JPS61254586A - ２，３−（ジヒドロ）二環系ピラゾリジノン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はある種の二環系ピラゾリジノン類に関し、これ
は関連する抗生物質の製造に有用であることが見出され
ている。類似の化合物が、抗高血圧物質として英国特許
明細書第２１２８９８４号に記載されている。

本発明によれば、式（１）： で示される化合物が提供される。

式（Ｉ）の化合物の環系は、本明細書でしばしば［飽和
二環糸ピラゾリジノン］と称する１、５−ジアザビシク
ロ〔３．３．０〕オクタン環である。

Ｒ３およびに４から４位、Ｒ１から２位、そしてＲ２お
よび５０２Ｙから３位につながっている波線は、２．３
および４位の立体化学が独立してＲまたはＳ配置をとり
得ることを示している。さらに、この式は、可能なエナ
ンチオマーおよびジアステレオマー混合物の種々の割合
の混合物である本発明化合物を表わす。

上記式（Ｉ）において、 １またはに２のうちいずれかは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アル
キル、Ｃ１〜ｃ６ｔａ換アルキル、ペルフルオロＣ２〜
Ｃ４アルキル、０７〜Ｃ１２アルキルアリール、Ｃ７〜
Ｃ１２置換アルキルアリール、フェニル、置換フェニル
またはシアノ、 式： （式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
ある） で示される基、 式： （式中、Ｚは０，１または２であり、艮はＣ０〜％アル
キル、０１〜Ｃ６置換アルキル、フェニル、直置フェニ
ル、０７〜Ｃ１２アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換
アルキルアリールまたは複素環である）で示される基、 式： （式中、Ｒ６は水素、ＣエルＣ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６
置換アル牛ル、ペルフルオロＣ２〜Ｃ４アルキノペ　ト
リハロメチル、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール、Ｃ７〜
Ｃ１２置換アルキルアリール、フェニルまたは置換フェ
ニルである） で示される基、 式： ％式％ （式中、Ｒ７は水素、有機もしくは無機陽イオン、Ｃ１
〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル、０７〜Ｃ１
２アルキルアリール、　Ｃ７〜Ｃ１２置換アルキルアリ
ール、フェニル、置換フェニル、カルボキシ保護基、ま
たは非毒性の代謝的に不安定な、エステル形成基である
） で示される基、 または式： ％式％ で示される基であり、 Ｒ１またはＲ２の他方は、式： ％式％ （式中、Ｒ８は水素、有機もしくは無機陽イオン、カル
ボキシ保護基、または非毒性の代謝上不安定なエステル
形成基である） で示される基であり、 Ｒ３およびＫは同一または異なって、水素、０１〜Ｃ６
アル牛ル、Ｃ１〜Ｃ６置換アル牛ル、Ｃ７〜Ｃ１２アル
キルアリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アルキルアリール、フ
ェニル、置換フェニルマタハ式： ％式％ （式中、Ｒ９はＲ７と同意義） で示される基であり、 １１゜ ＹはＣ１〜Ｃ６アルキル、０１〜Ｃ６置換アルキル、フ
ェニル、置換フェニル、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール
またはＣ７〜Ｃ１２置換アルキルアリールであり、そし
てその製薬上許容し得る塩である。

上記（Ｉ）において、「０１〜Ｃ６アルキル」という語
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、ｎ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ア
ミル、　ｔｅｒｔ−アミル、ヘキシル等の基を意味スる
。好ましい［Ｃ１〜Ｃ６アルキル」基はメチルである。

「Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル」という語は、１もしくは２
個のハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、
保護アミノ、Ｃ１〜６７アシルオキシ、ニトロ、カルボ
キシ、保護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオ
キシ、シアノ、メチルスルホニルアミノまたはＣ１〜Ｃ
４アルコキシ基により置換されている上記ＣエルＣ６ア
ルキル基を意味する。この置換アルキル基は、同一の、
または異なる置換基によって１回または２回置換されて
いてよい。

上記置換アルキル基の例には、シアノメチル、ニトロメ
チル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロ
ピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチ
ル、アリルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカル
ボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メト
キシメチル、工トキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、ア
セトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨード
メチル、６−ヒドロキシヘキシル、２．４−ジクロロ（
ｎ−ブチル）、２−アミノ（イン−プロピル）、２−カ
ルバモイルオキシエチル等が包含される。

上記「Ｃ１〜Ｃ６置換アルキル」基の例のうち好ましい
基は、置換メチル基、換言すると、「Ｃ１〜Ｃ６置換ア
ルキル」基と同一の置換基によって置換されているメチ
ル基を包含する。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチ
ル、保護ヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニ
ルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオ
キシメチル、クロロメチル、ブロモメチルおよびヨード
メチルのような基を包含する。

本明細書中で使用する［Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ」という
語は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１ｓｏ−
プロポキシ、ｎ−ブトキシ、【−ブトキシ等のような基
を意味する。同様に、「Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ」とい
う語は、本明細書中では、ホルミルオキシ、アセトキシ
、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイル
オキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等の
ような基を意味する。

「ペルフルオロＣ２〜Ｃ４アルキル」という語の例ハ、
ペルフルオロエチル、ペルフルオロｎ−プロピル、ペル
フルオロｉｓｏ　−プロピル、ペルフルオロｎ−ブチル
、ペルフルオロ５ｅｃ−ブチル等を包含する。

「置換フェニル」という語は、ハロゲン、ヒドロキシ、
保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜％アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、カルボキシ、保護カルボキシ、
カルボキシメチル、保護カルボキシメチル、ヒドロキシ
メチル、保護ヒドロキシメチル、アミノメチル、保護ア
ミノメチル、トリフルオロメチルまたはメチルスルホニ
ルアミノより成る群から選ばれる１または２個の基によ
って置換されているフェニル基をさす。

「置換フェニル」という語の例は、４−クロロフェニル
、２．６−ジクロロフェニル、Ｚ、Ｓ−ジクロロフェニ
ル、ａ、＋−ジクロロフェニル、３−Ｆロロフェニル、
３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジ
ブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、
２−フルオロフェニル等のようなモノもしくはジ（ハロ
）フェニル基；４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキ
シフエニ／Ｌ／、２．４−ジヒドロキシフェニル、その
保護ｔ？−）’ロキシ誘導体のようなモノもしくはジ（
ヒドロキシ）フェニル基ｉ３−もＬ＜は４−ニトロフェ
ニルのようなニトロフェニル基；例えば４−シア／フェ
ニルのようなシア／フェニル基；４−メチルフェニル、
２．４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−
　（１ｓｏ−７’口ピル）フェニル、４−エチルフェニ
ル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等のようなモノもし
くはジ（低級アルキル）フェニル基；例エバ２．６−シ
メトキシフエニル、４−メトキシフェニル　３１．−エ
トキシフェニル、４−（ｉｓｏ−プロポキシ）フェニル
、４−（【−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−
メトキシフェニル等のようなモノもしくはジ（アルコキ
シ）７−Ｃ＝ル＆ｉ３−もＬ＜は４−トリフルオロメチ
ルフェニル、４−カルボキシフェニルまたハ２゜４−ジ
（保護カルボキシ）フェニルのようなモノもしくはジカ
ルボキシフェニルまたは（保護カルボキシ）フェニル基
、３−（保護ヒドロキシメチル）フェニルまたは３．４
−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルのようなモノもしく
はジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたハ（保護ヒドロ
キシメチル）フェニル、２−（アミノメチル）フェニル
マタは２．４−（保護アミノメチル）フェニルのような
モノもしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保ｆ
ｆｌアミノメチル）フェニル、または、３−（メチルス
ルホニルアミノ）フェニルのようなモノもしくはジ（メ
チルスルホニルアミノ）フェニルを包含する。さらに、
「置換フェニル」という語は、置換基が相異なるジ置換
フェニル基、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニ
ル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキ
シ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシ
フェニル、３−ヒドロキシ−４−二トロフェニル、２−
ヒドロキシ−４−ゾロロフェニル等ヲ表ワス。

好ましい置換フェニル基は、２−および３−トリフルオ
ロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−アミ
ノメチルフェニルおよび３−（メチルスルホニルアミノ
）フェニル基ヲ包含スル。

「ハロ」および「ハロゲン」という語は、フルオロ、ク
ロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「トリハロメチル」という語は、トリフルオロメチル、
トリクロロメチル、トリブロモメチルまたはトリヨード
メチルを意味する。

「Ｃ７〜Ｃ１２アル牛ルアリール」という語は、フェニ
ル環により任意の位置で置換されているＣ０〜％アル午
ル基を意味する。このような基の例には、フェニルメチ
ル（ベンジル）、２−７二二ルエチル、３−フェニル−
（ｎ−プロピル）、４−フェニルヘキシル、３−フェニ
ル−（ｎ−アミル）、３−フェニル−（５ｅｃ−ブチル
）等が包含される。

好ましい基はベンジル基である。

「Ｃ７〜Ｃ１２置換アル牛ルアリール」という語は、ハ
ロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、アミノ、保護ア
−：／、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ
、保護カルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ
、シアノ、メチルスルホニルアミノまたはＣ１〜０４ア
ルコキシから選ばれる１または２個の基によりＣエルＣ
６アルキル部分で置換されており、モして／または、フ
ェニル基が、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、
ニトロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、
カルボキシ、保護カルボキシ、カルボキシメチル、保護
カルボキシメチル、ヒドロ、キシメチル、保護ヒドロキ
ンメチル、アミノメチル、保護アミノメチル、またはメ
チルスルホニルアミノ基から選ばれる１または２個の基
により置換されていてよい、Ｃ７−Ｃ工２置換アルキル
アリール基を意味する。前記と同様に、Ｃ工〜％アルキ
ル部分もしくはフェニル部分のいずれか、または両者が
ジ置換されているとき、置換基は同一または異なってい
てよい。

「６７〜Ｃ１２置換アルキルアリール」という語の例は
、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４−メトキ
シフェニル）エチル、２，６−シヒドロキシー４−フェ
ニル（ｎ−ヘキシル）、５−シアノ−３−メトキシ−２
−フェニル（ｎ−ペンチル）、３−（２，６−シメチル
フエニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベン
ジル、６−（４−メトキシフェニル）−３−カルボキシ
（ｎ−へキシル）、５−（４−アミノメチルフェニル）
−３−（アミ／メチル）（ｎ−ペンチル）等のような基
を包含する。

「有機または無機陽イオン」という語は、カルボン酸塩
のカルボキシラード陰イオンに対する対イオンをさす。

この対イオンは、リチウム、ナトリウム、カリウム、バ
リウムおよびカルシウムのようなアルカリおよびアルカ
リ土類金属；アンモニウム；なラヒにジベンジルアンモ
ニウム、ベンジルアンモニウム、２−ヒドロキシエチル
アンモニウム、ビス（２−ヒドロキシエチル）アンモニ
■ ラム、フェニルエチルベンジルアンモニウム、ジベンジ
ルエチレンジアンモニウム等のような−Ｗ機機巧イオン
ら選ばれる。上記の語に包含されるその他の陽イオンに
は、ゾロ力イン、キニーネおよびＮ−メチルグルコサミ
ンのプロトン付加形、ならびに、グリシン、オルニチン
、ヒスチジン、フェニルグリシン、リジンおよびアルギ
ニンのような塩基性アミノ酸のプロトン付加形が含まれ
る。

さらに、カルボン酸およびアミン基により形成される本
化合物の両性イオン形がこの語によって示される。カル
ボキシラード陰イオンに対する好ましい陽イオンはナト
リウム陽イオンである。

［製薬上許容し得る塩」という語は、カルボキンラード
陰イオンと共に形成される塩を包含し、上記に論じた有
機および無機陽イオンを含む。さらに、この語は、塩基
性基（例えばアミ７基）および有機または無機酸の標準
的酸−塩基反応によって形成される塩を包含する。この
ような酸には、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、コハク酸、
クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、バルミチン酸
、コール酸、パモイツク酸、ムチン酸、Ｄ−グルタミン
酸、ｄ−樟脳酸、グルタル酸、フタル酸、酒石酸、ラウ
リン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸
、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息
香酸、桂皮酸等の酸が包含される。

式（Ｉ）の化合物は、溶媒和物および水化物としても存
在し得る。即ち、本化合物は、例えば水和の水と一緒に
、または母液溶媒の分子の１個、多数、もしくは分数側
と一緒をこ結晶化し得る。このような化合物の溶媒和物
および水和物は本発明の範囲内に包含される。

本明細書中で使用する「カルボキシ保護基」および「保
護カルボキシ」という語は、その化合物の他の官能基上
で反応を実施する間、カルボン酸基を遮へいまたは保護
する為に通常用いられる、カルボン酸基のエステル誘導
体の１つを意味する。

このようなカルボン酸保護基の例には、４−−４０ベン
ジル、４−メトキシベンジル、３．４−ジメトキシベン
ジル、２．４−ジメトキシベンジル、２゜４．６−１−
ジメトキシベンジル、２，４．６−トリメチルベンジル
、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレン−ジオキシ
ベンジル、ベンズヒドリル、４．４’−ジメトキシベン
ズヒドリル、２，２１４，４′−テトラメトキシベンズ
ヒドリル、ｔ−ブチル、【−アミル、トリチノへ４−メ
トキントリチル、・４．４′−ジメトキシトリチル、４
．４：４”−トリメトキントリチル、２−フェニルプロ
パー２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチル
シリル、フェナシル、２、２．２−トリクロロエチル、
β−（トリメチルシリル）エチル、β−（ジ（ｎ−ブチ
ル）メチルシリル）エチル、Ｐ−トルエンスルホニルエ
チル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、
シンナミル、１−（）リメチルシリルメチル）プロパー
１−エン−３−イル等の基が包含される。

誘導されるカルボン酸が、飽和二環系ピラゾリジノン中
間体または不飽和二環系ピラゾリジノン最終生成物の他
の位置をこおけるその後に行なう反応の条件に於いて安
定であり、かつ適当な時点で中間体または最終生成物分
子の残りの部分を損うことな（除去できる限り、使用す
るカルボキシ保護基の種類は限定的ではない。特に、カ
ルボキシ保護飽和二環系ピラゾリジノン中間体または不
飽和二環系ピラゾリジノン最終生成物に、ラネー゛ニッ
ケルのような高活性化金属触媒を使用する還元条件また
は強力な求核性塩基を作用させなし）ことが重要である
（このような苛酷な離脱条件は、後述するアミ／保護基
およびヒドロキシ保護基の離脱の際にも回避すべきであ
る）。好ましいカルボン酸保護基はアリル基である。セ
ファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの分野で使
用される類似のカルボキシ保護基もまた、この二環系ピ
ラゾリジノン類のカルボキシ基置換基の保護に使用する
ことができる。これらの基の他の例は、Ｅ、ハスラムの
［プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・
ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉ
ｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　）　Ｊ　（
Ｊ、Ｇ、Ｗ＋７　：ｌ−ミー編、プレナム・プレス、ニ
ューヨーク、Ｎ、Ｙｌ、１９７３、第５章）およびＴ、
Ｗ、グリーンの［プロテクテイブ・グループス・イン・
オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）」（ジョン・ウイレー・アンド・サンズ、ニューヨ
ーク、Ｎ、Ｙ、、１９８１、第５章）に見出すことがで
きる。

「保護ヒドロキシ」および「ヒドロキシ保護基」という
語は、テトラヒドロピラニル、２−メトキシプロパー２
−イル、１−エトキシエター１−イル、メトキシメチル
、β−メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、Ｌ
−ブチル、ｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチ
ル、４．４’−ジメトキシトリチル、４，４．′４″−
トリメトキシトリチル、ベンジル、アリル、トリメチル
シリル、（ｔ−ブチル）ジメチルシリルおよび２，２．
２−トリクロロエトキシカルボニル基等のような、ヒド
ロキシ基に結合する易開裂基を意味する。

ヒドロキシ基誘導体がその後に行なう反応の条件に対し
て安定であり、かつ適当な時点で飽和二環系ピラゾリジ
ノン中間体または二環系ピラゾリジノン最終生成物の残
りの部分を損なうことなく除去できる限り、ヒドロキシ
保護基の種類は限定的ではない。

ヒドロキシ保護基の他の例は、Ｃ０Ｂ、！Ｊ−スおよび
Ｅ、ハスラムの［プロテクテイブ・グループス・イン拳
オーガニックーケミストリー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　）　Ｊ　（Ｊ、Ｇ＋Ｗ、７　：１−ミー編、−ｊレ
ナム・プレス、ニューヨーク、Ｎ。

Ｙ８．１９７３、各々＄３章および第４章、ならびにＴ
、Ｗ、　　グリーンの「プロテクテイブ・グループス・
イン−オーカニツク・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ　）　Ｊ　（ジョンーウイレー・アンド・サンズ
、ニューヨーク、Ｎ、Ｙ、、１９８１、第２章および第
３章）に記載されている。幾つかの好ましいヒドロキシ
保護基は、トリチル基およびテトラヒドロピラニル基で
ある。

本明細書中で使用する「アミノ保護基」および「保護ア
ミノ」という語は、その化合物の他の官能基上て反応を
実施する間、アミノ官能基を遮へいまたは保護するため
に通常用いられるアミノ基の置換基を意味する。このよ
うなアミ／保護基の例には、ホルミル基、トリチル基、
フタルイミド基、トリクロロアセチル基、クロロアセチ
ル、ブロモアセチルおよびヨードアセチル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、４−フェニルベンジルオキシ
カルボニル、２−メチルベンジルオ牛ジカルボニル、４
−メトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベ
ンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカ
ルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−
クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベ
ンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカ
ルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−
ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジル
オキシカルボニル、２−（４−キセニル）　１ｓｏ−プ
ロポキシカルボニル、１．１−ジフェニルエラー１−イ
ルオキシカルボニル、ｌ、１−ジフェニルプロパー１−
イルオキシカルボニル、２−フエニルブロパー２−イル
オキシカルボニル、２−（、ｐ−）ルイル）フロパー２
−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカル
ボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル
、シクロへキサニルオキシカルボニル、１−メチルシク
ロへキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロへキ
サニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニ
ル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エ
トキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エ
トキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニ
ル（「ＦＭＯｃＪ）、２−（１−リメチルシリル）エト
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１−（１−
リメチルシリルメチル）プロパー１−エニルオキシカル
ボニル、５−ベンズイソオキサリルメトキシカルボニル
、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２゜
２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニ／Ｌ／
−２−７’ロポ牛ジカルボニル、シクロプロピルメトキ
シカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカ
ルボニル、インボルニルオキシカルボニル、１−ピペリ
ジルオキシカルボニル等ノヨうなウレタン型保護基、ベ
ンゾイルメチルスルホニ／１４．２−、　にトロ）−フ
ェニルスルフェニル基、ジフェニルホスフインオ牛シト
基等のアミノ保護基が包含される。誘導されるアミ７基
が、飽和二環系ピラゾリジノン中間体および不飽和二環
系ピラゾリジノン最終生成物の他の位置におけるその後
に行なう反応の条件に対して安定であり、かつ適当な時
点で分子の残りの部分を損なうことなく除去できる限り
、使用するアミノ保護基の種類は限定的ではない。好ま
しいアミノ保護基は、アリルオキシカルボニル、【−ブ
トキシカルボニルおよびトリチル基である。セファロス
ポリン、ペニシリンおよびペプチド分野で用いられる同
様のアミ／保護基もまた上記の語に包含される。上記の
語によって示される基のその他の例は、Ｊ　、Ｗ。

バートンの「プロテクテイブ・グループス・イン・オー
ガニック・ケミストリー（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏ
ｕｐｓ　　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
　）　　Ｊ　（Ｊ、Ｇ、Ｗ、？　：１−ニー＝、フレナ
ム・プレス、ニューヨー’７、Ｎ。

Ｙｏ、１９７３、第２章）、およびＴ、Ｗ、グリーンの
「プロテクテイブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉ
ｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ　）　Ｊ　（ジ
ョン・ウイレー・アンド・サンズ、ニューヨーク、Ｎ、
Ｙ、、１９８１、第７章）に記載されている。

「非毒性の代謝上不安定なエステル形成基」という語は
、血中製図の増加を誘起し、当該化合物の対応する非エ
ステル形の効力を持続させる、生物学的に活性なエステ
ル形を意味する。このようなエステル基は、低級アルコ
キシメチル基、例えばメトキシメチル、エトキシメチル
、１ｓｏ−プロポキシエチル等；α−（Ｃ１〜Ｃ４）ア
ルコキシエチル基、例えばメトキシエチル、エトキシエ
チル、プロポキシエチル、１ｓｏ−プロポキシエチル等
；２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル
基、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ牛ン
レン−４−イルメチル、５−フェニル−２−オキソ−１
，３−ジオキソレン−４−イルメチル等；Ｃ１〜０３ア
ルキルチオメチル基、例えばメチルチオメチル、エチル
チオメチル、１ｓｏ−プロピルチオメチル等；アシルオ
キシメチル基、例えばピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシメチル等；エトキシカルボニル−１−メチル基
１α−アシルオキシ−α−置換メチル基、例えばα−ア
セト牛クジエチル３−フタリジルまたは５，６−シメチ
ルフタリシル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エ
ラー１−イル基のような１−　（Ｃ１〜Ｃ４アル牛ルオ
キシカルボニルオキシ）エラー１−イル基；および１−
（メチルアミノカルボニル１キシ）エラー１−イル基の
ような１（Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノカルボニルオキシ
）エラー１−イル基を包含する。

「複素環」という語は、例えば酸素、硫黄および／また
は窒素、特に単独のまたは環上の硫黄もしくは酸素原子
と結合した窒素のような、１〜４個のへテロ原子を有す
る、所望Ｇこより置換されていてよい五員環または六員
環を意味する。これらの五員環または六員環は完全に不
飽和または部分的に不飽和であってよく、完全に不飽和
の環が好ましい。

さらに、上記の所望により置換されていてよい五員環ま
たは六員環は、所望により芳香族五員環または六員環系
と融合していてよい。例えば、この環は、所望により、
ピリジンまたはトリアゾール系、好ましくはベンゼン環
のような芳香族五員環または六員環系と融合していてよ
い。

以下の環系は、「複素環」という語によって示される複
素環（置換または非置換）系の例である：チェニル、フ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリ
ル、インチアゾリル、オキサシリル、インオキサシリル
、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、
テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル
、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、
チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジ
ニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニ
ル、オキサチアジニル、テトラヒドロ、チアトリアジニ
ル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾ
リニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル
、テトラシロ〔１，５−ｂ）−ピリダジニルおよびプリ
ニル、ならびにベンゾ−融合誘導体、例えばベンズオキ
サシリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよ
びインドリル。　　　　　　　１′ −またはに２が複素環チオメチル基である場合の上記複
素環基の好ましい例は、硫黄または酸素原子および１〜
３個の窒素原子を含む五員環系である。このような好ま
しい基の例には、チアゾリル、特にチアゾール−２−イ
ルおよびチアゾール−２−イルＮ−オ牛シト、チアジア
ゾリル、特に１，３゜４−チアジアゾール−５−イルお
よび１．２．４−チアジアゾール−５−イル、オキサシ
リル、好ましくはオキサゾール−２−イル、ならびにオ
キサジアゾリル、例えば１．３．４−オキサジアゾール
−５−イルおよび１．２．４−オキサジアゾール−５−
イルが包含される。２〜４個の窒素原子を有するさらに
好ましい五員環系の例の一部は、イミダゾリル、好まし
くはイミダゾール−２−イル、トリアゾリル、好ましく
は１，３．４−トリアゾール−５−イル、１，２．３−
１−リアゾール−５−イルおよび１゜２．４−トリアゾ
ール−５−イル、ならびにテトラゾリル、好ましくはＩ
Ｈ−テトラゾール−５−イルを包含する。ベンゾ融合誘
導体の例の好ましい一群ハ、特にベンズオキサゾール−
２−イル、ベンズチアゾール−２−イル、ベンズイミダ
ゾール−２−イルおよびインドール−２−イルである。

複素環チオメチル基の一部を形成する上記複素環系のそ
の他の個別の例は、１〜３個の窒素原子を含む六員環系
である。このような例は、ピリジル、例えばピリジ−２
−イル、ピリジ−３−イルおよびピリジ−４−イル、ピ
リミジル、好ましくはピリミジ−２−イルおよびピリミ
ジ−４−イル、トリアジニル、好ましくは１，３．４−
１−リアジン−２−イルおよび１．３．５−トリアジン
−４−イル、ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル
、ならびにピラジニルを包含する。ピリジル、ピリミジ
−２−イル、ピリミジ−４−イル、ピリダジニルおよび
ｌ、　３．４−トリアジン−２−イル基、ピリジンＮ−
オキシドならびにピリダジンＮ−オキシドが好ましい基
である。

所望により置換されていてよい複素環系のための置換基
、ならびに上記五および六鼻環系のその他の例は、Ｗ、
デュルクハイマー等の米国特許第４２７８７９３号（１
９８１年７月１４日登録）９〜２１および３３〜１８８
欄に見出すことができ、これを参照のためにここに付記
する（３３〜１８８欄において、見出しｒＡＪを冠した
置換基は、環が複素環チオメチル基の一部である場合の
「複素環」の例である）。

環が複素環チオメチル基の一部である場合、「複素環」
という語の特に好ましい基の例は、１．３−チアゾール
−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−
１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチ
ル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル・ナ
トリウム塩、１，２．４−チアジアゾール１５−イル、
３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、
１．３．４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１
，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−
１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ
−４−メチル−１，３，４−１−リアゾール−５−イル
・ナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３
，４−トリアゾール−５−イル、１．３−オキサゾール
−２−イル、１，３．４７オキサジアゾール−５−イル
、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イ
ル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジ
アゾール−５−イル、１．２．４−オキサジアゾール−
５−イル、１．３．４−チアジアゾール−５−イル、２
−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２
−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、
２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル、ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチル
アミノ）エラー２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−
イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル、ｉ−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イル・ナトリウム塩、１−（メチルスルホ
ン酸）−ＬＨ−テトラゾール−５−イル、１−（メチル
スルホン酸）−１８−テトラゾール−５−イル・ナトリ
ウム塩、２−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、
１，２．３−１−リアゾール−５−イル、１−メチル−
１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１
，２，３−１−リアゾール−５−イル、４−メチル−１
，２，３−）リアゾール−５−イル、ピリジ−２−イル
Ｎ−オキシド、６−メドキシー２−（Ｎ−オキシド）−
ピリダシ−３−イル、６−ヒトロキシピリダジー３−イ
ル、１−メチルピリジ−２−イル、１−メチルピリジ−
４−イル、２−ヒドロキシピリミジ−４−イル、１、４
．５．６−テトラヒドロ−５，６−シオキソー４−メチ
／Ｌ／−ａｓ　　−トリアジン−３−イル、１．４．５
．６−チトラヒドロー４−（ホルミルメチル）−５，６
−シオキンーａｓ　　−トリアジン−３−イル、２．５
−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−ａＳ−トリ
アジン−３−イル、２．５−ジヒドロ−５−オ牛ンー６
−ヒドロキシーａｓ　−トリアジン−３−イル・ナトリ
ウム塩、２．５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキ
シ−２−メチル−ａｓ　　−）リアジン−３−イル・ナ
トリウム塩、２．５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒド
ロキシ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イル、２
．５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メドキシー２−メチ
ル−ａＳ−トリアジン−３−イル、２．５−ジヒドロ−
５−オキソ−１８−トリアジン−３−イル、２．５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−２−メチル−ａｓ−トリアジン−
３−イル、２．５−ジヒドロ−５−オキソ−２゜６−シ
メチルーａＳ−トリアジンー３−イル、テトラシロ［１
，５−ｂ）−ピリダジン−６−イル、および８−アミノ
テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イルである
。

複素環チオメチル基に付随して用いられる場合の「複素
環」という語の例の最も好ましい一群は、４−（カルボ
キシメチル）−５−メチル−１＋３−チアゾール−２−
イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３
−チアゾール−２−イル・ナトリウム塩、１，３．４−
１−リアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−
トリアゾール−５−イル、ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル、１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル、１−
（１−（ジメチルアミノ）エラー２−イル）−・ＩＨ−
テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチ
ル）−１）（−テトラゾール−５−イル・ナトリウム塩
、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イル・ナトリウム塩、１，２．３−１−リアゾ
ール−５−イル、１．４．５．６−テトラヒドロ−５，
６−シオキソー４−メチル−ａｓ−）リアジン−３−イ
ル、１．４．５．６−テトラヒドロー４−（２−ホルミ
ルメチル）−５，６−シオキソーａｓ−１−リアジン−
３−イノへ２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−ａＳ−）リアジン−３−イル・ナト
リウム塩、２．５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロ
キシ−２−メチル−ａｓ−）リアジン−３−イル、テト
ラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イル、および８
−アミ／テトラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イ
ルである。

上記式（Ｉ）において、Ｒ１またはＲ２が式：（０）ｚ 〔式中、ｙＬ５は複索環基である〕 で示される基である場合、このような基の例は、１．３
−チアゾール−２−イルチオ、４−（カルボキシメチル
）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオ、
４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チア
ゾール−２−イルチオ・ナトリウム塩、１，２．４−チ
アジアゾール−５−イルチオ、３−メチル−１，２，４
−チアジアゾール−５−イルチオ、１，３．４−トリア
ゾール−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−１−
リアゾール−５−イルチオ、２−ヒドロキン−１，３，
４−トリアゾール−５−イルチオ、２−（カルボキシ）
−４−メチル−１，３，４−１−リアゾール−５−イル
チオ・ナトリウム塩、２−（カルボキシ）−４−メチル
−１，３，４−トリアゾール−５−イルチオ、１．３−
オキサゾール−２−イルチオ、１．３．４−オキサジア
ゾール−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−オキ
サジアゾール−５−イルチオ、２−（ヒドロキシメチル
）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イルチオ、１
、２．４−オキサジアゾール−５−イルチオ、１，２゜
〜１１ ４−オキサジアゾール−５−イルチオ、１，３．４−チ
アジアゾール−５−イルチオ、２−メチル−１゜３．４
−チアジアゾール−５−イルチオ、２−チオール−１，
３，４−チアジアゾール−５−イルチオ、２−（メチル
チオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチオ、
２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イルチ
オ、ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ、１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イルチオ、１−（１−（ジメ
チルアミノ）エラー２−イルチオ）−１Ｈ−テトラゾー
ル−５−イルチオ、１−（カルボキシメチル）−１８−
テトラゾール−５−イルチオ、１−（カルボキシメチル
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ・ナトリウム塩
、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５
−イルチオ、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラ
ゾール−５−イルチオ・ナトリウム塩、２−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、１．２．３−トリア
ゾール−５−イルチオ、１−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−５−イルチオ、２−メチル−１，２，３−ト
リアゾール−５−イルチオ、４−メチル−１，２，３−
トリアゾール−５−イルチオ、ピリジ−２−イルチオＮ
−オキシド、６−メドキシー２−（Ｎ−オキシド）−ピ
リダシ−３−イルチオ、６−ヒトロキシピリダジー３−
イルチオ、１−メチルピリジ−２−イルチオ、１−メチ
ルピリジ−４−イルチオ、２−ヒドロキシピリミジ−４
−イルチオ、１，４，５．６−テトラヒドロ−５，６−
シオキソー４−メチル−ａｓ−トリアジン−３−イルチ
オ、１．４．５．６−テトラヒドロー４−（２−ホルミ
ルメチル）−５，６−シオキンーａＳ−トリアジンー３
−イルチオ、２，５−ジヒドロ−５−オ牛ソー６−ヒド
ロキシーａＳ−トリアジン−３−イルチオ、２，５−ジ
ヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシーａｓ−トリアジ
ン−３−イルチオ・ナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−
５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−トリ
アジン−３−イルチオ・ナトリウム塩、２゜５−ジヒド
ロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−ａｓ−
トリアジン−３−イルチオ、２゜５−ジヒドロ−５−オ
キソ−６−メドキシー２−メチル−ａｓ−トリアジン−
３−イルチオ、２，５−ジヒドロ−５−オキンーａｓ−
トリアジンー３−イルチオ、２，５−ジヒドロ−５−オ
キソ−２−メチルーａｓ−トリアジン−３−イルチオ、
２．５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−シメチルーａ
ｓ−トリアジン−３−イルチオ、テトラシロ〔１，５−
ｂ）ピリダジン−６−イルチオ、および８−アミノテト
ラシロ（１，５−ｂ）ピリダジン−６−イルチオ；上記
複素環チオ基の対応するスルホキシド類およびスルホン
類等である。

妙が複素環基以外である場合の上記の基の例には、Ｃ１
〜Ｃ６アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ
、（ｓｅｃ−ブチル）チオ、（【−アミル）チオおよび
（ｎ−ヘキシル）チオ、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルフエニル
チオ基、例えば２−フェニルプロピルチオ、ベンジルチ
オ、１−フェニル−（ｎ−アミル）チオおよび４−フェ
ニル（ｎ−ブチル）チオ；Ｃ１〜Ｃ６置換アルキルチオ
基、例えばシアノメチルチオ、２−ヒドロキシエチルチ
オ、２−ニトロプロピルチオ、２−カルバモイル（ｓｅ
ｃ−ブチル）チオ、５−クロロアミルチオ、４−カルボ
キシアミルチオ、６−カルバモイルオキシへキシルチオ
、２−メト牛ジエチルチオ、インプロポキシ（【−ブチ
ル）チオ、２−アミノエチルチオ、２．５−ジヒドロキ
シアミルチオ、３．３−ジブロモ（ｎ−ブチル）チオ、
３−クロロ−２−ヨードプロピルチオおよび４−アセト
キシ−６−フルオロヘキシルチオ；Ｃ７〜Ｃ１２置換ア
ルキルフエニルチオ基、例えば３−（３，４−ショート
フェニル）フロビルチオ、１−（３−クロロ−４−フル
オロフェニル）エチルチオ、６−（４−シア／フェニル
）へキシルチオ、３−フェニル−１−クロロ（ｓｅｃ−
ブチル）チオ、２−フェニル−２−ヒドロキシエチルチ
オ、５−フェニル−２−ヒドロキシアミルチオ、２−（
３−ニトロフェニル）−３−エトキシプロピルチオ、５
，６−シヒドロキシー２−（４−エチル−２−ヒドロキ
シフェニル）へキシルチオオヨｉＪ　５−カルバモイル
−３−二トロー２−（２，４−ジメトキシフェニル）ア
ミルチオ；フェニルチオ、および（置換フェニル）チオ
基、ならびに対応するこれらのスルホキシドおよびスル
ホン類似体が包含される。

Ｒ５によって示される（置換フェニル）チオ基の例は、
４−クロロフェニルチオ、２，６−ジクロロフェニルチ
オ、２．５−ジクロロフェニルチオ、３゜４−ジクロロ
フェニルチオ、３−クロロフェニルチオ、３−ブロモフ
ェニルチオ、４−ブロモフェニルチオ、３，４−ジブロ
モフェニルチオ、３−クロロ−４−フルオロフェニルチ
オ、２−フルオロフェニルチオ、４−ヒドロキシフェニ
ルチオ、３−ヒドロキシフェニルチオ、２．４−ジヒド
ロキシフェニルチオ、３−１たは４−ニトロフェニルチ
オ、４−シアノフェニルチオ、４−メチルフェニルチオ
、２，４−ジメチルフェニルチオ、２−メチルフェニル
チオ、４−（ｉｓｏ−プロピル）フェニルチオ、４−エ
チルフェニルチオ、３−（ｎ−７’ロピ＞Ｌ／　）フェ
ニルチオ、２．６−シメトキシフエニルチオ、４−メト
キシフェニルチオ、３−エトキシフェニルチオ、４−（
ｉｓｏ−プロポキシ）フェニルチオ、４−（ｔ−ブトキ
シ）フェニルチオ、３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ルチオ、３−１たは４−（１−リフルオロメチル）フェ
ニルチオ、４−カルボキシフェニルチオ、２．４−ジ（
保護カルボキシ）フェニルチオ、３−（保護ヒドロキシ
エチル）フェニルチオ、３，４−ジ（ヒドロキシメチル
）フェニルチオ、２−（アミノメチル）フェニルチオ、
２．４−ジ（保護アミノメチル）フェニルチオ、３−（
メチルスルホニルアミノ）フェニルチオ、３−メチル−
４−ヒドロキシフェニルチオ、３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニルチオ、２−メトキシ−４−ブロモフェニル
チオ、４−エチル−２−ヒドロキシフェニルチオ、３−
ヒドロキシ−４−二トロフェニルチオ、２−ヒドロキシ
−４−クロロフェニルチオならびに対応するこれらのス
ルホキシドおよびスルホン類似体を包含する。

基： ５−Ｒ５ の例のうち好ましい一群は、４−（カルボキシメチル）
−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルチオ、４
−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾ
ール−２−イルチオ・ナトリウム塩、１，３．４−トリ
アゾール−５−イルチオ、２−メチル−１，３，４−ト
リアゾール−５−イルチオ、１Ｈ−テトラゾール−５−
イルチオ、１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル
チオ、１−（ジメチルアミノ）エター２−イルチオ）−
１８−テトラゾール−５−イルチオ、１−（カルボキシ
メチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ、１−（
カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチ
オ・ナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イルチオ、１−（メチルスルホン酸
）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルチオ・ナトリウム塩
、１，２．３−１−リアゾール−５−イルチオ、１．４
．５．６−テトラヒソ−−５，６−ジオ午ソー４−メチ
ル−ａｓ７トリアジンー３−イルチオ、１．４．５．６
−テトラヒドロー゛４−（ホルミルメチル）−５，６−
シオキソーａｓ−トリアジンー３−イルチオ、２，５−
ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−
ａＳ−トリアジン−３−イルチオ・ナトリウム塩、２，
５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチ
ル−ａＳ−トリアジン−３−イルチオ、テトラシロ（１
，５−ｂ）ピリダジン−６−イルチオ、８−アミノテト
ラシロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルチオ、メチ
ルチオ、エチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニ
ル、メチルスルホニル、メチルスルホキシド、およびフ
ェニルスルホキシドを包含する。

上記式（Ｉ）において、ＲまたはＲ２は式ニ−ＣＵＲ６
” で示されるアシル基であってよい。このような基の例に
は、艮６が、水素である場合（ホルミル基）；アセチル
、５ｅｃ−ブチルカルボニル、ｔ−アミルカルボニル等
のようにＣ１〜Ｃ６アルキルである場合纂（３−シアノ
プロピルアカルボニル、４．５−ジクロロアミルカルボ
ニル、２−カルボキシ−１−二トロエチル力ルボニル等
のようにＣ１〜０６置換アルキルである場合；フェニル
である場合（ペンジイル基）；４−メトキシベンゾイル
、２．４−ジメチルベンゾイル、３−ニトロベンゾイル
、４−トリフルオロメチルベンゾイル、２．４−ジ（ア
ルキルオキシカルボニル）ベンゾイル、２−（アミノメ
チル）ベンゾイル、３−ヒドロキシ−４−二トロベンゾ
イル等のように置換フェニルである場合；フェニルメチ
ルカルボニル、２−フェニルエチルカルボニル、フェニ
ル（【−ブチル）カルボニル、３−フェニルアミルカル
ボニル等のヨウにＣ７−Ｃ１２アルキルアリールである
場合；トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、ト
リブロモアセチルまたはトリヨードアセチルのようにト
リハロメチルである場合１３−（３，４−ショートフェ
ニル）フロビルカルボニル、Ｘ−（ａ−クロロ−４−フ
ルオロフェニル）エチルカルボニル、６−（４−シアノ
フェニル）へキシルカルボニル、３−フェニル−１−ク
ロロ（ｓｅｃ−ブチル）カルボニル、２−フェニル−２
−ヒドロキシエチルカルボニル、５−フェニル−２−ヒ
ドロキシアミルカルボニル、２−（３−ニトロフェニル
）−３−エトキシプロピルカルボニル、５．６−シヒド
ロキシー２−（４−エチル−２−ヒドロキシフェニル）
へキシルカルボニル、５−カルバモイル−３−二トロー
２−（２，４−ジメトキシフェニル）アミルカルボニル
等のようにＣ７〜Ｃ１２置換アルキルアリールである場
合；またはペルフルオロプロピオニル　ペルフルオロブ
チリル、ペルフルオロペンタノイル等のようにペルフル
オロ０２〜０４アルキルである場合の基が包含される。

Ｒ６と共に形成されるアシル基の例のうち好ましイ一群
ハ、アセチル、ベンゾイル、トリフルオロアセチル、ト
リクロロアセチル、トリブロモアセチル、およびトリヨ
ードアセチル基である。

上記式（Ｉ）中のＲ１またはＲ２が式：ＧＯＯＲ７ で示されるカルボキシ基である場合、例として、ｉが、
エトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、【
−アミルオキシカルボニル等のようにＣ１〜Ｃ６アルキ
ルである場合；（３−シアノプロピルオキシ）カルボニ
ル、４．５−ジクロロアミルオキシカルボニル、２−カ
ルボキシ−１−ニトロエトキシカルボニル等のようにＣ
１〜Ｃ６置換アルキルである場合；フェニルである場合
（フェノキシカルボニル基）；４−メトキシフェノキシ
カルボニル、２，４−ジメチルフェノキシカルボニル、
３−ニトロフェノキシカルボニル、４−トリフルオロメ
チルフェノキシカルボニル、２．４−ジ（メトキシカル
ボニル）フェノキシカルボニル、２−（アミノメチル）
フェノキシカルボニル、３−ヒドロキシ−４−二トロ７
工／キシカルボニル等のヨウに置換フェニルである場合
；ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキシカ
ルボニル、フエニｔ．ｖ　（　ｔ　−　ブトキシ）カル
ボニル、３−フェニルアミルオキシカルボニル等のよう
に０７〜Ｃ１２アルキルアリールである場合；トリフル
オロメトキシカルボニル、トリクロロメトキシカルボニ
ル、トリブロモメトキシカルボニルまたはトリヨードメ
トキシカルボニルのようにトリハロメチルである場合；
または３−（３．４−ショートフェニル）プロポキシカ
ルボニル、１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）
エトキシカルボニル、６−（４−シアノフェニル）へキ
シルオキシカルボニル、３−フェニル−１−クロロ（ｓ
ｅｃ−ブトキシ）カルボニル、２−フェニル−２−ヒド
ロキシエトキシカルボニル、５−フェニル−２−ヒドロ
キシアミルオキシカルボニル、２−（３−ニトロフェニ
ル）−３−エトキシプロポキシカルボニル、５．６−シ
ヒドロキシー２−（４−エチル−２−ヒドロキシフェニ
ル）へキシルオキシカルボニルおよび５−カルバモイル
−３−ニトロ−４−（２．４−ジメトキシフェニル）ア
ミルオキシカルボニル等のように０７−ｃ１２置換アル
キルアリールである場合の基が包含される。

上記−ＣＯＯＲ７基のその他の例には、Ｒ７が、アンモ
ニウムカルボキシラード、プロ力インカルボキシラート
、（フェニルエチルベンジルアンモニウム）カルボキシ
ラード、フェニルグリシンカルボキシラード、す゛ジン
カルボキシラード、リチウムカルボキシラード、カリウ
ムカルボキシラード、ナトリウムカルボキシラード等の
ように有機また）１，ｊ は無機陽イオンである場合；アリルカルボキシラート、
Ｐ−メトキシベンジル力ルポキシラート、ジー（４−メ
トキシ）ペンズヒトリル力ルボキシラート、ペンズヒト
リル力ルポキシラート、２，２。

２−トリクロロエチル力ルポキシラート、トリメチルシ
リル力ルポキシラート、（【−ブチル）ジメチルシリル
カルポキシラート、β−（トリメチルシリル）エチルカ
ルボ牛シラート、トリチルカルボキシラード、＋，４；
４“−トリメトキシトリチル力ルポキシラート、Ｐ−ト
ルエンスルホニルエチル力ルポキシラート等のようにカ
ルボキシ保護基である場合；メトキシメチル力ルポキシ
ラート、５−メチル−２−オキソ−１．３ージオキソレ
ン−４−イルメチルカルボキシラード、エチルチオメチ
ルカルボキシラード、ピバロイルオキシメチル力ルポキ
シラート、３−フタリジルカルボキシラード、ｉ−（エ
トキシカルボニルオキシ）−エター１ーイルカルボキシ
ラード、ｉ−（メチルアミノカルボニルオキシ）エター
１ーイルカルボ牛シラート等のように非毒性の代謝上不
安定なエステル形成基である場合の基がある。

カルボキシ基−ＣＯＯＲ７の例の好ましい一群は、ｋ７
がＣ１〜Ｃ６アルキル基、カルボキシ保護基、水素また
は有機もしくは無機陽イオンである場合の基である。上
記カルボキシ基の例のうち特に好ましい基は、Ｒ７がメ
チル、エチル、水素、アリル、ベンジル、またはナトリ
ウムである場合の基である。

基−ＣＯＯＲ９の例は、カルボキシ基−ＣＯＯＲ７に関
連して上記に示す。

基−ＣＯＯＲ９の例の好ましい一群は、ｋｇがＣ１〜Ｃ
６アルキル基である場合である。上の式で示される特に
好ましいカルボキシ基はエチルカルボキシラードである
。

前記式（Ｉ）において、ｋおよびに２は式：ＣＯＯＲ８ で示されるカルボキシ基であってよい。この基の例には
、Ｒ８が、水素である場合（カルボン酸）；アンモニウ
ムカルボキシラード、プロ力インカルボキシラート、フ
ェニルエチルベンジルアンモニウム力ルポキシラート、
フェニルグリシンカルボ牛シラート、リジンカルボキシ
ラード、リチウムカルボキシラード、カリウムカルボキ
シラード、ナトリウムカルボキシラード等のように有機
または無機陽イオンである場合纂アリルカルボキシラー
ト、４−メトキシベンジル力ルポキシラート、ジー（４
−メトキシ）ベンズヒドリルカルボキシラード、ペンズ
ヒトリル力ルポキシラート、２，２゜２−トリクロロエ
チル力ルポキシラート、トリメチルシリルカルボキシラ
ード、（１−ブチル）ジメチルシリルカルボキシラード
、β−（トリメチルシリル）エチルカルボキシラード、
トリチルカルボキシラード、　４．＋；＋”−トリメト
キシトリチル力ルポキシラート、４−トルエンスルホニ
ルエチルカルボキシラード等のようにカルボキシ保護基
である場合；メトキシメチル力ルポキシラート、５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメ
チルカルボキシラード、エチルチオメチルカルボキシラ
ード、ピバロイルオキシメチル力ルポキシラート、３−
フタリジルカルボキシラード、１−（エトキシカルボニ
ルオキシ）エター１−イルカルボキシラード、１−（メ
チルアミ／カルボニルオキシ）エター１−イルカルボキ
シラード等のように非毒性の代謝上不安定なエステル形
成基である場合の基が包含される。

カルボキシ基−ＣＯＯＲ８の例の好ましい一群は、−が
アリルまたは【−ブチルである場合である。

基： ”−Ｓ　０２　Ｙ （７）　例Ｇｉ　、メチルスルホニル、エチルスルホニ
ル、（（−アミル）スルホニル基ヨび（ｎ−ヘキシル）
スルホニルのヨウなＣ１〜Ｃ６アルキルスルポニル基、
（２−フェニル）プロピルスルホニル、ベンジルスルホ
ニル、１−フェニル（ｎ−アミル）スルホニルおよび４
−フェニル（ｎ−ブチル）スルホニルのようなＣ７〜Ｃ
１２アル牛ルアリールスルホニル基；シアノメチルスル
ホニル、２−ヒドロキシエチルスルホニル、２−ニトロ
プロピルスルボニル、２−カルバモイル（ｓｅｃ−メチ
ル）スルボニル、５−クロロアミルスルホニル、４−カ
ルボキシアミルスルホニル、６−カルバモイルオキシへ
、。

ヘキシルスルホニル、２−メトキシエチルスルホニル、
インプロポキシ（１−ブチル）スルホニル、２−アミノ
エチルスルホニル、２，５−ジヒドロキシアミルスルホ
ニル、３，３−ジブロモ（ｎ−ブチル）スルホニル、３
−クロロ−２−ヨードプロピルスルホニル、および４−
アセトキシ−６−フルオロへキシルスルホニルのような
Ｃ１〜Ｃ６置換アルキルスルホニルＭｉ３−（３，４−
ショートフェニル）フロビルスルホニル、１−（３−ク
ロロ−４−フルオロフェニル）エチルスルホニル、６−
（４−シアノフェニル）へキシルスルホニル、３−フェ
ニル−１−クロロ（ｓｅｃ−メチル）スルボニル、２−
フェニル−２−ヒドロキシエチルスルボニル、５−フェ
ニル−２−ヒドロキシアミルスルホニル、２−（３−ニ
トロフェニル）−３−エトキシプロピルスルホニル、５
，６−シヒドロキシー２−（４−エチル−２−′ヒドロ
キシフェニル）へキシルスルホニルおよび５−カルバモ
イル−３−二トロー４−（２，４−ジメトキシフェニル
）アミルスルホニルのようなＣ７〜Ｃ１２置換アルキル
アリールスルホニル基；フェニルスルホニル、および（
置換フェニル）スルホニル基を包含する。

（置換フェニル）スルホニルという語の例には、４−ク
ロロフェニルスルホニル、２．６−シクロロフエニルス
ルホニル、２．５−ジクロ口フェニルスルホニル、３，
４−ジクロロフェニルスルホニル、３−クロロフェニル
スルホニル、３−ブロモフェニルスルホニル、４−ブロ
モフェニルスルホニル、３．４−’）ブロモフェニルス
ルホニル、３−クロロ−４−フルオロフェニルスルホニ
ル、２−フルオロフェニルスルホニル、４−ヒドロキシ
フェニルスルホニル、４−（保護ヒドロキシ）フェニル
スルホニル、３−ヒドロキシフェニルスルホニル、２．
４−ジヒドロキシフェニルスルホニル、３−１たは４−
ニトロフェニルスルホニル、４−シアノフェニルスルホ
ニル、４−メチルフェニルスルホニル、２，４−ジメチ
ルフェニルスルホニル、２−メチルフェニルスルホニル
、４−　（１ｓｏ−７’口ピル）フェニルスルホニル、
４−エチルフェニルスルホニル、３−（ｎ−プロピル）
フェニルスルホニル、２，６−シメトキシフエニルスル
ホニル、４−メトキシフェニルスルホニル、３−エトキ
シフェニルスルホニル、４−（ｉｓｏ−７’ロホキシ）
フェニルスルホニル、４−（ｔ−ブトキシ）７エ二ルス
ルホニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルスルホ
ニル、３−または４−（１−リフルオロメチル）フェニ
ルスルホニノペ４−カルボキシフェニルスルホニル、２
，４−ジ（保護カルボキシ）フェニルスルホニル、３−
（保護ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル、３．４
−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルスルホニル、２−（
アミノメチル）フェニルスルホニル、２．４−（保護ア
ミノメチル）フェニルスルホニル、３−（メチルスルホ
ニルアミ／　）フェニルスルホニル、３−メチル−４−
ヒドロキシフェニルスルホニル、３−クロロ−４−ヒド
ロキシフェニルスルホニル、２−メト牛シー４−ブロモ
フェニルスルホニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェ
ニルスルホニル、３−ヒドロキシ−４−二トロフェニル
スルホニルオヨヒ２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル
スルホニルのような基が包含される。

基： ５Ｏ２Ｙ の例の好ましい一群は、メチルスルホニル、フェニルス
ルホニル、４−メチルフェニルスルホニルおよびベンジ
ルスルホニル基であり、４−メチルフェニルスルホニル
がより好ましい基である。

式（Ｉ）で示される化合物の例を下記の表工に列記する
： 〜 上記の例のうち好ましい一群は、Ｒ１またはＲ２のいず
れかが水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６置換アル
キル、ペルフルオロＣ２〜Ｃ４アルキル、Ｃ７〜Ｃ１２
アルキルアリール、Ｃ７−ＪＳ１２置換アルキルアリー
ル、フェニルまたは置換フェニルであり、他方が式ニー
ＣＯＯＲ８で示される基であり、そして特にＹがフェニ
ルまたは置換フェニルである化合物である。より好まし
い化合物群は、Ｒ２が水素、０１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１
〜ｃ６ｇ換アルキル、ペルフルオロＣ２−Ｃ４アルキル
、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルアリール、６７〜Ｃ１２置換ア
ル牛ルアリール、フェニル、１１換７エ二ルまたはシア
ノであり、特にＲ１が式：％式％ 〔式中、Ｒ８はカルボキシ保護基である〕で示される基
である化合物である。

この群の中で注目に値する一連の化合物は、Ｒ２が水素
であり、特にＲ８がアリルであり、かつＹが４−メチル
フェニルである化合物である。

式（Ｉ）の２，３−（ジヒドロ）二環系ピラゾリジノン
類は、１，３−双極性付加環化反応の生成物である。こ
の付加環化反応は以下の反応式１で示される： 反応式１ （Ｉ）に対して定義の通りである。上記の反応式１によ
って示される方法に関連して、Ｒ１１，＜２、Ｒ３、−
もしくはＹで示されるイリド、エチレンまたは式（Ｉ）
の二環系ピラゾリジノン環系上の酸性基を、保護基と共
に誘導するのが好ましい。

上記反応式１の反応は、非プロトン性溶媒中で実施すべ
きである。このような溶媒の例は、塩素化炭化水素類、
芳香族炭化水素類およびアル牛ルまたは芳香族シアノ溶
媒である。上記反応のために好ましい溶媒は１．２−ジ
クロロエタンである。

反応温度は限定的ではない。この反応は、はぼ室温から
ほぼ溶媒の還流温度までの間で実施するのが好ましい。

より好ましい温度は、大体還流温度である。

この反応は通常約１〜約１６８時間の間の時間を要する
。最適な反応時間は、クロマトグラフィー技術（薄層ク
ロマトグラフィ・−１高速液体クロマトグラフィー、ま
たはカラムクロマトグラフィー）もしくは分光学的方法
（例えば赤外分光法、核磁気共鳴スペクトル法および質
量分析法）、またはこの二番の組み合わせといったよう
な常套手段によって反応の進行をモニターすることによ
り、決定することができる。

この反応に対する通常の化学量論は、イリド対エチレン
試薬が１：１の比である。勿論いずれかの試薬が過剰で
あっても許容し得る。試薬の添加割合は決定的とはなら
ない。

この付加環化反応の位置特異性は、３−（アルキルまた
はアリールスルホニル）位置異性体が優位な生成物とな
るような特異性である。したがってこの付加環化反応は
、エチレンのスルホニル置換炭素に結合した置換基を二
環系ピラゾリジノン環の３位に位置させるのに特に有用
である。

式（Ｉ）の化合物は、下記の反応式２に示す脱離反応に
従って不飽和二環系ピラゾリジノン抗菌物質（式（Ｉｆ
）に変換できる： 反応式２ ％式％（） 上記反応式２において、ｋｌ、Ｋ２、Ｋ３、Ｒ４および
Ｙは反応式１に定義の通りである。さらに、Ｋ１、Ｒ２
、Ｒ３、ｋ４ｇよびＹの位置の酸性基は保護基と共に誘
導されるのが好ましい。かかる酸性基の例はカルボン酸
である。この脱離反応にとって好ましい溶媒はジクロロ
メタンである。脱離は、約−７８℃〜およそ室温までの
温度で実施する。非求核性塩基、例えば１．８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）ウンデカ−７−エン（ｒＤＢＵ
Ｊ）または１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ
−５−エン（「ＤＢＮ」）を、（アルキルまたはアリー
ル）スルフィン酸成分の脱離に使用する。「飽和系」に
関して過剰の非求核性塩基を通常使用する。

上記の付加環化反応に対するピラゾリジニウムイリド出
発物質は、下記の反応式３に示す方法に従って合成する
。

反応式３ 上記反応式中、反応１によって示される、イリド出発物
質の合成のｉＪ１段階は、ベンゾフェノンのβ−クロロ
プロピオニルヒドラゾン（「ヒドラゾン」）から３−オ
キンー１−（ジフェニルメチレン）−１，２−ピラゾリ
ジニウムイリド（「ジフェニルイリド」）部分に至る環
化である。この環化は、テトラヒドロフラン中の水素化
ナトリウムを用いて行なう。反応溶液を室温で１８時間
、次いで還流下に２時間撹拌する。ヒドラゾンの合成お
よび反応１のための条件は、Ｅ、Ｃ，テーラ−等による
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ンサエテイ
（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　）　、１９８１．１
０３．７７４３〜７７５２に記載されている。

上記反応式中、反応２で示される′ｓ２の工程は、ジフ
ェニルイリドを加水分解して３−オキソ−１゜２−ジア
ゾリジン・ｐ−）ルエンスルホン酸塩（「ジアゾリジン
」）化合物を得ることである。ジフェニルイリドはジク
ロロメタン中のＰ−トルエンスルホン酸−水化物１当量
によって加水分解され、この加水分解は一般に室温で２
時間撹拌後に完結する。反応２のための条件は、上記の
Ｅ、Ｃ，テーラ−等の文献から採用する。

上記反応式中、反応３で示される、ピラゾリジニウムイ
リド出発物質の合成の最終反応は、ケトンまたはアルデ
ヒドをジアゾリジンと縮合させてピラゾリジニウムイリ
ドを得る反応である。ジアゾリジンおよびケトンまたは
アルデヒドを、メタノール、エタノールまたはジメチル
ホルムアミドから選ばれる溶媒中で、等モル蓋またはケ
トンもしくはアルデヒドを過剰にして合する。２種の試
薬を溶媒中で合わせてから１または２分以内に、過剰の
重炭酸すｌ−ＩＪウム固体を加え、得られた溶液を室温
で１または２時間撹拌する。有用な別法として、ケトン
のケタールを酸の存在下にジアゾリジンと縮合させても
よい。例えば、ジアゾリジン試薬ヲメタノール中のアセ
トンジメチルアセタールと合し、次いでこの溶液をｄ−
１０樟脳スルホン酸で処理する。混合物を１．５時間還
流するとジメチルイリド（即ちＲ３およびＲ４がメチル
）が得られる。Ｒ３およびＲ４が相異なる場合は、この
最終反応によりＥおよびＺ異性体の混合物が生成するこ
とが当業者には理解できるであろう。

反応式１のエチレン出発物質は当分野で既知の方法によ
って製造できる。幾つかのエチレン出発物質の合成は、
下記の実験の項にも記載する。

上記反応式３の反応方法は、実験の項の製造例１〜３に
見出すことができる。

式（ｎ）の二環系ピラゾリジノン抗菌物質は、標準寒天
板ディスク拡散試験によって立証されるように、ある種
の病原菌の増殖を阻止する。式（ＩＩ）の抗菌化合物は
、種々のアミノ、ヒドロキシおよび／またはカルボ午シ
保護基の除去された化合物である。式（ＩＩ）の抗菌化
合物に対して感受性である代表的な病原体は、スタフィ
ロコッカス・アウレウス（５ｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ　）　Ｘ　ｌ、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒ
ｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）　Ｘ１６１、大腸菌（Ｅｓｃ
ｈｅｒｉｃｈｉａ（ｏｌ　ｉ）　Ｘ　１６１　Ｍｓ大腸
菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　ｃｏｌｉ　）　Ｘ５８０
、ミコバクテリウム・アビウｔｈ　（Ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉｕｍａｖｉｕｍ　）　Ｘ　８５等を包含する。

式（ＩＩ）の抗菌化合物は、グラム陽性、グラム陰性お
よび耐酸性細菌により引き起こされる温血動物の感染症
の治療的または予防的処置に有用である。その外に、こ
の化合物は、表面殺菌剤および食物保存剤として使用で
きる。

この抗菌化合物は、温血動物の細菌感染の処置に際し、
経口的に、非経口的に（例えば静脈内、筋肉内、皮下等
に）または局所用軟膏として投与できる。

式（ＩＩ）で示される二環系ピラゾリジノン抗菌物質の
合成および特性についてのその他の態様は、−，１ 同日出願のり、Ｎ、ユングハイムおよびＳ、に、シグム
ンドの米国特許出願系７２９００９　号に記載がある。

本発明をさらに説明するために以下の実施例を供する。

本発明は、以下の製造例または実施例のいずれによって
もその範囲を制限されることを意図するものではない。

以下の製造例および実施例において、核磁気共鳴スペク
トル、質瀘分析および赤外スペクトルという語は、それ
ぞれｎ、ｍ、ｒｏ、ｍ、ｓ、およびｉ、ｒ、と略記する
。また、ｉ、ｒ、スペクトル番こついて列挙した吸収極
大は興味深いものだけであり、観察された極大の全てで
はない。略語［ＴＨＦＪはテトラヒドロ７ランを表わす
。

ｎ、ｍ、ｒ、スペクトルに関連して使用する場合、略語
ｒｌｌＪ、ｒｄＪ、「ｂｒ、ｓＪｊ　ｔ　Ｊおよび「ｍ
」は、それぞれ−重線、二重線、広い一重線、三重線お
よび多重線を表わす。略語ｒＪＪは結合定数をヘルツで
示したものである。［ＤＭＳ　Ｕ／ｄ、　Ｊ　は、全て
のプロトンが重水素で置換されたジメチルスルホキシド
を表わす。

ｎ−０ｍ　、ｒ、スペクトルは、ヴアリアン・アソシエ
ーツのＥＭ−３９０９０ＭＨｚもしくはＴ−６０６０Ｍ
Ｈｚ機、またはジエオールのＦｘ−９０Ｑ９０ＭＨ１機
によって得た。化学シフトはδ値（テトラメチルシラン
から下方磁場へのｐｐｍ　）で表現する。磁場脱着質量
スペクトルは、炭素デンドライト放出体を用いるヴアリ
アンーＭＡＴ７３１分光計で取得した。電子衝撃装置ス
ペクトルは、コンンリデイテイド・エレクトロダイナミ
クス・コーポレーションのＣＥＣ２ｌ−１１０機によっ
て取得した。赤外スペクトルはパーキン−エルマー２８
１によって得た。、薄層クロマトグラフィーは、Ｅ、メ
ルクのシリカゲル板で実施した。

製造例１３−オキソ−１，２−ジアゾリジン・４−トル
エンスルホン酸塩 ３−オキンー１−（ジフェニルメチレン）−１゜２−ピ
ラゾリジニウムイリド（５ｇ、１９　ｍｍｏｌ）を塩化
メチレン（１００ｍ）　　に溶解する。Ｐ−トルエンス
ルホン酸１水化物（１９ｍｍｏｌ　）を加え、得られた
溶液を室温で２時間撹拌する。生成した沈殿を戸果し、
３Ａの分子篩により減圧で乾燥すると、およそ１．９１
の３−オキソ−１，２−ジアゾリジン・ｐ−トルエンス
ルホン酸塩が得られる。

ｎ、ｍ、ｒ、（９Ｑ　ＭＨｚ　ＳＤＭＳＯ−ｄ６）　；
δ８゜１３　（ｂｒ、ｉ。

３）、７．４　（ｄ、２Ｊ＝８）、７．０（ｄ、２．Ｊ
＝８）、３．６４（ｔ、２．Ｊ＝８）、２．５　（ｔ　
、２　、Ｊ＝８）、２．２０（＄　、３）　；ｉ、ｒ、
　（ＫＢｒ）　：　１７５Ｑａ−’；　ｍ、ｓ、　：Ｍ
＋＝２５８゜ 製造例２３−オキンー１−（メチレン）−１゜２−ビラ
ゾリジニウムイリドニ瀘体 ３−オキンー１，２−ジアゾリジン（２Ｓ、８１１１Ｑ
、　ｌ　ｍｍｏｌ　）をメタ／−ル（２００ｍｌ）　　
に溶解する。

この溶液に水性ホルムアルデヒド（３７％、１０．２、
Ｓ／　、　０．１２５ｍｍｏｌ　）を加え、引き続き１
分後に重炭酸ナトリウム固体（２１’）を添加する。得
られた混合物を室温で４５分間撹拌し、濾過し、母液を
減圧濃縮する。溶媒をインプロパツール（３×５０Ｑａ
ｄ）と共に減圧で共沸蒸留し、最終残留物を減圧乾燥す
る。得られた残留物を塩化メチレン（６００ａ４）中で
２時間還流し、濾過し、減圧濃縮すると、３−オキンー
１−（メチレン）−１，２−ビラゾリジニウムイリドニ
量体の無色固体６．４ｇ（収率５％）が得られる。ｎ１
ｍ、ｒ、（９ＱＭｆ（ｚ、　ＣＤＣ１３）：δ４．７　
（８，４）、３．４６（ｔ、４．Ｊ＝７）、２．５６（
’　、４−　Ｊ＝７）　ｉ　ｉ−”−（ＣＨＣｎ３）　
＋　１７００ｚ−１；ｍ、ｓ。

：Ｍモー１９６゜ 製造例３　３−オキンー１−（ジフェニルメチレン）−
１，２−ピラゾリジニウムイリドベンゾフェノンβ−ク
ロロプロピオニルヒドラジｋ　（１０，０４ｇ、３５ｍ
ｍｏｌ　）をＴ）ＩＦ（１１０ｄ）に溶解する。この溶
液に水素化すｌ−’Ｊウム（（５５％油中）１．５２ｇ
、３５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加える。

得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、２時間還流し
、冷却し、水洗する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧濃縮する。溶媒をトルエンと共に減圧
で共沸蒸留することによって除去すると、３−オキソ−
１−（ジフェニルメチレン）−１，２−ピラゾリジニウ
ムイリドの黄色固体およそ５ｇが残る。ｎ、ｍ、ｒ、　
（５ＱＭ）ｌｚ、　ＣＤＣ５３）＝８．１〜７．１（ｍ
、１０）、、４．１３（ｔ、２．Ｊ＝８）、３．６４（
ｔ、２．Ｊ＝８）。

製造例４２−（アリルカルボキシラート）−８−オキソ
−１，５−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ−２−
エン ２−（アリルカルボキシラート）−３−（ｐ−トルエン
スルホニル）−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ〔
３．３．０〕オクタンの２Ｒ，３Ｓおヨヒ２８．３に立
体異性体の混合物（３，４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を乾
燥塩化メチレン（５０ｍ）に溶解し、この溶液を一７８
℃に冷却する。１．８−ジアザビシクロ〔５，４，Ｏ）
ウンデカ−７−エン（［ＤＢｕ　Ｊ　）　（１、５ｄ、
　Ｉ　Ｑ　ｍｍｏｌ　）を乾燥塩化ｙｔ　チレン（５０
ｍ）に等解し、二環系ピラゾリジノンの冷溶液に添加す
る。得られた反応溶液を一７８℃で１５分間撹拌し、次
いで徐々に加温して室温とする。溶液を、水性ＩＮ塩酸
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。

粗生成物を、酢酸エチル中５０〜θ％へキサンの溶媒グ
ラジェントで溶離スるキーセルゲル６０　（２３０〜４
００メツシユ）のクロマトグラフィーに付す。生成物を
含有する分画を合して８３０１ｇｇ（実施例１および製
造例４の合計収率３２％）の黄色油状物（２−（アリル
カルボキシラート）−８−オキソ−１，５−ジアザビシ
クロ［３，３，０］オクタ−２−エン）を得た。

ｎ、ｍ、ｒ、（９ＱＭＨｚ、ＣＤＣ１３）：δ６．１６
（ｔ、１）、６．１〜５．６８（ｍ、１）、５．４８〜
５．１（ｍ、２）、４．７２（ｄ、ｍ、２）、３．９０
（ｄ、２）、３．３２　（ｔ　、　２）、２．８４（ｔ
、２）。

実施例１　　（２Ｒ，３５）−および（２８，３Ｒ）−
２−（アリルカルボキシラート）−３−（ｐ−トルエン
スルホニル）−８−オキソ−１，５−ジアザビシクロ〔
３．３．０〕オクタン ３−オキソ−１−（メチレン）−１，２−ビラゾリジニ
ウムイリドニ量体（１，５ＪＦ　、　１２．９ｍｍｏｌ
　）、３−（ｐ−トルエンスルホニル）−アクリル酸ア
リル（３−３５ｌｓ　１２−６　ｍｍｏｌ　）および１
．２−ジクロロエタン（３５ｄ）を合し、アルゴン雰囲
気下に８時間還流する。反応溶液を減圧で濃縮し、へキ
サン中θ〜５０％酢酸エチルの溶媒グラジェントで溶離
するシリカゲルカラムのクロマトグラフィーに付す。こ
のクロマトグラフィー操作により、２−（アリルカルホ
キシラ−））−３−（ｐ−トルエンスルホニル）−８−
オキソ−１，５−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタ
ンの２Ｒ，３Ｓおよび２Ｓ。

３に立体異性体の混合物が得られる。ｎ、ｍ、ｒ、（９
ＱＭＨｚ　、　ＣＤＣ４）　：δ７．７０　（ｄ　、２
）　、７．２８　（ｄ、　２）、５．９０〜５．４０（
ｍ、　１）、５．３０〜５．０　（ｍ　、　２　）、４
．８８（ｄ。

１）、４．６〜４．３　（ｍ　、　１゜４．４６（ｄ、
ｍ、２）（７）重複）、３．８〜２．５　（ｍ　、　６
　）、２．４８（ｓ、３）。

特許出願人　　イーライ・リリー・アンド・カンノ寸ニ
ー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１またはＲ＾２のうちいずれかは、水素、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキル
   、ペルフルオロＣ＿２〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿
   １＿２アルキルアリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２置換アル
   キルアリール、フェニル、置換フェニルまたはシアノ；
   式： −ＣＸ＾３ （式中、Ｘはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードで
   ある） で示される基；式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｚは０、１または２であり、Ｒ＾５はＣ＿１〜
   Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキル、フェニ
   ル、置換フェニル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２アルキルアリー
   ル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２置換アルキルアリールまたは複
   素環である）で示される基；式： −ＣＯＲ＾６ （式中、Ｒ＾６は水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６置換アルキル、ペルフルオロＣ＿２〜Ｃ＿４
   アルキル、トリハロメチル、Ｃ＿７−Ｃ＿１＿２アルキ
   ルアリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２置換アルキルアリール
   、フェニルまたは置換フェニルである） で示される基；式： −ＣＯＯＲ＾７ （式中、Ｒ＾７は水素、有機もしくは無機陽イオン、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキル、
   Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿２置換アルキルアリール、フェニル、置換フェニル、
   カルボキシ保護基、または非毒性の代謝上不安定なエス
   テル形成基である） で示される基；または式： −ＣＨ＿２−Ｓ−複素環 で示される基であり、 Ｒ＾１またはＲ＾２の他方は、式： −ＣＯＯＲ＾８ （式中、Ｒ＾８は水素、有機もしくは無機陽イオン、カ
   ルボキシ保護基または非毒性の代謝上不安定なエステル
   形成基である） で示される基であり； Ｒ＾３およびＲ＾４は、同一または異なって、水素、Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキル、
   Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１
   ＿２置換アルキルアリール、フェニル、置換フェニルま
   たは式： −ＣＯＯＲ＾９ （式中、Ｒ＾９はＲ＾７と同意義） で示される基であり； Ｙは、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換ア
   ルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２
   アルキルアリールまたはＣ＿７〜Ｃ＿１＿２置換アルキ
   ルアリールである〕で示される化合物またはその製薬上
   許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１またはＲ＾２のうちいずれかが、水素、Ｃ＿
   １〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６置換アルキル、ペ
   ルフルオロＣ＿２〜Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿
   ２アルキルアリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２置換アルキル
   アリール、フェニル、置換フェニルまたはシアノであり
   、Ｒ＾１またはＲ＾２のうち他方が、式： −ＣＯＯＲ＾８ で示される基である、第１項記載の化合物。 ３、Ｙがフェニルまたは置換フェニルである、第１項ま
   たは第２項記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿６置換アルキル、ペルフルオロＣ＿２〜Ｃ＿４ア
   ルキル、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿２アルキルアリール、Ｃ＿７
   〜Ｃ＿１＿２置換アルキルアリール、フェニル、置換フ
   ェニルまたはシアノであり、Ｒ＾１が、式： −ＣＯＯＲ＾８ で示される基である、第１項、第２項または第３項記載
   の化合物。 ５、Ｒ＾１が式：−ＣＯＯＲ＾８ 〔式中、Ｒ＾８はカルボキシ保護基である〕で示される
   基である、第１項〜第４項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ６、Ｒ＾２が水素である、第５項記載の化合物。 ７、Ｒ＾８がアリルであり、Ｙが４−メチルフェニルで
   ある、第６項記載の化合物。 ８、２Ｒ、３Ｓおよび２Ｓ、３Ｒ２−（アリルカルボキ
   シラート）−３−（ｐ−トルエンスルホニル）−８−オ
   キソ−１，５−ジアザビシクロ〔３．３．０〕オクタン
   。 ９、式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） で示されるイリドを、式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、およびＹは
   第１項で定義の通り〕 で示されるエチレンと反応させることからなる、第１項
   〜第８項のいずれか１項に記載の式（ I ）の化合物の
   製造方法。