 Toyama Chemical Co Ltd NOVEL COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
JP4976617B2 (ja) * 2000-03-17 2012-07-18 富山化学工業株式会社 新規なベンゾフェノン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA04004654A (es) 2005-05-17
KR20050044458A (ko) 2005-05-12
JP4554926B2 (ja) 2010-09-29
HUP0402025A3 (en) 2006-01-30
ES2394963T3 (es) 2013-02-07
ZA200403373B (en) 2006-01-25
CN1602291A (zh) 2005-03-30
CA2467261C (en) 2010-10-12
CN1602291B (zh) 2010-05-12
RO123430B1 (ro) 2012-04-30
HUP0402025A2 (hu) 2005-02-28
PL370224A1 (en) 2005-05-16
PL206100B1 (pl) 2010-06-30
CY1113657T1 (el) 2016-06-22
DK1445249T3 (da) 2012-12-17
EP1445249B1 (en) 2012-11-07
US20050113400A1 (en) 2005-05-26
BR0214177A (pt) 2004-09-14
NO20042495L (no) 2004-08-11
WO2003042150A1 (fr) 2003-05-22
JPWO2003042150A1 (ja) 2005-04-07
US7772285B2 (en) 2010-08-10
NZ532810A (en) 2005-03-24
EP1445249A4 (en) 2006-03-08
PT1445249E (pt) 2013-01-16
AU2002349777B2 (en) 2007-12-20
CA2467261A1 (en) 2003-05-22
IL161736A0 (en) 2005-11-20
IL161736A (en) 2008-06-05
KR100947253B1 (ko) 2010-03-11
EP1445249A1 (en) 2004-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329094B1 (no) Bensofenonderivater eller salter derav samt forebyggende eller terapeutisk middel inneholdende slike
US8865736B2 (en) Antibacterial agents
US6040450A (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
US20090170891A1 (en) Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
US20090062269A1 (en) Niacin Receptor Agonists, Compositions Containing Such Compounds and Methods of Treatment
WO2004007439A1 (ja) ビアリール誘導体
US20090118169A1 (en) Novel compounds and pharmaceutical use thereof
CZ285476B6 (cs) Heterocyklické aromatické oxazolové sloučeniny, jejich oximové, ketonové, ketomethylenové, esterové a amidové sloučeniny a farmaceutické přípravky, inhibitory cyklooxygenasy a protizánětlivá činidla obsahující tyto oxazolové sloučeniny
AU2007309567A1 (en) Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
JPH09505043A (ja) 置換フェニル化合物
JPH11513403A (ja) 炎症の治療に用いる１，３，５−三置換ピラゾール化合物
WO2020157069A1 (en) Amino heterocyclic compounds and uses thereof
JP3802581B2 (ja) 新規なビフェニル誘導体またはその塩およびそれらを含有する抗炎症剤
ES2370529T3 (es) Derivados de benzamida y de pirilamida como agentes antibacterianos.
JP2006525320A (ja) Ｃｏｘ阻害剤
JP4136024B2 (ja) ２−アミノチアゾ−ル誘導体またはその塩
JP3304321B2 (ja) ５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法
JP2001002643A (ja) ヒドロキシ−２−ハロゲノピリジン誘導体の製造方法
NZ614205B2 (en) Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
MXPA06009332A (en) Substituted azetidine compounds as cyclooxygenase-1-cyclooxygenase-2 inhibitors, and their preparation and use as medicaments
JPS61254586A (ja) ２，３−（ジヒドロ）二環系ピラゾリジノン

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees