KR20050044458A - 신규의 벤조페논유도체 또는 그 염 - Google Patents

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고츠보히로노리
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히로노슈이치
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토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드
히로노 슈이치
시오자와 순이찌
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Abstract

일반식
「식중, R1는, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기등을 ； Z는, 알킬렌기등을 ； R2는, 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기 등을； R3는, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기등을 ； R4는, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 옥시기등을 ；R5는, 수소 원자 등을 의미한다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염은, 항관절염 작용을 가지며, 관절염에 의해 일어나는 뼈파괴를 억제하고, 보다 높은 안전성을 가지며, 체내 동태가 좋은 관절염 치료제로서 유용하다. 또, 이러한 화합물은, AP-1 활성 저해 작용을 가지며, AP-1의 과잉 발현이 관여하는 질환의 예방·치료제로서 유용하다.

Description

신규의 벤조페논유도체 또는 그 염{Novel Bensophenone Derivatives or Salts Thereof}
본 발명은, 항관절염작용 및 관절염에 의한 골파괴를 억지하는 작용을 가지며, 관절염질환의 예방·치료·개선효과를 발휘하는 신규의 벤조페논유도체 또는 그 염에 관한 것이다. 또, 이들을 함유하는 AP-1의 과잉발현이 관여하는 질환의 예방·치료제 및 AP-1활성의 저해제에 관한 것이다.
만성관절류마티스로 대표되는 결합직(結合織) 질환성관절염 및 변형성관절증 등의 관절질환은, 연골·골파괴의 진행에 의해, 기능장해를 초래하며, 일상생활에 큰 영향을 주는 질환이다.
이제까지, 만성관절류마티스, 그 밖의 관절염의 약물치료에는 아스피린, 인도메타신 등의 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs), 금제(金劑), D-페니시라민 등의 질환수식성 항류마티스제(DMARDs), 메토트렉세이트 등의 면역억제제 및 부신피질스테로이드 등이 사용되어 왔다. 그러나, 현재 사용되고 있는 치료법에 있어서는, 관절염의 최대의 문제인 골파괴의 진행을 완전하게 억제할 수 없으며, 부작용의 문제때문에도 장기간사용이 곤란함으로 만족할 만한 치료를 할 수가 없다.
상기와 같은 문제를 해결하기 위해, 예를 들면, 일본국 특개2000-336063호에서는 마우스콜라겐관절염에 대하여, 효과를 갖는 벤조페논유도체의 연구가 행해지고 있다. 이 항관절염작용을 갖는 벤조페논유도체에 있어서의 항관절염작용의 향상, 관절염에 의해 유발되는 골파괴에 대한 억제작용의 향상, 그리고, 안전성의 향상 및 체내동태의 개선이 요구되고 있다.
또, 전사인자 AP-1의 활성 저해작용을 발휘하고, AP-1저해작용에 의거하여 다종다양한 유전자의 과잉발현을 억제하고, 또한, 부작용이 적은 AP-1의 과잉발현이 관여하는 질환의 예방·치료제의 개발이 요망되고 있다.
이와 같은 상황하에 있어서, 본 발명자들은 예의연구를 거듭한 결과, 일반식
[식중, R1은 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있는 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를 ; Z는 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 ; R2는 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 복소환식카르본닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 ; R3는 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 메르캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를 ; R4는 치환되어 있어도 좋은 알콕시, 시클로알킬옥시, 시클로알케닐옥시, 알킬, 시클로알킬, 복소환식옥시 또는 복소환식기를 ; R5는 수소원자, 할로겐원자 또는 히드록실기를 의미한다. 단, R1이 치환되어 있어도 좋은 알킬기일 때, R4는 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시, 치환되어 있어도 좋은 페닐 혹은 복소환식기로 치환되어 있는 알콕시기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식옥시기를 의미한다.]
로 표시되는 벤조페논유도체 또는 그 염이 뛰어난 항관절염작용, 관절염에 의해 초래되는 골파괴를 억지하는 작용을 가지며, 또한, 높은 안전성, 뛰어난 체내동태를 갖는 것, 또한 본 발명화합물이 AP-1저해활성을 가지며, AP-1의 과잉발현이 관여하는 질환의 예방·치료제로서 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
또, 본 발명의 화합물은 AP-1저해작용을 가지며, AP-1관련유전자에 관련하는 질환의 치료 및 예방에 효과를 나타내는 것이 기대된다.
이하, 본 발명의 화합물에 대하여 상세하게 설명한다.
본 명세서에 있어서, 특별히 한정되지 않는 한, 할로겐원자란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 ; 알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-12알킬기를 ; 저급알킬기란, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 및 이소펜틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-6알킬기를 ; 할로게노저급알킬기란 예를 들면, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로에틸, 디클로로에틸, 트리클로로에틸 및 클로로프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 할로게노-C1-6알킬기를 ; 저급알콕시저급알킬기란, 예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 메톡시에틸 및 에톡시에틸 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-6알콕시-C1-6알킬기를 ; 히드록시저급알킬기란, 예를 들면, 히드록시메틸, 히드록시에틸 및 히드록시프로필 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 히드록시-C1-6알킬기를 ; 아미노저급알킬기란, 예를 들면, 아미노메틸, 아미노에틸 및 아미노프로필 등의 아미노-C1-6알킬기를 ; 알케닐기란 예를 들면, 비닐, 알릴, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 및 옥테닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상 C2-12알케닐기를 ; 저급알케닐기란, 예를 들면, 비닐, 알릴 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐 및 펜테닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C2-6알케닐기를 ; 시클로알킬기란, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸 등의 C3-7시클로알킬기를 ; 시클로알킬옥시기란, 예를 들면, 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 또는 시클로펜틸옥시 등의 C3-7시클로알킬옥시기를 ; 시클로알케닐옥시기란, 예를 들면, 시클로펜테닐옥시 및 시클로헥세닐옥시 등의 C5-7시클로알케닐옥시기를 ; 아릴기란, 예를 들면, 페닐, 톨릴 및 나프틸 등의 기를 ; 아르알킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, 페네틸, 4-메틸벤질 및 나프틸메틸 등의 아르C1-12알킬기를 ; 아르저급알킬기란, 예를 들면, 벤질, 디페닐메틸, 트리틸 및 페네틸기 등의 아르C1-6알킬기를 ; 아릴옥시기란, 예를 들면, 페녹시 및 나프톡시 등의 기를 ; 아릴옥시카르보닐기란, 예를 들면, 페녹시카르보닐 및 나프톡시카르보닐 등의 기를 ; 알콕시기란 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시 및 옥틸옥시 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알콕시기를 ; 저급알콕시기란 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 이소펜틸옥시 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-6알콕시기를 ; 알킬렌기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸렌 및 프로필렌기의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬렌기를 ; 알콕시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 및 펜틸옥시카르보닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-12알콕시카르보닐기를 ; 저급알콕시카르보닐기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 프로폭시카르보닐 등의 직쇄상 혹은 분지쇄상의 C1-6알킬옥시카르보닐기를 ; 저급알콕시카르보닐저급알킬기란, 예를 들면, 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, n-프로폭시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐에틸 및 에톡시카르보닐에틸 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알콕시카르보닐-C1-6알킬기를 ; 저급알콕시기이미노기란, 예를 들면, 메톡시이미노 및 에톡시이미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알콕시이미노기를 ; 알킬아미노기란, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노, 헵틸아미노 및 옥틸아미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬아미노기를 ; 저급알킬아미노기란, 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 및 메틸에틸아미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 모노 또는 디-C1-6알킬아미노기를 ; 저급알킬아미노저급알킬기란, 예를 들면, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 에틸아미노메틸, 메틸아미노프로필, 프로필아미노에틸, 디메틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 디에틸아미노에틸 및 디메틸아미노프로필 등의 모노 또는 디-C1-6알킬아미노-C1-6알킬기를 ; 저급알킬리덴기란, 예를 들면, 메틸렌, 에틸릴덴, 프로피리덴 및 이소프로피리덴 등의 C1-6알킬리덴기를 ; 질소함유 복소환식기란, 예를 들면, 피롤릴, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 테트라히드로피리딜, 피리미디닐, 모르포릴닐, 티오모르포릴닐, 퀴놀릴, 퀴노릴디닐, 테트라히드로퀴놀릴닐, 테트라히드로이소퀴노릴닐, 키누크릴디닐, 크나졸리리, 티아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피롤리닐, 이미다졸리닐, 이미다조릴디닐, 피라조리닐, 피라졸릴디닐, 피리닐 및 이미다졸릴기 등의 상기 고리를 형성하는 이항원자로서 1이상의 질소원자를 포함하며, 또한 1이상의 산소원자 또는 유황원자를 포함하고 있어도 좋은 5원 혹은 6원고리, 축합고리 또는 가교고리의 복소환식기를 ; 복소환식기란, 상기한 질소함유 복소환식기 및, 예를 들면, 풀릴, 티에닐, 4-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔, 벤조티에닐, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 옥사졸릴, 벤조푸라닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 퀴녹살릴, 디히드로퀴녹사릴닐, 2,3-디히드로벤조티에닐, 2,3-디히드록벤조피롤릴, 2,3-디히드로-4H-1-티아나프틸,2,3-디히드로벤조푸라닐, 벤조[b]디옥사닐, 이미다조[2,3-a]피리딜, 벤조[b]피페라디닐, 크로메닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아디아조릴ㄹ, 옥사디아졸릴, 피리다지닐, 이소인돌릴 및 이소퀴놀릴기 등의 상기 고리를 형성하는 이항원자로서 1이상의 산소원자 혹은 유황원자를 포함하고 있어도 좋은 질소, 산소 혹은 유황원자로부터 선택되는 적어도 1이상의 이항원자를 함유하는 5원 혹은 6원고리, 축합고리 도는 가교고리의 복소환식기를 ; 복소환식카르보닐기란, 예를 들면, 4-히드록시-2-(5H)-푸라노카르보닐, 포르포리노카르보닐, 피페라디노카르보닐 또는 피로릴디노카르보닐기 등의 복소환식-CO-기를 ; 아실기란, 예를 들면, 포르밀기, 아세틸, 이소바레릴, 프로피오닐 및 피바로일 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C2-12알카노일기, 벤질카르보닐기등의 아르알킬카르보닐기, 벤조일 및 나프토일 등의 아로일기 및 니코티노일, 테노일, 피로릴디노카르보닐 및 프로일기 등의 복소환식카르보닐기 등의 아실기를 ; 아실아미노기란, 예를 들면, 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 부티릴아미노 등과 같은 C1-6아실아미노기를 ; 알카노일옥시기란, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 피바로일옥시 등의 C2-12알카노일옥시기를 ; 환상아미노기란, 예를 들면, 포화의 환상아미노 및 불포화의 환상아미노기 중 어느 하나일 수 있으며, 또, 상기 고리내에 다시 한개 또는 그 이상의 질소원자, 산소원자, 유황원자 등의 이종원자 및 카르보닐탄소를 포함하여도 좋으며, 또한 단환이어도 2∼3환성이어도 좋으며, 더 구체적으로 아디리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피로린-1-일, 피롤-1-일, 디히드로피리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 디히드로아제핀-1-일 및 페르히드록아제핀-1-일 등의 질소원자1개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3∼7원의 환상아미노기 ; 이미다졸-1-일, 이미다졸릴딘-1-일, 이미다졸린-1-일, 피라졸린-1-일, 피페라진-1-일, 1,4-디히드로피라진-1-일, 1,2-디히드로피리미딘-1-일, 페르히드로피라진-1-일 및 호모피레라진-1-일 등의 질소원자2개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3∼7원의 환상아미노기; 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2-디히드로-1,2,4-트리아딘-1-일 및 페르히드로-S-트리아딘-1-일 등의 질소원자 3개이상을 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3∼7원의 환상아미노기 ; 옥사졸리딘-3-일, 이소옥사졸리딘-2-일, 모르포린-4-일, 티아졸릴딘-3-일, 이소티아졸리딘-2-일, 티아모르폴린-4-일, 호모티오모르폴린-4-일 및 1,2,4-티아디아졸린-2-일 등의 질소원자이외에 산소원자 및 유황원자로부터 선택되는 헤테로원자 1∼4개를 갖는 포화 또는 불포화의 단환식 3∼7원의 환상아미노기 ; 이소인돌린-2-일, 인돌린1-일, 1H-인다졸-1-일, 푸린-7일 및 테트라히드로퀴놀린-1-일 등의 포화 또는 불포화의 2∼3환성의 환상아미노기 ; 및 5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일, 2,8-디아자비시클로[4.3.0]노난-8-일, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일, 2-옥사-5,8-디아지비시클로[4.3.0]노난-8-일, 2,8-디아자비스피로[4.4]노난-2-일 및 7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일 등의 스피로식 또는 가교식의 포화 또는 불포화의 5∼12원의 환상아미노기를 ; 알킬티오기란, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 헵틸티오 및 옥틸티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬티오기를 ; 저급알킬티오기란, 예를 들면, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 및 이소펜틸티오 등의 직쇄상 또는 분지쇄상 C1-6알킬티오기를 ; 알킬술피닐기란, 예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐, 이소펜틸술피닐, 헥실술피닐, 헵틸술피닐 및 옥틸술피닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬술피닐기를 ; 알킬술포닐기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐, 헥실술포닐, 헵틸술포닐 및 옥틸술포닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬술포닐기를 ; 알킬술포닐아미노기란, 예를 들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미노, sec-부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미노, 펜틸술포닐아미노, 이소펜틸술포닐아미노, 헥실술포닐아미노, 헵틸술포닐아미노 및 옥틸술포닐아미노 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-12알킬술포닐아미노기를 ; 아릴술포닐아미노기란, 예를 들면, 페닐술포닐아미노 및 나프틸술포닐아미노 등의 아릴-SO2NH-기를 ; 저급알킬술피닐기란, 예를 들면, 메틸술피닐, 에틸술피닐, n-프로필술피닐, 이소프로필술피닐, n-부틸술피닐, 이소부틸술피닐, sec-부틸술피닐, tert-부틸술피닐, 펜틸술피닐 및 헥실술피닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알킬술피닐기를 ; 저급알킬술폰리기란, 예를 들면, 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-프로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, 이소부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐 및 펜틸술포닐 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알킬술포닐기를 ; 저급알킬카르바모일기란, 예를 들면, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일, 프로필카르바모일, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일 및 메틸에틸카르바모일 등의 모노 또는 디-C1-6알킬카르바모일기를 ; 저급알킬술포닐아미노기란, �뭏�들면, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노, n-프로필술포닐아미노, 이소프로필술포닐아미노, n-부틸술포닐아미노, 이소부틸술포닐아미도, sec-부틸술포닐아미노, tert-부틸술포닐아미도 및 펜틸술포닐아미도 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알킬술포닐아미노기를 ; 저급알킬술포닐카르바모일기란, 예를 들면, 메틸술포닐카르바모일, 에틸술포닐카르바모일, n-프로필술포닐카르바모일, 이소프로필술포닐카르바모일, n-부틸술포닐카르바모일, 이소부틸술포닐카르바모일, sec-부틸술포닐카르바모일, tert-부틸술포닐카르바모일 및 펜틸술포닐카르바모일 등의 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알킬술포닐카르바모일기를 ; 저급알킬아미노술포닐기란, 예를 들면, 메틸아미노술포닐, 에틸아미노술포닐, 프로필아미노술포닐, 디메틸아미노술포닐, 디에틸아미노술포닐 및 메틸에틸아미노술포닐 등의 모노 또는 디-C1-6알킬아미노술폰리기를 ; 카르복시저급알케닐기란, 예를 들면, 카르복실기로 치환되어 있는 직쇄상 및 분지쇄상의 C2-6알케닐기를 ; 히드록실복소환식기란, 예를 들면, 히드록시기로 치환되어 있는 복소환식기를 ; 저급알킬복소환식기란, 예를 들면, 직쇄 및 분지상의 저급알킬로 치환된 복소환식기를 ; 저급알콕시저급알콕시기란, 저급알콕시로 치환된 직쇄상 또는 분지쇄상의 C1-6알콕시기를 ; 복소환식-일반알킬기란, 피로리디닐메틸, 피페리딜메틸, 피페라지닐메틸, 피라졸릴메틸, 테트라히드로피딜메틸, 모르포리닐메틸, 티오모르포리닐메틸, 테트라히드로퀴놀리닐메틸, 테트라히드로이소퀴노리닐메틸, 퀴노크리디닐메틸, 테트라졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 피라졸리디닐메틸, 푸리닐메틸, 인다졸릴메틸, 2-티에닐메틸, 플루푸릴, 2-피라닐메틸, 1-이소벤조푸릴메틸, 2-피롤릴메틸, 1-이미다졸ㄹ리메틸, 1-피라졸릴메틸, 3-이소티아졸릴메틸, 3-이소크사졸릴메틸, 2-필리딜메틸, 2-피라디닐메틸, 2피릴미디닐메틸, 2-피리다지닐메틸, 1-이소인돌릴메틸, 20인돌릴메틸, 1-이소퀴놀릴메틸, 2-퀴놀릴메틸, 1-푸타라디닐메틸, 2-나프틸디닐메틸, 2-퀴녹사릴닐메틸, 2-퀴나졸릴닐메틸, 3-시놀릴닐메틸, 2-옥사졸릴메틸, 2-티아졸릴메틸, 2-벤조[b]푸릴메틸, 2-벤조[b]티에닐메틸, 2-벤즈[d]이미다졸릴메틸, 2-벤즈[d]옥사졸릴메틸 등의 복소환식-CH2-기 등을 ; 탈리기란, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자 등의 할로겐원자, 메톡시술포닐옥시 등의 알콕시술포닐옥시기, 메틸술포닐옥시 등의 알킬술포닐옥시기 및 파라톨루엔술포닐옥시 및 벤젠술포닐옥시 등의 알리술포닐옥시기등의 기를 ; 복소환식옥시기란, 피롤리디닐옥시, 피페리디닐옥시, 테트라히드로푸라닐옥시, 테트라히드로피라닐옥시 및 테트라히드로티오피라닐옥시 등의 산소원자에 의해 결합한 복소환식-O-로 표시되는 기를 각각 의미한다.
카르복실기의 보호기로서는, 통상 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등의 알킬기를 ; 페닐 및 나프틸 등의 아릴기 ; 벤질, 디페닐메틸, 트리틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 비스(p-메톡시페닐)메틸 등의 아르알킬기 ; 아세틸메틸, 벤조일메틸, p-니트로벤조일메틸, p-브로모벤조일메틸 및 p-메탄술포닐벤조일메틸 등의 아실-알킬기를 ; 2-테트라히드로피라닐 및 2-테트라히드로푸라닐 등의 산소함유 복소환식기 ; 2,2,2-트리클로로에틸 등의 할로게노-알킬기 ; 2-(트리메틸실릴)에틸 등의 알킬실릴알킬기 ; 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기 ; 푸탈이미드메틸 및 숙신이미드메틸 등의 질소함유 복소환식-알킬기 ; 시클로헥실 등의 시클로알킬기 ; 메톡시메틸, 메톡시에틸메틸 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 등의 알콕시-알킬기 ; 벤질옥시메틸 등의 아르-알콕시-알킬기 ; 메틸티오메틸 및 2-메틸티오에틸 등의 알킬티오-알킬기 ; 페닐티오메틸 등의 아릴티오-알킬기 ; 1,1-디메틸-2-프로페닐, 3-메틸-3-부테닐 및 아릴 등의 알케닐기；및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필 실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸 메톡시페닐실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다. 또, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필 및 이소 부틸 알킬기；벤질 등의 아르알킬기；및 트리메틸실릴 등의 치환 실릴기 등을 들 수 있다.
아미노기의 보호기로서는, 통상의 아미노 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 트리클로로에톡시카르보닐, 트리브로모에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, o-브로모벤질옥시카르보닐, (모노-, 디, 트리-)클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 페닐아세틸, 포르밀, 아세틸, 벤조일, tert-펜틸옥시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 4-(페닐아조)벤질옥시카르보닐, 2-플루푸릴옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 1, 1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 푸타로일, 숙시닐, 아라닐, 로이실, 1-아다만틸옥시카르보닐 및 8-퀴놀릴옥시카르보닐 등의 아실기；벤질, 디페닐 메틸 및 트리틸 등의 아르알킬기；메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2, 2, 2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 알콕시-알킬기；메틸티오메틸 등의 알킬티오-알킬기；2-니트로페닐티오 및 2, 4-디니트로페닐티오 등의 아릴티오기；메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬-혹은 아릴술포닐기；N, N-디메틸아미노메틸렌 등의 디알킬아미노알킬리덴기；벤지리덴, 2-히드록시벤지리덴, 2-히드록시-5-클로로벤지리덴 및 2-히드록시-1-나프틸메틸렌 등의 아르알킬리덴기；3-히드록시-4-피리딜메틸렌 등의 함질소복소환식 알킬리덴기；시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로헥실리덴, 2-에톡시카르보닐시클로펜틸리덴, 2-아세틸시클로헥실리덴 및 3, 3-디메틸-5-옥시시클로헥실리덴 등의 시클로 알킬리덴기；디페닐포스포릴 및 디벤질포스포릴 등의 디아릴-혹은 다아르알킬포스포릴기；5-메틸-2-옥소-2 H-1, 3-디옥솔-4-일-메틸 등의 함산소복소환식 알킬기；트리메틸실릴 등의 치환실릴기；히드록실 아미노기；니트로소기 및 니트로기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, tert-부톡시카르보닐, 2-에틸헥실옥시카르보닐 등의 아실기；트리틸 등의 아르알킬기；메톡시 메틸 등의 알콕시-알킬기；메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬-혹은 아릴술포닐기；트리메틸실릴 등의 치환 실릴기；히드록실 아미노기；니트로소기 및 니트로기 등을 들 수 있다.
히드록실기의 보호기로서는, 통상의 히드록실 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1, 1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-플루푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, S-벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기；메틸, 이소프로필, 이소 부틸, tert-부틸, 2, 2, 2-트리클로로 에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 알킬기；아릴 등의 알케닐기；벤질, p-메톡시벤질, 3, 4-디메톡시벤질, 디페닐메틸 및 트리틸 등의 아르알킬기；테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 함산소 및 함유황복소환식기；메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2, 2, 2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 알콕시-알킬기；메틸티오메틸 등의 알킬티오-알킬기；메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬- 및 아릴술포닐기；및 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸이소프로필실릴, tert-부틸디메틸실릴, tert-부틸디페닐실릴, 디페닐메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환실릴기등 을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세틸 등의 아실기；메틸, 이소프로필 및 이소 부틸 등의 알킬기；벤질 등의 아르알킬기；테트라히드로피라닐 등의 함산소복소환식기；메톡시메틸 등의 알콕시-알킬기；p-톨루엔술포닐 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다.
페놀성 히드록실기의 보호기로서는, 통상의 페놀 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐, 4-브로모벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3, 4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 1, 1-디메틸프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 이소부틸옥시카르보닐, 디페닐메톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리브로모에톡시카르보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시카르보닐, 2-(페닐술포닐)에톡시카르보닐, 2-(트리페닐포스포니오)에톡시카르보닐, 2-플루푸릴옥시카르보닐, 1-아다만틸옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, S-벤질티오카르보닐, 4-에톡시-1-나프틸옥시카르보닐, 8-퀴놀릴옥시카르보닐, 아세틸, 포르밀, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 피바로일 및 벤조일 등의 아실기；메틸, 이소프로필, 이소 부틸, tert-부틸, 2, 2, 2-트리클로로 에틸 및 2-트리메틸실릴에틸 등의 알킬기；아릴 등의 알케닐기；벤질, p-메톡시벤질, 3, 4-디메톡시벤질, 디페닐메틸및 트리틸 등의 아르알킬기；테트라 히드로 프릴, 테트라히드로피라닐 및 테트라히드로티오피라닐 등의 함산소 및 함유황복소환식기；메톡시메틸, 벤질옥시메틸, 2-메톡시에톡시메틸, 2, 2, 2-트리클로로에톡시메틸, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 및 1-에톡시에틸 등의 알콕시-알킬기；메틸티오메틸 등의 알킬티오-알킬기；메탄술포닐 및 p-톨루엔술포닐 등의 알킬- 및 아릴술포닐기；및 트리메틸실릴, 트리에틸 실릴, 트리이소프로필실릴, 디에틸 이소프로필 실릴, tert-부틸 디메틸실릴, tert-부틸 디페닐 실릴, 디페닐 메틸실릴 및 tert-부틸메톡시페닐실릴 등의 치환실릴기 등을 들 수 있다. 바람직하게는, 아세틸 등의 아실기；메틸, 이소프로필 및 이소 부틸 등의 알킬기；벤질 등의 아르알킬기；테트라히드로피라닐 등의 함산소복소환식기；메톡시메틸 등의 알콕시-알킬기；p-톨루엔술포닐 등의 아릴술포닐기 등을 들 수 있다.
포스포릴기의 보호기로서는, 통상의 포스포릴기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 2-시아노에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(4-니트로페닐)에틸, 2-(벤질술포닐)에틸 및 2,2,2-트피클로로에틸 등의 알킬기 ; 알릴 등의 알케닐기를 ; 벤질, 4-니트로벤질 및 디페닐메틸 등의 아르랄킬기 ; 페닐, 2-메틸페닐, 4-클로로페닐 및 4-니트로페닐 등의 아릴기 ; 아니리노 및 이소프로필아미노기 등의 아미노기 등을 들 수 있다.
술포기의 보호기로서는, 통상의 술포닐옥시기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 페닐 및 2,4-디니트로페닐 등의 아릴기, tert=부틸, 네오펜틸, 이소프로필, 이소부틸 등의 알킬기 및 1-아다만틸 등을 들 수가 있다.
또, 본 발명에 있어서 체내동태의 개선이란, 예를 들면, 치토크롬 P450의 효소저해작용의 경감 및 대사에 대한 안정성의 향상 등을 들 수 있으며, 보다 구체적으로, CYP2C9 등의 효소저해작용의 경감 및 생체내에 있어서의 대사물의 비율의 감소 등을 들 수 있다.
일반식[1]의 화합물의 염으로서는, 통상, 알려지고 있는 아미노기 등의 알칼리성기 및 히드록실 및 카르복실기 등의 산성기에 있어서의 염을 들 수가 있다. 알칼리성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 및 황산 등의 광산(鑛酸)과의 염；주석산, 개미산, 구연산, 트리클로로아세트산 및 트리플루오르아세트산 등의 유기 카르본산과의 염； 및 메탄 술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메시틸렌술폰산 및 나프탈렌술폰산 등의 술폰산과의 염을, 또, 산성기에 있어서의 염으로서는, 예를 들면, 나트륨 및 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염；칼슘 및 마그네슘 등의 알칼리 토류 금속과의 염；암모늄염；및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, N-메틸피페리진, N-메틸모르포린, 디에틸 아민, 디시클로헥실아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민 및 N, N＇-디벤질 에틸렌 디아민 등의 함질소 유기 염기와의 염 등을 들 수가 있다. 또한, 상기 염 가운데 일반식[1]의 화합물의 바람직한 염으로서는, 약리학적으로 허용 되는 염을 들 수 있다.
R1, R2, R3 및 R4에 있어서의 각 치환기는, 또한, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실, 포스포릴, 히드록실, 아미노, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 아미노술포닐, 술포, 히드록시 저급 알킬, 아미노 저급 알킬, 환상 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알콕시기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로 알킬기, 아르알킬기, 저급 알킬리덴기, 메르캅토기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 저급 알킬술포닐아미노기, 저급 알킬아미노술포닐기, 카르복실 저급 알케닐기, 히드록시복소환식기, 저급 알킬복소환식기, 저급 알콕시 저급 알콕시기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기 및 저급 알콕시이미노기로부터 선택되는 1개이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
Z에 있어서의 알킬렌기는, 또한, 시아노기, 니트로기, 할로겐 원자, 보호되어 있어도 좋은 카르복실, 카르바모일, 히드록시카르바모일, 히드록시 저급 알킬기, 아미노 저급 알킬 및 저급 알킬아미노 저급 알킬기, 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 아실기, 아릴기, 복소환식기, 시클로 알킬기, 저급 알케닐기, 아르알킬기, 저급 알킬술포닐카르바모일기, 저급 알킬카르바모일기, 할로게노 저급 알킬기, 저급 알콕시 저급 알킬기 및 저급 알콕시카르보닐 저급 알킬기로부터 선택되는 1개이상의 기로 치환되어 있어도 좋다.
상기의 각 치환기의 치환기는, 또한, 각 치환기의 치환기로서 예시한 기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
또, 각 치환기의 치환기에 있어서의 복소환식기 및 환상아미노기는, 또한 케토기에 의해 치환되어 있어도 좋다.
본 발명 화합물의 바람직한 치환기로서는, 이하에 열거하는 치환기를 들 수 있다.
R1가, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기인 화합물이 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기인 화합물이 보다 바람직하며, 치환되어 있어도 좋은 벤즈이소옥사졸릴기인 화합물이 보다 더 바람직하며, 히드록실기로 치환되고 있는 벤즈이소옥사졸릴기가 보다 한층 더 바람직하다.
R2가, 히드록실기 혹은 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 복소환식 카르보닐기 또는 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기인 화합물이 바람직하고, 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기인 화합물이 보다 바람직하며, 에틸기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기인 화합물이 보다 더욱 바람직하고, 카르복실기인 화합물이 보다 한층 더 바람직하다.
또, R2가, 치환되어 있는 알킬기로 보호되고 있는 카르복실기인 화합물이 바람직하며, 4-모르포리닐기로 치환되어 있는 알킬기로 보호되어 있는 카르복실기인 화합물이 보다 바람직하다.
R3가, 할로겐 원자, 저급 알킬기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기인 화합물이 바람직하고, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기인 화합물이 한층 더 바람직하고, 히드록실기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R4가, 치환되어 있어도 좋은 시클로알킬옥시기인 화합물이 바람직하고, 알킬, 알콕시 또는 보호되어 있어도 좋은 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬옥시기인 화합물이 보다 바람직하며, 시클로알킬옥시기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R5가, 수소 원자인 화합물이 바람직하다.
Z가, 저급 알킬기로 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기가 바람직하며, 알킬렌기인 화합물이 보다 바람직하고, 메틸렌기인 화합물이 보다 더 바람직하다.
R2에 있어서의 치환기가 카르복실기인 경우의 보호기로서는, 통상의 카르복실기의 보호기로서 사용할 수 있는 모든 기를 포함하며, 예를 들면, 상기의 카르복실기의 보호기를 들 수 있다.
보다 구체적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 및 tert-부틸 등의 알킬기；1-[(메톡시카르보닐)옥시]에틸, 1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 및 1-[(이소프로폭시카르보닐)옥시]에틸등 의 알콕시카르보닐옥시알킬기；1-{[(시클로 펜틸 옥시)카르보닐]옥시}에틸 및 1-{[(시클로 헥실 옥시)카르보닐]옥시}에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기； 2-(4-모르포리닐)에틸, (5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸 및 (5-페닐-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸 등의 복소환식-알킬기；아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸 및 피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기 등을 들 수 있으며, 바람직하게는, 메틸 및 에틸 등의 알킬기；1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸 등의 알콕시카르보닐옥시알킬기； 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸 등의 시클로알킬옥시카르보닐옥시알킬기； 2-(4-모르포리닐)에틸 및(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일)메틸 등의 복소환식-알킬기；피바로일옥시메틸 등의 아실옥시알킬기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는, 2-(4-모르포리닐)에틸기를 들 수 있다.
또한, R1가, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기이며, R2가, 치환되어 있어도 좋은 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기이며, R3가, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기이며, R4가, 알킬, 알콕시 또는 보호되어 있어도 좋은 히드록실기로 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 옥시기이며, R5가, 수소 원자이며, Z가, 알킬렌기인 화합물을 바람직한 조합으로서 들 수 있다.
또, 예를 들면, R1이, 치환되어 있어도 좋은 벤즈이소옥사졸릴기이며, R2가, 치환되어 있어도 좋은 알킬기로 보호되고 있는 카르복실기이며, R3이, 히드록실기이며, R4가, 시클로 알킬 옥시기이며, R5가, 수소 원자이며, Z가, 알킬렌기인 화합물을 보다 바람직한 조합으로서 들 수 있다.
동일하게 R1이, 치환되어 있어도 좋은 벤즈이소옥사졸기이며, R2가, 카르복실기이며, R3이, 히드록실기이며, R4가, 시클로알킬옥시기이며, R5가, 수소 원자이며, Z가, 알킬렌기인 화합물을 보다 바람직한 조합으로서 들 수 있다.
AP-1관련유전자에 관련하는 질환으로서는, 예를 들면, 만성 관절 류머티즘, 전신홍반성 낭창, 경피증(硬皮症), 베체트병, 류머티즘열, 다발성근염, 결절성 동맥주위염, 쇼그렌 증후군, 활동성 만성간염 및 사구체신염을 비롯하여 자기면역 질환；변형성 관절염, 통풍, 아테롬성동맥경화증, 마른버짐, 아토피성 피부염, 각종 뇌염 등의 염증상태가 기본으로 되어 있는 각종 난치성 질환, 간질성(癎疾性) 폐렴 등의 육아종을 동반하는 폐질환； 내독소쇼코； 패혈증； 염증성 대장염； 당뇨병； 급성 골수아구성 백혈병； 뇌척수염； 간염； 간장해； 황달； 간경변； 간부전； 심방 점액종； 캐슬맨증후군； 다발성골수종； 암 ； 암의 전이； 에이즈； 간질； 허혈성 심질환； 혈관내 피세포 증식성 질환(동맥경화증)；알츠하이머병 및 허혈·신경세포사； 장기 이식에 있어서의 거부반응 이식 거부 등을 들 수 있으며, 특히, 바람직한 대상 질환으로서는, 만성관절류머티즘, 전신홍반성 낭창, 경피증, 베체트병, 류머티즘열, 다발성근염, 결절성동맥주위염, 쇼그렌 증후군, 활동성 만성간염 및 사구체신염을 비롯한 자기면역 질환을 들 수 있으며, 더욱 바람직하게는, 만성 관절류머티즘을 들 수 있다.
본 발명의 대표적 화합물로서는, 예를 들면, 이하의 표 1∼표 11의 화합물을 들 수 있다. 또한 표 중, 약호는 각각 이하의 의미를 가진다.
BTP：벤조티오펜, TZ：테트라졸, ODN：옥사디아조론, TDN：티아디아조론, BOZ：벤즈이소오사졸, BTZ：벤즈이소티아졸, QN：퀴나졸린디온, IOZ：이소옥사조롤, ITZ：이소치아조롤, PZ：피라조롤, c-Pent：시클로펜틸, Ms：메탄술포닐, Ts：톨루엔술포닐, Ac：아세틸, Py：피리질, Me：메틸, Et：에틸, Pr：프로필, Bu：부틸, Ph：페닐, Bn：벤질, Moe：2-(4-모르포리닐)에틸, Eoe：1-[(에톡시카르보닐)옥시]에틸, Hoe：1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸, Pvm：(피바로일옥시)메틸, Dom：(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔- 4-일)메틸, i：이소
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[표10]
[표11]
또, 일반식[1]의 화합물 또는 그 염에 있어서, 이성체(예를 들면, 광학이성체, 기하이성체 및 호변이성체 등)가 존재하는 경우, 본 발명은 이들의 이성체를 포함하며, 용매화물, 수화물 및 각종 형상의 결정을 포함하는 것이다.
이어서, 본 발명의 화합물의 제조방법에 대하여 설명한다.
본 발명의 화합물은, 자체공지의 방법을 조합시키는 것에 의해 제조되는 바, 예를 들면, 다음에 나타내는 제조방법 A∼Q를 따라서 합성할 수가 있다.
[제조방법A]
[식 1]
[식 2]
[식중, R2a 및 R2aa는, 카르복실 보호기를 ； R1a는, R1-Z(식중, R1 및 Z는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.)로 나타내는 기를 ； R4a 및 R4aa는, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 시클로알킬, 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 페닐 혹은 복소환식기로 치환되어 있는 알킬기를 ； R5는, 상기와 동일한 의미를 ； X는 이탈기를 나타낸다.]
일반식[3]의 화합물은, 일반식[4]의 화합물을 탈수시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 이 반응은, 통상의 탈수반응이며, 산 또는 탈수제의 존재하 또는 비존재하에서 탈수시키는 방법, 염기, 축합제 및 첨가제를 사용하는 방법, 산염화물을 경유하는 방법, 산무수물을 경유하는 방법 등을 들 수 있다.
이 반응의 필요에 따라서 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산 등의 광산；팔라톨루엔술폰산 및 트리플루오르아세트산 등의 유기산；및 4염화 주석, 염화 알루미늄 및 3 불화붕소 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.01∼50배 몰이면 좋다. 이 반응의 필요에 따라서 사용되는 탈수제로서는, 5산화2인 및 폴리인산 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다.
이 반응에 염기, 축합제 및 첨가제를 사용하는 경우, 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 축합제로서는, N, N＇-디시클로헥실카르보디이미드, 1, 1＇-카르보닐디이미다졸, 요오드화2-클로로-1-메틸피리듐, 2, 2＇-디피리딜디술피드 및 디페닐포스포릴아지도 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 첨가제로서는, 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드 및 트리페닐포스핀 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다.
산염화물을 경유하는 방법 및 산무수물을 경유하는 방법을 사용하는 경우, 일반식[4]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물은, 일반식[4]의 화합물을 염화티오닐, 염화옥살릴, 5염화인, 무수아세트산 및 클로로개미산에틸 등의 활성화제와 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 활성화제의 사용량은, 일반식[4]의 화합물에 대하여, 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 또, 일반식[4]의 산염화물을 얻는 반응에 있어서, 촉매로서 N, N-디메틸포름아미드를 일반식[4]의 화합물에 대하여, 0.001∼10배 몰, 바람직하게는, 0.01∼1배 몰을 첨가하여도 좋다.
이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠 및 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란 및 디에틸에테르 등의 에테르류； 아세트산에틸 및 아세트산부틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；술포란 등의 술폰류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있으며, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼용매의 환류온도, 바람직하게는, 0∼150℃에서, 30분간∼24시간 실시하면 좋다. 또, 이 반응은, 불활성 기체(예를 들면, 아르곤, 질소)분위기하에서 실시할 수도 있다.
일반식[2]의 화합물로부터 일반식[3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[4]의 화합물로부터 일반식[3]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 바람직하게는, 산의 존재하 또는 비존재하에 반응시키면 좋다.
일반식[5]의 화합물은, 일반식[3]의 화합물과 일반식[R1a]의 화합물을, 미츠노부 반응(mitsunobu reaction)에 의해서 얻을 수 있다.
이 반응은, 예를 들면, 디에틸아조디카르복시레이트, 디이소프로필아조디카르복시시레이트 또는 아조디카르보닐디피페리딘 등의 아조디카르보닐 화합물 및 트리페닐포스핀 등의 트리아릴포스핀 또는 트리-n-부틸포스핀 등의 트리알킬포스핀을 사용하면 좋다. 일반식[R1a]의 화합물의 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여, 1∼5배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼120℃, 바람직하게는, 0∼50℃에서, 30분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[5]의 화합물은, 염기의 존재하에서 일반식[3]의 화합물을 일반식[R1b]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 일반식[R1b]의 화합물의 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여, 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 또, 이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기아민류；수소화 나트륨 등의 알칼리금속수소화물；및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있으며, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상을 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상, 0∼200℃, 바람직하게는, 25∼150℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[6]의 화합물은, 산 또는 염기의 존재하에 일반식[R1c]의 화합물을 일반식[5]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 일반식[R1c]의 화합물은, 용매로서 적당량을 사용할 수 있는 바, 그 밖에 용매를 사용하는 경우, 그 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여, 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 염화트리메틸시란 및 3불화붕소 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 또, 이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속알콕시드；디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기아민류；수소화나트륨 등의 알칼리금속수소화물；및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[5]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼200℃, 바람직하게는,-10∼150℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[6]의 화합물로부터 일반식[1a-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
일반식[1a-2]의 화합물은, 일반식[1a-1]의 화합물을 산 또는 염기에서의 가수분해 반응 또는 염을 사용한 탈알킬화 반응 또는 금속촉매 수소첨가반응을 포함한 환원적 탈알킬화 반응 등의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 산으로서는, 개미산, 염산, 황산, 브롬화수소산, 트리플루오르 아세트산, 염화 알루미늄 및 요오드화트리메틸시란 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다. 염기로서는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 수산화알칼리；나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리금속알콕시드；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염；및 불화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼50배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 염으로서는, 요요드화리튬 및 염화나트륨등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여, 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 또, 예를 들면, 환원적 탈알킬화 반응으로 사용되는 촉매로서는, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화팔라듐 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여 0.1∼100%(w/w), 바람직하게는, 1∼50%(w/w)이면 좋다. 환원제로서는, 수소, 개미산, 시클로헥센 및 아연 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필알코올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 1, 4-디옥산 및 아니솔 등의 에테르류；염화 메틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트니트릴 등의 니트릴류；n-헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；아세트산에틸 등의 에스테르류；톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；디메틸술폭시드, N, N-디메틸포름아미드, 니트로메탄, 피리딘 및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78∼100℃, 바람직하게는, 0∼80℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
또, R1a, R4a 혹은 R5가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[7]의 화합물은, 산, 염기 또는 염의 존재하, 일반식[1a-1]의 화합물을 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산 및 브롬화수소산 등의 광산；트리플루오르아세트산 등의 유기산；요오드화트리메틸시란, 염화알루미늄, 3브롬화 붕소；및 염화아연 등을 들 수 있으며, 이들을 적당히 조합하여 사용해도 좋다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 에틸 메르캅탄나트륨염 및 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 또, 이 반응에 사용되는 염으로서는, 시안화나트륨, 요요드화리튬 및 피리딘염산염 등을 들 수 있고, 산, 염기 및 염의 사용량은, 각각, 일반식[1a-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 2∼50배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올 등의 알코올류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 광산을 사용하는 경우에는, 물을 사용해도 좋다. 또, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼150℃에서, 바람직하게는, 20∼110℃에서, 1∼48시간 실시하면 좋다.
일반식[7]의 화합물로부터 일반식[1a-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
일반식[1a-3]의 화합물로부터 일반식[1a-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R5, R1a 혹은 R4aa가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법B]
[식3]
[식중, R2b는 카르복실 보호기를 ; R1b는, R1a와 동일한 의미를； R 1bb, R3b 및 R4b는 R4a와 동일한 의미를 ； R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[8]의 화합물은, 산의 존재하에 일반식[8A]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물 및 일반식[8B]의 화합물을 프리델 ·크래프츠(Friedel-Crafts)반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용하는 일반식[8A]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물은, 일반식[8A]의 화합물을 염화티오닐, 염화옥사릴, 5염화인, 무수아세트산 및 클로로개미산에틸 등의 활성화제와 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다. 활성화제의 사용량은, 일반식[8A]의 화합물에 대하여, 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 또, 일반식[8A]의 화합물의 산염화물을 얻는 반응에 있어서, 촉매로서 N, N-디메틸포름아미드를 일반식[8A]의 화합물에 대하여, 0.001∼1배 몰, 바람직하게는, 0.001∼0.5배 몰을 첨가하여도 좋다. 이 반응에 사용되는 산으로서는, 4염화 주석, 염화알루미늄, 3불화붕소 및 염화아연 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[8A]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 또, 일반식[8B]의 화합물의 사용량은, 일반식[8A]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼2배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；n-헥산 및 시클로헥산 등의 지방족탄화수소류；니트로메탄, 니트로벤젠；및 2황화탄소 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼100℃에서, 바람직하게는,-50℃∼30℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[9]의 화합물은, 산, 염기 또는 염의 존재하에서, 일반식[8]의 화합물을 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산 및 브롬화수소산 등의 광산； 트리플루오르아세트산 등의 유기산；요오드화트리메틸시란, 염화알루미늄, 3브롬화 붕소； 및 염화아연 등을 들 수 있고, 이들을 적절하게 조합하여 사용해도 좋다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 에틸메르캅탄나트륨염 및 리튬디이소프로필아미드등을 들 수 있다. 또, 이 반응에 사용되는 염으로서는, 시안화나트륨, 요요드화리튬 및 피리딘염산염 등을 들 수 있으며, 산, 염기 및 염의 사용량은, 각각, 일반식[8]의 화합물에 대하여 2∼100배 몰, 바람직하게는, 2∼50배 몰이면 좋다. 이 반응에 있어서, 예를 들면, 2＇-히드록시아세트페논, 아니솔 및 아세트산에틸 등의 첨가제를 사용하여도 좋고, 그 사용량은, 일반식[8]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르및디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올 등의 알코올류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 광산을 사용하는 경우는, 물을 사용하여도 좋다. 또, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼150℃에서, 바람직하게는, 20∼110℃에서, 1∼48시간 실시하면 좋다.
또, 일반식[9]의 화합물은, 일반식[8A]의 화합물로부터 일반식[8]의 화합물을 단리하는 일 없이, 반응을 연속적으로 실시하여 얻을 수도 있다.
일반식[9]의 화합물로부터 일반식[1b-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시할 수 있다.
일반식[1b-1]의 화합물로부터 일반식[1b-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1b 혹은 R4b가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상적인 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법C]
[식 4]
[식중, R2c는 카르복실보호기를； R1c는 R1a와 동일한 의미를; R 3c, R4c 및 R4cc는 R4a와 동일한은 의미를； R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[10A]의 화합물로부터 일반식[10]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법B의 일반식[8A]의 화합물로부터 일반식[8]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[11]의 화합물은, 일반식[10A]의 화합물로부터 단리 하는 일 없이 반응을 연속적으로 실시함으로써 얻을 수 있다.
일반식[10]의 화합물로부터 일반식[11]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법B의 일반식[8]의 화합물로부터 일반식[9]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[11]의 화합물로부터 일반식[1c-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여실시하면 좋다.
일반식[1c-1]의 화합물로부터 일반식[1c-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, R1c 혹은 R4c가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법D]
[식 5]
[식중, R2d는, 카르복실 보호기를；R1d, R3d 및 R4d는, R 4a와 동일한 의미를； X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
식[12]의 화합물로부터 일반식[12d]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[5]의 화합물로부터 일반식[6]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게게 하여 실시하면 좋다.
일반식[12d]의 화합물로부터 일반식[13]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[13]의 화합물은, 식[12]의 화합물로부터 일반식[12d]의 화합물을 거쳐, 연속하여 반응을 실시함으로써 얻을 수 있다.
일반식[15]의 화합물은, 산의 존재하에 일반식[14]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물 및 일반식[13]의 화합물을 프리델·크래프츠반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용하는 일반식[14]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물은, 일반식[14]의 화합물을 염화티오닐, 염화옥사릴, 5염화인, 무수아세트산 및 클로로개미산에틸 등의 활성화제와 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 활성화제의 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대하여, 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 또, 일반식[14]의 화합물의 산염화물을 얻는 반응에 있어서, 촉매로서 N, N-디메틸포름 아미드를 일반식[14]의 화합물에 대하여, 0.001∼1배 몰, 바람직하게는, 0.001∼0.5배 몰을 첨가해도 좋다. 이 반응에 사용되는 산으로서는, 4염화주석, 염화알루미늄, 3불화붕소 및 염화아연 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 또, 일반식[13]의 화합물의 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼2배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 염화 메틸렌, 클로로포름, 1, 2-디클로로에탄 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；n-헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；니트로메탄, 니트로벤젠；및 2황화탄소 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼100℃에서, 바람직하게는, -50℃∼30℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[16]의 화합물은, 산, 염기 또는 염의 존재하에서, 일반식[15]의 화합물을 반응시켜 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 염산, 황산 및 브롬화수소산 등의 광산；트리플루오르아세트산 및 티오페놀 등의 유기산；요오드화트리메틸시란, 염화알루미늄, 3브롬화붕소；및 염화아연 등을 들 수 있다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 에틸메르캅탄나트륨염 및 리튬디이소프로필아미드 등을 들 수 있다. 또, 이 반응에 사용되는 염으로서는, 시안화나트륨, 요요드화리튬및피리딘염산염 등을 들 수 있고, 산, 염기 및 염의 사용량은, 각각, 일반식[15]의 화합물에 대하여 3∼100배 몰, 바람직하게는, 3∼50배 몰이면 좋다. 이 반응에 대해, 예를 들면, 2＇-히드록시아세트페논, 아니솔 및 아세트산에틸 등의 첨가제를 사용할 수 있고, 그 사용량은, 일반식[14]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；메탄올, 에탄올 및 이소프로필알코올 등의 알코올류；N, N-디메틸포르아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 광산을 사용하는 경우에는, 물을 사용해도 좋다. 또, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼150℃에서, 바람직하게는, 20∼110℃에서, 10분간∼48시간 실시하면 좋다.
또, 일반식[16]의 화합물은, 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 거쳐, 연속적으로 반응을 실시함으로써 얻을 수 있다.
[제조방법E]
[식6]
[식중, R2e는 카르복실 보호기를； R1e, R3e 및 R4e는 R 4a와 동일한 의미를； R5는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[18]의 화합물은, 산의 존재하에 일반식[17]의 화합물과 포르밀화제를 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산으로서는, 4염화티탄, 4염화주석, 염화알루미늄 및 옥시염화인 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[17]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 포르밀화제로서는,α,α-디클로로메틸메틸에테르, N, N-디메틸포름아미드 및 오르트개미산에틸 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[17]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 염화 메틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류；및 n-헥산 및 시클로헥산 등의 지방족탄화수소류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼150℃, 바람직하게는,-50℃∼100℃에서, 30분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[20]의 화합물은, 산 또는 염기의 존재하 또는 비존재하에서 일반식[18]의 화합물과 산화제를 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 있어서 필요에 따라서 사용되는 산으로서는, 인산2수소나트륨, 염산, 황산, 아세트산 및 설파제산 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다. 이 반응에 있어서 필요에 따라서 사용되는 염기로서는, 수산화 나트륨 및 수산화 칼륨 등의 수산화 알칼리；및 피리딘 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 산화제로서는, 아염소산 나트륨, 차아염소산 나트륨, 크롬산, 과망간산갈륨, 과산화수소, 산화루테늄, 산화니켈, 산화은 및 질산은 등을 들 수 있다. 산화제의 사용량은, 일반식[18]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 및 1, 4-디옥산 등의 에테르류；염화 메틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트니트릴 등의 니트릴류；n-헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；톨루엔 및 벤젠 등의 방향족탄화수소류；디메틸술폭시드, 피리딘；및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼100℃, 바람직하게는, 0℃∼50℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[20]의 화합물은, 일반식[19]의 화합물 및 산화제를 산 또는 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 있어서 필요에 따라서 사용되는 산으로서는, 황산 및 아세트산 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[19]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다. 이 반응에 있어서 필요에 따라서 사용되는 염기로서는, 수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 수산화알칼리；및 피리딘 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[19]의 화합물에 대하여 1∼1000배 몰, 바람직하게는, 1∼100배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 산화제로서는, 크롬산 및 과망간산갈륨 등을 들 수 있다. 산화제의 사용량은, 일반식[19]의 화합물에 대하여 1∼50배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 염화 메틸렌, 클로로포름 및 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；n-헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；피리딘；및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼150℃, 바람직하게는, 20℃∼100℃에서, 30분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[20]의 화합물로부터 일반식[22]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[22]의 화합물로부터 일반식[23]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[15]의 화합물로부터 일반식[16]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[23]의 화합물은, 일반식[20]의 화합물로부터 일반식[22]의 화합물을 거쳐, 연속하여 반응을 실시함으로써 얻을 수 있다.
[제조방법F]
[식 7]
[식중, R2f는, 카르복실 보호기를；R1f는, R1a와 같은 의미를；R 1ff 및 R3f는, R4a와 동일한 의미를； R4 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
식[12]의 화합물로부터 일반식[12f]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 식[12]의 화합물로부터 일반식[12d]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[12f]의 화합물로부터 일반식[24]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[12d]의 화합물로부터 일반식[13]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[24]의 화합물은, 식[12]의 화합물로부터 일반식[12f]의 화합물을 거쳐, 다음에 일반식[12f]의 화합물의 알킬화반응으로 연속하여 실시함으로써 얻을 수 있다.
일반식[25]의 화합물로부터 일반식[26]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[26]의 화합물로부터 일반식[27]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법B의 일반식[8]의 화합물로부터 일반식[9]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[27]의 화합물은, 일반식[25]의 화합물로부터 일반식[26]의 화합물을 단리 하는 일 없이, 반응을 연속하여 실시함으로써 얻을 수 있다.
일반식[27]의 화합물로부터 일반식[1f-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1f-1]의 화합물로부터 일반식[1f-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1f 혹은 R4가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법G]
[식 8]
「식중, R2g는, 카르복실 보호기를；R1g는, R1a와 같은 의미를；R 4g는, R4a와 같은 의미를；R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를；R4gg는, 페놀 보호기를 나타낸다.」
일반식[28]의 화합물은, 예를 들면, 그린(Greene) 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제249∼280페이지(1999년)에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, R4gg가 테트라히드로피라닐기의 경우, 일반식[3]의 화합물을 촉매 존재하에서, 3, 4-디히드로-2H-피란과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 촉매로서는, 건조 염산 및 팔라톨루엔술폰산 등의 산；및 파라톨루엔술폰산 피리듐 등의 염류 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[3]의 화합물에 대하여 0.01∼10배 몰, 바람직하게는, 0.05∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼100℃, 바람직하게는, 0∼50℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[28]의 화합물로부터 일반식[29]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[5]의 화합물로부터 일반식[6]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[29]의 화합물로부터 일반식[30]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[6]의 화합물로부터 일반식[1a-1]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[31]의 화합물은, 일반식[30]의 화합물로부터 통상의 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 일반식[30]의 R4gg가 테트라히드로피란의 경우, 산의 존재하에 반응을 실시하면 좋다. 이 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산 등의 광산；팔라톨루엔술폰산 및 수산(蓚酸) 등의 유기산을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[30]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.05∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는, 5∼100℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[31]의 화합물로부터 일반식[1g-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1g-1]의 화합물로부터 일반식[1g-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
[제조방법H]
[식 9]
[식 10]
[식중, R4h는, R4a와 동일한 의미를；R2h, R2hh 및 R 11는, 카르복실 보호기를； R12, R13, R14 및 R15는 수소 원자, 치환되어 있어도 좋은 알킬기 또는 아미노 보호기를； X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[32]의 화합물로부터 일반식[1h-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1h-1]의 화합물로부터 일반식[1h-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R4h 혹은 R11가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[1h-1]의 화합물로부터 일반식[1h-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1h-4]의 화합물은, 일반식[1h-3]의 화합물을 에스테르화 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응은, 통상의 에스테르화 반응을 사용하면 좋고, 예를 들면, 산촉매-첨가제를 사용하는 방법, 산염화물을 경유하는 방법, 산무수물을 경유하는 방법, 염기- 「 일반식[R8g]의 화합물」을 사용하는 방법 및 축합제-첨가제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다. 예를 들면, 산촉매-첨가제를 사용하는 방법의 경우, 산촉매로서는, 염산, 황산, 브롬화수소산, 염화 트리메틸시란, 염화 알루미늄, 3불화붕소 및 트리플루오로아세트산 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.5∼50배 몰이면 좋고, 첨가제로서는, 2, 2-디메톡시 프로판 및 오르트개미산에틸 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 0.1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼50배 몰이면 좋다. 또, 일반식[R8c]의 화합물은, 용매로서 적당량 사용할 수가 있지만, 그 밖의 용매를 사용하는 경우, 그 사용량은, 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼50배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 통상 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
또, 염기 및 일반식[R8g]의 화합물을 사용하는 경우, 이 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 일반식[R8g]의 화합물로서는, 요요드화 메틸, 요요드화 에틸 및 브롬화 벤질 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 통상 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
예를 들면, 축합제 및 첨가제를 사용하는 경우, 일반식[R8c]의 화합물을 축합제 및 첨가제와 축합 반응시켜 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용되는 축합제로서는, 예를 들면, 1, 1＇-카르보닐디이미다졸, N, N＇-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N＇-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 및 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있다. 이 반응에서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 이 반응에서 사용되는 알코올, 축합제 및 첨가제의 사용량은, 각각 일반식[1h-3]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않으나, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있다.
이 반응은, 통상, 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1h-5]의 화합물은, 일반식[1h-4]의 화합물을 일반식[R8d]의 화합물과 아미드화 반응에 의해서 얻을 수 있다. 이 반응은, 통상의 아미드화 반응이며, 예를 들면, 산염화물을 경유하는 방법, 산무수물을 경유하는 방법, 염기, 축합제 및 첨가제를 사용하는 방법등을 들 수 있다.
예를 들면, 염기, 축합제 및 첨가제를 사용하는 경우, 이 반응에 사용되는 일반식[R8d]의 아민으로서는, 암모니아 및 히드록실아민；메틸아민, 벤질아민, 아닐린, 페네틸아민, 이소프로필아민 및 아미노티아졸 등의 최고급아민；디메틸아민, 디에틸아민 및 디- n-프로필 아민 등의 2급아민 등을 들 수 있고, 술폰아미드로서는 메탄술폰아미드 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1h-4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용하는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린, 1, 8-디아자비시클로[5.4.0]운데크 7-엔 등의 유기아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1h-4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 축합제로서는, N, N＇-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N＇-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 및 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있으며, 이들 사용량은, 일반식[1h-4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸 및 N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있고, 이들 사용량은, 일반식[1h-4]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있다.
이 반응은, 통상,-20∼150℃, 바람직하게는, 0∼120℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1h-5]의 화합물로부터 일반식[1h-6]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R12, R13가 아미노 보호기의 경우, 혹은 R4h 가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[32]의 화합물로부터 일반식[1h-7]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1h-7]의 화합물로부터 일반식[1h-8]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R14, R15가 아미노 보호기인 경우, 혹은 R4h가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라 적절하게 보호기를 떼어내어 사용할 수가 있다.
[제조방법I]
[식 11]
[식중, R1i는, R1a와 동일한 의미를； R4i는, R4a와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[1i-2]의 화합물은, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 제34권, 5188∼5190페이지(1986년)에 기재된 방법에 따라서, 일반식[1i-1]의 화합물을 식[R9]의 화합물과 반응시켜서 얻을 수 있다. 이 반응은, 예를 들면, 축합제 및 첨가제를 사용하는 방법, 산염화물을 경유하는 방법, 산무수물을 경유하는 방법등으로 실시하면 좋다.
예를 들면, 축합제 및 첨가제를 사용하는 경우, 이 반응에 사용하는 축합제로서는, N, N＇-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N＇-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드 및 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있으며, 이들 사용량은, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아조르 및 N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 각각, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 또, 이 반응에서 사용되는 식[R9]의 화합물의 사용량은, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼2배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜디에틸에테르 및 디메틸셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있다.
이 반응은, 통상,-20∼150℃, 바람직하게는, 0∼120℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
산염화물 또는 산무수물을 경유하는 방법에서는, 일반식[1i-1]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물과 식[R9]의 화합물을 염기의 존재하에서, 반응시키는 것으로 얻을 수 있다. 이 반응에서 사용하는 일반식[1i-1]의 화합물의 산염화물 또는 산무수물은, 일반식[1i-1]의 화합물을 염화티오닐, 염화옥살릴, 5염화인, 무수아세트산 및 클로로개미산에틸 등의 활성화제와 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여, 1∼10 몰, 바람직하게는, 1∼2배 몰이면 좋다. 여기서 사용하는 식[R9]의 화합물은, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여, 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리금속탄산염； n-부틸리튬, 메틸리튬 및 리튬디이소프로필 아미드 등의 유기리튬；메틸마그네슘브로미드 등의 유기 마그네슘 등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식[1i-1]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상,-78∼150℃, 바람직하게는,-78∼120℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다. 또, R1i, R4i가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[1i-1]의 화합물로부터 일반식[33]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법H의 일반식[1h-4]의 화합물로부터 일반식[1h-5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[34]의 화합물은, 일반식[33]의 화합물을 탈수제 및 염류의 존재하 또는 비존재하에서, 탈수 반응에 의해 얻을 수 있다.
이 반응의 필요에 따라서 사용되는 탈수제로서는, 5산화인, 5염화인, 염화 포스포릴 및 염화티오닐 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[33]의 화합물에 대하여, 1∼50배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응으로 필요에 따라서 사용되는 염류로서는, 염화 나트륨등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[33]의 화합물에 대하여, 1∼50배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；및 N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼300℃, 바람직하게는, 0∼220℃에서 30분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1i-4]의 화합물은, 예를 들면, 일반식[34]의 화합물로부터 Journal of Medicinal Chemistry, 제39권, 제5228∼5235페이지(1996년)에 기재된 방법으로 준하여 합성할 수가 있다.
즉, 일반식[34]의 화합물에 염기의 존재하에서, 히드록실아민을 반응시켜서, 아미드키심을 얻을 수 있다. 히드록실아민의 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여, 1∼20배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면 디메틸 아미노 피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기 아민류；나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산, 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；디메틸술폭시드 등의 술폭시드류；및 N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼200℃, 바람직하게는, 0∼100℃에서 30분간∼24시간 실시하면 좋다.
상기의 방법에 의해 얻어진 아미드키심체를, 이어서, 염기의 존재하에서, 할로겐화 탄산 에스테르류와 반응시킨다. 이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기 아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염；칼륨 tert-부톡시드 등의 금속 알콕시드류 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 또, 이 반응에서 사용되는 할로겐화 탄산 에스테르류로서는, 클로로 탄산 에틸, 클로로 탄산 부틸 및 클로로 탄산 2-에틸 헥실등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트니트릴 등의 니트릴류；벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼200℃, 바람직하게는, 0∼100℃에서 5분간∼24시간 실시하면 좋다.
이어서, 용매의 존재하 또는 비존재하에서, 가열함으로써, 일반식[1i-4]의 화합물을 얻을 수 있다. 이 반응에 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트니트릴 등의 니트릴류；벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는, 0∼150℃에서, 30분간∼24시간, 바람직하게는, 30분간∼10시간 실시하면 좋다. 또, R1i, R4i가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[1i-3]의 화합물은, 일반식[34]의 화합물 및 아지드 화합물을 염류의 존재하 또는 비존재하에 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 아지드 화합물로서는, 아지화 나트륨, 아지화 트리메틸틴 및 아지이화 트리메틸시란 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여 1∼30배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응으로 필요에 따라서 사용되는 염류로서는, 트리에틸아민 염산염 및 염화 암모늄등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[34]의 화합물에 대하여 1∼30배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼250℃, 바람직하게는, 0∼150℃에서 30분간∼24시간 실시하면 좋다. 또, R1i, R4i가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법J]
[식 12]
[식 13]
[식중, R2j 및 R2jj는, 카르복실 보호기를；R1j, R1jj 및 R 1jjj는, R1a와 같은 의미를；R3 및 X는, 상기와 동일한 의미를；R4j 및 R4jj는, R4a 와 같은 의미를 나타낸다.]
　식[12]의 화합물로부터 일반식[12j]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 식[12]의 화합물로부터 일반식[12d]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
　 일반식[12j]의 화합물로부터 일반식[35]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[12d]의 화합물로부터 일반식[13]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
　 일반식[36]의 화합물로부터 일반식[37]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
　 일반식[37]의 화합물로부터 일반식[38]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[7]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
　또, 일반식[38]의 화합물은, 일반식[36]의 화합물로부터 일반식[37]의 화합물을 단리 하는 일 없이, 프리델· 크래프츠반응, 탈알킬화 반응을 연속하여 실시하여 얻을 수 있다.
　일반식[38]의 화합물로부터 일반식[1j-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1j-1]의 화합물로부터 일반식[1j-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1j, R4j 혹은 R3가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[37]의 화합물로부터 일반식[39]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법B의 일반식[8]의 화합물로부터 일반식[9]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[39]의 화합물로부터 일반식[40]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[2]의 화합물로부터 일반식[3]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[40]의 화합물은, 일반식[36]의 화합물로부터 프리델·크래프츠 반응, 탈알킬화 및 탈수 반응을 연속하여 실시하는 것으로 얻을 수 있다.
일반식[40]의 화합물로부터 일반식[41]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[41]의 화합물로부터 일반식[42]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[5]의 화합물로부터 일반식[6]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[42]의 화합물로부터 일반식[1j-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1j-3]의 화합물로부터 일반식[1j-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1jj, R4jj 혹은 R3가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법K]
[식 14]
[식중, R2k는, 카르복실 보호기를；R1k는, R1a와 같은 의미를；R 3k는, 치환되어 있어도 좋은 알킬기를；R4k는, R4a와 같은 의미를；X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[1k-1]의 화합물로부터 일반식[1k-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1k-2]의 화합물로부터 일반식[1k-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1k, R3k 혹은 R4k가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법L]
[식 15]
[식중, R2l는, 카르복실 보호기를；R1l 및 R1ll는, R1a와 같은 의미를； R4l는, R4a와 같은 의미를；X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[43]의 화합물로부터 일반식[44]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[44]의 화합물로부터 일반식[45]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[7]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[45]의 화합물로부터 일반식[1l-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1l-1]의 화합물로부터 일반식[1l-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1l, R4l가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법M]
[식 16]
[식중, R2m는, 카르복실 보호기를；R4m는, R4a와 같은 의미를；X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[47]의 화합물로부터 일반식[1m-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1m-1]의 화합물로부터 일반식[1m-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법I의 일반식[34]의 화합물로부터 일반식[1i-3]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1m-2]의 화합물로부터 일반식[1m-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R4m가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
일반식[1m-1]의 화합물로부터 일반식[1m-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법I의 일반식[34]의 화합물로부터 일반식[1i-4]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1m-4]의 화합물로부터 일반식[1m-5]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R4m가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법N]
[식 17]
[식중, R2n는, 카르복실 보호기를 ；R4n는, R4a와 같은 의미를；R 16은, 치환되어 있어도 좋은 알킬, 아릴기를 ；X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
일반식[48]의 화합물로부터 일반식[1n-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1n-2]의 화합물은, 일반식[1n-1]의 화합물을 산화하는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산화제로서는, 예를 들면, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 과안식향산 및 m-클로로과안식향산 등의 유기 과산화물；과산화 수소；크롬산 및 과망간산갈륨 등을 들 수 있다. 산화제의 사용량은, 일반식[1n-1]의 화합물에 대하여 0.5∼5배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；수；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는,-10∼30℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1n-2]의 화합물로부터 일반식[1n-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1n-4]의 화합물은, 일반식[1n-3]의 화합물을 산화하는 것으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산화제로서는, 예를 들면, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 과안식향산 및 m-클로로과안식향산 등의 유기 과산화물；과산화 수소；크롬산 및 과망간산갈륨 등을 들 수 있다. 산화제의 사용량은, 일반식[1n-3]의 화합물에 대하여 1∼5배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 물등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는,-10∼30℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1n-2]의 화합물로부터 일반식[1n-5]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법N의 일반식[1n-3]의 화합물로부터 일반식[1n-4]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R4n, R16가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
또, 일반식[1n-5]의 화합물은, 일반식[1n-1]의 화합물을 산화하는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 사용되는 산화제로서는, 예를 들면, 과아세트산, 트리플루오로과아세트산, 과안식향산 및 m-클로로과안식향산 등의 유기 과산화물；과산화 수소；크롬산 및 과망간산갈륨 등을 들 수 있다. 산화제의 사용량은, 일반식[1n-1]의 화합물에 대하여 2∼10배 몰, 바람직하게는, 2∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 물등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-78℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는,-10∼30℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1n-5]의 화합물로부터 일반식[1n-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R4n, R16이 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법O]
[식 18]
[식 19]
[식중, R2o는, 카르복실 보호기를；R1o는, R1a와 같은 의미를；R 1oo 및 R3o는, 치환되어 있어도 좋은 알킬기를； Ro는, 페놀 보호기를；RHet는, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기를； X1는, 이탈기를； X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다.]
식[12]의 화합물로부터 일반식[12o]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 식[12]의 화합물로부터 일반식[12d]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[12o]의 화합물로부터 일반식[49]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[12d]의 화합물로부터 일반식[13]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[50]의 화합물로부터 일반식[51]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법D의 일반식[14]의 화합물로부터 일반식[15]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[51]의 화합물로부터 일반식[52]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법B의 일반식[8]의 화합물로부터 일반식[9]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
또, 일반식[52]의 화합물은, 일반식[50]의 화합물로부터 일반식[51]의 화합물을 단리 하는 일 없이, 프리델· 크래프츠반응, 탈알킬화 반응을 연속하여 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다.
일반식[53]의 화합물은, 예를 들면, 그린(Greene) 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제249∼280페이지(1999년)에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, Ro가 아세틸기인 경우, 일반식[52]의 화합물을 염기의 존재하에서에서, 무수 아세트산과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 대해 무수 아세트산은, 용매로서 사용할 수도 있지만, 그 밖에 용매를 사용하는 경우에 그 사용량은, 일반식[52]의 화합물에 대하여 2∼20배 몰, 바람직하게는, 2∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸 아미노 피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기 아민류；및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[52]의 화합물에 대하여 2∼10배 몰, 바람직하게는, 2∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트니트릴 등의 니트릴류；벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산, 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-20∼200℃, 바람직하게는, 0∼100℃에서 5분간∼24시간 실시하면 좋다.
또, 예를 들면, Ro가 테트라히드로피라닐기의 경우, 일반식[52]의 화합물을 촉매 존재하, 3, 4-디히드로 2 H-피란과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
이 반응에 대해 촉매의 사용량은, 일반식[52]의 화합물에 대하여 2∼20배 몰, 바람직하게는, 2∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 촉매로서는, 건조 염산, 팔라톨루엔술폰산 등의 산, 팔라톨루엔술폰산리지니움 등의 염류등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[52]의 화합물에 대하여 0.01∼10배 몰, 바람직하게는, 0.05∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼100℃, 바람직하게는, 0∼50℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[54]의 화합물은, 예를 들면, Tetrahedron Letters, 제28권, 제5093∼5096페이지(1987년)에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 일반식[53]의 화합물 및 일반식[R15d]의 화합물을 염기의 존재하에 팔라듐 배위화합물을 촉매로서 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 팔라듐 배위화합물로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)염화물, 벤질(클로로) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)및 아세트산 팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 일반식[53]의 화합물에 대하여, 0.001∼1 몰이면 좋고, 바람직하게는 0.01∼0.1배 몰이면 좋다. 이 반응에 사용되는 염기로서는, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨 등의 탄산알칼리；수산화나트륨 및 수산화칼륨 등의 수산화 알칼리；나트륨메톡시드 및 나트륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드류；및 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기 염기등을 들 수 있다. 염기의 사용량은, 일반식[53]의 화합물에 대하여, 1∼10배 몰이면 좋고, 바람직하게는, 2∼4배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；디메틸술폭시드 등의 술폭시드류；및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 20℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는, 30∼120℃에서, 30분간∼72시간, 바람직하게는, 30분간∼5시간, 실시하면 좋다.
일반식[54]의 화합물은, 예를 들면, 일본화학회지, 제3호, 제520∼526페이지(1985년)에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, 일반식[53]의 화합물을 일반식[R15e]의 화합물과 촉매인 팔라듐 배위화합물의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에 있어서 필요에 따라서 사용되는 팔라듐배 정도 화합물로서는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)염화물, 벤질(클로로)비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)및 아세트산 팔라듐(II) 등을 들 수 있다. 촉매의 사용량은, 일반식[53]의 화합물에 대하여, 0.001∼1배 몰이면 자주(잘), 바람직하게는, 0.01∼0.1배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 20℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는, 30∼120℃에서, 30분간∼72시간, 바람직하게는, 30분간∼5시간, 실시하면 좋다.
일반식[55]의 화합물은, 일반식[54]의 화합물로부터 통상의 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 일반식[54]의 Ro가 아세틸기의 경우, 염기의 존재하에서, 반응을 실시하면 좋다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염；및 칼륨 tert-부톡시드 및 나트륨메톡시드 등의 금속 알콕시드류 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[54]의 화합물에 대하여 2∼10배 몰, 바람직하게는, 2∼3배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 특히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소；1, 4-디옥산 및 테트라히드로푸란 등의 에테르류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；디메틸술폭시드 등의 술폭시드류 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상,-10℃∼100℃, 바람직하게는, 0∼30℃에서, 5분간∼24시간, 바람직하게는, 10분간∼10시간, 실시하면 좋다.
예를 들면, 일반식[54]의 Ro가 테트라히드로피란의 경우, 산의 존재하에 반응을 실시하면 좋다. 이 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산 등의 광산；및 팔라톨루엔술폰산 및 수산 등의 유기산을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[54]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.05∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올 및 에탄올 등의 알코올류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；수등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이 반응은, 통상, 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는, 5∼100℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[55]의 화합물로부터 일반식[1o-1]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[3]의 화합물로부터 일반식[5]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1o-1]의 화합물로부터 일반식[1o-2]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법A의 일반식[1a-1]의 화합물로부터 일반식[1a-2]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다. 또, R1o, RHet가 보호기를 갖는 치환기인 경우, 통상의 방법에 따라서 적절하게 탈보호를 실시하여 사용할 수가 있다.
[제조방법P]
[식 20]
「식중, R1p는, 히드록실 또는 아미노 보호기를； R2p 및 R2pp는, 치환되어 있어도 좋은 알킬기를； R3p는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 메르캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴옥시, 아실, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬아미노, 아실 아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를； R4, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. (단, R1p는, 벤즈이옥사졸의 치환기인 히드록실기의 산소 원자 또는 벤즈이옥사졸의 질소 원자로 치환하고 있는 기를 나타낸다. )」
일반식[1p-2]의 화합물은, 일반식[1p-1]의 화합물을(1)산 또는 염기에서의 가수분해 반응, (2)염을 사용한 탈알킬화 반응 또는(3)금속 촉매 수소 첨가 반응을 포함한 환원적탈알킬화 반응 등의 탈보호 반응에 의해 얻을 수 있다.
(1)의 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등의 광산；개미산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산；염화 알루미늄 및 요우드화트리메틸시란 등의 루이스산을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
(1)의 반응에서 사용되는 염기로서는, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등의 수산화 알칼리；나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염；및 훅화 테트라 부틸 암모늄등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
(2)의 반응에서 사용되는 염으로서는, 요요드화 리튬, 염화 나트륨등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여, 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
(3)의 반응에서 사용되는 촉매로서는, 예를 들면, 팔라듐-탄소, 팔라듐-블랙, 수산화 팔라듐등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 0.1∼100%(w/w), 바람직하게는, 1∼50%(w/w)이면 좋다.
(3)의 반응에서 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소, 개미산, 시클로 헥센, 아연 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
이들 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올 등의 알코올류；테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1, 4-디옥산 및 아니솔 등의 에테르류；염화 메틸렌, 클로로포름 및 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트니트릴 등의 니트릴류；n-헥산 및 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；아세트산에틸 등의 에스테르류；톨루엔, 벤젠 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；디메틸술폭시드, N, N-디메틸포름 아미드, 니트로 메탄, 피리딘 및 물 등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용하여도 좋다.
이러한 반응은, 통상,-78∼100℃, 바람직하게는, 0∼80℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1p-3]의 화합물은, 일반식[1p-2]의 화합물을 에스테르화 반응에 덧붙이는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응은, 통상의 에스테르화 반응을 사용하면 좋고, 예를 들면, (1)산촉매 및 첨가제를 사용하는 방법, (2)촉매의 존재하 또는 비존재하에 산염화물을 경유하는 방법, (3)염기의 존재하 또는 비존재하에 산무수물을 경유하는 방법, (4)염기 및 일반식[R2p]의 화합물을 사용하는 방법 및(5) 일반식[R1p]의 화합물을 축합제 및 첨가제와 축합 반응에 붙이는 방법 등을 들 수 있다.
(1)의 반응에 있어서, 산촉매로서는, 염산, 황산, 브롬화수소산, 염화 트리메틸시란, 염화 알루미늄, 3불화붕소 및 트리플루오로 아세트산 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.5∼50배 몰이면 좋고, 첨가제로서는, 2, 2-디메톡시프로판이나 오르트개미산에틸 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 0.1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼50배 몰이면 좋다.
일반식[R1p]의 화합물로서는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 벤질 알코올, N-(2-히드록시 에틸)모르폴린 및 4-히드록시 메틸-5-메틸-1, 3-디옥솔- 2-온등을 들 수 있고, 용매로서 적당량 사용할 수가 있지만, 그 밖에 용매를 사용하는 경우, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼50배 몰이면 좋다.
(1)의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 통상 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
(2)의 반응에 있어서 사용되는 카르본산활성화제로서는, 염화옥살릴 및 염화 티오닐등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다.
(2)의 반응에서 소망에 의해 사용되는 촉매로서는, N, N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 0.001∼1배 몰, 바람직하게는, 0.01∼0.5배 몰이면 좋다.
(2)의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；및 클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있고, 통상 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
(3)의 반응에서 사용되는 활성화제로서는, 무수 아세트산 및 클로로기산에틸등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다.
(3)의 반응에서 소망에 의해 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸 아미노 피리딘, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 N-에틸 디이소프로필 아민 등의 유기 아민류：탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；및 클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있고, 통상, 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
(4)의 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 디메틸 아미노 피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기 아민류：탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼5배 몰이면 좋다.
(4)의 반응에서 사용되는 일반식[R2p]의 화합물로서는, 요요드화 메틸, 요요드화 에틸, 브롬화 벤질, 탄산 에틸 1-요드 에틸, 탄산 시클로 헥실 1-요드 에틸, 4-브로모 메틸-5-메틸-1, 3-디옥솔-2-온, N-(2-클로로에틸)모르폴린 및 피바린산 클로로메틸등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-2]의 화합물에 대해, 0.5∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다.
(4)의 반응으로 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 통상, 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
(5)의 반응에서 사용되는 축합제로서는, 예를 들면, 1, 1＇-카르보닐지이미다조르, N, N＇-디시클로헥실카르보디이미드, 디이소프로필카르보디이미드, N-에틸-N＇-3-디메틸아미노프로필카르보디이미드, 아조디카르본산디이소프로필 및 디페닐포스포릴아지드 등을 들 수 있다.
(5)의 반응에서 사용되는 첨가제로서는, 예를 들면, 1-히드록시벤조트리아졸, 트리페닐포스핀 및 N-히드록시숙신이미드 등을 들 수 있다.
(5)의 반응에서 사용되는 일반식[R1p]의 화합물, 축합제 및 첨가제의 사용량은, 각각 일반식[1p-2]의 화합물에 대하여 0.01∼10배 몰, 바람직하게는, 0.1∼3배 몰이면 좋다.
(5)의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；및 클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류를 들 수 있고, 이 반응은, 통상, 0∼200℃, 바람직하게는, 5∼100℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식[1p-3]의 화합물은, 일반식[1p-1]의 화합물로부터, 탈보호 반응, 에스테르화 반응을 연속하여 실시하는 것에 의해 얻을 수 있다.
일반식[1p-3]의 화합물은, 산 또는 염기의 존재하에 일반식[R1p]의 화합물을 일반식[1p-1]의 화합물과 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
이 반응에서 사용되는 일반식[R1p]의 화합물은, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 벤질 알코올, N-(2-히드록시 에틸)모르폴린 및 4-히드록시 메틸-5-메틸-1, 3-디옥솔-2-온등을 들 수 있고, 용매로서 적당량을 사용할 수가 있으나, 그 밖에 용매를 사용하는 경우, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여, 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산, 황산, 팔라톨루엔술폰산, 염화 트리메틸시란 및 3불화붕소 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 0.1∼10배 몰이면 좋다.
또, 이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드；디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민 및 피리딘 등의 유기아민류；수소화나트륨 등의 알칼리 금속 수소화물；및 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-1]의 화합물에 대하여 1∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-50∼200℃, 바람직하게는,-30∼150℃에서 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1p-4]의 화합물은, 일반식[1p-3]의 화합물로부터 통상의 탈보호에 의해 얻을 수 있다.
예를 들면, 일반식[1p-3]의 R1p가 tert-부톡시카르보닐기의 경우, 산의 존재하에서 반응을 실시하면 좋다. 이 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산 및 황산 등의 광산, 메탄 술폰산, 팔라톨루엔술폰산, 아세트산 및 트리플루오로 아세트산 등의 유기산을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-3]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올 등의 알코올류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；수등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다. 이 반응은, 통상, 0℃에서부터 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 0∼120℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
예를 들면, 일반식[1p-3]의 R1p가 메톡시메틸기 또는 트리틸기의 경우, 산의 존재하에서, 반응을 실시하면 좋다. 이 반응에서 사용되는 산으로서는, 염산 및 황산 등의 광산, 메탄 술폰산, 팔라톨루엔술폰산, 아세트산 및 트리플루오로 아세트산 등의 유기산을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1p-3]의 화합물에 대하여 0.01∼100배 몰, 바람직하게는, 1∼10배 몰이면 좋다. 이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；메탄올, 에탄올 및 이소프로필 알코올 등의 알코올류；아세트산 부틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；아세트니트릴 등의 니트릴류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；수등을 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다. 이 반응은, 통상, 0℃에서부터 용매의 환류 온도, 바람직하게는, 0∼120℃에서, 10분간∼24시간 실시하면 좋다.
또, 일반식[1p-4]의 화합물은, 일반식[1p-2]의 화합물로부터, 에스테르화 반응, 탈보호 반응을 연속하여 실시하는 것으로 얻을 수 있다.
[제조방법Q]
[식 21]
[식중, R1q는, R1p와 같은 의미를；R2q는, R2p와 같은 의미를；R 3q는, R3p와 같은 의미를；R4, R5 및 X는, 상기와 동일한 의미를 나타낸다. (단, R1q는, 벤즈이옥사졸의 치환기인 옥소기의 산소 원자 또는 벤즈이옥사졸의 질소 원자로 치환하고 있는 기를 나타낸다. )]
일반식[1q-2]의 화합물은, 예를 들면, 그린(Greene) 등의 Protective Groups in Organic Synthesis, 제3판, 제17∼292, 494∼653페이지(1999년)에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
구체적으로, 예를 들면, R1q가 트리틸기의 경우, 일반식[1q-1]의 화합물을 염기의 존재하에서, 트리틸클로라이드와 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있으며, 그 사용량은, 일반식[1q-1]의 화합물에 대하여 1∼10배 몰, 바람직하게는, 1∼3배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 염기로서는, 예를 들면 디메틸 아미노 피리딘, 트리에틸아민, 피리딘 및 N-메틸모르폴린 등의 유기 아민류；탄산칼륨 및 탄산나트륨 등의 알칼리 금속 탄산염 등을 들 수 있고, 그 사용량은, 일반식[1q-1]의 화합물에 대하여 1∼20배 몰, 바람직하게는, 3∼10배 몰이면 좋다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응에 악영향을 미치지 않는 것이라면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 아세트니트릴 등의 니트릴류；벤젠, 톨루엔 및 크실렌 등의 방향족 탄화수소류；1, 4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아니솔, 디에틸렌글리콜 디에틸 에테르 및 디메틸 셀로솔브 등의 에테르류；헥산, 시클로 헥산 등의 지방족탄화수소류；클로로포름 및 염화 메틸렌 등의 할로겐화 탄화수소류；아세트산메틸 및 아세트산에틸 등의 에스테르류；N, N-디메틸포름 아미드 및 N, N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류；및 디메틸술폭시드 등의 술폭시드류를 들 수 있고, 이러한 용매를 1종 또는 2종이상 혼합하여 사용해도 좋다.
이 반응은, 통상,-50∼150℃, 바람직하게는,-30∼100℃에서 5분간∼24시간 실시하면 좋다.
일반식[1q-2]의 화합물로부터 일반식[1q-3]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법P의 일반식[1p-2]의 화합물로부터 일반식[1p-3]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
식[1q-1]의 화합물로부터 일반식[1q-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법P의 일반식[1p-2]의 화합물로부터 일반식[1p-3]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
일반식[1q-3]의 화합물로부터 일반식[1q-4]의 화합물을 얻는 반응은, 제조방법P의 일반식[1p-3]의 화합물로부터 일반식[1p-4]의 화합물을 얻는 조작과 동일하게 하여 실시하면 좋다.
상기한 제조방법으로 사용되는 화합물에 대하여, 염의 형태를 취할 수 있는 화합물은 염으로서 사용할 수도 있으며, 이들 염으로서는, 예를 들면, 일반식[1]의 화합물의 염에서 설명한 것과 동일한 염을 들 수 있다.
상기한 제조방법으로 사용되는 화합물에 대하여, 이성체(예를 들면, 광학 이성체, 기하 이성체 및 호변이성체등)가 존재하는 경우, 이들 이성체도 사용할 수가 있고, 또, 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정이 존재하는 경우, 이러한 용매화물, 수화물 및 여러 가지 형상의 결정도 사용할 수가 있다. 또, 상기한 제조방법에 사용되는 화합물에 대하여, 보호할 수 있는 치환기, 예를 들면, 아미노기, 히드록실기 또는 카르복실기 등을 가지고 있는 화합물은, 사전에 이들 기를 통상의 보호기로 보호해 두고, 반응 후, 자체 공지의 방법으로 이들 보호기를 탈리할 수도 있다.
이와 같이 하여 얻어진 일반식[1]의 화합물을, 예를 들면, 산화, 환원, 전위, 치환, 할로겐화, 탈수 또는 가수분해 등의 자체 공지의 반응에 붙이거나 혹은 이들을 적당히 조합하는 것에 의해, 다른 일반식[1]의 화합물로 유도할 수가 있다. 또, 일반식[1]의 화합물 또는 그 염은, 추출, 정출 및/또는 컬럼크로마토그래피 등의 통상의 방법에 따라 단리정제 할 수가 있다.
본발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상 제제화에 사용되는 부형제, 담체 및 희석제 등의 제제 보조제를 적당히 혼합하여도 좋고, 이들은 통상의 방법에 따라, 정제, 캅셀제, 가루약, 시럽제, 과립제, 환약, 현탁제, 유제, 물약, 분체 제재, 좌제, 연고제 또는 주사제 등의 형태로 경구 또는 비경구로 투여할 수가 있다. 또 투여 방법, 투여량 및 투여 회수는, 환자의 연령, 체중 및 증상에 따라서 적절히 선택할 수가 있으며, 통상 성인에 대해서는, 경구 또는 비경구(예를 들면, 주사, 링겔 및 직장 부위에의 투여 등)적 투여에 의해, 1일, 0.1∼100 mg/kg을 1회에서 수회로 분할하여 투여하면 좋다.
[시험 방법]
시험예 1.　AP-1과 그 인식 배열의 결합 반응에 대한 작용(ELISA)
DNA와의 결합 부위를 포함한 Jun 펩티드 및 N말단에 글리신 4잔기를 통해서 비오틴을 표지한 Fos 펩티드[Nature, 제373권, 제257∼261페이지, 1995년]을 합성하고, 각각, 트리스 완충액[20 mM트리스-염산(pH7.5), 50 mM염화 칼륨, 1 mM에틸렌 디아민4아세트산, 10 mM염화 마그네슘, 1 mM디티오스레이톨, 0.5 M구아디딘염산, 30%글리세롤]에 용해한 후, 등몰량 혼합하여, AP-1 복합체(Fos/Jun 펩티드)로서 사용하였다. AP-1 복합체는, 아비딘고상화를 실시한 96 웰 ELISA 플레이트에 첨가하여(10 pmol/웰)세정한 후, 소 혈청유래의 알부민에 의해 블로킹 처리를 실시하여, 바인딩 어세이(binding assay)에 사용하였다.
통상의 방법에 의해 합성한 AP-1 결합 배열(3＇-TGAGTCA-5＇)을 포함한 디곡시게닌표지한 2개의 체인 올리고뉴클레오티드(22 mer)를 결합반응용액[25 mM트리스-염산(pH7.9), 0.5 mM에틸렌 디아민4아세트산, 0.05%노니뎃 P-40(Nonidet P-40), 10%글리세롤]중에서, 샘플존재하 및 비존재하에서 실온에서 30분간 반응시켰다. 반응 종료후, 미결합의 표지 올리고 뉴클레오티드를 0.05%의 Tween-20을 포함한 헤페스 완충액으로 세정제거하였다. 이어서, 페르옥시다제 표지의 항디곡시게닌항체를 첨가하여, AP-1에 결합한 표지 올리고 뉴클레오티드와 반응시켰다. 과잉의 항체를 0.05%의 Tween-20을 포함한 헤페스 완충액으로 세정제거한 후, 오르토 페닐렌디아민을 기질로하여 과산화수소를 포함한 100 mM구연산 완충액(pH5.0)속에서 일정시간 반응시키고, 황산 수용액을 각 웰에 첨가한 후, 흡광도(492 nm)를 측정하였다. 샘플 비존재하에서 얻어진 흡광도를 100%로 하여, 샘플 존재하에서 얻어진 흡광도로부터 샘플의 저해율을 산출하였다.
결과를 표 12에 나타낸다.
[표 12]
실시예번호 50%저해농도(㎛)
49(47) 460
49(8) 320
49(9) 490
44 420
49(89) 500
72(1) 240
49(56) 130
49(58) 190
49(20) 320
49(48) 310
49(12) 700
49(51) 300
49(86) 110
32(1) 310
49(1) 330
49(83) 150
49(19) 280
48 700
49(46) 320
49(29) 220
49(22) 200
49(11) 390
46 330
45 140
49(39) 360
49(40) 280
49(77) 380
49(27) 120
49(3) 240
49(16) 380
49(76) 380
35 290
49(79) 200
49(62) 580
49(87) 210
49(70) 180
47 170
49(54) 270
49(63) 260
시험예 2 마우스의 II형 콜라겐 관절염
마우스는, 8주령의 숫컷 DBA/1 J마우스(일본 찰스·리버)를 사용하였다.0.1 mol/L아세트산에 용해한 2 mg/mL소 II형 콜라겐 용액(고연)에 등량의 프로인트 완전 아듀반트(디프코(DIFCO)사 제조)를 첨가하여 에멀젼을 제작하고, 0.2mL를 미근부피내에 주사하였다. 첫회 접종시로부터 21일 후에 동일한 처치를 실시하여 관절염을 유발시켰다. 시험 화합물을 0.5%메틸 셀룰로오스 수용액에 현탁하고 10 mg/kg을 21일후부터 35일후까지 1일 1회 경구투여하였다. 또한, 컨트롤군(음성 대조군)에는, 0.5%메틸 셀룰로오스 수용액을 동일하게 투여하였다. 관절염의 강도는, 변화없음을 0점, 1, 2손가락관절의 종창 혹은 수근부(手根部)·족근부 관절만의 가벼운 종창을 1점, 그 이상의 관절에 종창·발적이 보여지는 것을 2점, 앞다리 또는 뒷다리 전체에 걸쳐서 분명한 종창이 인정되는 것을 3점으로 하여, 사지합계의 만점을 12점으로 하는 관절염스코어로 하여 평가하였다. 뼈파괴의 정도는, 36일후에 사지의 X선사진을 촬영하여, 제2∼5손가락관절, 제1∼5 중수지(中手指) 및 중족지(中足指) 관절, 수근부, 족근부, 종골(踵骨)에 대하여, 관절 및 관절 근방의 골조송형상의 유무에 의해 0 또는 0.5점, 뼈미란형상에 대하여, 변화 없음을 0, 부분적인 뼈파괴형상을 1점, 완전한 뼈파괴상을 2점으로 평가하고, 사지에서 최고 105점의 뼈파괴 스코어로 하였다. 억제율은, 다음의 식으로 구하였다.
억제율(%)=100-(시험 화합물 투여군의 스코어/컨트롤군의 스코어)×100
36일후에 있어서의 각 시험 화합물의 관절염 및 뼈파괴 억제율을 표 13에 나타낸다.
[표 13]
실시예번호 관절염 억제율 뼈파괴 억제
35 76 92
45 55 81
48 57 64
49(12) 50 76
54(2) 65 78
76 90 99
다음에, 본 발명의 화합물을 실시예로 설명하는 바, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다. 아울러, 실시예중의 약호는, 각각, 이하의 의미를 가진다.
Me：메틸, Et：에틸, i-Pr：이소프로필, i-Bu：이소부틸, MOM：메톡시메틸, Bn：벤질, Tr：트리틸, Ph：페닐, Boc：tert-부톡시카르보닐, CDCl3：중클로로포름, DMSO-d6：중디메틸술폭시드
M는, mol/L의 의미를 나타낸다.
용리액에 있어서의 혼합비는, 모두 용량비이다.
또한, 실리카겔컬럼크로마토그래피에 있어서의 담체는, 실리카겔 BW-127 ZH(후지시리시아 화학사제)를 사용하였다.
<실시예 1>
3-[5-(2, 4-디이소프로폭시벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산에틸 2.0g을 염화 메틸렌 20mL에 용해시키고, 실온에서 염화알루미늄 1.42g을 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피[용리액； 헥산 ： 아세트산에틸 = 2 ： 1]로 정제하여, 담황색 유상물의 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산에틸 585 mg을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, t, J=7.3Hz), 1.38(6H, d, J=6.1Hz), 1.92-2.40(1H, m), 2.61-2.72(2H, m), 2.92-3.12(2H, m), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.50-4.77(1H, m), 6.34-6.50(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.49-7.58(3H, m), 12.70(1H, s)
<실시예 2>
3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산에틸 545mg을 에탄올 2.5mL에 용해시키고, 5 M수산화 나트륨 1.5mL를 첨가한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고서, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산 444 mg을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 1.95-2.31(1H, m), 2.61-3.12(4H, m), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 4.50-4.77(1H, m), 6.32-6.49(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.48-7.62(3H, m), 10.00(1H,br), 12.68(1H, s)
<실시예 3>
실시예 1과 동일하게 하여, 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산이소프로필을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.19(6H, d, J=6.4Hz), 1.38(6H, d, J=6.1Hz), 1.39(6H, d, J=6.1Hz), 2.56-2.66(2H, m), 2.88-3.06(2H, m), 4.42-5.13(3H, m), 6.33-6.49(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.50-7.60(3H, m), 12.70(1H, s)
<실시예 4>
실시예 2와 동일하게 하여, 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 1.39(6H, d, J=5.9Hz), 2.61-3.08(4H, m), 4.49-4.74(2H, m), 6.33-6.49(2H, m), 6.90(1H, d, J=9.3Hz), 7.50-7.60(3H, m), 11.18(1H, br), 12.69(1H, s)
<실시예 5>
3-[5-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-히드록시 페닐]프로판산메틸 5.0g, 탄산칼륨 9.6g 및 요오드화 이소프로필 6.4mL를 N, N-디메틸포름아미드 50mL에 현탁하고, 50∼60℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ： 아세트산에틸 = 5 ： 1]로 정제하여, 황색 유상물의 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산메틸 4.7g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 1.38(6H, d, J=6.1Hz), 2.52-3.06(4H, m), 3.66(3H, s), 4.49-4.80(2H, m), 6.30-6.48(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.49-7.58(3H, m), 12.69(1H, s)
<실시예 6>
　3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산메틸 6.5g을 메탄올65mL에 용해시키고 5M수산화 나트륨 6.5mL를 첨가한 후, 60℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 더하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 담황색 고형물의 3-[5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산 4.3g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.36(6H, d, J=6.1Hz), 1.39(6H, d, J=5.9Hz), 2.61-3.08(4H, m), 4.49-4.74(2H, m), 6.33-6.49(2H, m), 6.90(1H, d, J=9.3Hz), 7.50-7.60(3H, m), 11.18(1H, br), 12.69(1H, s)
<실시예 7>
4-이소부톡시 3-(3-에톡시-3-옥소 프로필)안식향산 5.12g을 염화메틸렌 51mL에 용해시키고, 실온에서 염화옥살릴 1.8mL, N, N-디메틸포름아미드 20μL를 차례로 첨가한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 -30∼-20℃에서 염화알루미늄 4.64g 및 1, 3-디이소프로폭시벤젠 3.30g을 차례로 첨가한 후, 온도상승시키고, 5℃로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ： 아세트산에틸 = 5 ： 1]로 정제하여, 담황색 유상물의 3-[5-(2, 4-디이소프로폭시벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산에틸 5.05g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.06(6H, d, J=6.6Hz), 1.10(6H, d, J=6.1Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.38(6H, d, J=6.1Hz), 1.91-2.38(1H, m), 2.47-2.69(2H, m), 2.87-3.07(2H, m), 3.80(2H, d, J=6.4Hz), 4.00-4.81(4H, m), 6.46-6.58(2H, m), 6.79(1H, d, J=9.3Hz), 7.33(1H, d, J=8.6Hz), 7.58-7.71(2H, m)
<실시예 8>
실시예 7과 동일하게 하여, 3-[5-(2, 4-디이소프로폭시벤조일)-2-이소프로폭시페닐]프로판산이소프로필을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.10(6H, d, J=6.1Hz), 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 1.37(12H, d, J=6.1Hz), 2.43-2.62(2H, m), 2.83-3.03(2H, m), 4.02-5.20(4H, m), 6.46-6.58(2H, m), 6.80(1H, d, J=9.3Hz), 7.33(1H, d, J=8.1Hz), 7.55-7.67(2H, m)
<실시예 9>
2, 4-디메톡시 안식향산 15.0g을 염화 메틸렌 150mL에 용해시키고, 실온에서 염화옥사졸 8.6mL 및 N, N-디메틸포름아미드 20μL를 차례로 첨가한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. -45∼-40℃에서 염화 알루미늄 32.9g을 첨가한 후,-45∼-15℃에서 3-(2-메톡시 페닐)프로판산메틸 19.2g을 적하하여, 3시간 에 걸쳐서 실온까지 온도를 상승시켰다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 1 ： 2]로 정제하여, 황색 유상물의 3-[5-(2, 4-디메톡시 벤조일)-2-메톡시 페닐]프로판산메틸 15.1g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.48-2.68(2H, m), 2.89-3.03(2H, m), 3.66(3H, s), 3.72(3H, s), 3.86(3H, s), 3.88(3H, s), 6.47-6.57(2H, m), 6.83(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d, J=9.0Hz), 7.64-7.72(2H, m)
<실시예 10>
3-[5-(2, 4-디메톡시 벤조일)-2-메톡시 페닐]프로판산메틸 500mg의 1, 2-디클로로에탄 5mL용액에 2＇-히드록시아세트페논 0.5mL 및 염화 알루미늄 1.86g을 첨가 후, 35∼55℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 1： 1]으로 정제하여, 담황색 고형물의 3-[5-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-히드록시 페닐]프로판산메틸 316 mg을 얻었다.
<실시예 11>
2, 4-디메톡시 안식향산 80.0g을 염화 메틸렌 1040mL에 용해시키고, 실온에서 N, N-디메틸포름아미드 0.7mL, 이어서, 염화옥살릴 46mL를 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 3-(2-메톡시 페닐)프로판산메틸 102.3g의 염화 메틸렌 80mL용액을 첨가한 후,-30℃로 냉각하고, 염화알루미늄 146.4g을 첨가하여 빙랭하에서 1시간 교반하였다. 이어서, 아세트산에틸 129mL를 적하한 후, 염화알루미늄 322.0g을 5∼20℃에서 분할첨가하고, 가열환류하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수, 6M염산 및 메탄올의 혼합물에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6M염산으로 세정한 후, 물을 첨가하여 10%수산화 나트륨수용액으로 pH10로 조정하여, 물층을 분리채취하였다. 얻어진 물층에 아세트산에틸을 첨가하여 6 M염산으로 pH8로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 =4 ： 3]로 정제하여, 담황색 고형물의 3-[5-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-히드록시 페닐]프로판산메틸 74.5g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.77(2H, t, J=6.8Hz), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.73(3H, s), 5.78(1H, s), 6.36(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.46(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.49(2H, m), 7.54(1H, d, J=8.8Hz), 7.90(1H, s), 12.59(1H, s)
<실시예 12>
실시예 11과 동일하게 하여, 표 14의 화합물을 얻었다.
[표 14]
12(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.27(6H, d, J=6.8Hz), 2.76-2.79(2H, m), 2.89-2.98(3H, m), 3.73(3H, s), 6.75(1H, dd, J=8.2, 2.0Hz), 6.92(1H, d, J=1.6Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.51-7.55(3H, m), 7.92(1H, s), 12.07(1H, s)
12(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.93(3H, s), 1.31-1.38(2H, m), 1.52-1.57(2H, m), 1.66-1.70(4H, m), 2.61(2H, s), 2.77-2.80(2H, m), 2.95-2.98(2H, m), 3.73(3H, s), 6.68(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 6.86(1H, d, J=1.2Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.53(3H, m), 7.93(1H, s), 12.07(1H, s)
12(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.57-1.75(4H, m), 1.78-1.84(2H, m), 2.07-2.11(2H, m), 2.76-2.79(2H, m), 2.95-3.03(3H, m), 3.73(3H, s), 6.76(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 6.93-6.98(2H, m), 7.50-7.54(3H, m), 7.90(1H, s), 12.06(1H, s)
12(4)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.16(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.81(2H, t, J=7.6Hz), 3.57(3H, s), 6.65(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.0Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, dd, J=8.0, 2.4Hz), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 9.87(1H, brs), 10.44(1H, brs)
12(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.18-1.23(2H, m), 1.52-1.75(6H, m), 2.08-2.16(1H, m), 2.62(2H, d, J=7.6Hz), 2.76-2.79(2H, m), 2.95-2.98(2H, m), 3.73(3H, s), 6.69(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 6.87(1H, d, J=1.6Hz), 6.97(1H, d, J=8.8Hz), 7.51-7.53(3H, m), 7.91(1H, s), 12.08(1H, s)
12(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.78(2H, t, J=6.0Hz), 2.96(2H, t, J=6.0Hz), 3.73(3H, s), 6.98(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.47-7.52(4H, m), 8.02(1H, brs), 12.06(1H, s)
<실시예 13>
2-플루오르-4-메톡시안식향산 5.00g을 염화메틸렌 50mL에 용해시키고, 실온에서 N, N-디메틸포름아미드 20μL, 염화옥사졸 3.9mL를 차례로 첨가한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 빙냉하에서, 염화알루미늄 8.23g 및 3-(2-메톡시 페닐)프로판산메틸 6.28g을 차례로 첨가한 후, 빙냉하, 2시간 교반하였다. 또한, 알루미늄 19.64g을 추가하여, 가열환류하에서, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸을 첨가한 후, 빙냉한 6M염산에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6M염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 1 ：2]로 정제하여, 황색 유상물의 6-(2-플루오르-4-히드록시 벤조일)-2-크로마논 2.52g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.85(2H, dd, J=8.2, 7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 6.55(1H, brs), 6.66(1H, dd, J=11.4, 2.0Hz), 6.75(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.4Hz), 7.52(1H, t, J=8.4Hz), 7.68-7.3(2H, m)
<실시예 14>
4-이소프로폭시 3-(3-이소프로폭시 3-옥소 프로필)안식향산 3.50g을 염화 메틸렌 35mL에 용해시키고, 실온에서 N, N-디메틸포름아미드 20μL, 이어서 염화옥사릴 1.6mL를 첨가한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 -50℃에 냉각하여, 염화알루미늄 3.17g, 다음에 1, 3-디이소부톡시벤젠 2.91g을 첨가한 후, 30분간에 걸쳐서 실온까지 온도를 승온시키고, 가열환류하에서, 1시간 교반하였다. 또한 염화알루미늄 0.790g을 추가하여, 가열 환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 및 메탄올의 혼합물에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6M염산 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 3 ：1]로 정제하여, 황색유상물의 3-[2-히드록시-5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)페닐]프로판산이소프로필 4.01g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.23(6H, d, J=6.1Hz), 1.97-2.26(1H, m), 2.71-2.92(4H, m), 3.78(2H, d, J=6.7Hz), 4.91-5.18(1H, m), 6.38-6.48(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.59(3H, m), 8.18(1H,brs), 12.65(1H, s)
<실시예 15>
실시예 14와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1)3-[5-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산이소 부틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.89(6H, d, J=6.6Hz), 1.07(6H, d, J=6.8Hz), 1.6-2.4(2H, m), 2.6-3.2(4H, m), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 3.87(2H, d, J=6.6Hz), 6.3-6.5(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.0-7.6(4H, m), 12.63(1H, s)
(2)3-[2-히드록시-5-(4-이소부톡시벤조일)페닐]프로판산이소프로필
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 1.22(6H, d, J=6.4Hz), 1.90-2.35(1H, m), 2.62-3.05(4H, m), 3.80(2H, d, J=6.4Hz), 4.90-5.18(1H, m), 6.89-7.00(3H, m), 7.51-7.85(4H, m), 8.34(1H, brs)
<실시예 16>
4-이소부톡시 3-(3-메톡시-3-옥소 프로필)안식향산 6.00g을 염화 메틸렌 60mL에 용해시키고, 실온에서 N, N-디메틸포름 아미드 20μL , 이어서 염화옥살릴 2.8mL를 첨가한 후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃에 냉각하고, 염화알루미늄 5.71g 이어서, 1-플루오르-3, 5-디메톡시 벤젠 3.68g을 첨가한 후, 빙냉하에서, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙랭 한 6 M염산에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6 M염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 3 ：1]로 정제하여, 무색 유상물의 3-[5-(2-플루오르-4, 6-디메톡시 벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산메틸 5.40g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.05(6H, d, J=6.8Hz), 2.10-2.17(1H, m), 2.61(2H, t, J=7.8Hz), 2.96(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 3.72(3H, s), 3.80(2H, d, J=6.4Hz), 3.85(3H, s), 6.28-6.32(2H, m), 6.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.69-7.73(2H, m)
<실시예 17>
3-[5-(2-플루오르-4, 6-디메톡시 벤조일)-2-이소부톡시페닐]프로판산메틸 5.00g을 염화 메틸렌 50mL 및 아세트산에틸 3.5mL의 혼합 용매에 용해시키고, 염화알루미늄 12.7g을 첨가하여 가열환류하에서, 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉한 6M염산에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6M염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 2 ：1]으로 정제하여, 황색포상물의 3-[5-(2-플루오르-4, 6-디히드록시 벤조일)-2-히드록시 페닐]프로판산메틸 2.82g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.95(2H, t, J=6.8Hz), 3.72(3H, s), 6.13(1H, dd, J=12.0, 2.4Hz), 6.29-6.30(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.26(1H, brs), 7.46-7.49(2H, m), 7.95(1H, brs), 11.82(1H, s)
<실시예 18>
3-[5-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-히드록시 페닐]프로판산메틸 74.2g을 톨루엔 742mL에 현탁하고, 팔라톨루엔술폰산 일수화물 2.23g을 첨가하여, 가열 환류하에서, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 이어서, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고체화시켜서, 에탄올 세정하여, 담황색 고형물의 6-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-크로마논 56.3g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.85(2H, t, J=6.8Hz), 3.08(2H, t, J=6.8Hz), 6.37(1H, d, J=2.2Hz), 6.40(1H, dd, J=8.6,2.2Hz), 7.20(1H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4,2.2Hz), 7.62(1H, d, J=2.0Hz), 10.70(1H, s), 12.06(1H, s)
<실시예 19>
실시예 18과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(4-히드록시-2-메틸벤조일)-2-크로마논
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.36(3H, s), 2.84(2H, t, J=7.4Hz), 3.07(2H, t, J=7.4Hz), 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.78(1H, d, J=2.4Hz), 6.88(1H, brs), 7.09(1H, d, J=8.0Hz), 7.25(1H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz), 7.67(1H, s)
(2) 6-(2-플루오르-4, 6-디히드록시벤조일)-2-크로마논
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.83-2.87(2H, m), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 5.98(1H, brs), 6.15(1H, dd, J=12.2 ,2.4Hz), 6.30-6.31(1H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.54-7.57(2H, m), 11.89(1H, s)
<실시예 20>
6-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-크로마논 50.0g, 시클로펜탄올 17.6mL 및 트리페닐포스핀 55.4g을 테트라히드로푸란 500mL에 용해시키고, 15∼32℃에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 41.6mL를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 3 ：1]로 정제하여, 담황색 고형물의 6-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-크로마논 54.7g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.42-2.20(8H, m), 2.74-3.10(4H, m), 4.60-5.03(1H, m), 6.31-6.48(2H, m), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 7.30-7.58(3H, m), 12.55(1H, s)
<실시예 21>
실시예 20과 동일하게 하여, 표 15의 화합물을 얻었다.
[표 15]
실시예번호 R4Z R3 R5
21(1) 시클로펜틸 F H
21(2) 이소펜틸 OH H
21(3) 네오펜틸 OH H
21(4) 시클로헥실 OH H
21(5) 시클로펜틸 OH F
21(6) 시클로펜틸 Me H
21(7) CH(CH2)CH3) 2 OH H
21(8) 시클로헥실메틸 OH H
21(9) 시클로프로필메틸 OH H
21(10) 시클로헵틸 OH H
21(11) 시클로펜틸메틸 OH H
21(12) 3-피리딜메틸 OH H
21(13) 시클로부틸 OH H
21(14) 벤질 OH H
21(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.64-1.71(2H, m), 1.78-1.99(6H, m), 2.82-2.86(2H, m), 3.06-3.09(2H, m), 4.79-4.82(1H, m), 6.62(1H, dd, J=12.2, 2.0Hz), 6.76(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, t, J=8.8Hz), 7.68-7.72(2H, m)
21(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.95(6H, d, J=6.4Hz), 1.68(2H, q, J=6.8Hz), 1.78-1.84(1H, m), 2.82-2.85(2H, m), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 4.04(2H, t, J=6.8Hz), 6.40(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.13(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.55(2H, m), 12.53(1H, s)
21(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.05(9H, s), 2.84-2.88(2H, m), 3.08-3.11(2H, m), 3.66(2H, s), 6.44(1H, dd, J=8.8, 3.6Hz), 6.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.45-7.57(3H, m), 12.54(1H, s)
21(4)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.1-2.2(10H, m), 2.7-3.2(4H, m), 4.1-4.5(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.54(1H, s)
21(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.59-1.71(2H, m), 1.75-1.98(6H, m), 2.82-2.86(2H, m), 3.06-3.09(2H, m), 4.79-4.81(1H, m), 6.13(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz), 6.32(1H, t, J=1.2Hz), 7.11(1H, d, J=8.0Hz), 7.53-7.57(2H, m), 12.03(1H, s)
21(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.6-1.7(2H, m), 1.7-2.0(6H, m), 2.39(3H, s), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 4.80-4.85(1H, m), 6.71(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.79(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz)
21(7)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.96(6H, t, J=7.2Hz), 1.5-1.9(4H, m), 2.7-3.2(4H, m), 4.0-4.4(1H, m), 6.4-6.5(2H, m), 7.15(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.55(1H, s)
21(8)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.8-2.0(11H, m), 2.7-3.2(4H, m), 3.82(2H, d, J=5.9Hz), 6.3-6.5(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.54(1H, s)
21(9)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.3-0.8(4H, m), 1.1-1.4(1H, m), 2.7-3.2(4H, m), 3.87(2H, d, J=6.8Hz), 6.4-6.5(2H, m), 7.13(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.53(1H, s)
21(10)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.2-2.2(12H, m), 2.7-3.2(4H, m), 4.4-4.7(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.7(3H, m), 12.55(1H, s)
21(11)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.33-1.41(2H, m), 1.57-1.68(4H, m), 1.81-1.89(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 2.84-2.87(2H, m), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.90(2H, d, J=6.8Hz), 6.42(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.47(1H, d, J=9.2Hz), 7.55-7.57(2H, m), 12.55(1H, s)
21(12)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.70-3.20(4H, m), 5.15(2H, s), 6.40-6.60(2H, m), 7.10-7.90(6H, m), 8.60-8.70(2H, m), 12.51(1H, s)
21(13)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.69-1.77(1H, m), 1.87-1.94(1H, m), 2.18-2.23(2H, m), 2.48-2.51(2H, m), 2.83-2.87(2H, m), 3.09(2H, t, J=6.8Hz), 4.69-4.73(1H, m), 6.36(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.40(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.47(1H, d, J=9.0Hz), 7.54-7.57(2H, m), 12.54(1H, s)
21(14)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.83-2.87(2H, m), 3.10(2H, t, J=8.0Hz), 5.13(2H, s), 6.51(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.61(1H, d, J=2.4Hz), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.34-7.57(8H, m), 12.53(1H, s)
<실시예 22>
6-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-크로마논 54.7g을 메탄올 274mL에 현탁하고, 28%나트륨메톡시드메탄올 용액 71.9g을 0∼4℃에서 적하한 후, 2∼4℃로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 6M염산의 혼합물에 따른 후, 물을 첨가하고 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르 및 헥산의 혼합 용매(1:1)로 고체화 시키는 것으로, 백색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-히드록시 페닐}프로판산메틸 45.3g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.43-2.12(8H, m), 2.73-2.96(4H, m), 3.70(3H, s), 4.68-4.92(1H, m), 6.31-6.46(2H, m), 6.89(1H, d, J=8.1Hz), 7.24-7.58(3H, m), 9.90(2H, brs)
<실시예 23>
실시예 22와 동일하게 하여, 표 16의 화합물을 얻었다.
[표 16]
실시예번호 R3 R4Z R5
23(1) F 시클로펜틸 H
23(2) OH 이소펜틸 H
23(3) OH 네오펜틸 H
23(4) OH 시클로헥실 H
23(5) OH 시클로펜틸 F
23(6) Me 시클로펜틸 H
23(7) OH CH(CH2)CH3) 2 H
23(8) OH 시클로헥실메틸 H
23(9) OH 시클로프로필메틸 H
23(10) OH 시클로헵틸 H
23(11) OH 이소부틸 H
23(12) OH 시클로펜틸메틸 H
23(13) OH 3-피리딜메틸 H
23(14) OH 시클로부틸 H
23(15) OH 벤질 H
23(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63-1.69(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.74-2.77(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.72(3H, s), 4.78-4.82(1H, m), 6.61(1H, dd, J=12.2,2.4Hz), 6.73(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, t, J=8.4Hz), 7.58-7.61(1H, m), 7.67(1H, d, J=1.2Hz), 7.98(1H, s)
23(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.95(6H, d, J=6.6Hz), 1.68(2H, q, J=6.6Hz), 1.76-1.86(1H, m), 2.73-2.76(2H, m), 2.92-2.95(2H, m), 3.70(3H, s), 4.03(2H, t, J=6.6Hz), 6.38(1H, dd, J=6.3, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J=1.7Hz), 6.94(1H, d, J=8.1Hz), 7.32-7.52(3H, m), 7.82(1H, s), 12.64(1H, s)
23(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.04(9H, s), 2.76-2.79(2H, m), 2.90-2.97(2H, m), 3.67(2H, s), 3.70(3H, s), 6.43(1H, dd, J=9.0,2.8Hz), 6.50(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.46-7.49(2H, m), 7.53(1H, d, J=9.2Hz), 7.87(1H, s), 12.64(1H, s)
23(4)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.1-2.2(10H, m), 2.6-3.1(4H, m), 3.70(3H, s), 4.1-4.5(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 7.3-7.6(3H, m), 8.12(1H, s), 12.69(1H, s)
23(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.68(2H, m), 1.78-1.95(6H, m), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.93(2H, t, J=6.4Hz), 3.72(3H, s), 4.77-4.80(1H, m), 6.13(1H, dd, J=13.2, 2.4Hz), 6.31(1H, t, J=1.2Hz), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.52(2H, m), 7.90(1H, s), 11.90(1H, s)
23(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.6-2.0(8H, m), 2.34(3H, s), 2.73(2H, t, J=6.4Hz), 2.93(2H, t, J=6.4Hz), 3.68(3H, s), 4.79-4.83(1H, m), 6.70(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 6.77(1H, d, J=2.4Hz), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.26(1H, d, J=8.4Hz), 7.53 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.64(1H, d, J=2.4Hz), 8.13(1H, s)
23(7)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.96(6H, t, J=7.2Hz), 1.5-1.9(4H, m), 2.7-3.1(4H, m), 3.72(3H, s), 4.1-4.4(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.86(1H, s), 12.67(1H, s)
23(8)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.7-2.1(11H, m), 2.6-3.1(4H, m), 3.72(3H, s), 3.82(2H, d, J=5.9Hz), 6.3-6.5(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.96(1H, brs), 12.67(1H, s)
23(9)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.2-1.6(5H, m), 2.6-3.2(4H, m), 3.71(3H, s), 3.86(2H, d, J=6.8Hz), 6.3-6.5(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 7.2-7.7(4H, m), 8.8-10.6(1H, br)
23(10)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.2-2.2(12H, m), 2.6-3.1(4H, m), 3.72(3H, s), 4.3-4.7(1H, m), 6.3-6.4(2H, m), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.89(1H, s), 12.67(1H, s)
23(11)
담황색 고형물
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-2.3(1H, m), 2.6-3.7(4H, m), 3.72(3H, s), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 6.35-6.51(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.59(3H, m), 7.8-8.2(1H, br), 12.66(1H, s)
23(12)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.33-1.38(2H, m), 1.57-1.68(4H, m), 1.81-1.88(2H, m), 2.34-2.41(1H, m), 2.76-2.79(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.6Hz), 3.72(3H, s), 3.89(2H, d, J=6.9Hz), 6.41(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.3Hz), 7.45-7.54(3H, m), 7.85(1H, s), 12.64(1H, s)
23(13)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.60-3.10(4H, m), 3.70(3H, s), 5.15(2H, s), 6.40-6.60(2H, m), 6.93(1H, d, J=8.3Hz), 7.20-7.90(6H, m), 8.60-8.70(2H, m), 12.65(1H, s)
23(14)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.66-1.78(1H, m), 1.86-1.94(1H, m), 2.17-2.22(2H, m), 2.45-2.52(2H, m), 2.77(2H, t, J=6.8Hz), 2.96(2H, t, J=6.8Hz), 3.73(3H, s), 4.68-4.72(1H, m), 6.35(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.38(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.45-7.48(2H, m), 7.53(1H, d, J=8.8Hz), 7.85(1H, s), 12.65(1H, s)
23(15)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.76-2.79(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.4Hz), 3.73(3H, s), 5.12(2H, s), 6.49(1H, dd, J=9.0, 2.8Hz), 6.59(1H, d, J=2.8Hz), 6.96(1H, d, J=8.0Hz), 7.33-7.49(7H, m), 7.56(1H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, s), 12.64(1H, s)
<실시예 24>
6-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-크로마논 2.00g을 테트라히드로푸란 20mL에 용해시키고, 2-프로판올 0.65mL 및 트리페닐포스핀 2.21g을 첨가하여, 18∼37℃에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 1.7mL의 테트라히드로푸란 2mL용액을 적하 한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 따라, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 20mL에 용해시키고,빙랭하, 28%나트륨메톡시드메탄올 용액 3.39g을 적하 후, 5∼10℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 희염산의 혼합물에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 톨루엔：아세트산에틸 = 4 ：1]으로 정제하여, 헥산으로 고체화 시켜, 담황색 고형물의 3-[2-히드록시-5-(2-히드록시-4-이소프로폭시벤조일)페닐]프로판산메틸 2.36g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.36(6H, d, J=6.0Hz), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 3.59(3H, s), 4.70-4.76(1H, m), 6.48(1H, dd, J=8.8,2.0Hz), 6.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.48(3H, m), 10.42(1H, brs), 12.08(1H, brs)
<실시예 25>
6-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-크로마논 10.0g을 염화 메틸렌 100mL에 현탁하고, 3, 4-디히드로 2 H-피란 3.53mL 및 팔라톨루엔술폰산ㅍ피리듐 0.884g을 첨가하여 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 3 ：1]로 정제하여, 담황색 고형물의 6-[2-히드록시-4-(테트라 히드로-2 H-피란 2-일 옥시)벤조일]-2-크로마논 6.99g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.5-2.1(6H, m), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.8-3.9(1H, m), 5.52(1H, t, J=3.2Hz), 6.55(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.72(1H, d, J=2.4Hz), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.39(1H, s)
<실시예 26>
6-[2-히드록시-4-(테트라 히드로-2 H-피란 2-일 옥시)벤조일]-2-크로마논 3.20g을 메탄올 18.6mL에 현탁하고, 0℃에 냉각해, 28%나트륨메톡시드메탄올 용액 4.02g을 적하 후,-5∼0℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 6M염산의 혼합물에 따라 넣은 후, 물을 더해 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 3 ：1]으로 정제하여, 담황색 유상물의 3-{2-히드록시-5-[2-히드록시-4-(테트라 히드로-2H-피란-2-일-옥시)벤조일]페닐}프로판산메틸 3.29g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.5-2.1(6H, m), 2.77(2H, t, J=6.0Hz), 2.96(2H, t, J=6.2Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.73(3H, s), 3.8-3.9(1H, m), 5.51(1H, t, J=3.2Hz), 6.54(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.71(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.87(1H, s), 12.50(1H, s)
<실시예 27>
3-{2-히드록시-5-[2-히드록시-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일-옥시)벤조일]페닐}프로판산메틸 3.20g, 4-(브로모 메틸)안식향산메틸 1.83g 및 탄산칼륨 1.33g을 N, N-디메틸포름아미드 32mL에 현탁하고, 60∼70℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 3：1]로 정제하여, 담황색 고형물의 4-{[4-[2-히드록시-4-(테트라 히드로-2H-피란-2-일-옥시)벤조일]-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시]메틸}안식향산메틸 2.75g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.5-2.1(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 3.08(2H, t, J=7.2Hz), 3.6-3.7(1H, m), 3.67(3H, s), 3.8-3.9(1H, m), 3.93(3H, s), 5.24(2H, s), 5.4-5.6(1H, m), 6.54(1H, d, J=8.0Hz), 6.71(1H, s), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.09(2 H, d, J=7.6Hz), 12.51(1H, s)
<실시예 28>
4-[4-[2-히드록시-4-(테트라히드로-2H-피란-2-일-옥시)벤조일]-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시]메틸}안식향산메틸 2.70g을 테트라히드로푸란 27mL에 현탁하고, 1M염산 27mL를 첨가하여 실온에서 3시간, 다시 30∼40℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필에테르로 고체화 한, 여과채취한 고형물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 백색 고형물의 4-{[4-(2, 4-디히드록시 벤조일)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시]메틸}안식향산메틸 2.28g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.24(2H, s), 6.36(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.45(1H, d, J=2.4Hz), 6.58(1H, brs), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.55(5H, m), 8.09(2H, dd, J=6.8, 1.6Hz), 12.60(1H, s)
<실시예 29>
3-5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일]-2-히드록시페닐}프로판산메틸 32.0g 및 탄산칼륨 23.0g을 N, N-디메틸포름아미드 320mL에 현탁하고, 50℃로 온도를 상승시켰다. 여기에 6-(브로모메틸)-3-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸 28.5g을 첨가하여, 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH7로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 2：1]로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일]-2-{[3-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일]메톡시}페닐)프로판산메틸 32.5g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.66(2H, m), 1.74-1.99(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.68(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.33(2H, s), 5.57(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.8Hz), 6.48(1H, d, J=2.8Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.57(4H, m), 7.72(1H, d, J=8.0Hz), 12.69(1H, s)
<실시예 30>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이소키사조르 6-일]메톡시}페닐)프로판산메틸 32.0g을 메탄올 96mL 및 1, 4-디옥산 96mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 6 M염산 32mL를 첨가 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 석출물취 해, 얻어진 고형물을 물 및 디이소프로필에테르로 차례로 세정하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이소키사조르 6-일)메톡시]페닐}프로판산메틸 26.3g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=7.6Hz), 3.58(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.42(2H, s), 6.47-6.51(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.45(2H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.68(1H, s), 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 12.02(1H, s), 12.41(1H, brs)
<실시예 31>　
3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-({4-[3-(메톡시 메톡시)-5-이소키사조릴]벤질}옥시)페닐]프로판산메틸 0.66g을 메탄올 4mL 및 1, 4-디옥산 4mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 6M염산 3mL를 첨가 후, 동일 온도에서 20분간, 다시 가열 환류하에서 20분간 교반하였다. 석출물을 여과채취하여, 얻어진 고형물을 디이소프로필에테르로 세정하여, 담황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-{[4-(3-히드록시-5-이소키사조릴)벤질]옥시}페닐)프로판산메틸 0.40g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-1.8(6H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 3.57(3H, s), 4.92(1H, m), 5.33(2H, s), 6.48(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.51(1H, d, J=2.0Hz), 6.58(1H, s), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.6(2H, m), 7.62(2H, d, J=8.0Hz), 7.85(2H, d, J=8.4Hz), 11.41(1H, br), 12.01(1H, s)
<실시예 32>
실시예 31과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1)4-({2-(2-카르보키시에틸)-4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]페녹시}메틸)-3-히드록시 안식향산
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.4Hz), 7.41-7.49(4H, m), 7.54-7.57(2H, m), 10.20(1H, s), 12.05(1H, s), 12.48(2H, brs)
(2) 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일]-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이소옥사졸-5-일)메톡시]페닐}프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(1H, brs), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.81-4.84(1H, m), 5.29(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.57(2H, m), 7.68(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 7.91(1H, s), 12.69(1H, s)
<실시예 33>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시벤조일]-2-히드록시 페닐}프로판산메틸 3.00g 및 탄산칼륨 2.16g을 N, N-디메틸포름 아미드 30mL에 현탁하고, 실온에서 30분간교반 후, 동일 온도에서 6-(브로모 메틸)-2-(메톡시 메틸)-1, 2-벤즈이속사졸 3(2H)-온 2.55g을 첨가하여, 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌려, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH5로 조정 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 1：1]로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-{[2-(메톡시 메틸)-3-옥소-2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일]메톡시}페닐)프로판산메틸 3.90g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 3.47(3H, s), 3.68(3H, s), 4.81-4.83(1H, m), 5.31(2H, s), 5.35(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.35(1H, d, J=8.4Hz), 7.39(1H, s), 7.49-7.57(3H, m), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s)
<실시예 34>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-{[2-(메톡시 메틸)-3-옥소-2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일]메톡시}페닐)프로판산메틸 3.65g을 메탄올 40mL 및 1, 4-디옥산 40mL의 혼합용매에 용해시키고, 실온에서 6 M염산 30mL를 첨가 후, 가열 환류하, 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 클로로포름 및 물을 더하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；클로로포름：에탄올=50：1]으로 정제하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일]-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일)메톡시]페닐}프로판산메틸 1.90g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=7.6Hz), 3.58(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.42(2H, s), 6.47-6.51(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.43-7.45(2H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.68(1H, s), 7.79(1H, d, J=8.4Hz), 12.02(1H, s), 12.41(1H, brs)
<실시예 35>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이소키사조르 6-일)메톡시]페닐}프로판산메틸 26.0g을 메탄올 182mL에 현탁하고, 수산화 나트륨 10.5g을 물 78mL에 용해시킨 용액을 실온에서 적하한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 6M염산으로 pH1.5로 조정한 후, 석출물을 여과채취하였다. 얻어진 고형물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매로 용해시키고, 물로 세정한 후, 분리채여과채취한 유기층의 용매를 감압하에 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세정하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시벤조일]-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일)메톡시]페닐}프로판산 22.5g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.95-1.97(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.2Hz), 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 4.88-4.95(1H, m), 5.42(2H, s), 6.48-6.51(2H, m), 7.20(1H, d, J=9.2Hz), 7.43-7.47(2H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.69(1H, s), 7.80(1H, d, J=8.0Hz), 12.06(1H, s), 12.30(2H, brs)
<실시예 36>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-히드록시 페닐}프로판산메틸 40.0g, 4-(브로모 메틸)안식향산메틸 23.8g 및 탄산칼륨 17.3g을 N, N-디메틸포름 아미드 400mL에 현탁하고, 60℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌린 후, 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고체화시킨 후, 여과채취하여, 얻어진 결점 결정을 메탄올로 재결정하는 것에 의해, 담황색 결정의 4-{[4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시]메틸}안식향산메틸 40.1g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.50-2.04(8H, m), 2.58-3.18(4H, m), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 4.71-4.93(1H, m), 5.24(2H, s), 6.30-6.49(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.56(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.1Hz), 12.68(1H, s)
<실시예 37>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-히드록시 페닐}프로판산메틸 1.00g, 4-(브로모 메틸)-2-메톡시 안식향산메틸 0.809g 및 탄산칼륨 0.539g을 N, N-디메틸포름 아미드 10mL에 현탁하고, 50∼60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌린 후에 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=2：1]으로 정제하여, 황색 유상물의 4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일]-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필)페녹시]메틸}-2-메톡시 안식향산메틸 1.08g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.59-1.66(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.90(3H, s), 3.94(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.20(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.0Hz), 7.09(1H, s), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.52-7.55(2H, m), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 12.68(1H, s)
<실시예 38>
　3-{5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일]-2-히드록시페닐}프로판산메틸 1.36g, 5-[4-(브로모 메틸)페닐]-3-이속사졸릴 메톡시메틸에테르 1.43g 및 탄산칼륨 0.975g을 N, N-디메틸포름아미드 12mL에 현탁하고, 60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌린 후에 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6 M염산으로 pH2로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；아세트산에틸]로 정제하여, 담황색 유상물의 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시벤조일]-2-({4-[3-(메톡시 메톡시)-5-이속사졸릴]벤질}옥시)페닐]프로판산메틸 0.76g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.5-2.1(8H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.59(3H, s), 3.67(3H, s), 4.7-4.9(1H, m), 5.22(2H, s), 5.38(2H, s), 6.26(1H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.6(5H, m), 7.78(2H, d, J=8.4Hz), 12.70(1H, s)
<실시예 39>
실시예 36과 동일하게 하여, 표 17∼21의 화합물을 얻었다.
단, 표중, 39(47), 39(61)∼39(64)의 화합물은, R4가, 히드록실기인 화합물을 원료로 하고, R4의 변환을 목적으로 하여 합성을 실시하였다.
[표 17]
[표 18]
[표 19]
[표 20]
[표 21]
39(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.94(3H, s), 5.26(2H, s), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.2(2H, m), 7.31(1H, d, J=2.0Hz), 7.40(1H, dd, J=4.8, 0.8Hz), 7.47(1H, dd, J=3.6, 0.8Hz), 7.52(2H, d, J=8.0Hz), 7.5-7.7(3H, m), 8.10(2H, d, J=8.4Hz), 12.18(1H, s)
39(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.71(2H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.64-2.68(2H, m), 3.03-3.07(2H, m), 3.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.78-4.82(1H, m), 5.23(2H, s), 6.61(1H, dd, J=12.4, 2.4Hz), 6.73(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.51(3H, m), 7.67-7.70(2H, m), 8.06-8.09(2H, m)
39(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.97(6H, d, J=6.8Hz), 1.70(2H, q, J=6.8Hz), 1.79-1.87(1H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 4.05(2H, t, J=6.8Hz), 5.24(2H, s), 6.40(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.50(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.55(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.67(1H, s)
39(4)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.04(9H, s), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(2H, s), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.43(1H, dd, J=9.0, 2.8Hz), 6.50(1H, d, J=2.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.56(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.65(1H, s)
39(5)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.1-2.2(10H, m), 2.68(2H, t, J=6.8Hz), 3.08(2H, t, J=6.6Hz), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 4.1-4.5(1H, m), 5.24(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.67(1H, s)
39(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.58-1.64(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.41(3H, s), 3.52(3H, s), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 4.81-4.82(1H, m), 5.27(2H, s), 5.32(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.56(4H, m), 7.75(1H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, s), 12.70(1H, s)
39(7)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.17-1.26(2H, m), 1.52-1.75(6H, m), 2.04-2.16(1H, m), 2.62(2H, d, J=7.6Hz), 2.69(2H, t, J=7.3Hz), 3.08(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.69(1H, dd, J=8.2, 1.5Hz), 6.87(1H, d, J=1.5Hz), 6.94(1H, d, J=8.3Hz), 7.49-7.52(3H, m), 7.56-7.59(2H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.09(1H, s)
39(8)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.49(18H, s), 1.63-1.68(2H, m), 1.78-1.97(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 4.80-4.82(1H, m), 5.28(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.56(3H, m), 7.63(2H, d, J=8.4Hz), 8.14(2H, d, J=8.8Hz), 12.68(1H, s)
39(9)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.69(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.24(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.58(4H, m), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 12.69(1H, s)
39(10)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.33(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.99-3.20(2H, m), 3.67(3H, s), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 5.24(2H, s), 6.35-6.51(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.3Hz), 7.46-7.77(7H, m), 12.64(1H, s)
39(11)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.20(6H, d, J=6.1Hz), 1.8-2.4(1H, m), 2.64(2H, t, J=7.2Hz), 3.09(2H, t, J=7.2Hz), 3.79(2H, d, J=6.6Hz), 4.8-5.2(1H, m), 5.30(2H, s), 6.3-6.6(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.8(5H, m), 8.29(2 H, d, J=8.6Hz), 12.64(1H, s)
39(12)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.27(6H, d, J=6.8Hz), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 2.88-2.95(1H, m), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.75(1H, dd, J=8.2, 1.6Hz), 6.92(1H, d, J=2.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.59(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, s)
39(13)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.93(3H, s), 1.31-1.36(2H, m), 1.50-1.55(2H, m), 1.66-1.69(4H, m), 2.61(2H, s), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.67(1H, dd, J=8.4, 1.6Hz), 6.86(1H, d, J=2.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.60(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, s)
39(14)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.69(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 2.75(6H, s), 3.09(2H, t, J=8.0Hz), 3.68(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.26(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s)
39(15)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.33-1.38(2H, m), 1.57-1.66(4H, m), 1.82-1.87(2H, m), 2.35-2.41(1H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.89(2H, d, J=6.8Hz), 3.94(3H, s), 5.24(2H, s), 6.41(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.50(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.56(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 12.66(1H, s)
39(16)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.60-3.20(4H, m), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.14(2H, s), 5.25(2H, s), 6.40-6.70(2H, m), 6.94(1H, d, J=9.3Hz), 7.30-7.90(7H, m), 8.10(2H, d, J=8.1Hz), 8.60-8.80(2H, m), 12.64(1H, s)
39(17)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.69(2H, t, J=8.1Hz), 3.07(2H, t, J=8.1Hz), 3.65(3H, s), 3.84(6H, s), 3.92(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.15(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.65(2H, s), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.50-7.55(3H, m), 12.68(1H, s)
39(18)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.27(3H, t, J=7.1Hz), 1.56-1.64(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.64(2H, s), 3.66(3H, s), 4.17(2H, q, J=7.1Hz), 4.81-4.82(1H, m), 5.16(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.1Hz), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 7.33(2H, d, J=7.8Hz), 7.39(2H, d, J=7.8Hz), 7.50-7.54(3H, m), 12.71(1H, s)
39(19)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.68-1.76(1H, m), 1.86-1.92(1H, m), 2.15-2.25(2H, m), 2.45-2.53(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 4.69-4.72(1H, m), 5.24(2H, s), 6.33-6.39(2H, m), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.55(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 12.66(1H, s)
39(20)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.69(2H, t, J=8.0Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 3.66(3H, s), 3.94(3H, s), 5.12(2H, s), 5.24(2H, s), 6.49(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.60(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.35-7.44(5H, m), 7.50-7.55(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.65(1H, s)
39(21)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.35(9H, s), 1.62-1.66(2H, m), 1.76-1.96(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.36(3H, s), 3.67(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.27(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.61(5H, m), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 12.67(1H, s)
39(22)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.01(3H, brs), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.13(3H, brs), 3.67(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.55(7H, m), 12.69(1H, s)
39(23)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.48(9H, s), 1.60-1.66(2H, m), 1.81-1.96(6H, m), 2.69(2H, t, J=8.0Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 3.45(3H, s), 3.66(3H, s), 4.81-4.83(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.29(2H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.55(5H, m), 12.69(1H, s)
39(24)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.17(9H, s), 1.60-1.68(2H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.32(3H, s), 3.66(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.22(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.46-7.57(7H, m), 12.69(1H, s)
39(25)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.58-1.73(4H, m), 1.79-1.84(2H, m), 2.05-2.11(2H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 2.97-3.05(1H, m), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.76(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 6.93-6.95(2H, m), 7.51-7.59(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.09(1H, s)
39(28)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.66(2H, m), 1.74-1.98(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.98(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.2Hz), 6.47(1H, d, J=2.2Hz), 6.90(1H, d, J=8.3Hz), 7.24-7.28(2H, m), 7.49(1H, d, J=9.0Hz), 7.51-7.55(2H, m), 7.99(1H, t, J=7.8Hz), 12.68(1H, s)
39(29)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.65(2H, m), 1.80-1.95(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 3.94(3H, s), 4.78-4.83(1H, m), 5.24(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.51-7.56(2H, m), 7.62-7.64(1H, m), 7.79(2H, d, J=8.0Hz), 12.68(1H, s)
39(30)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(6H, d, J=6.3Hz), 1.90-2.36(1H, m), 2.52-2.77(2H, m), 2.86-3.16(2H, m), 3.80(2H, d, J=6.6Hz), 3.93(3H, s), 4.86-5.14(1H, m), 5.25(2H, s), 6.86-7.02(3H, m), 7.47-7.81(6H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz)
39(31)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.38(6H, d, J=6.4Hz), 1.40(6H, d, J=6.1Hz), 1.9-2.4(1H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.68(3H, s), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 4.5-5.0(1H, m), 5.1-5.5(1H, m), 5.25(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.97(1H, d, J=9.3Hz), 7.5-7.7(6H, m), 12.68(1H, s)
39(32)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.01(6H, d, J=6.6Hz), 1.06(6H, d, J=6.6Hz), 1.64-1.73(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.08(1H, sep, J=6.6Hz), 2.15(1H, sep, J=6.6Hz), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.82(2H, d, J=6.6Hz), 4.10(2H, d, J=6.6Hz), 4.79-4.84(1H, m), 5.18(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 1.7Hz), 6.48(1H, d, J=1.7Hz), 6.92(1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.03(2H, m), 7.49-7.55(3H, m), 7.82(1H, d, J=7.8Hz), 12.69(1H, s)
39(33)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.95-2.23(1H, m), 2.69(2H, t, J=7.1Hz), 3.09(2H, t, J=7.1Hz), 3.67(3H, s), 3.79(2H, d, J=6.1Hz), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 6.35-6.48(2H, m), 6.93(1H, d, J=8.5Hz), 7.47-7.57(5H, m), 8.09(2H, d, J=7.8Hz), 12.65(1H, s)
39(34)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(6H, d, J=6.1Hz), 1.90-2.14(1H, m), 2.52-2.72(2H, m), 2.99-3.16(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 3.93(3H, s), 4.87-5.16(1H, m), 5.25(2H, s), 6.35-6.51(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.57(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.65(1H, s)
39(35)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.18(6H, d, J=6.1Hz), 1.86-2.33(1H, m), 2.64(2H, t, J=6.6Hz), 3.07(2H, t, J=6.6Hz), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 3.94(3H, s), 4.80-5.20(1H, m), 5.23(2H, s), 6.35-6.49(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 7.40-7.72(5H, m), 7.99-8.11(2H, m), 12.66(1H, s)
39(36)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.20(6H, d, J=6.1Hz), 1.90-2.28(1H, m), 2.58-2.74(2H, m), 3.03-3.21(2H, m), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 3.93(3H, s), 4.88-5.17(1H, m), 5.63(2H, s), 6.35-6.51(2H, m), 6.99(1H, d, J=9.0Hz), 7.26-7.83(6H, m), 8.06(1H, dd, J=7.3,1.2Hz), 12.68(1H, s)
39(37)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.29(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.2Hz), 6.98(1H, d, J=9.3Hz), 7.50(1H, d, J=9.0Hz), 7.53-7.56(2H, m), 7.61(1H, t, J=7.6Hz), 7.78(1H, dd, J=10.5,1.2Hz), 7.89(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 12.68(1H, s)
39(38)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.67(2H, m), 1.75-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=8.0Hz), 3.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.78-4.80(1H, m), 5.23(2H, s), 6.12(1H, dd, J=13.0, 2.4Hz), 6.30(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.55(4H, m), 8.08(2H, d, J=8.4Hz), 11.95(1H, s)
39(39)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.2-1.7(2H, m), 1.7-2.0(6H, m), 2.35(3H, s), 2.65(2H, t, J=8.0Hz), 3.04(2H, t, J=8.0Hz), 3.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.79-4.83(1H, m), 5.23(2H, s), 6.69(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.77(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.3(1H, m), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.67(1H, d, J=2.4Hz), 8.08(2H, d, J=8.0Hz)
39(40)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.68(2H, m), 1.77-1.97(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 4.80-4.82(1H, m), 5.27(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(1H, d, J=8.3Hz), 7.00-7.02(2H, m), 7.27-7.32(3H, m), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.62(4H, m), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 12.66(1H, s)
39(41)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.96(6H, t, J=7.2Hz), 1.6-1.8(4H, m), 2.68(2H, t, J=6.8Hz), 3.08(2H, t, J=6.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 4.1-4.3(1H, m), 5.25(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.10(2H, d, J=8.1Hz), 12.67(1H, s)
39(42)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.7-2.0(11H, m), 2.68(2H, t, J=7.7Hz), 3.08(2H, t, J=8.1Hz), 3.67(3H, s), 3.81(2H, d, J=5.9Hz), 3.93(3H, s), 5.24(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.5Hz), 12.67(1H, s)
39(43)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.3-0.8(4H, m), 1.1-1.5(1H, m), 2.6-2.8(2H, m), 3.0-3.2(2H, m), 3.67(3H, s), 3.86(2H, d, J=6.8Hz), 3.94(3H, s), 5.24(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.67(1H, s)
39(44)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.3-2.0(12H, m), 2.68(2H, t, J=6.8Hz), 3.08(2H, t, J=6.8Hz), 3.67(3H, s), 3.93(3H, s), 4.3-4.6(1H, m), 5.24(2H, s), 6.3-6.4(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz), 7.5-7.6(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.68(1H, s)
39(45)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.34(6H, t, J=7.6Hz), 1.60-1.98(8H, m), 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 4.10-4.19(4H, m), 4.80-4.82(1H, m), 5.23(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.56(5H, m), 7.84-7.89(2H, m), 12.69(1H, s)
39(46)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(6H, d, J=6.1Hz), 1.96-2.20(1H, m), 2.55-2.71(2H, m), 2.99-3.17(2H, m), 3.79(2H, d, J=6.3Hz), 4.86-5.14(1H, m), 5.24(2H, s), 6.37-6.48(2H, m), 6.90(1H, d, J=9.3Hz), 7.46-7.77(7H, m), 12.63(1H, s)
39(47)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 5.30(2H, s), 6.54(1H, dd, J=8.8, 2.8Hz), 6.62(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.60(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 8.58-8.60(2H, m), 8.82(1H, s), 12.62(1H, s)
39(48)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.68(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.66(3H, s), 4.81-4.84(1H, m), 5.27(2H, s), 5.57(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.57(4H, m), 7.64(1H, dd, J=8.8, 1.6Hz), 7.75(1H, s), 12.70(1H, s)
39(49)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.66(2H, m), 1.67-1.98(6H, m), 2.67(3H, s), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.25(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.57(5H, m), 8.11(2H, d, J=8.0Hz), 12.70(1H, s)
39(50)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63-1.67(2H, m), 1.67(9H, s), 1.78-1.96(6H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 3.00(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.81-4.83(1H, m), 5.09(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.50(1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.57(2H, m), 7.80(1H, s), 8.18(1H, s), 12.69(1H, s)
39(51)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.04(2H, t, J=7.6Hz), 3.39(6H, s), 3.66(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.20(2H, s), 5.32(2H, s), 5.34(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.18-7.32(3H, m), 7.50-7.56(3H, m), 12.70(1H, s)
39(52)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.36(3H, s), 3.68(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.28(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.0Hz), 7.50(1H, d, J=9.2Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.64-7.70(4H, m), 12.68(1H, s)
39(53)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.68(11H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.2Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.81-4.84(1H, m), 5.33(2H, s), 6.38(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.48-7.57(3H, m), 7.90(1H, d, J=7.6Hz), 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 12.67(1H, s)
39(54)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.8Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.69(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.30(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.35(2H, m), 7.49-7.57(3H, m), 7.87(1H, d, J=7.6Hz), 12.67(1H, s)
39(55)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.64-1.96(8H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.18(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.32(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.8Hz), 6.48(1H, d, J=2.8Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.33(1H, d, J=7.2Hz), 7.49-7.56(4H, m), 7.66(1H, d, J=8.0Hz), 12.69(1H, s)
39(56)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.66(9H, s), 1.75(9H, s), 1.77-1.98(8H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 3.04(2H, t, J=8.0Hz), 3.66(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.19(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=9.2Hz), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, d, J=9.2Hz), 7.52-7.54(2H, m), 7.66(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 12.69(1H, s)
39(57)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.04(6H, d, J=6.6Hz), 1.18(6H, d, J=6.4Hz), 1.86-2.34(1H, m), 2.53-2.70(2H, m), 2.97-3.14(2H, m), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 4.80-5.30(1H, m), 5.21(2H, s), 6.38-6.49(2H, m), 6.98(1H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.58(4H, m), 7.81(1H, d, J=7.3Hz), 8.63(1H, d, J=4.6Hz), 8.71(1H, s), 12.66(1H, s)
39(58)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.48(3H, t, J=7.3Hz), 1.63-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.53(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.84(1H, m), 5.43(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.57(2H, m), 8.98(1H, s), 9.31(1H, d, J=1.2Hz), 12.66(1H, s)
39(59)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.5-2.1(8H, m), 2.6-2.7(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.66(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 4.7-4.9(1H, m), 5.19(2H, s), 6.3-6.6(3H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.17(1H, d, J=3.4Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.67(1H, s)
39(60)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.2-2.1(11H, m), 2.71(2H, t, J=6.8Hz), 3.11(2H, t, J=8.0Hz), 3.68(3H, s), 4.46(2H, q, J=7.1Hz), 4.7-5.0(1H, m), 5.52(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.98(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.6(3H, m), 8.24(1H, s), 12.65(1H, s)
39(61)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.6-3.1(6H, m), 2.74(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 5.20(2H, s), 6.4-6.7(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.18(1H, s), 7.4-7.6(3H, m), 12.67(1H, s)
39(62)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.63-2.40(2H, m), 2.63-2.74(2H, m), 2.94-3.12(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 5.14(2H, s), 6.46-6.61(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.33-7.82(5H, m), 8.58-8.69(2H, m), 12.67(1H, s)
39(63)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.68-2.32(2H, m), 2.55-2.74(2H, m), 2.94-3.13(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 3.93(3H, s), 5.18(2H, s), 6.43-6.56(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 7.45-7.63(5H, m), 8.08(2H, d, J=8.3Hz), 12.66(1H, s)
39(64)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.6-2.4(2H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.1Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 5.27(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 7.2-7.9(6H, m), 8.61(1H, d, J=4.6Hz), 12.64(1H, s)
<실시예 40>
3-{5-［4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-히드록시페닐｝프로판산메틸 1.50g, 3-(히드록시메틸)-1-벤조티오펜 7-카르본산메틸 1.04g 및 트리페닐 포스핀 1.23g를 테트라히드로푸란 15mL에 용해시키고, 19∼32℃에서 디이소프로필아조디카르복시시레이트 0.92mL를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 따라 넣어, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피［용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 3：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 3-{［4-［4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시］메틸｝-1-벤조티오펜 7-카르본산메틸 1.70g를 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 3.00(2H, t, J=7.6Hz), 3.62(3H, s), 4.04(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.43(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.51-7.59(4H, m), 7.67(1H, s), 8.08(1H, d, J=7.6Hz), 8.18(1H, d, J=7.6Hz), 12.70(1H, s)
<실시예 41>
3-{5-［4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-히드록시페닐｝프로판산메틸 1.20g, (E)-3-［4-(히드록시메틸)페닐］-2-프로펜산에틸 0.773g 및 트리페닐포스핀 0.984g를 테트라히드로푸란 12 mL에 용해시키고, 20∼31℃에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 0.74 mL를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 따라 넣고, 유기층을 분래채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피［용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 3：1］로 정제하여, 황색 유상물의(E)-3-(4-{［4-［4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소프로필)페녹시］메틸｝페닐)-2-프로 펜산에틸 1.33g를 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 1.57-1.64(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 4.28(2H, q, J=7.1Hz), 4.81-4.82(1H, m), 5.20(2H, s) , 6.37(1H, dd, J=8.8,2.2Hz), 6.46(1H, d, J=15.6Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.55(3H, m), 7.57(2H, d, J=8.0Hz), 7.70(1H, d, J=16.0Hz), 12.69(1H, s)
<실시예 42>
실시예 40과 동일하게 하여, 표 22∼25 및 표 25-2의 화합물을 얻었다
단, 표 중, 42(6) 및 42(22)∼42(25)의 화합물은, R4Z가, 수소 원자인 화합물을 원료로 하여, R4Z의 변환을 목적으로 하여 합성을 실시하였다.
[표 22]
[표 23]
[표 24]
[표 25]
[표 25-2]
42(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.66(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 2.98(2H, t, J=7.6Hz), 3.04(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.15(2H, s) , 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-7.54(3H, m), 12.70(1H, s)
42(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.5-2.0(8H, m), 2.43(3H, s), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.93(3H, s), 4.8-4.9(1H, m), 5.19(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.97(1H, d, J=9.2Hz), 7.4-7.6(4H, m), 7.91-7.92(2H, m), 12.70(1H, s)
42(3)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(6H, d, J=6.4Hz), 1.98-2.28(1H, m), 2.50-2.70(5H, m), 2.93-3.11(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 4.92-5.14(3H, m), 6.35-6.50(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.4Hz), 7.32-7.57(7H, m), 12.67(1H, s)
42(4)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.67(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.61(2H, t, J=7.8Hz), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.8Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.85(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.81-4.82(1H, m), 5.14(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.2Hz), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 6.91-6.98(3H, m), 7.17(1H, d, J=7.3Hz), 7.50-7.54(3H, m), 12.70(1H, s)
42(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.57-1.63(2H, m), 1.70(3H, d, J=6.4Hz), 1.75-1.95(6H, m), 2.73(2H, dt, J=7.6,2.8Hz), 3.10(2H, dt, J=7.6, 2.8Hz), 3.70(3H, s), 3.91(3H, s), 4.79-4.81(1H, m), 5.45(1H, q, J=6.4Hz), 6.34(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.45(1H, d, J=2.4Hz), 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 7.43-7.47(3H, m), 7.51(1H, d, J=1.6Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz), 12.72(1H, s)
42(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.59(2H, d, J=17.6Hz), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 2.85(2H, dd, J=16.4,6.4Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.0-5.1(1H, m), 5.24(2H, s), 5.77(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 7.5-7.6(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.70(1H, s)
42(7)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 1.97-2.25(1H, m), 2.48-2.56(2H, m), 2.85-3.28(4H, m), 3.78(2H, d, J=6.1Hz), 3.92(3H, s), 4.30(2H, t, J=6.7Hz), 4.88-5.15(1H, m), 6.36-6.48(2H, m), 6.82-6.95(1H, m), 7.40-7.64(5H, m), 7.90-8.00(2H, m), 12.66(1H, s)
42(8)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.22(6H, d, J=6.4Hz), 1.98-2.25(1H, m), 2.40-2.56(2H, m), 2.85-3.03(2H, m), 3.15-3.28(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.4Hz), 3.91(3H, s), 4.23-4.37(2H, m), 4.94-5.08(1H, m), 6.36-6.48(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.1Hz), 7.34-7.55(5H, m), 8.01(2H, d, J=8.1Hz), 12.65(1H, s)
42(9)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.68(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 3.66(3H, s), 3.85(3H, s), 4.79-4.84(1H, m), 5.08(2H, s), 6.37(1H, d, J=9.3Hz), 6.47(1H, s), 6.87(1H, d, J=8.3Hz), 6.97(1H, d, J=8.6Hz), 7.22-7.28(2H, m), 7.51-7.55(3H, m), 12.71(1H, s)
42(10)
R1 이 1－트리틸-1 H－벤즈이미다졸-6－일치환체
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.95(6H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 3.63(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.47-6.53(2H, m), 6.96-7.00(1H, m), 7.14-7.35(16H, m), 7.40(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.47-7.53(2H, m), 7.85(1H, s), 7.92(1H, s), 12.72(1H, s)
R1이 1－트리틸-1 H－벤즈이미다졸-5－일치환체
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.95(6H, m), 2.44(2H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.00(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.47-6.49(1H, m), 6.63(1H, d, J=8.8Hz), 6.96-7.00(1H, m), 7.14-7.35(16H, m), 7.47-7.53(3H, m), 7.80(1H, d, J=8.4Hz), 7.89(1H, s), 12.74(1H, s)
42(11)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.18(3H, s), 3.67(3H, s), 3.72(2H, t, J=5.6Hz), 4.01(2H, t, J=5.6Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.18(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=9.2Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.54(5H, m), 12.69(1H, s)
42(12)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.14(2H, t, J=7.6Hz), 3.70(3H, s), 3.99(3H, s), 4.79-4.83(1H, m), 5.60(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.52-7.59(2H, m), 7.98(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, dd, J=8.6,2.4Hz), 8.72(1H, d, J=1.2Hz), 12.66(1H, s)
42(13)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.03(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.07(2H, s), 5.99(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.83(1H, d, J=8.0Hz), 6.88-6.97(3H, m), 7.50-7.55(3H, m), 12.71(1H, s)
42(14)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.04(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.09(2H, t, J=8.0Hz), 4.51(2H, t, J=8.0Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.16(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(2H, d, J=8.8Hz), 7.50-7.56(3H, m), 7.60(2H, d, J=8.8Hz), 12.70(1H, s)
42(15)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.64(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 3.61(3H, s), 3.97(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.45(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.09(1H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.61(4H, m), 7.95(1H, d, J=8.4Hz), 8.07(1H, dd, J=8.6,1.4Hz), 8.56(1H, s), 12.70(1H, s)
42(16)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.4Hz), 1.18(6H, d, J=6.4Hz), 2.06-2.16(1H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(2H, d, J=6.8Hz), 3.96(3H, s), 4.95-5.04(1H, m), 5.45(2H, s), 6.42(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, s), 7.51-7.57(3H, m), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 8.01(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.48(1H, d, J=1.6Hz), 12.66(1H, s)
42(17)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.38(6H, d, J=6.0Hz), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.97(3H, s), 4.60-4.66(1H, m), 5.45(2H, s), 6.38(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.03(1H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.50-7.56(3H, m), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 8.01(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.48(1H, d, J=1.6Hz), 12.67(1H, s)
42(18)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 3.96(3H, s), 4.79-4.83(1H, m), 5.45(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.02(1H, d, J=9.2Hz), 7.42(1H, s), 7.50(1H, d, J=9.2Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.88(1H, d, J=8.8Hz), 8.01(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.48(1H, d, J=1.6Hz), 12.68(1H, s)
42(19)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.4(1H, m), 2.6-3.2(4H, m), 3.67(3H, s), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 3.89(3H, s), 5.34(2H, s), 6.3-6.5(2H, m), 6.97(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=3.9Hz), 7.4-7.6(3H, m), 7.72(1H, d, J=3.9Hz), 12.68(1H, s)
42(20)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.7Hz), 1.46(3H, t, J=7.1Hz), 1.98-2.15(1H, m), 2.64-2.73(2H, m), 2.97-3.06(2H, m), 3.66(3H, s), 3.79(2H, d, J=6.6Hz), 4.51(2H, q, J=7.1Hz), 5.28(2H, s), 6.38-6.51(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.3Hz), 7.46-7.60(3H, m), 7.9-8.0(1H, m), 8.21(1H, d, J=7.6Hz), 8.85(1H, d, J=1.5Hz), 12.63(1H, s)
42(21)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.42(3H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.66(2H, m), 1.76-1.97(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.29(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.0Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.55(4H, m), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, s), 8.07(1H, s), 12.70(1H, s)
42(22)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.8Hz), 1.48(9H, s), 1.7-2.4(4H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.2(2H, m), 3.4-4.0(4H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.5-7.6(3H, m), 12.67(1H, brs)
42(23)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.89(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.7-2.4(2H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.3(4H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.85(2H, d, J=6.6Hz), 4.29(2H, t, J=6.4Hz), 6.3-6.5(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.4-7.6(5H, m), 8.19(2H, d, J=8.8Hz), 12.66(1H, s)
42(24)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.90(6H, d, J=6.6Hz), 1.08(6H, d, J=6.6Hz), 1.4-2.3(10H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.2(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 3.86(2H, d, J=6.6Hz), 4.7-4.9(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.2-7.6(3H, m), 12.71(1H, s)
42(25)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.7-1.2(12H, m), 1.46(3H, t, J=7.1Hz), 1.7-2.5(2H, m), 2.4-3.2(4H, m), 3.7-4.0(4H, m), 4.54(2H, q, J=7.1Hz), 5.22(2H, s), 6.4-6.7(2H, m), 6.8-7.0(1H, m), 7.4-7.7(3H, m), 7.8-8.0(1H, m), 8.19(1H, d, J=7.3Hz), 8.82(1H, d, J=1.5Hz), 12.65(1H, s)
42(26)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=8.0Hz), 3.66(3H, s), 3.94(3H, s), 5.06(2H, s), 5.25(2H, s), 6.40-6.41(1H, m), 6.47-6.50(2H, m), 6.62(1H, d, J=2.8Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.56(6H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.66(1H, s)
42(27)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.94(3H, s), 5.25(2H, s), 5.28(2H, s), 6.49(1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.61(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.02-7.04(1H, m), 7.15(1H, d, J=3.6Hz), 7.36(1H, dd, J=5.2, 1.2Hz), 7.50-7.56(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 12.65(1H, s)
<실시예 43>
실시예 40과 동일하게 하여, 3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[(2 S)-5-옥소피롤리디닐］메톡시｝페닐) 프로판산이소프로필을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.6-1.6(12H, m), 1.6-3.3(9H, m), 3.4-4.4(5H, m), 4.7-5.3(1H, m), 6.2-7.8(6H, m), 12.30(1H, s), 12.63(1H, s)
<실시예 44>
4-{[4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소-프로필) 페녹시］메틸｝안식향산메틸 1.16g을 메탄올 10mL에 현탁하고, 실온에서 20%수산화 나트륨 수용액 2.6mL를 첨가한 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 차례로 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세정하여, 담황색 고형물의 4-({2-(2-카르복시에틸)-4-[4-(시클로펜틸 옥시)-2-히드록시벤조일］페녹시｝메틸) 안식향산 0.64g을 얻었다.
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.21-3.02(12H, m), 4.77-5.03(1H, m), 5.35(2H, s), 6.44-6.52(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.3Hz), 7.41-7.89(5H, m), 8.00(2H, d, J=8.3Hz), 12.09(3H, br)
<실시예 45>
3-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝-1-벤조티오펜 7-카르본산메틸 1.15g을 메탄올 10mL 및 테트라히드로푸란 10mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 5M수산화나트륨수용액 2mL를 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 물 2mL를 첨가하여 50∼60℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 되돌리고, 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 유기층을 분취하여, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세정하여, 담황색 고형물의 3-({2-(2-카르복시에틸)-4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］페녹시｝메틸)-1-벤조티오펜 7-카르본산 1.00g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.76(6H, m), 1.91-1.96(2H, m), 2.50(2H, t, J=8.0Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 4.86-4.91(1H, m), 5.56(2H, s), 6.48-6.51(2H, m), 7.38(1H, d, J=8.8Hz), 7.47(1H, d, J=8.8Hz), 7.54(1H, d, J=1.6Hz), 7.58-7.61(2H, m), 8.02(1H, s), 8.10(1H, d, J=7.6Hz), 8.22(1H, d, J=7.6Hz), 12.07(1H, brs)
<실시예 46>
(E)-3-(4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝페닐)-2-프로펜산에틸 1.20g을 메탄올 12mL 및 테트라 히드로푸란 12mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 20%수산화 나트륨 수용액 2.4mL를 첨가한 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축하여, 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하였다. 얻어진 석출물 여과채취하여, 세정하여, 담황색 고형물의(E)-3-(4-{[4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-(3-히드록시-3-옥소-프로필)페녹시］메틸｝페닐)-2-프로펜산 0.841g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.3Hz), 2.91(2H, t, J=7.3Hz), 4.89-4.92(1H, m), 5.29(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 6.56(1H, d, J=16.1Hz), 7.18(1H, d, J=9.3Hz), 7.46(1H, d, J=8.6Hz), 7.52-7.56(4H, m), 7.60(1H, d, J=15.9Hz), 7.74(2H, d, J=8.0Hz), 12.07(3H, brs)
<실시예 47>
3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[4-(3-히드록시-5-이속사졸릴)벤질］옥시｝페닐)프로판산메틸 16.5g을 메탄올 160mL 및 테트라히드로푸란 60mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 20%수산화 나트륨 수용액 20mL를 첨가 한 후, 동일온도에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH1로 조정한 후, 감압하에 농축하여, 석출물을 여과채취하였다. 얻어진 석출물을 클로로포름 및 메탄올의 혼합 용매에 용해시키고, 세정 한 후, 용매를 감압하에 제거하여, 담황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[4-(3-히드록시-5-이속사졸릴) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산 14.3g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-1.8(6H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.58(2 H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 4.8-5.0(1H, m), 5.33(2H, s), 6.49(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.59(1H, s), 7.19(1H, m), 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.6(2H, m), 7.62(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(2H, d, J=8.0Hz), 11.45(1H, brs), 11.97(2H, brs)
<실시예 48>
4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝-2-메톡시 안식향산메틸 0.98g을 메탄올 10mL 및 테트라히드로푸란10mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 20%수산화 나트륨 수용액 2mL를 첨가 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올로 재결정시켜, 담황색 고형물의 4-({2-(2-카르복시에틸)-4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］페녹시｝메틸)-2-메톡시 안식향산 0.42g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 3.84(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.30(2H, s) , 6.48-6.50(2H, m), 7.10(1H, d, J=9.0Hz), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.27(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.57(2H, m), 7.68(1H, d, J=8.0Hz), 12.04(1H, s), 12.39(2H, brs)
<실시예 49>
실시예 44와 동일하게 하여, 표 26∼32의 화합물을 얻었다.
[표 26］
[표 27］
[표 28］
[표 29］
[표 30］
[표 31］
[표 32]
49(1)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.55(4H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.91(1H, m), 5.21(2H, s) , 6.47-6.50(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.4Hz), 7.27(2H, d, J=8.0Hz), 7.40(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.55(2H, m), 12.05(1H, s), 12.13(2H, brs)
49(2)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.76(6H, m), 1.94-1.96(2H, m), 2.55(3H, s), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 4.89-4.91(1H, m), 5.29(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.16-7.19(1H, m), 7.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.42(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 12.05(1H, s), 12.47(2H, brs)
49(3)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-1.8(6H, m), 1.8-2.0(2H, m), 2.41(3H, s), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 4.8-5.0(1H, m), 5.30(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.25(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.5-7.6(3H, m), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.82(1H, s), 12.07(3H, brs)
49(4)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.01(6H, d, J=6.6Hz), 1.95-2.24(1H, m), 2.49(3H, s), 2.63-2.79(2H, m), 2.95-3.10(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.7Hz), 5.12(2H, s), 6.36-6.50(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.1Hz), 7.20-7.59(7H, m), 12.66(2H, brs)
49(5)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 1.95-2.30(1H, m), 2.70-2.81(5H, m), 3.00-3.20(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.4Hz), 5.24(2H, s), 6.39-6.48(2H, m), 6.95(1H, d, J=9.3Hz), 7.46-7.77(7H, m), 12.63(2H, brs)
49(6)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.8Hz), 1.95-2.30(1H, m), 2.62-2.82(2H, m), 2.96-3.16(5H, m), 3.78(2H, d, J=6.6Hz), 5.27(2H, s), 6.36-6.48(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz), 7.43-7.69(5H, m), 8.00(2H, d, J=8.4Hz), 12.63(2H, brs)
49(7)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.99-2.07(1H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 3.83(2H, d, J=6.6Hz), 5.32(2H, s), 6.52-6.55(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.3Hz), 7.38(1H, brs), 7.47(1H, d, J=9.5Hz), 7.54-7.57(4H, m), 7.91(2H, d, J=8.3Hz), 7.99(1H, brs), 12.00(1H, brs), 12.15(1H, brs)
49(8)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.19(1H, m), 2.50-2.64(2H, m), 2.82-2.98(2H, m), 3.32(3H, s), 3.84(2H, d, J=6.6Hz), 5.36(2H, s), 6.50-6.57(2H, m), 7.13-7.68(7H, m), 8.00(2H, d, J=8.3Hz), 11.99(1H, s), 12.14(1H, brs)
49(9)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.67(6H, d, J=6.8Hz), 1.05(6H, d, J=6.7Hz), 1.60-1.88(1H, m), 1.98-2.25(1H, m), 2.67-2.75(2H, m), 3.01-3.20(2H, m), 3.61(2H, d, J=6.3Hz), 3.78(2H, d, J=6.3Hz), 5.22(2H, s), 5.98(2H, brs), 6.45-6.59(2H, m), 6.87(1H, d, J=9.3Hz), 7.34-7.69(5H, m), 8.12(2H, d, J=8.1Hz)
49(10)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-1.8(6H, m), 1.8-2.1(2H, m), 2.53(2H, t, J=7.6Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 4.91-4.93(1H, m), 5.33(2H, s), 6.5-6.7(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.8Hz), 7.21(1H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, dd, J=8.4,2.4Hz), 7.58-7.60(3H, m), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 12.56(2H, brs)
49(11)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.94-1.96(2H, m), 2.48(2H, t, J=7.3Hz), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.3Hz), 3.82(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.21(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 6.98(1H, d, J=7.3Hz), 7.10(1H, s), 7.16-7.21(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.57(2H, m), 12.04(1H, s), 12.13(2H, brs)
49(12)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.58-1.66(2H, m), 1.71(3H, d, J=6.4Hz), 1.74-1.96(6H, m), 2.84-2.88(2H, m), 2.91-2.98(1H, m), 3.33-3.41(1H, m), 4.76-4.81(1H, m), 5.51(1H, q, J=6.4Hz), 6.34(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 6.44(1H, d, J=2.4Hz), 6.69(1H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H, dd, J=8.4,1.2Hz), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, d, J=1.2Hz), 8.12(2H, d, J=8.0Hz), 12.64(1H, s)
49(13)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.42(2H, d, J=17.6Hz), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, dd, J=16.8,6.8Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 5.13-5.16(1H, m), 5.35(2H, s), 5.77(2H, s), 6.48-6.52(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.61(4H, m), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 12.02(3H, brs)
49(14)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.88-2.10(1H, m), 2.38-2.52(2H, m), 2.68-2.76(2H, m), 3.09-3.23(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 4.26-4.33(2H, m), 6.48-6.54(2H, m), 7.12(1H, d, J=9.5Hz), 7.40-7.57(5H, m), 7.77-7.94(2H, m), 11.99(1H, s), 12.46(2H, brs)
49(15)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.7Hz), 1.90-2.18(1H, m), 2.30-2.50(2H, m), 2.67-2.86(2H, m), 3.09-3.28(2H, m), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 4.27-4.40(2H, m), 6.50-6.54(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.40-7.58(5H, m), 7.90(2H, d, J=7.8Hz), 11.99(1H, s), 12.44(2H, brs)
49(16)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.25(2H, t, J=7.6Hz), 5.69(2H, s), 7.4-7.7(4H, m), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.9-8.1(6H, m), 8.31(2H, d, J=8.0Hz), 10.81(1H, brs)
49(17)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.61-1.76(6H, m), 1.96-1.98(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.2Hz), 2.90(2H, t, J=7.2Hz), 4.93-4.94(1H, m), 5.35(2H, s), 6.85-6.91(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, t, J=8.8Hz), 7.59-7.65(4H, m), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 12.57(2H, brs)
49(18)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 0.94(6H, d, J=6.8Hz), 1.63(2H, q, J=6.6Hz), 1.74-1.79(1H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 4.08(2H, t, J=6.8Hz), 5.35(2H, s), 6.51-6.55(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.3Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.61(2H, d, J=8.3Hz), 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 12.02(3H, brs)
49(19)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.00(9H, s), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.72(2H, s), 5.35(2H, s), 6.53-6.55(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, d, J=9.6Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.60(2H, d, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.0Hz), 12.00(3H, brs)
49(20)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.0-2.2(10H, m), 2.4-3.1(4H, m), 4.3-4.7(1H, m), 5.35(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.3Hz), 7.4-7.7(5H, m), 8.00(2H, d, J=8.1Hz), 11.6-12.9(3H, br)
49(21)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.94-2.09(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.43(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.30(2H, s), 5.34(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.61(3H, m), 7.64(1H, dd, J=7.6, 1.2Hz), 7.72(1H, d, J=1.2Hz), 12.05(1H, s), 12.62(2H, brs)
49(22)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.16-1.21(2H, m), 1.49-1.52(2H, m), 1.60-1.68(4H, m), 2.05-2.13(1H, m), 2.54-2.59(4H, m), 2.91(2H, t, J=7.2Hz), 5.35(2H, s), 6.78(1H, d, J=7.6Hz), 6.81(1H, s), 7.16(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, dd, J=8.4,2.4Hz), 7.59-7.62(3H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 10.81(3H, brs)
49(23)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.57-1.74(6H, m), 1.80-1.98(2H, m), 2.37(2H, t, J=8.0Hz), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.39(2H, brs), 4.88-4.91(1H, m), 5.33(2H, s), 6.47-6.50(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.4Hz), 7.38(2H, brs), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.51-7.54(2H, m), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.4Hz)
49(24)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 1.86-2.24(1H, m), 2.64-3.18(4H, m), 3.77(2H, d, J=6.3Hz), 5.23(2H, s), 6.36-6.48(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.0Hz), 7.45-7.76(7H, m), 8.74(1H, brs), 12.62(1H, s)
49(25)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.4(1H, m), 2.75(2H, t, J=6.8Hz), 3.09(2H, t, J=6.8Hz), 3.77(2H, d, J=6.3Hz), 5.28(2H, s), 6.3-6.6(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.3Hz), 7.4-7.8(5H, m), 8.27(2H, d, J=8.3Hz),12.61(2H, brs)
49(26)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.22(6H, d, J=6.8Hz), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.86-2.93(3H, m), 5.35(2H, s), 6.83-6.86(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4,2.4Hz), 7.60-7.63(3H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 10.83(3H, brs)
49(27)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 0.90(3H, s), 1.24-1.31(2H, m), 1.48-1.55(2H, m), 1.60-1.67(4H, m), 2.54-2.58(4H, m), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 5.34(2H, s), 6.75(1H, d, J=8.0Hz), 6.79(1H, s), 7.16(1H, d, J=8.8Hz), 7.31(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.60(2H, d, J=8.4Hz), 7.63(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 10.73(3H, brs)
49(28)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.57-1.78(6H, m), 1.91-2.00(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.63(6H, s), 2.94(2H, t, J=7.2Hz), 4.89-4.93(1H, m), 5.40(2H, s), 6.48-6.51(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.6Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(2H, s), 7.77(2H, d, J=8.4Hz), 7.81(2H, d, J=8.4Hz), 12.08(2H, brs)
49(29)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.30-1.35(2H, m), 1.54-1.62(4H, m), 1.74-1.80(2H, m), 2.28-2.35(1H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.93(2H, d, J=7.2Hz), 5.35(2H, s), 6.51-6.54(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, d, J=9.2Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.99(2H, d, J=8.4Hz), 12.00(3H, brs)
49(30)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 2.40-3.10(4H, m), 5.25(2H, s), 5.35(2H, s), 6.40-6.70(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.3Hz), 7.4-7.7(6H, m), 7.80-8.10(3H, m), 8.50-8.80(2H, m), 11.5-12.9(3H, br)
49(31)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 3.78(6H, s), 4.90-4.91(1H, m), 5.25(2H, s) , 6.49(1H, dd, J=7.6,2.2Hz), 6.51(1H, s), 6.84(2H, s), 7.19(1H, d, J=9.3Hz), 7.46(1H, d, J=9.3Hz), 7.56-7.58(2H, m), 12.02(1H, s), 49(32)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.3Hz), 2.88(2H, t, J=7.3Hz), 3.59(2H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.3Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.43(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=9.0Hz), 7.54-7.56(2H, m), 12.05(1H, s), 12.25(2H, brs)
49(33)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.70(1H, m), 1.77-1.83(1H, m), 2.04-2.09(2H, m), 2.42-2.50(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 4.77-4.80(1H, m), 5.35(2H, s), 6.42(1H, d, J=2.4Hz), 6.45(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 7.17(1H, d, J=9.2Hz), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.60(2H, d, J=8.4Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 11.92(3H, brs)
49(34)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 5.20(2H, s), 5.35(2H, s), 6.60-6.64(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.34-7.49(6H, m), 7.55-7.62(4H, m), 7.99(2H, d, J=8.8Hz), 11.93(3H, brs)
49(35)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.56-1.78(6H, m), 1.90-1.99(2H, m), 2.43(3H, d, J=4.8Hz), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.37(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.18(1H, t, J=4.4Hz), 7.45-7.50(2H, m), 7.55-7.57(2H, m), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.83(2H, d, J=8.0Hz), 12.05(1H, s), 12.17(1H, brs)
49(36)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.57-1.75(6H, m), 1.90-2.00(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.90-2.99(8H, m), 4.89-4.93(1H, m), 5.31(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=9.2Hz), 7.44-7.47(3H, m), 7.54-7.57(4H, m), 12.06(1H, s), 12.15(1H, brs)
49(37)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.70(2H, m), 1.71-1.75(4H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.56(2H, t, J=6.8Hz), 2.88(2H, t, J=6.8Hz), 3.02(3H, s), 4.91(1H, m), 5.20(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.19(1H, d, J=8.0Hz), 7.25(2H, d, J=8.0Hz), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.47(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.0Hz), 9.85(1H, brs), 12.07(1H, s)
49(38)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.59-1.66(2H, m), 1.75-1.97(6H, m), 2.73(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(3H, d, J=5.2Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 4.79-4.82(1H, m), 5.22(2H, s), 6.23(1H, brs), 6.38(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.56(5H, m), 7.80(2H, d, J=8.0Hz), 12.68(2H, brs)
49(39)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.52-1.59(2H, m), 1.64-1.70(2H, m), 1.75-1.79(2H, m), 1.99-2.03(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 2.94-3.03(1H, m), 3.34(3H, brs), 5.32(2H, s), 6.84(1H, d, J=8.4Hz), 6.87(1H, s), 7.15(1H, d, J=8.4Hz), 7.34(1H, d, J=8.0Hz), 7.53-7.57(3H, m), 7.62(1H, d, J=2.4Hz), 7.95(2H, d, J=8.0Hz)
49(40)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=6.8Hz), 5.15(2H, s), 5.33(2H, s), 6.48-6.52(1H, m), 6.60(1H, d, J=8.4Hz), 6.64(1H, d, J=3.6Hz), 6.68(1H, d, J=2.4Hz), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.47(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.58(7H, m), 7.72-7.73(1H, m), 7.96(2H, d, J=8.0Hz)
49(41)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 5.35(2H, s), 5.39(2H, s), 6.61(1H, dd, J=9.2,2.8Hz), 6.67(1H, d, J=2.0Hz), 7.05-7.07(1H, m), 7.18(1H, d, J=9.6Hz), 7.26(1H, d, J=3.6Hz), 7.47(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.62(5H, m), 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 11.90(3H, brs)
49(42)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.35(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.16(1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.47(3H, m), 7.55-7.56(2H, m), 7.91(1H, t, J=8.0Hz), 12.03(1H, s)
49(43)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.59-1.79(6H, m), 1.83-2.00(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.2Hz), 2.91(2H, t, J=7.2Hz), 4.88-4.93(1H, m), 5.36(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.16(1H, d, J=9.2Hz), 7.45(1H, d, J=9.2Hz), 7.55(2H, s), 7.68-7.77(3H, m), 12.06(1H, s)
49(44)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.05(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.35(1H, m), 2.56-3.14(4H, m), 3.81(2H, d, J=6.6Hz), 5.26(2H, s), 6.91-7.01(4H, m), 7.41-7.80(7H, m), 8.07(2H, d, J=8.1Hz)
49(45)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.33(6H, d, J=6.1Hz), 1.8-2.3(1H, m), 2.5-3.0(4H, m), 3.42(2H, brs), 3.84(2H, d, J=6.4Hz), 4.6-4.9(1H, m), 5.24(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.4-7.6(6H, m), 12.05(1H, s)
49(46)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.60-1.74(6H, m), 1.86-2.06(3H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.29(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.0Hz), 7.16(1H, d, J=9.2Hz), 7.23(1H, s), 7.45(1H, d, J=9.0Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.65(1H, d, J=7.8Hz), 12.04(1H, s), 12.36(2H, brs)
49(47)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.82-3.02(5H, m), 3.83(2H, d, J=6.3Hz), 5.35(2H, s), 6.47-6.55(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.3Hz), 7.42-7.66(5H, m), 8.00(2H, d, J=8.3Hz), 12.03(1H, s), 12.55(2H, brs)
49(48)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.7Hz), 1.90-2.19(1H, m), 2.48-2.64(2H, m), 2.83-2.99(2H, m), 3.84(2H, d, J=6.7Hz), 5.32(2H, s), 6.47-6.57(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.5Hz), 7.42-7.70(5H, m), 7.80(2H, d, J=8.1Hz), 9.02(1H, brs), 11.20(1H, brs), 11.96(2H, brs)
49(49)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.04(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.35(1H, m), 2.57-2.72(2H, m), 2.98-3.13(2H, m), 3.80(2H, d, J=6.2Hz), 5.25(2H, s), 6.39-6.49(2H, m), 7.00(1H, d, J=9.2Hz), 7.40-7.72(6H, m), 7.98-8.12(3H, m), 12.64(1H, s)
49(50)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.95(5H, m), 3.84(2H, d, J=6.4Hz), 5.59(2H, s), 6.50-6.55(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.44-7.68(6H, m), 7.98(1H, d, J=7.1Hz), 12.03(1H, s), 12.62(2H, brs)
49(51)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.54(2H, t, J=7.6Hz), 2.88(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.38(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.25(1H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.58(2H, m), 7.72-7.75(2H, m), 7.83(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 12.03(1H, s), 12.55(2H, brs)
49(52)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.54-1.75(6H, m), 1.88-1.96(2H, m), 2.50(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 4.78-4.81(1H, m), 5.33(2H, s), 6.28(1H, s), 6.33(1H, dd, J=11.6, 2.0Hz), 7.13(1H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, dd, J=8.8,2.0Hz), 7.59(2H, d, J=8.0Hz), 7.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.97(2H, d, J=8.4Hz), 10.23(3H, brs)
49(53)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-1.8(6H, m), 1.9-2.0(2H, m), 2.25(3H, s), 2.55(2H, t, J=7.4Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 4.8-5.0(1H, m), 5.34(2H, s), 6.80(1H, dd, J=8.4,2.4Hz), 6.86(1H, d, J=2.4Hz), 7.15(1H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, d, J=8.4Hz), 7.52(1H, dd, J=8.4, 2.4Hz), 7.59-7.62(3H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 12.56(2H, brs)
49(54)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.55-1.75(6H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.2Hz), 4.31(3H, brs), 4.89-4.92(1H, m), 5.26(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.6Hz), 7.43-7.47(3H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.63(2H, d, J=8.0Hz)
49(55)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.91(6H, t, J=7.1Hz), 1.5-1.8(4H, m), 2.5-3.0(4H, m), 4.2-4.5(1H, m), 5.36(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.7(5H, m), 8.00(2H, d, J=8.0Hz), 12.08(1H, s), 12.55(2H, brs)
49(56)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.8-2.0(11H, m), 2.4-3.1(4H, m), 3.86(2H, d, J=5.1Hz), 5.35(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.1-7.7(6H, m), 7.99(2H, d, J=8.1Hz), 11.4-12.9(3H, br)
49(57)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.3-0.7(4H, m), 1.0-1.4(1H, m), 2.5-3.0(4H, m), 3.90(2H, d, J=6.8Hz), 5.35(2H, s), 6.5-6.6(2H, m), 7.17(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.7(5H, m), 7.99(2H, d, J=7.8Hz), 11.4-13.0(3H, br)
49(58)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.2-1.9(12H, m), 2.5-3.0(4H, m), 4.5-4.8(1H, m), 5.35(2H, s), 6.4-6.5(2H, m), 7.1-7.7(6H, m), 8.00(2H, d, J=8.4Hz), 11.4-13.0(3H, br)
49(59)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.34(6H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.98(8H, m), 2.74(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 4.10-4.18(4H, m), 4.80-4.83(1H, m), 5.23(2H, s), 6.38(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.49-7.57(5H, m), 7.84-7.89(2H, m), 12.68(2H, brs)
49(60)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 5.35(4H, s), 6.66(1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.69(1H, d, J=2.4Hz), 7.18(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.61(4H, m), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.66-8.70(2H, m), 8.84(1H, s), 11.82(3H, brs)
49(61)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.46-2.56(4H, m), 2.80(2H, t, J=7.6Hz), 2.85(2H, t, J=7.6Hz), 3.81(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.13(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.28-7.33(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.52-7.56(2H, m), 12.06(1H, s), 12.10(2H, brs)
49(62)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.95-1.96(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 2.92(2H, t, J=7.2Hz), 3.39(3H, s), 4.87-4.95(1H, m), 5.36(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 7.63(2H, d, J=8.0Hz), 7.99(2H, d, J=8.0Hz), 12.05(1H, s), 12.17(2H, brs)
49(63)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.91-1.99(2H, m), 2.56(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 3.42(1H, brs), 4.90-4.93(1H, m), 5.36(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.23(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.58(2H, m), 7.62(1H, d, J=8.4Hz), 7.74(1H, dd, J=8.8,1.6Hz), 7.88(1H, s), 12.06(1H, s), 12.30(1H, brs)
49(64)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 2.68(3H, s), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.91(1H, m), 5.36(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.57(2H, m), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.0Hz), 12.07(1H, s), 12.18(1H, brs)
49(65)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63-1.95(8H, m), 2.71(2H, t, J=7.2Hz), 3.07(2H, t, J=7.2Hz), 3.38(3H, s), 3.39(3H, s), 4.77-4.85(1H, m), 5.21(2H, s), 5.31(2H, s), 5.35(2H, s), 6.38(1H, d, J=8.8Hz), 6.47(1H, d, J=2.0Hz), 6.97(1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.19(2H, m), 7.33(1H, s), 7.49-7.55(3H, m), 12.67(2H, brs)
49(66)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.58-1.74(6H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.59(2H, t, J= 7.6 Hz), 2.94(2H, t, J=7.6Hz), 3.24(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.39(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.58(2H, m), 7.72(2H, d, J=8.4Hz), 7.80(2H, d, 8.4), 12.06(1H, s), 12.17(1H, brs)
49(67)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.59-1.78(6H, m), 1.90-2.01(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.92(2H, t, J=7.2Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.45(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.19(1H, d, J=9.2Hz), 7.45(1H, d, J=-8.8Hz), 7.56-7.57(2H, m), 7.87-7.89(1H, m), 7.92-7.95(2H, m), 11.39(1H, brs), 12.03(1H, brs), 12.15(1H, brs)
49(68)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.94-1.96(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.4Hz), 2.94(2H, t, J=7.4Hz), 3.59(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.42(2H, s), 6.48-6.53(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.61(3H, m), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 12.04(1H, s) 12.16(1H, brs)
49(69)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.2Hz), 2.93(2H, t, J=7.2Hz), 4.12(3H, s), 4.90-4.93(1H, m), 5.43(2H, s), 6.47-6.50(2H, m), 7.13-7.27(2H, m), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.60(2H, m), 7.75(1H, s), 7.79(1H, d, J=8.0Hz), 12.05(1H, brs)
49(70)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.53-1.75(6H, m), 1.90-1.98(2H, m), 2.47(2H, t, J=7.6Hz), 2.84(2H, t, J=7.6Hz), 4.87-4.91(1H, m), 5.26(2H, s), 6.47-6.50(2H, m), 7.17-7.23(2H, m), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.53-7.55(2H, m), 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 8.00(1H, s), 11.32(4H, brs)
49(71)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.04(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.32(1H, m), 2.54-2.70(2H, m), 2.96-3.12(2H, m), 3.80(2H, d, J=6.6Hz), 5.24(2H, s), 6.41-6.49(2H, m), 7.03(1H, d, J=9.0Hz), 7.36-7.88(6H, m), 8.61(1H, d, J=4.6Hz), 8.72(1H, s), 12.63(1H, s)
49(72)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.58-1.75(6H, m), 1.92-1.98(2H, m), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.89-4.92(1H, m), 5.44(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.22(1H, d, J=8.0Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(2H, m), 8.77(1H, s), 9.06(1H, s), 12.04(3H, brs)
49(73)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.4-2.1(8H, m), 2.4-3.0(4H, m), 4.8-5.0(1H, m), 5.31(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 6.77(1H, d, J=3.4Hz), 7.20(1H, d, J=3.4Hz), 7.3-7.6(4H, m), 12.06(1H, brs), 12.2-13.0(2H, br)
49(74)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.5-2.2(8H, m), 2.5-3.0(4H, m), 4.8-5.0(1H, m), 5.62(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.2-7.6(4H, m), 8.54(1H, s), 12.06(1H, brs), 12.62(2H, brs)
49(75)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.59-1.74(6H, m), 1.93-1.99(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.6Hz), 2.89(2H, t, J=7.6Hz), 3.53(1H, brs), 4.89-4.92(1H, m), 5.36(2H, s), 6.47-6.51(2H, m), 7.25(1H, d, J=8.8Hz), 7.35(1H, dd, J=8.3,1.5Hz), 7.47(1H, d, J=8.5Hz), 7.52-7.57(2H, m), 7.64(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, s), 8.29(1H, s), 12.08(1H, s)
49(76)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.95-1.96(2H, m), 2.57(2H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.4Hz), 3.00(3H, s), 3.68(2H, t, J=5.6Hz), 3.97(2H, t, J=5.6Hz), 4.88-4.95(1H, m), 5.26(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.44-7.75(7H, m), 12.06(1H, s), 12.12(1H, brs)
49(77)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.76(6H, m), 1.94-1.96(2H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.92(1H, m), 5.79(2H, s), 6.49-6.51(2H, m), 7.29(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.56-7.60(2H, m), 8.02(1H, dd, J=8.6,1.6Hz), 8.29(1H, d, J=8.0Hz), 8.53(1H, d, J=1.6Hz), 12.03(3H, brs)
49(78)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.59-1.67(2H, m), 1.75-1.97(6H, m), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 3.03(2H, t, J=7.6Hz), 4.78-4.83(1H, m), 5.06(2H, s), 5.98(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.82(1H, d, J=8.0Hz), 6.87-6.90(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.50(1H, d, J=9.2Hz), 7.52-7.56(2H, m), 12.69(2H, brs)
49(79)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.55(2H, t, J=7.6Hz), 2.87(2H, t, J=7.2Hz), 4.08(2H, t, J=8.2Hz), 4.45(2H, t, J=8.0Hz), 4.90-4.93(1H, m), 5.23(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.52(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.56(4H, m), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 12.05(1H, s), 12.14(1H, brs)
49(80)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.77(6H, m), 1.94-1.97(2H, m), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 2.86(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.92(1H, m), 5.59(2H, s), 6.49-6.51(2H, m), 7.40(1H, d, J=8.4Hz), 7.49(1H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, s), 7.60(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 8.02(1H, s), 8.16(1H, d, J=8.8Hz), 8.56(1H, s), 12.07(1H, s), 12.54(2H, brs)
49(81)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.8Hz), 1.98-2.09(1H, m), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 2.90(2H, t, J=7.6Hz), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 5.62(2H, s), 6.52-6.54(2H, m), 7.29(1H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=9.5Hz), 7.50-7.60(2H, m), 7.71(1H, s), 7.90(1H, dd, J=8.5, 1.7Hz), 8.10(1H, d, J=8.6Hz), 8.47(1H, s), 11.99(1H, s), 12.58(2H, brs)
49(82)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.30(6H, d, J=6.1Hz), 2.59(2H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, t, J=7.5Hz), 4.69-4.76(1H, m), 5.62(2H, s), 6.48-6.52(2H, m), 7.29(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.58(2H, m), 7.71(1H, s), 7.90(1H, dd, J=8.4,1.7Hz), 8.09(1H, d, J=8.5Hz), 8.47(1H, d, J=1.0Hz), 12.02(1H, s), 12.58(2H, brs)
49(83)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.59(2H, t, J=7.6Hz), 2.91(2H, t, J=7.6Hz), 4.88-4.94(1H, m), 5.62(2H, s), 6.47-6.50(2H, m), 7.29(1H, d, J=8.8Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.56-7.58(2H, m), 7.72(1H, s), 7.90(1H, dd, J=8.8,1.6Hz), 8.10(1H, d, J=8.4Hz), 8.47(1H, d, J=1.2Hz), 12.04(1H, s), 12.56(2H, brs)
49(84)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-3.0(5H, m), 3.84(2H, d, J=6.6Hz), 5.50(2H, s), 6.4-6.5(2H, m), 7.2-7.8(6H, m), 12.00(1H, s), 11.7-13.2(2H, br)
49(85)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.7Hz), 1.90-2.18(1H, m), 2.48-2.61(2H, m), 2.83-2.90(2H, m), 3.84(2H, d, J=6.7Hz), 5.41(2H, s), 6.49-6.55(2H, m), 7.16-7.54(4H, m), 8.08(2H, s), 8.83(1H, s), 11.98(3H, brs)
49(86)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.59-1.74(6H, m), 1.93-1.96(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.4Hz), 2.91(2H, t, J=7.4Hz), 4.89-4.91(1H, m), 5.38(2H, s), 6.47-6.50(2H, m), 7.23(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.61(3H, m), 8.07(2H, d, J=8.8Hz), 8.11(1H, s), 12.05(3H, brs)
49(87)
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.60-1.74(6H, m), 1.94-1.99(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.90-4.91(1H, m), 5.36(2H, s), 6.48-6.50(2H, m), 7.18(1H, d, J=9.2Hz), 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.55-7.56(2H, m), 7.69(2H, d, J=8.0Hz), 7.87(2H, d, J=8.4Hz), 12.06(1H, s), 12.17(1H, brs), 12.99(1H, brs)
49(88)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.2-3.1(15H, m), 3.1-4.5(4H, m), 4.7-5.3(1H, m), 6.0-8.0(6H, m), 8.83(1H, s), 12.2-12.4(1H, br), 12.63(1H, s)
49(89)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.4Hz), 1.90-2.19(1H, m), 3.13-3.20(4H, m), 3.84(2H, d, J=6.4Hz), 5.36(2H, s), 6.47-6.55(2H, m), 7.15-7.66(6H, m), 8.00(2H, d, J=7.9Hz), 11.95(3H, brs)
49(90)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.8Hz), 1.92-2.20(1H, m), 2.50-2.66(2H, m), 2.85-3.03(2H, m), 3.84(2H, d, J=6.8Hz), 5.38(2H, s), 6.50-6.57(2H, m), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.42-7.77(5H, m), 8.10(2H, d, J=8.0Hz), 12.01(1H, s), 12.14(2H, brs)
49(91)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.02(6H, d, J=6.6Hz), 1.6-3.4(11H, m), 3.85(2H, d, J=5.6Hz), 4.2-5.4(4H, br), 6.4-6.5(2H, m), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 7.4-7.5(3H, m)
49(92)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.06(6H, d, J=6.8Hz), 1.9-2.4(1H, m), 2.6-3.1(6H, m), 3.82(2H, d, J=6.4Hz), 4.15(2H, t, J=7.0Hz), 4.5-5.9(4H, br), 6.3-6.5(2H, m), 6.63(2H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.05(2H, d, J=8.5Hz), 7.4-7.6(3H, m)
49(93)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.4-2.3(9H, m), 2.6-3.1(4H, m), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 4.7-4.9(1H, m), 6.3-6.5(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.4-7.6(3H, m), 8.3-9.6(1H, br), 12.69(1H, brs)
49(94)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.8-5.0(10H, m), 5.30(2H, s), 6.5-6.8(2H, m), 6.9-7.3(1H, m), 7.4-7.8(3H, m), 8.01(2H, s), 8.71(1H, s)
49(95)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-3.1(5H, m), 2.73(3H, s), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 5.0-6.2(1H, br), 5.20(2H, s), 6.4-6.8(2H, m), 6.89(1H, d, J=9.3Hz), 7.17(1H, s), 7.5-7.7(3H, m), 12.64(1H, s)
49(96)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.90-2.43(1H, m), 2.61-3.10(4H, m), 3.82(2H, d, J=6.4Hz), 5.10(2H, s), 6.43(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.56(1H, d, J=2.4Hz), 6.89(1H, d, J=9.0Hz), 7.34-7.76(5H, m), 8.57-8.68(2H, m), 9.0-10.0(1H, br), 12.32(2H, brs)
49(97)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.08(6H, d, J=6.8Hz), 2.03-2.32(1H, m), 2.51-2.69(2H, m), 2.91-3.06(2H, m), 3.85(2H, d, J=6.1Hz), 5.22(2H, s), 5.63(2H, brs), 6.48-6.58(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.47-7.65(5H, m), 8.07(2H, d, J=8.1Hz), 12.61(1H, s)
49(98)
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.9-3.0(5H, m), 3.88(2H, d, J=6.1Hz), 5.27(2H, s), 6.5-6.7(2H, m), 7.07(1H, d, J=9.3Hz), 7.3-8.0(6H, m), 8.60(1H, d, J=4.9Hz), 11.4-12.4(2H, br)
<실시예 50>
히드록실아민염산염 0.13g을 메탄올 3mL에 용해시키고, 실온에서 28%나트륨메톡시드메탄올 용액 0.36g을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 이를 메탄올 5mL 및 테트라히드로푸란 5mL의 혼합 용액에 용해시킨 3-{2-[(4-시아노벤질)옥시］-5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］페닐｝프로판산메틸 0.31g에 첨가한 후, 실온에서 14시간, 이어서 50℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 되돌린 후, 물 및 아세트산에틸을 차례로 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물 0.42g을 N, N-디메틸포름아미드 2mL에 용해시키고, 실온에서 피리딘 55mg, 이어서 클로로개미산 2-에틸 헥실 0.12g을 첨가한 후, 동일온도에서 5분간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합 용액에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 크실렌 4mL를 첨가하여 1시간 가열 환류하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 되돌린 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 :아세트산에틸 = 1:1］로 정제하여, 황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[4-(5-옥소-4, 5-디히드로 1, 2, 4-옥사디아졸 3-일) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산메틸 0.19g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.98(8H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.81-4.84(1H, m), 5.27(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 7.49-7.56(3H, m), 7.62(2H, d, J=8.8Hz), 7.84(2H, d, J=8.4Hz), 11.01(1H, brs), 12.68(1H, s)
<실시예 51>
4-({2-(2-카르복시에틸)-4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］페녹시｝메틸) 안식향산 1.85g을 염화 메값렌 19mL 및 N, N-디메틸포름아미드 0.1mL의 혼합 용매에 현탁하고, 실온에서 염화옥살릴 1.6mL를 10분간 걸쳐서 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 에탄올 19mL를 10분간 걸쳐서 적하하고, 실온에서 1시간 다시 50℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 되돌린 후, 물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 4 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-에톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산에틸 2.00g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.41(3H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.67(2H, m), 1.78-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 4.40(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.25(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.56(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.0Hz), 12.69(1H, s)
<실시예 52>
실시예 51과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-{[2-(3-에톡시-3-옥소프로필)-4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페녹시］메틸｝안식향산에틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.22(3H, t, J=7.4Hz), 1.40(3H, t, J=7.4Hz), 1.98-2.25(1H, m), 2.58-2.74(2H, m), 3.00-3.16(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.7Hz), 4.12(2H, q, J=7.4Hz), 4.39(2H, q, J=7.4Hz), 5.24(2H, s), 6.34-6.48(2H, m), 6.93(1H, d, J=8.8Hz), 7.47-7.57(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.1Hz), 12.65(1H, s)
(2) 4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-에톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝-2-메톡시 안식향산에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 1.61-1.66(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.8Hz), 3.08(2H, t, J=7.8Hz), 3.93(3H, s), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 4.37(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.82(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.8Hz), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, dd, J=8.0, 1.2Hz), 7.09(1H, s), 7.49-7.56(3H, m), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 12.69(1H, s)
<실시예 53>
4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-에톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산에틸 1.90g을 에탄올 25mL에 용해시키고, 물5mL에 용해시킨 수산화리튬일수화물 0.14g을 실온에서 5분간 걸쳐서 적하한 후, 동일온도에서 1.5시간 교반하였다. 다시 물 5mL에 용해시킨 수산화리튬일수화물 0.14g을 5분간에 걸쳐서 적하한 후, 20시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 차례로 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 1 ：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[4-(에톡시카르보닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산 0.70g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.40(3H, t, J=7.2Hz), 1.55-1.66(2H, m), 1.74-1.98(6H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 4.39(2H, q, J=7.2Hz), 4.78-4.81(1H, m), 5.23(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0,2.8Hz), 6.47(1H, d, J=2.8Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.57(5H, m), 8.08(2H, d, J=8.4Hz), 12.68(2H, brs)
<실시예 54>
실시예 53과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메트키시카르보닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.7Hz), 1.98-2.24(1H, m), 2.72-2.83(2H, m), 3.00-3.18(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.3Hz), 3.93(3H, s), 5.24(2H, s), 6.38-6.48(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz), 7.46-7.58(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.3Hz), 12.64(2H, brs)
(2) 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[4-(에트키시카르보닐)-3-메톡시 벤질］옥시｝페닐) 프로판산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.38(3H, t, J=6.8Hz), 1.61-1.66(2H, m), 1.77-1.95(6H, m), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.92(3H, s), 4.36(2H, q, J=6.8Hz), 4.79-4.82(1H, m), 5.20(2H, s), 6.38(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.02(1H, d, J=8.0Hz), 7.08(1H, s), 7.48-7.57(3H, m), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 12.67(2H, brs)
(3) 3-[2-{[4-(에트키시카르보닐) 벤질］옥시｝-5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페닐］프로판산
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.8Hz), 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 1.96-2.26(1H, m), 2.71-2.82(2H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.77(2H, d, J=6.4Hz), 4.39(2H, q, J=7.1Hz), 5.24(2H, s), 6.38-6.48(2H, m), 6.93(1H, d, J=9.3Hz), 7.44-7.58(5H, m), 8.09(2H, d, J=8.4Hz), 12.64(2H, brs)
<실시예 55>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-히드록시 페닐｝프로판산메틸 1.00g, 4-(히드록시 메틸)-2-메틸 안식향산메틸 0.56g 및 트리페닐 포스핀 0.82g을 테트라히드로푸란 10mL에 용해시키고, 실온에서 디이소프로필아조디카르복시레이트 0.6mL를 테트라히드로푸란 1mL에 용해시킨 용액을 적하한 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 4 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 4-{[4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝-2-메틸 안식향산메틸 1.12g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.64(3H, s), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.91(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.19(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.32(2H, m), 7.50-7.55(3H, m), 7.96(1H, d, J=8.8Hz), 12.70(1H, s)
<실시예 56>
4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝-1H-피라졸-1-카르본산 tert-부틸 0.95g을 클로로포름 4.8mL에 용해시키고, 실온에서 4 M염화수소/에탄올 10mL를 적하 후, 동일온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산 ：아세트산에틸 = 1：1］으로 정제하여, 담황색 유상물의 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(1 H-피라졸-4-일 메톡시) 페닐］프로판산에틸 0.67g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=7.6Hz), 4.11(2H, q, J=7.2Hz), 4.81-4.83(1H, m), 5.13(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.00(1H, d, J=8.3Hz), 7.52-7.57(3H, m), 7.71(2H, s), 12.71(2H, brs)
<실시예 57>
실시예 56과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 3-{2-{[4-(아미노스르호닐) 벤질］옥시｝-5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］페닐｝프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.68(2H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.2Hz), 3.07(2H, t, J=8.0Hz), 3.68(3H, s), 4.81(3H, brs), 5.26(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.55(3H, m), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.99(2H, d, J=8.4Hz), 12.67(1H, s)
(2) 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-({4-[(메틸술포닐) 아미노］벤질｝옥시) 페닐］프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.55-1.65(2H, m), 1.78-2.05(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.05(3H, s), 3.02(2H, t, J=7.2Hz), 3.67(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.30(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.53(1H, s), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.26(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.55(3H, m), 12.69 (1H, s)
(3) 3-{2-(1 H-벤즈이미다졸-5-일 메톡시)-5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］페닐｝프로판산에틸을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 1.10(3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.71(6H, m), 1.93-1.98(2H, m), 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 4.01(2H, q, J=7.2Hz), 4.89-4.92(1H, m), 5.45(2H, s), 6.47(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.24(1H, d, J=8.4Hz), 7.43(1H, d, J=8.8Hz), 7.54-7.58(2H, m), 7.69(1H, d, J=7.6Hz), 7.90(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s), 8.33(1H, s), 9.49(1H, s), 11.98(1H, s)
(4) 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(2, 4-지오 키소-1, 2, 3, 4-테트라 히드로-6-퀴나졸릴) 메톡시］페닐｝프로판산메틸을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.61-1.67(2H, m), 1.77-1.98(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.2Hz), 3.05(2H, t, J=7.6Hz), 3.66(3H, s), 4.80-4.83(1H, m), 5.21(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.96(1H, d, J=9.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, d, J=9.2Hz), 7.53-7.55(2H, m), 7.76(1H, d, J=6.4Hz), 8.18(1H, s), 8.27(1H, brs), 8.52(1H, brs), 12.69(1H, s)
(5) 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-({4-[(메틸 아미노) 술포닐］벤질｝옥시) 페닐］프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63-1.68(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.68-2.71(5H, m), 2.88(2H, brs), 3.08(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.26(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.49(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.55(3H, m), 7.61(2H, d, J=8.4Hz), 7.92(2H, d, J=8.8Hz)
(6) 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-({4-[(메틸아미노) 카르보닐］벤질｝옥시) 페닐］프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.68(2H, t, J=7.6Hz), 3.05-3.08(5H, m), 3.38(1H, brs), 3.67(3H, s), 4.80-4.84(1H, m), 5.23(2H, s), 6.33(1H, brs), 6.37(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.54(5H, m), 7.79(2H, d, J=8.0Hz)
(7) 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(1, 3-디옥소-2, 3-디히드로-1H-이소인돌- 5-일) 메톡시］페닐｝프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.67(2H, m), 1.77-2.00(6H, m), 2.70(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 4.81-4.84(1H, m), 5.33(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.0,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.93(1H, d, J=8.4Hz), 7.49-7.56(3H, m), 7.72(2H, brs), 7.86(1H, d, J=7.6Hz), 7.92-7.95(2H, m)
<실시예 58>
3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(1 H-피라조르 4-일 메톡시) 페닐］프로판산메틸 0.50g을 1, 4-디옥산 5mL에 용해시키고, 실온에서 6 M염산 5mL를 첨가 후, 동일온도에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름： 에탄올 = 20 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 3-[5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(1 H-피라조르 4-일 메톡시) 페닐］프로판산 0.33g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.60-1.67(2H, m), 1.76-1.98(6H, m), 2.66(2H, t, J=7.6Hz), 3.02(2H, t, J=7.6Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.11(2H, s), 5.75(2H, brs), 6.38(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.0Hz), 7.52(1H, d, J=8.8Hz), 7.55-7.58(2H, m), 7.71(2H, s)
<실시예 59>
4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-에톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산 1.00g을 테트라히드로푸란 12mL에 용해시키고, 실온에서 1, 1＇-카르보닐디이미다졸 1.03g을 첨가하여 가열 환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 냉각한 후, 메탄술폰아미드 1.07g 및 1, 8-디아자비시크로[5.4.0］운데크-7-엔 1.7mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 다시 50℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 염화 메틸렌 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=1:2］로 정제하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(4-{[(메틸술포닐)아미노］카르보닐｝벤질) 옥시］페닐｝프로판산에틸 0.65g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.63-1.68(2H, m), 1.76-1.96(6H, m), 2.67(2H, t, J=7.6Hz), 3.07(2H, t, J=7.6Hz), 3.46(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.81-4.83(1H, m), 5.26(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.61(5H, m), 7.89(2H, d, J=8.4Hz), 8.57(1H, brs), 12.67(1H, s)
<실시예 60>
실시예 59와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 3-{5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-[(4-{[(메틸술포닐)아미노］카르보닐｝벤질)옥시］페닐｝프로판산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.96-2.26(1H, m), 2.60-2.75(2H, m), 2.98-3.15(2H, m), 3.45(3H, s), 3.67(3H, s), 3.79(2H, d, J=6.3Hz), 5.25(2H, s), 6.38-6.51(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.4Hz), 7.46-7.62(5H, m), 7.92(2H, d, J=8.6Hz), 9.00(1H, brs), 12.63(1H, s)
(2) 3-[2-({4-[(히드록시 아미노)카르보닐］벤질｝옥시)-5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페닐］프로판산에틸
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.95-1.20(9H, m), 1.92-2.16(1H, m), 2.47-2.63(2H, m), 2.82-2.94(2H, m), 3.80-4.06(4H, m), 5.32(2H, s), 6.52-6.56(2H, m), 7.23-7.85(8H, m), 9.05(1H, s), 11.24(1H, s), 11.93(1H, s)
(3) 3-[2-{[4-(아미노카르보닐) 벤질]옥시｝-5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페닐］프로판산메틸
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.6Hz), 1.85-2.23(1H, m), 2.46-2.95(4H, m), 3.58(3H, s), 3.83(2H, d, J=6.4Hz), 5.32(2H, s), 6.53-6.56(2H, m), 7.13-7.60(8H, m), 7.92(2H, d, J=7.8Hz), 11.96(1H, brs)
<실시예 61>
3-[5-(4-브로모-2-히드록시벤조일)-2-히드록시 페닐］프로판산메틸 1.85g을 염화 메값렌 20mL에 용해시키고, 5∼10℃으로 새 에틸아민 1.5mL 및 무수 아세트산 1.0mL를 차례로 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 그 다음에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 1 M염산으로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 갈색 유상물의 3-{2-(아세틸옥시)-5-[2-(아세틸옥시)-4-브로모 벤조일］페닐｝프로판산메틸 2.46g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.96(3H, s), 2.37(3H, s), 2.59(2 H, t, J=7.8Hz), 2.90(2H, t, J=7.8Hz), 3.67(3H, s), 7.14(1H, d, J=8.0Hz), 7.39-7.51(3H, m), 7.62-7.66(2H, m)
<실시예 62>
실시예 61과 동일하게 하여, 4-{[4-[2-(아세틸옥시)-4-이소부톡시벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.04(6H, d, J=6.7Hz), 1.86-2.25(4H, m), 2.65-2.75(2H, m), 2.99-3.14(2H, m), 3.67(3H, s), 3.78(2H, d, J=6.4Hz), 5.25(2H, s), 6.67-6.94(3H, m), 7.42-7.65(5H, m), 8.15(2H, d, J=7.8Hz), 12.65(1H, brs)
<실시예 63>
3-{2-(아세틸옥시)-5-[2-(아세틸옥시)-4-브로모벤조일］페닐｝프로판산메틸 1.20g을 톨루엔 12mL에 용해시키고, 질소 기류하, 실온에서 2-티에닐보론산 0.33g, 탄산칼륨 0.69g 및 나사(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 0.10g을 첨가하여 가열 환류하에서, 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸, 이어서 물을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산： 아세트산에틸 = 3 :1］로 정제하여, 담황색 유상물의 3-{2-(아세값르오키시)-5-[2-(아세틸옥시)-4-(2-티에닐) 벤조일］페닐｝프로판산메틸 0.64g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.00(3H, s), 2.37(3H, s), 2.60(2H, t, J=8.0Hz), 2.91(2H, t, J=8.0Hz), 3.67(3H, s), 7.1-7.2(2H, m), 7.3-7.5(3H, m), 7.57(2H, s), 7.6-7.7(2H, m)
<실시예 64>
3-{2-(아세틸옥시)-5-[2-(아세틸옥시)-4-(2-티에닐)벤조일］페닐｝프로판산메틸 0.72g을 메탄올 8mL에 현탁하고, 5∼7℃에서 28%나트륨메톡시드메탄올 용액 0.66g을 적하하여, 빙랭하에서, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 1 M염산으로 pH3로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 고형물을 디이소프로필 에테르-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜, 담황색 결정의 3-{2-히드록시-5-[2-히드록시-4-(2-티에닐) 벤조일］페닐｝프로판산메틸 0.50g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.79(2H, t, J=6.2Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 3.74(3H, s), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 7.1-7.2(2H, m), 7.31(1H, d, J=1.6Hz), 7.39(1H, dd, J=5.0, J=1.2Hz), 7.46(1H, dd, J=3.6,1.2Hz), 7.46-7.62(2H, m), 7.63(1H, d, J=8.4Hz), 7.99(1H, s), 12.16(1H, s)
<실시예 65>
4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산메틸 1.00g을 N, N-디메틸포름아미드 10mL에 용해시키고, 5∼10℃에서 탄산칼륨 0.52g, 다음에 요오드 메탄 0.23mL를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 고형물을 디이소프로필 에테르-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜, 담황색 결정의 4-{[4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-메톡시 벤조일］-2-(3-메톡시-3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산메틸 0.98g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.6-1.7(2H, m), 1.7-2.0(6H, m), 2.64(2H, t, J=7.8Hz), 3.03(2H, t, J=7.8Hz), 3.65(3H, s), 3.70(3H, s), 3.93(3H, s), 4.7-4.9(1H, m), 5.22(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 6.86(1H, d, J=8.4Hz), 7.30(1H, d, J=8.0Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz), 7.64-7.68(2H, m), 8.07(2H, d, J=8.0Hz)
<실시예 66>
3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메틸술포닐)벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필 1.00g을 염화메틸렌 10mL에 용해시키고, 빙냉하에서, 70%m-클로로과안식향산 0.69g을 분할 첨가하여, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；아세트산에틸］로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메틸술포닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필 0.50g 및 황색 유상물의 3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메값르스르피닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필 0.54g을 얻었다.
3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메틸술포닐)벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.19(6H, d, J=6.3Hz), 1.98-2.30(1H, m), 2.64-2.76(5H, m), 2.99-3.17(2H, m), 3.79(2H, d, J=6.6Hz), 4.80-5.15(1H, m), 5.25(2H, s), 6.38-6.51(2H, m), 6.94(1H, d, J=9.1Hz), 7.48-7.77(7H, m), 12.64(1H, s)
3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메틸술포닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.6Hz), 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 1.98-2.18(1H, m), 2.56-2.72(2H, m), 2.98-3.18(5H, m), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 4.86-5.15(1H, m), 5.28(2H, s), 6.35-6.51(2H, m), 6.92(1H, d, J=9.3Hz), 7.47-7.71(5H, m), 8.01(2H, d, J=8.6Hz), 12.63(1H, s)
<실시예 67>
3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(메톡시카르보닐) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산 0.93g을 테트라히드로푸란 9.3mL에 용해시키고, 실온에서 염화 오키사릴 0.19mL 및 N, N-디메틸포름아미드드 20μL를 첨가하여 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉한 25%암모니아수에 15분간 걸쳐서 적하하였다. 반응 혼합물을 6M염산으로 pH6로 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란 18.6mL에 용해시키고, 염화티오닐 0.27mL를 첨가하여 가열 환류하, 6.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；아세트산에틸：헥산=2：1］으로 정제하여, 담등색고형물의 4-{[2-(2-시아노에틸)-4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페녹시］메틸｝안식향산메틸 0.36g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.7Hz), 1.98-2.26(1H, m), 2.68-2.77(2H, m), 3.00-3.08(2H, m), 3.67-3.94(5H, m), 5.25(2H, s), 6.39-6.49(2H, m), 6.99(1H, d, J=9.0Hz), 7.43-7.66(5H, m), 8.11(2H, d, J=8.1Hz), 12.57(1H, s)
<실시예 68>
4-{[2-(2-시아노에틸)-4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페녹시］메틸｝안식향산메틸 0.35g, 아지화 나트륨 0.42g 및 트리에틸아민 염산소금 0.89g을 크실렌 3.5mL에 현탁하고, 110℃에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 염화메틸렌, 이어서 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름： 에탄올 = 10：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 4-({4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-[2-(1 H-1, 2, 3, 4-테트라조르 5-일) 에틸］페녹시｝메틸) 안식향산메틸 0.19g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.02(6H, d, J=6.5Hz), 1.98-2.24(1H, m), 3.23-3.34(4H, m), 3.76(2H, d, J=6.7Hz), 3.91(3H, s), 5.16(2H, s), 6.38-6.46(2H, m), 6.87(1H, d, J=9.5Hz), 7.29-7.50(5H, m), 8.03(2H, d, J=8.3Hz), 12.49(2H, brs)
<실시예 69>
실시예 68과 동일하게 하여, 3-(5-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-{[4-(1H-1, 2, 3, 4-테트라졸-5-일) 벤질］옥시｝페닐) 프로판산이소프로필을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.8Hz), 1.20(6H, d, J=6.4Hz), 1.90-2.18(1H, m), 2.62-2.98(2H, m), 3.00-3.18(2H, m), 3.78(2H, d, J=6.4Hz), 4.95-5.09(2H, m), 5.21(2H, s), 6.35-6.48(2H, m), 6.91(1H, d, J=7.4Hz), 7.48-7.57(5H, m), 8.10(2H, d, J=8.3Hz), 12.63(1H, brs)
<실시예 70>
3-(5-{2-히드록시-4-[(4-니트로페네틸)옥시］벤조일｝-2-이소부톡시페닐)프로판산이소부틸 0.580g을 에탄올 3mL 및 테트라히드로푸란 3mL의 혼합 용매에 용해시키고, 5%팔라듐-탄소 58mg을 첨가한 후, 수소 기류하에서, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 제거하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=2：1］으로 정제하여, 담황색 유상물의 3-(5-{4-[(4-아미노페네틸) 옥시］-2-히드록시 벤조일｝-2-이소부톡시페닐) 프로판산이소부틸 0.515g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.89(6H, d, J=6.6Hz), 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.7-2.3(2H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.1(4H, m), 3.60(2H, brs), 3.82(2H, d, J=6.3Hz), 3.85(2H, d, J=6.6Hz), 4.17(2H, t, J=7.1Hz), 6.3-6.5(2H, m), 6.65(2H, d, J=8.5Hz), 6.88(1H, d, J=9.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz), 7.4-7.6(3H, m), 12.66(1H, s)
<실시예 71>
4-({2-(2-카르복시에틸)-4-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］페녹시｝메틸) 안식향산 3.32g을 염화메틸렌 3.3mL에 현탁하고, 4M염화수소-에탄올 3.3mL를 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름： 에탄올 = 10：1］로 정제하여, 백색 고형물의 4-{[4-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-(3-에톡시-3-옥소프로필) 페녹시］메틸｝안식향산 1.76g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.23(3H, t, J=7.6Hz), 1.62-1.66(2H, m), 1.78-1.96(6H, m), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 4.80-4.83(1H, m), 5.27(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.57(5H, m), 8.16(2H, d, J=8.4Hz), 12.69(2H, brs)
<실시예 72>
실시예 71과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-{[2-(3-에톡시-3-옥소 프로필)-4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페녹시］메틸｝안식향산
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.03(6H, d, J=6.8Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.98-2.27(1H, m), 2.66-2.76(2H, m), 3.00-3.09(2H, m), 3.79(2H, d, J=6.6Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 5.27(2H, s), 6.35-6.51(2H, m), 6.94(1H, d, J=9.4Hz), 7.48-7.61(5H, m), 8.17(2H, d, J=8.1Hz), 12.65(2H, brs) 　
(2) 4-{[4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일)-2-(3-메톡시-3-옥소프로필) 페녹시］메틸｝안식향산
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.99(6H, d, J=6.7Hz), 1.92-2.19(1H, m), 2.62-2.73(2H, m), 2.86-3.14(2H, m), 3.57(3H, s), 3.84(2H, d, J=5.9Hz), 5.35(2H, s), 6.48-6.55(2H, m), 7.16-7.65(6H,M), 8.00(2H, d, J=7.8Hz), 11.96(1H, s), 12.80(1H, brs)
<실시예 73>
4-{[2-(2-카르보키시에틸)-4-(2-히드록시-4-이소부톡시벤조일) 페녹시］메틸｝안식향산 0.50g을 N, N-디메틸포름아미드 15mL에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨 1.54g, 다음에 브롬화 이소부틸 1.2mL를 첨가하여 100℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH3로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；클로로포름：에탄올=10：1］로 정제하여, 황색 유상물의 4-{[4-(2, 4-지이소부톡시벤조일)-2-(3-이소부톡시 3-옥소 프로필) 페녹시］메틸｝안식향산이소 부틸 0.64g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 0.68(6H, d, J=6.8Hz), 0.86-1.09(18H,M), 1.75-2.25(4H, m), 2.56-2.70(2H, m), 2.93-3.12(2H, m), 3.57-3.88(6H,M), 4.12(2H, d, J=6.4Hz), 5.22(2H, s), 6.46-6.55(2H, m), 6.83(1H, d, J=9.1Hz), 7.32-7.66(5H,M), 8.07(2H, d, J=8.3Hz)
<실시예 74>
3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸- 6-일］메톡시｝페닐) 프로판산메틸 72.1g을 테트라히드로푸란 220mL 및 메탄올 140mL에 용해시키고, 20%수산화 나트륨 수용액 125g 및 물 360mL를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 석출물을 여과채취하여, 물, 이어서 디이소프로필에테르로 세정하여, 담황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸- 6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 69.7g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값: 1.54-1.78(6H,M), 1.89-2.02(2H, m), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 3.54(3H, s), 4.87-4.94(1H, m), 5.44(2H, s), 5.55(2H, s), 6.46-6.52(2H, m), 7.20(1H, d, J=9.2Hz), 7.45(1H, d, J=8.8Hz), 7.51(1H, d, J=8.0Hz), 7.53-7.58(2H, m), 7.78(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 11.93-12.34(1H, br), 12.04(1H, brs).
<실시예 75>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 69.7g을 테트라히드로푸란700mL에 용해시키고, N-(2-히드록시 에틸) 모르폴린 16.5mL 및 트리페닐포스핀 39.1g을 실온에서 첨가한 후, 아조디카르본산디이소프로필 29.3mL를 적하하여, 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하고 나서 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 잔류물에 톨루엔을 첨가하여 빙냉하, 교반하여, 석출물을 여과제거하였다. 여과액을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；아세트산에틸］로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 2-(4-모르폴릴) 에틸 91.0g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.58-1.70(2H, m), 1.74-2.01(6H,M), 2.45(4H, t, J=4.8Hz), 2.58(2H, t, J=6.4Hz), 2.72(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.63-3.68(4H, m), 3.65(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.4Hz), 4.77-4.85(1H, m), 5.33(2H, s), 5.57(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.3,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.3Hz), 7.36(1H, d, J=7.6Hz), 7.48-7.58(4H, m), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 12.69(1H, s).
<실시예 76>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 2-(4-모르폴릴) 에틸 86.7g을 염화 메틸렌 200mL 및 이소프로필 알코올 610mL에 용해시키고, 실온에서 메탄술폰산 18.8mL를 첨가하여, 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 및 클로로포름의 혼합물에 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH6로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；클로로포름：메탄올 = 20 :1］로 정제하여, 담황색 고형물 69.9g을 얻고, 아세톤으로 재결정하여, 무색 결정의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴릴) 에틸 46.2g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.58-1.70(2H, m), 1.74-2.01(6H,M), 2.61(2H, t, J=8.0Hz), 2.68-2.78(4H, m), 2.84(2H, t, J=5.4Hz), 3.00(2H, t, J=8.0Hz), 3.77(4H, t, J=4.4Hz), 4.32(2H, t, J=5.4Hz), 4.78-4.84(1H, m), 5.23(2H, s), 6.20-7.00(1H, br), 6.36(1H, dd, J=9.6, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.90-6.93(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.0Hz), 7.40(1H, s), 7.44-7.52(3H,M), 7.74(1H, d, J=8.4Hz).
<실시예 77>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 5.80g을 염화 메틸렌 58mL에 현탁하고, 트리에틸아민 6.2mL를 실온에서 첨가하여 빙냉하, 트리틸클로라이드 3.44g을 첨가하여, 실온에서 30분간교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH3로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물로 세정한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 헥산으로 세정한 후, 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름： 에탄올 = 50 :1］로 정제하여, 황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-옥소-2-트리틸 2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 6.83g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.5-2.1(8H,M), 2.72(2H, t, J=7.4Hz), 3.06(2H, t, J=7.4Hz), 4.75-4.85(1H, m), 5.20(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.4,2.6Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, d, J=8.0Hz), 7.15-7.35(11H, M), 7.45-7.60(10H, M), 7.66(1H, d, J=8.0Hz), 12.67(1H, s).
<실시예 78>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-옥소-2-트리틸-2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 50.0g을 테트라히드로푸란 500mL에 용해시키고, N-(2-히드록시에틸) 모르폴린 8.8mL 및 트리페닐포스핀 20.7g을 실온에서 첨가한 후, 아조디카르본산디이소프로필 15.5mL를 적하하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물, 아세트산에틸 및 포화 식염수를 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 아세트산에틸］로 정제하여, 황색 유상물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-옥소-2-트리틸 2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴리닐) 에틸 59.0g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.5-2.1(8H,M), 2.44(4H, t, J=4.4Hz), 2.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.69(2H, t, J=7.6Hz), 3.06(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(4H, t, J=4.6Hz), 4.17(2H, t, J=5.8Hz), 4.7-4.9(1H, m), 5.22(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.16-7.34(11H,M), 7.43-7.59(9H, M), 7.67(1H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s).
<실시예 79>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-옥소-2-트리틸 2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴리닐) 에틸 134g을 1, 4-디옥산 1.3 L에 용해시키고, 실온에서 3M염산 670mL를 첨가하여 40℃에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하여 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 물층을 클로로포름으로 추출하여, 합하여 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름：메탄올 = 40:1］로 정제하고, 아세톤으로 재결정하여, 무색 결정의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴리닐) 에틸 38.6g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.58-2.00(8H,M), 2.60(2H, t, J=7.6Hz), 2.71(4H, brs), 2.82(2H, t, J=5.6Hz), 3.00(2H, t, J=7.6Hz), 3.77(4H, t, J=4.6Hz), 4.31(2H, t, J=5.6Hz), 4.78-4.84(1H, m), 5.24(2H, s), 5.7. -6.2(1H, br), 6.36(1H, dd, J=9.4,2.6Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.92(1H, d, J=8.8Hz), 7.24(1H, d, J=8.4Hz), 7.40(1H, s), 7.46-7.52(3H, M), 7.74(1H, d, J=8.0Hz), 12.4-13.0(1H, br)
<실시예 79(2)>
3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-옥소-2-트리틸 2, 3-디히드로 1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴리닐) 에틸 280g을 1, 4-디옥산 560mL에 현탁하고, 12~15℃로 메탄술폰산 92.5g을 적하하여, 15℃로 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 20mL의 물을 적하한 후, 12~15℃로 1시간 교반하여, 석출물을 여과제거하였다. 여과액을 빙냉하여, 염화 메틸렌 및 물을 첨가하여 20%수산화 나트륨 수용액으로 pH4.5로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 수층을 염화 메틸렌으로 추출하고, 합해진 유기층을 포화 식염수로 세정하여, 세라이트 여과한 후에 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조해, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진잔류물에 디이소프로필 에테르 및 아세트산에틸을 첨가하여 실온에서 30분간교반 후, 석출물을 여과채취하는 것에 의해, 담황색 고형물 180g을 얻었다.
이어서, 얻어진고형물 170g을 아세톤으로 재결정하여, 담황색 침상결정의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 2-(4-모르폴리닐) 에틸 142g을 얻었다.
융점: 131-132.5℃
IR(KBr): 1742, 1625cm-1
NMR (400MHz, CDCl3)δ값: 1.6-2.0(8H,M), 2.61(2H, t, J=7.5Hz), 2.74(4H, brs), 2.85(2H, t, J=5.6Hz), 3.00(2H, t, J=7.5Hz), 3.78(4H, t, J=4.6Hz), 4.32(2H, t, J=5.6Hz), 4.78-4.84(1H, m), 5.23(2H, s), 6.36(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.91(1H, d, J=9.2Hz), 7.23(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 7.40(1H, s), 7.47-7.52(3H, M), 7.74(1H, d, J=8.0Hz)
<실시예 80>
(1) 탄산=1-클로로 에틸=에틸 3.00g을 아세트니트릴 90mL에 용해시키고, 요오드화나트륨 13.3g을 첨가하여, 60℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후에 감압하에 농축하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하여 불용물을 여과제거하였다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축하여, 등색유상물의 탄산=에틸=1-요오드 에틸 4.60g을 얻었다.
(2) 3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1.50g 및 탄산칼륨 1.85g을 N, N-디메틸포름아미드 15mL에 현탁하고, (1)에서 조제한 탄산=1-요오드 에틸=에틸 2.00g을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 6M염산으로 pH5로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 티오황산나트륨수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=4:1］로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1-[(에톡시카르보닐) 옥시］에틸 1.42g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 1.49(3H, d, J=5.6Hz), 1.6-2.1(8H,M), 2.70-2.76(2H, m), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 4.14-4.23(2H, m), 4.79-4.86(1H, m), 5.33(2H, s), 5.57(2H, s), 6.38(1H, dd, J=8.8,2.8Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.74-6.80(1H, m), 6.94(1H, d, J=8.4Hz), 7.37(1H, dd, J=8.2, 1.0Hz), 7.48-7.59(4H, M), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s).
<실시예 81>
3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[3-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1-[(에톡시시카르보닐) 옥시］에틸 1.40g을 1, 4-디옥산 28mL에 용해시키고, 3M염산 6mL를 첨가하여, 실온에서 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；클로로포름］로 정제하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 1-[(에톡시카르보닐) 옥시］에틸 1.12g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 1.49(3H, d, J=5.4Hz), 1.5-2.0(8H,M), 2.70-2.80(2H, m), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 4.1-4.3(2H, m), 4.8-4.9(1H, m), 5.33(2H, s), 6.39(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.2Hz), 6.75-6.85(1H, m), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.39(1H, d, J=8.4Hz), 7.47-7.62(4H, m), 7.82(1H, d, J=8.0Hz), 9.5-10.0(1H, br), 12.69(1H, brs).
<실시예 82>
(1) 시클로헥사놀 9.15g을 염화 메틸렌 150mL에 용해시키고, 피리딘 7.4mL를 첨가하여 빙냉하에서, 클로로개미산 1-클로로 에틸 10mL를 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 식염수를 첨가하여 유기층을 분리채취하고, 얻어진 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조 후, 감압하에 용매를 제거하여, 무색 유상물로서 탄산=1-클로로 에틸=시클로 헥실 18.6g을 얻었다. 이 탄산=1-클로로 에틸=시클로 헥실 5.00g을 아세트니트릴 150mL에 용해시키고, 요오드화나트륨 16.3g을 첨가하여, 60℃에서 1시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 감압하에 농축하고, 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하여 불용물을 여과제거하였다. 얻어진 여과액을 감압하에 농축하여, 적색 유상물로서 탄산=시클로 헥실=1-요오드 에틸 5.90g을 얻었다.
(2) 3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[3-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1.50g 및 탄산칼륨 1.85g을 N, N-디메틸포름아미드 15mL에 현탁하고, (1)에서 조제한 탄산=1-요오드 에틸=시클로 헥실 4.00g을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 6M염산으로 pH5에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 물층을 아세트산에틸로 추출하고, 합해진 유기층을 티오 황산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 5 :1］로 정제하여, 적색 유상물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1-{[(시클로헥실옥시) 카르보닐］옥시｝에틸 1.47g을 얻었다.
(3) 얻어진 유상물 1.40g을 1, 4-디옥산 42mL에 용해시키고, 3M염산 9mL를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름 ：아세트산에틸 = 1: 1］로 정제하여, 황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산 1-{[(시클로 헥실 옥시) 카르보닐］옥시｝에틸 1.04g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.1-2.0(21H,M), 2.7-2.8(2H, m), 3.10(2H, t, J=7.4Hz), 4.55-4.65(1H, m), 4.78-4.86(1H, m), 5.34(2H, s), 6.39(1H, dd, J=9.0,2.6Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.74-6.82(1H, m), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.65(4H, M), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 8.0-9.0(1H, br), 12.68(1H, brs).
<실시예 83>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1.04g 및 탄산칼륨 512Mg를 N, N-디메틸포름아미드 10mL에 현탁하고, 피바린산 클로로메틸 0.29mL를 첨가하여, 40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 남은 수층을 아세트산에틸로 추출해, 유기층을 합치고 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 3 :1］로 정제하여, 담황색 유상물의 피바린산{[3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로파노일］옥시｝메틸 1.02g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.16(9H, s), 1.58-2.02(8H,M), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.09(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 4.75-4.85(1H, m), 5.32(2H, s), 5.57(2H, s), 5.75(2H, s), 6.38(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.8Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.45-7.60(4H, m), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s).
<실시예 84>
피바린산{[3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로파노일］옥시｝메틸 1.02g을 1, 4-디옥산 8mL 및 메탄올 8mL에 용해시키고, 실온에서 6M염산 6mL를 첨가하여, 동일 온도에서 50분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 더한 후, 수산화 나트륨 수용액으로 pH7로 조정하고, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 남은 물층을 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 합해서 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진잔류물에 헥산 및 아세트산에틸의 혼합액[3:1］을 첨가하여 여과채취하여, 백색 고형물의 피바린산[(3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로파노일) 옥시］메틸 0.56g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값: 1.04(9H, s), 1.53-1.80(6H,M), 1.89-2.00(2H, m), 2.74(2H, t, J=7.2Hz), 2.96(2H, t, J=7.2Hz), 3.1-3.7(1H, br), 4.88-4.94(1H, m), 5.38(2H, s), 5.67(2H, s), 6.4-6.6(2H, m), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.45(1H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.35(3H,M), 7.80(1H, d, J=8.0Hz), 12.10(1H, brs).
<실시예 85>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산 1.80g을 N, N-디메틸포름아미드 20mL에 용해시키고, 탄산칼륨 0.90g 및 요오드화 에틸 0.3mL를 실온에서 첨가하여, 30~35℃로 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH3로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 30 :1］로 정제하여, 담황색 고형물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산에틸 1.50g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.58-1.72(2H, m), 1.75-2.02(6H,M), 2.69(2H, t, J=7.7Hz), 3.09(2H, t, J=7.7Hz), 3.65(3H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.78-4.86(1H, m), 5.33(2H, s), 5.57(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2,2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.8Hz), 6.94(1H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.4Hz), 7.48-7.60(4H, M), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 12.68(1H, s).
<실시예 86>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산에틸 0.70g을 1, 4-디옥산 5mL에 용해시키고, 빙냉하에서, 3M염산 5mL를 첨가한 후, 에탄올 7mL, 1, 4-디옥산 5mL 및 3M염산 2mL를 첨가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하여 여과채취하는 것에 의해, 백색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산에틸 0.56g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.58-1.72(2H, m), 1.74-2.04(6H,M), 2.70(2H, t, J=7.9Hz), 3.10(2H, t, J=7.9Hz), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 4.78-4.90(1H, m), 5.34(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.48-7.63(4H, m), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 12.68(2H, brs).
<실시예 87>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산메틸 5.50g을 1, 4-디옥산 17mL 및 메탄올 17mL에 용해시키고, 실온에서 6M염산 5.5mL를 첨가하여, 동일 온도에서 20분간교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 석출물을 여과채취하여, 물로 세정하여, 백색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산메틸 4.99g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.57-1.71(2H, m), 1.74-2.01(6H,M), 2.71(2H, t, J=7.6Hz), 3.11(2H, t, J=7.6Hz), 3.69(3H, s), 4.77-4.85(1H, m), 5.34(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.39(1H, dd, J=8.0,0.8Hz), 7.48-7.58(4H, m), 7.83(1H, d, J=8.0Hz), 12.68(1H, s).
<실시예 88>
(1) 4, 5-디메틸-1, 3-디옥솔-2-온 2.08g을 벤젠 24mL에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 3.25g 및 2, 2＇-아조비스(이소부틸니트릴) 86Mg를 실온에서 첨가하여 가열환류하에서, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 4-브로모메틸-5-메틸-1, 3-디옥솔-2-온의 벤젠 용액을 얻었다.
(2) 3-(5-[4-(시클로펜틸옥시)-2-히드록시벤조일］-2-{[3-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산메틸 3.00g을 메탄올 15mL 및 테트라히드로푸란 15mL에 용해시키고, 수산화 칼륨 1.08g을 물 4.5mL에 용해시킨 용액을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드 40mL에 용해시키고, 탄산칼륨 3.60g을 첨가하였다. 이어서 (1)에서 조제한 벤젠 용액을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합액에 따라 넣어, 6M염산으로 pH7로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；톨루엔 ：아세트산에틸 = 5 :1］로 정제하여, 황색 유상물의 3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔- 4-일) 메틸 1.58g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.5-2.0(8H,M), 2.16(3H, s), 2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 3.65(3H, s), 4.5-5.0(3H,M), 5.33(2H, s), 5.57(2H, s), 6.37(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 6.47(1H, d, J=2.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.4Hz), 7.35(1H, dd, J=8.4, 1.2Hz), 7.4-7.6(4H, m), 7.72(1H, d, J=8.0Hz), 12.67(1H, s).
<실시예 89>
3-(5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-{[3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-6-일］메톡시｝페닐) 프로판산(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일) 메틸 1.40g을 1, 4-디옥산 28mL에 용해시키고, 3M염산 14mL를 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 염화 메틸렌 15mL 및 헥산 45mL를 첨가하여 실온에서 30분간 교반한 후, 여과채취하여, 담황색 고형물의 3-{5-[4-(시클로 펜틸 옥시)-2-히드록시 벤조일］-2-[(3-히드록시-1, 2-벤즈이속사졸-6-일) 메톡시］페닐｝프로판산(5-메틸-2-옥소-1, 3-디옥솔-4-일) 메틸 1.20g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값: 1.5-2.1(8H,M), 2.15(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.11(2H, t, J=7.6Hz), 4.7-5.0(3H,M), 5.35(2H, s), 6.37(1H, dd, J=9.2, 2.4Hz), 6.48(1H, d, J=2.0Hz), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.38(1H, d, J=7.6Hz), 7.4-7.7(4H, m), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 12.66(2H, brs)
<참고예 1>
3-(2-히드록시 페닐) 프로판산 5.0g, 탄산칼륨 12.5g 및 요오드화 이소프로필 7.5mL를 N, N-디메틸포름아미드 50mL에 현탁하고, 80~120℃에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액에 탄산칼륨 10.4g 및 요오드화 이소프로필 6mL를 첨가하여, 80~120℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리 액；헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］로 정제하여, 무색 유상물의 3-(2-이소프로포키시페닐) 프로판산이소프로필 4.55g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.20(6H, d, J=6.1Hz), 1.34(6H, d, J=6.1Hz), 2.46-2.68(2H, m), 2.84-3.01(2H, m), 4.42-4.69(1H, m), 4.85-5.14(1H, m), 6.74-6.89(2H, m), 7.10-7.25(2H, m)
<참고예 2>
3-(2-이소프로폭식페닐) 프로판산이소프로필 4.38g을 염화 메틸렌 44mL에 용해시키고, -5℃로 4염화티탄 3.84mL, 0~15℃에서 α,α-디클로로 메틸메틸에테르 1.9mL를 차례로 적하한 후, -5~-3℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 클로로포름 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 아세트니트릴 20mL에 용해시키고, 물9mL에 용해시킨 인산 2수소나트륨 2수화물 7.34g, 30%과산화수소수 2.9mL 및 물 5.6mL에 용해시킨 80%아염소산 나트륨 3.17g을 5~10℃에서 차례로 더한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 1 ：1］로 정제하여, 담황갈색 고형물의 4-이소프로폭시 3-(3-이소프로폭시-3-옥소 프로필) 안식향산 2.69g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.22(6H, d, J=6.1Hz), 1.38(6H, d, J=5.9Hz), 2.49-2.67(2H, m), 2.87-3.03(2H, m), 4.50-5.23(2H, m), 6.87(1H, d, J=9.3Hz), 7.92-8.03(2H, m), 10.88(1H, br)
<참고예 3>
레졸신 10.0g, 탄산칼륨 87.8g 및 요오드화 이소프로필 54mL를 N, N-디메틸포름아미드 100mL에 현탁하고, 90~110℃에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과한 후, 여과액에 탄산칼륨 43.9g 및 요오드화 이소프로필 27mL를 첨가하여, 120~130℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］로 정제하여, 담갈색 유상물의 1, 3-지이소프로폭시벤젠 6.68g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.32(12H, d, J=6.1Hz), 4.30-4.72(2H, m), 6.42-6.51(3H, M), 7.03-7.23(1H, m)
<참고예 4>
살리틸알데히드 70.0g 및 탄산칼륨 158.5g을 N, N-디메틸포름아미드 700mL에 현탁하고,70℃에서 3-클로로-2-메틸-1-프로펜 68mL를 30분간 걸쳐서 적하하 후, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH3로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 에탄올 350mL에 용해시키고, 5%팔라듐-탄소 7.0g을 첨가한 후, 수소 기류하에서, 35℃로 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：톨루엔 = 2 ：1］로 정제하여, 담황색 유상물의 2-이소부톡시벤즈알데히드 92.4g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.2(1H, m), 3.85(2H, d, J=6.4Hz), 6.9-7.1(2H, m), 7.4-7.7(1H, m), 7.83(1H, dd, J=8.1,2.0Hz), 10.55(1H, s)
<참고예 5>
60%수소화 나트륨 0.92g을 테트라히드로푸란 30mL에 현탁하고,실온에서 디에틸포스포노 아세트산에틸 5.0mL를 5분간에 걸쳐서 적하한 후, 40℃에서 30분간 교반 하였다. 이어서, 테트라히드로푸란 20mL에 용해시킨 2-이소부톡시벤즈알데히드 3.40g을 실온에서 20분간에 걸쳐서 적하한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 9：1］로 정제하여, 담황색 유상물의(E)-3-(2-이소부톡시페닐)-2-프로펜산에틸 4.30g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.06(6H, d, J=6.6Hz), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.8-2.4(1H, m), 3.78(2H, d, J=6.4Hz), 4.25(2H, q, J=7.1Hz), 6.53(1H, d, J=16.4Hz), 6.8-7.6(4H, M), 8.10(1H, d, J=16.1Hz)
<참고예 6>
(E)-3-(2-이소부톡시페닐)-2-프로 펜산에틸 1.50g을 에탄올 15mL에 용해시키고, 5%팔라듐-탄소 0.30g을 첨가한 후, 수소기류하에서, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 여과한 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 9 ：1］로 정제하여, 무색 유상물의 3-(2-이소부톡시페닐) 프로판산에틸 0.76g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.04(6H, d, J=6.6Hz), 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.9-2.3(1H, m), 2.5-2.7(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.73(2H, d, J=6.4Hz), 4.12(2H, q, J=6.8Hz), 6.7-7.3(4H, M)
<참고예 7>
3-(2-이소부톡시페닐)-2-프로판산에틸 12.8g을 염화 메틸렌 128mL에 용해시키고, 5~10℃에서 4염화티탄 11.2mL 및α,α-디클로로메틸메틸에테르 5.1mL를 차례로 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］로 정제하여, 담황색 유상물의 3-(5-포르밀-2-이소부톡시페닐) 프로판산에틸 13.4g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.0-2.4(1H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.84(2H, d, J=6.4Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 7.7-7.9(2H, m), 9.85(1H, s)
<참고예 8>
3-(5-포르밀 2-이소부톡시페닐) 프로판산에틸 13.9g을 아세트니트릴 139mL에 용해시키고, 5~10℃에서 물 100mL에 용해시킨 인산2수소나트륨 2수화물 21.0g, 30%과산화 수소수 11.3mL 및 물 39mL에 용해시킨 80%아염소산 나트륨 11.3g을 차례로 더한 후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 5%티오 황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 4-이소부톡시 3-(3-에톡시-3-옥소프로필) 안식향산 13.2g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.07(6H, d, J=6.6Hz), 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 2.0-2.4(1H, m), 2.5-2.8(2H, m), 2.9-3.1(2H, m), 3.82(2H, d, J=6.1Hz), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 6.85(1H, d, J=8.0Hz), 7.9-8.1(2H, m)
<참고예 9>
2, 4-디히드록시 안식향산 50g, 탄산칼륨 269g, 디메틸 황산 123mL 및 N, N-디메틸포름아미드 500mL를 현탁하고, 70~80℃에서 6.5시간 교반하였다. 또한 탄산칼륨 90g 및 디메틸황산 61mL를 더한 후, 110~115℃로 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 1 ：2］로 정제하여, 황색 유상물의 2, 4-디메톡시 안식향산메틸 54g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.85(6H, s), 3.89(3H, s), 6.42-6.55(2H, m), 7.85(1H, d, J=9.3Hz)
<참고예 10>
2, 4-디메톡시 안식향산메틸 53g을 에탄올 160mL에 용해시키고, 5M수산화 나트륨 수용액 104mL를 더한 후, 25~40℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로포름 및 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 2, 4-디메톡시 안식향산 45g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.88(3H, s), 4.04(3H, s), 6.53-6.69(2H, m), 8.11(1H, d, J=8.5Hz), 10.34(1H, br)
<참고예 11>
3, 4-디히드로쿠말린 50g의 메탄올 150mL용액에 28%나트리움메톡시드메탄올 용액 78g을 실온에서 첨가한 후, 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 또한, 디메틸 황산 96mL 및 28%나트리움메톡시드메탄올 용액 78g을 차례로 첨가하여, 20~40℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 1 ：1］로 정제하여, 무색 유상물의 3-(2-메톡시 페닐) 프로판산메틸 61g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.50-2.69(2H, m), 2.86-3.04(2H, m), 3.66(3H, s), 3.82(3H, s), 6.79-6.94(2H, m), 7.11-7.30(2H, m)
<참고예 12>
히드록실 아민 염산염 9.05g을 메탄올 84mL에 용해시키고, 실온에서 28%나트리움메톡시드메탄올 용액 40.64g을 첨가한 후, 10분간교반 하였다. 반응 혼합물에 2-히드록시-4-메틸살릴틸산 메틸 7.00g의 메탄올 21mL용액을 적하한 후, 실온에서 1시간 다시 가열환류하에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 6M염산으로 pH5에 조정하고, 석출물 여과채취하였다. 얻어진 고형물을 물 및 디이소프로필 에테르로 차례로 세정하여, 담황색 고형물의 N, 2-디히드록시-4-메틸 벤즈 아미드 5.95g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.26(3H, s), 6.68(1H, d, J=8.8Hz), 6.72(1H, s), 7.57(1H, d, J=8.4Hz), 9.27(1H, s), 11.38(1H, brs), 12.29(1H, brs)
<참고예 13>
참고예 12와 동일하게 하여, N, 2-디히드록시-5-메틸 벤즈 아미드를 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.22(3H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.20(1H, d, J=8.4Hz), 7.50(1H, s), 9.29(1H, brs), 11.33(1H, brs), 11.95(1H, brs)
<참고예 14>
N, 2-디히드록시-4-메틸 벤즈 아미드 44.0g을 테트라히드로푸란 880mL에 현탁하고, 실온에서 트리에틸아민 147mL, 다음에 5~10℃에서 염화티오닐 28.7mL를 차례로 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 12M염산으로 pH1에 조정하고, 석출물을 여과채취하였다. 얻어진 고형물을 물로 세정하여, 담황색 고형물의 6-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3-올 35.2g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.45(3H, s), 7.14(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(1H, s), 7.59(1H, d, J=8.4Hz), 12.24(1H, brs)
<참고예 15>
참고예 14와 동일하게 하여, 5-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3-올을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.47(3H, s), 7.30(1H, d, J=8.8Hz), 7.42(1H, d, J=8.8Hz), 7.56(1H, s)
<참고예 16>
메톡시 메틸=6-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3-일=에테르 20.0g을 벤젠 200mL에 용해시키고, 실온에서 N-브로모숙신이미드 20.3g 및 2, 2＇-아조비스이소부틸니트릴 1.7g을 차례로 첨가하여, 가열 환류하에서, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담갈색 유상물의 6-(브로모 메틸)-3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸 28.5g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.63(3H, s), 4.59(2H, s), 5.56(2H, s), 7.33(1H, dd, J=8.2,0.8Hz), 7.48(1H, s), 7.65(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 17>
참고예 16과 동일하게 하여, 표 33의 화합물을 얻었다.
[표 33]
17(1)
황색 유상물
17(2)
황색 유상물
17(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.49(18H, s), 4.50(2H, s), 7.56(2H, d, J=8.4Hz), 8.06(2H, d, J=8.4Hz)
17(4)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.49(2H, s), 6.97-7.02(2H, m), 7.22-7.34(3H, M), 7.54(2H, d, J=8.4Hz), 7.80-7.86(2H, m)
17(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.31-1.36(6H, M), 4.08-4.16(4H, M), 4.49(2H, s), 7.48-7.51(2H, m), 7.77-7.82(2H, m)
17(6)
무색 유상물
17(7)
담황색 유상물
17(8)
황색 유상물
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.89(3H, s), 3.93(3H, s), 4.47(2H, s), 6.99-7.01(2H, m), 7.77(1H, d, J=8.4Hz)
17(9)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.90(3H, s), 3.91(3H, s), 4.47(2H, s), 7.55(1H, dd, J=8.0,2.0Hz) 7.70(1H, d, J=8.0Hz), 7.73(1H, d, J=2.0Hz)
17(10)
황색 유상물
17(11)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.36(6H, d, J=6.3Hz), 1.40(6H, d, J=5.9Hz), 4.54(2H, s), 4.5-5.0(1H, m), 5.0-5.5(1H, m), 7.3-7.7(3H,M)
17(12)
황색 유상물
17(13)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.47(9H, s), 3.43(3H, s), 4.48(2H, s), 7.21(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz)
17(14)
황색 유상물
17(15)
황색 유상물
17(16)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.93(3H, s), 4.61(2H, s), 7.53(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 8.25(1H, d, J=1.6Hz)
17(17)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.53(3H, s), 3.91(3H, s), 4.56(2H, s), 5.33(2H, s), 7.40(1H, d, J=8.0Hz), 7.66(1H, d, J=8.0Hz), 7.74(1H, s)
<참고예 18>
참고예 16과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 2-(클로로 메틸)피라진
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.71(2H, s), 8.55-8.58(2H, m), 8.77(1H, d, J=1.2Hz)
(2) 5-[4-(브로모 메틸) 페닐］-3-이속사졸=메톡시메틸=에테르
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.58(3H, s), 4.51(2H, s), 5.37(2H, s), 6.25(1H, s), 7.48(2H, d, J=8.8Hz), 7.71(2H, d, J=8.8Hz)
(3) 3-[4-(브로모 메틸) 페닐］-5-메틸-1, 2, 4-옥사디아졸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.66(3H, s), 4.52(2H, s), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz)
(4) 5-(브로모메틸)-1, 3-나사(메톡시메틸)-1, 3-디히드로- 2H-벤즈이미다졸-2-온
담황색 고형물
(5) 6-(브로모메틸)-1, 2-벤즈이속사졸 3-일=메틸=에테르
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.19(3H, s), 4.58(2H, s), 7.31(1H, dd, J=8.4,1.2Hz), 7.45(1H, d, J=0.8Hz), 7.60(1H, d, J=8.0Hz)
(6) 6-(브로모메틸)-2-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3(2H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.67(3H, s), 4.54(2H, s), 7.26-7.31(2H, m), 7.80(1H, d, J=8.0Hz)
(7) 6-(브로모메틸)-2-(메톡시메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸-3(2H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.50(3H, s), 4.54(2H, s), 5.33(2H, s), 7.30-7.33(2H, m), 7.83(1H, d, J=8.0Hz)
(8) 5-(브로모 메틸)-3-(메톡시 메톡시)-1, 2-벤즈이속사졸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.64(3H, s), 4.61(2H, s), 5.55(2H, s), 7.44(1H, d, J=8.8Hz), 7.59(1H, dd, J=8.8,2.0Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz)
(9) 4-(브로모 메틸)-1H-피라졸-1-카르본산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.65(9H, s), 4.39(2H, s), 7.74(1H, s), 8.10(1H, s)
(10) 2-(브로모메틸)-1, 3-티아졸-4-카르본산에틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.41(3H, t, J=7.1Hz), 4.44(2H, q, J=7.1Hz), 4.77(2H, s), 8.23(1H, s)
(11) 5-(클로로 메틸)-2-피라진카르본산에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.47(3H, t, J=7.2Hz), 4.53(2H, q, J=7.2Hz), 4.77(2H, s), 8.88(1H, d, J=1.5Hz), 9.26(1H, d, J=1.5Hz)
(12) 5-(브로모메틸)-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로- 2H-이소인돌-2-카르본산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63(9H, s), 4.57(2H, s), 7.81(1H, dd, J=7.6,1.6Hz), 7.91-7.95(2H, m)
(13) 6-(브로모 메틸)-2, 4-디옥소-1, 3(2 H, 4 H)-퀴나졸린디카르본산디(tert-부틸)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.65(9H, s), 1.73(9H, s), 4.51(2H, s), 7.00(1H, d, J=8.4Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6,2.4Hz), 8.07(1H, d, J=2.0Hz)
(14) 3-[4-(브로모메틸) 페닐］-4-메틸-1, 2, 4-옥사졸-5(4 H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.34(3H, s), 4.53(2H, s), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.61(2H, d, J=8.8Hz)
<참고예 19>
1H-벤즈 이미다졸-5-카르본산메틸염산염 3.50g 및 트리에틸아민 6.9mL를 염화 메틸렌 35mL에 현탁하고, 5~10℃에서 염화트리틸 5.05g을 분할 첨가한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 3 ：1］로 정제하여, 백색포상물의 1-트리틸- 1H-벤즈이미다졸-5-카르본산메틸 및 3-트리틸- 3H-벤즈 이미다졸-5-카르본산메틸의 혼합물 3.55g을 얻었다.
1-트리틸-1H-벤즈 이미다졸-5-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.90(3H, s), 6.49(1H, d, J=8.8Hz), 7.15-7.19(6H,M), 7.31-7.34(9H,M), 7.61(1H, d, J=8.4Hz), 7.97(1H, s), 8.49(1H, s)
3-트리틸- 3H-벤즈이미다졸-5-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.75(3H, s), 7.15-7.19(7H, M), 7.31-7.34(9H, M), 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.87(1H, d, J=8.4Hz), 8.02(1H, s)
<참고예 20>
참고예 5와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-[(E)-3-에톡시-3-옥소-1-프로페닐］-3-메톡시 안식향산벤질
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 3.94(3H, s), 4.27(2H, q, J=7.1Hz), 5.38(2H, s), 6.59(1H, d, J=16.0Hz), 7.33-7.46(5H, M), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.60(1H, d, J=1.5Hz), 7.66(1H, dd, J=8.0,1.5Hz), 7.97(1H, d, J=16.0Hz)
(2)(E)-3-(4-포르밀페닐)-2-프로펜산에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 6.55(1H, d, J=16.0Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(1H, d, J=16.0Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 10.03(1H, s)
<참고예 21>
참고예 6과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 2-[4-(메톡시카르보닐) 페닐］아세트산
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.71(2H, s), 3.91(3H, s), 7.36(2H, d, J=8.1Hz), 8.01(2H, d, J=8.4Hz)
(2) 3-(4-포르밀페닐) 프로판산 에틸
담황색 유상물
NMR(400MHz, CDCl3)δ값：1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.66(2H, t, J=7.8Hz), 3.04(2H, t, J=7.6Hz), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 7.38(2H, d, J=7.8Hz), 7.81(2H, d, J=8.0Hz), 9.98(1H, s)
(3) 3-시클로 펜틸 페놀
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.54-1.81(6H, M), 2.01-2.08(2H, m), 2.89-2.99(1H, m), 4.64(1H, brs), 6.62-6.65(1H, m), 6.72(1H, t, J=2.0Hz), 6.82(1H, d, J=7.6Hz), 7.15(1H, t, J=7.6Hz)
(4) 3-(시클로 펜틸 메틸) 페놀
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.15-1.20(2H, m), 1.49-1.73(6H,M), 2.03-2.11(1H, m), 2.56(2H, d, J=7.2Hz), 4.59(1H, s), 6.63-6.66(2H, m), 6.74-6.76(1H, m), 7.11-7.15(1H, m)
(5) 4-(3-에톡시-3-옥소 프로필)-3-메톡시 안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.62(2H, t, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=7.6Hz), 3.90(3H, s), 4.14(2H, q, J=7.1Hz), 7.25(1H, d, J=7.8Hz), 7.55(1H, d, J=1.5Hz), 7.66(1H, dd, J=7.8,1.5Hz)
<참고예 22>
참고예 7과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 3-포르밀-1-벤조티오펜-7-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.05(3H, s), 7.62(1H, dd, J=8.0,7.6Hz), 8.22(1H, dd, J=7.6,1.2Hz), 8.46(1H, s), 8.95(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 10.18(1H, s)
(2) 3-포르밀-1-벤조티오펜- 5-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.99(3H, s), 7.95(1H, dd, J=8.6,0.8Hz), 8.15(1H, dd, J=8.6,2.0Hz), 8.40(1H, s), 9.33(1H, dd, J=2.0,0.8Hz), 10.19(1H, s)
(3) 2-(4-포르밀페닐) 아세트산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.6-3.8(2H, m), 3.72(3H, s), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.0Hz), 10.01(1H, s)
(4) 3-(5-포르밀-2-메톡시 페닐) 프로판산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.63(2H, t, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=7.6Hz), 3.68(3H, s), 3.92(3H, s), 6.96(1H, d, J=8.6Hz), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.75(1H, dd, J=8.6,2.0Hz), 9.86(1H, s)
<참고예 23>
　참고예 8과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-(시클로 펜틸 메틸)-2-메톡시 안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.17-1.27(2H, m), 1.52-1.74(6H,M), 2.06-2.14(1H, m), 2.67(2H, d, J=7.6Hz), 4.07(3H, s), 6.85(1H, s), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 8.08(1H, d, J=8.0Hz), 10.68(1H, brs)
(2) 4-이소프로필-2-메톡시 안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.28(6H, d, J=7.2Hz), 2.93-3.00(1H, m), 4.08(3H, s), 6.89(1H, d, J=1.6Hz), 7.02(1H, dd, J=8.2,2.0Hz), 8.10(1H, d, J=8.0Hz), 10.72(1H, brs)
(3) 4-시클로펜틸-2-메톡시안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.56-1.87(6H, M), 2.07-2.14(2H, m), 3.01-3.09(1H, m), 4.08(3H, s), 6.90(1H, d, J=1.2Hz), 7.02(1H, dd, J=8.2,1.6Hz), 8.09(1H, d, J=8.0Hz), 10.68(1H, brs)
<참고예 24>
4-시클로펜틸-2-히드록시벤즈알데히드 0.770g, 요오드메탄 0.38mL 및 탄산칼륨 0.839g을 N, N-디메틸포름아미드 7.7mL에 현탁하고, 75℃로 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH3로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 황색 유상물의 4-시클로펜틸-2-메톡시벤즈알데히드 0.777g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.58-1.87(6H,M), 2.05-2.13(2H, m), 2.99-3.07(1H, m), 3.93(3H, s), 6.84(1H, d, J=1.2Hz), 6.91(1H, dd, J=8.6,1.2Hz), 7.75(1H, d, J=8.0Hz), 10.40(1H, s)
<참고예 25>
참고예 24와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 1-(벤질옥시)-3-브로모벤젠
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 5.04(2H, s), 6.89-6.91(1H, m), 7.08-7.16(3H, M), 7.31-7.43(5H, M)
(2) 4-이소프로필-2-메톡시벤즈알데히드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.28(6H, d, J=7.2Hz), 2.91-2.98(1H, m), 3.93(3H, s), 6.82(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.76(1H, d, J=8.0Hz), 10.40(1H, s)
(3) 4-(시클로 펜틸 메틸)-2-메톡시 벤즈 알데히드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.17-1.24(2H, m), 1.53-1.74(6H, M), 2.07-2.14(1H, m), 2.65(2H, d, J=7.2Hz), 3.92(3H, s), 6.78(1H, s), 6.85(1H, d, J=7.6Hz), 7.74(1H, d, J=8.0Hz), 10.41(1H, s)
(4) 3-(벤질옥시) 벤즈알데히드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 5.13(2H, s), 7.23-7.49(9H, M), 9.98(1H, s)
(5) 4-메틸-3-(4-메틸페닐)-1, 2, 4-옥사디아졸-5(4H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.46(3H, s), 3.32(3H, s), 7.37(2H, d, J=8.4Hz), 7.50(2H, d, J=8.4Hz)
(6) 3-메톡시-6-메틸-1, 2-벤즈이속사졸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.48(3H, s), 4.11(3H, s), 7.07(1H, dd, J=8.2,0.4Hz), 7.22(1H, d, J=0.4Hz), 7.48(1H, d, J=8.0Hz)
(7) 2, 6-디메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3(2H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.47(3H, s), 3.68(3H, s), 7.00(1H, s), 7.07(1H, d, J=8.0Hz), 7.68(1H, d, J=8.4Hz)
<참고예 26>
참고예 9와 동일하게 하여, 표 34의 화합물을 얻었다.
[표 34］
26(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.39(3H, s), 3.91(3H, s), 6.94(1H, d, J=11.7Hz), 6.99(1H, d, J=7.8Hz), 7.83(1H, t, J=7.8Hz)
26(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.38(3H, s), 3.87(3H, s), 3.90(3H, s), 6.78(1H, s), 6.79(1H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz)
26(3)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.00(6H, d, J=6.8Hz), 1.05(6H, d, J=6.8Hz), 2.06(1H, sep, J=6.6Hz), 2.14(1H, sep, J=6.6Hz), 2.36(3H, s), 3.77(2H, d, J=6.6Hz), 4.06(2H, d, J=6.8Hz), 6.75(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.0Hz), 7.71(1H, d, J=8.0Hz)
26(4)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.34(3H, s), 3.93(3H, s), 6.69(1H, dd, J=8.2,1.0Hz), 6.79(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.0Hz), 10.70(1H, s)
26(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.35(3H, s), 3.80(6H, s), 3.89(3H, s), 6.37(2H, s)
26(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.30(3H, s), 3.91(3H, s), 5.67(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, dd, J=7.6,2.0Hz), 7.56(1H, s)
26(7)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.44(3H, s), 3.90(3H, s), 7.29(1H, d, J=7.6Hz), 7.86(1H, dd, J=7.6,2.0Hz), 8.19(1H, d, J=2.0Hz)
26(8)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.99(3H, s), 5.39(2H, s), 7.34-7.47(5H,M), 7.69(1H, d, J=1.2Hz), 7.71(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 10.51(1H, s)
26(9)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.33(3H, d, J=1.7Hz), 3.91(3H, s), 7.25(1H, t, J=8.0Hz), 7.65(1H, dd, J=10.0, 1.6Hz), 7.72(1H, dd, J=8.0, 1.6Hz),
26(10)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.36(12H, d, J=6.4Hz), 2.24(3H, s), 4.4-4.9(1H, m), 5.0-5.5(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.1Hz), 7.5-7.6(2H, m)
26(11)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.28(3H, s), 3.94(3H, s), 6.89(1H, d, J=8.8Hz), 7.26(1H, d, J=8.8Hz), 7.63(1H, s), 10.56(1H, s)
26(12)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.44(3H, s), 3.91(3H, s), 7.60(1H, d, J=8.4Hz), 7.70(1H, dd, J=8.2, 2.4Hz), 7.90(1H, d, J=2.4Hz)
26(13)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.97(3H, s), 7.63(1H, t, J=7.8Hz), 8.10(1H, dt, J=8.1,1.4Hz), 8.31(1H, dt, J=7.2,1.4Hz), 8.54(1H, t, J=1.4Hz), 10.09(1H, s)
26(14)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.99(3H, s), 5.39(2H, s), 7.34-7.47(5H,M), 7.69(1H, d, J=1.2Hz), 7.71(1H, d, J=8.0Hz), 7.87(1H, d, J=8.0Hz), 10.51(1H, s)
<참고예 27>
참고예 9와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 5-포르밀- 2-티오펜카르본산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.94(3H, s), 7.74(1H, d, J=3.9Hz), 7.85(1H, d, J=3.9Hz), 9.98(1H, s)
(2) 2, 5-피리진디카르본산디에틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(3H, t, J=7.1Hz), 4.46(2H, q, J=7.1Hz), 4.52(2H, q, J=7.1Hz), 8.20(1H, d, J=8.4Hz), 8.45(1H, dd, J=8.2,2.0Hz), 9.33(1H, d, J=2.0Hz)
<참고예 28>
브롬화 시클로펜틸페닐포스포늄 5.66g을 디에틸 에테르 25mL에 현탁하고, -30℃에서 n-부틸 리튬의 n-헥산 용액(1.56M) 8.8mL를 적하하였다. 5℃에서 1시간 교반 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르 5mL에 용해시킨 3-(벤질 옥시) 벤즈알데히드 2.67g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 염화 메틸렌 및 희염산의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 1-(벤질 옥시)-3-(시크로펜틸리덴메틸) 벤젠 1.06g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.69(2H, m), 1.73-1.78(2H, m), 2.46-2.53(4H, M), 5.07(2H, s), 6.32(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.0Hz), 6.90-6.94(2H, m), 7.20-7.45(6H,M)
<참고예 29>
(4-브로모-3-메틸 페닐) 메탄올 9.10g을 염화 메틸렌 91mL에 용해시키고, 5℃에 냉각하고, N-에틸 디이소프로필 아민 19.7mL 및 클로로 메틸=메틸=에테르 6.9mL를 5~10℃에서 차례로 적하한 후, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH7에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 1-브로모-4-[(메톡시메톡시)메틸］-2-메틸벤젠 10.44g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.40(3H, s), 3.41(3H, s), 4.52(2H, s), 4.71(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.2,2.0Hz), 7.23(1H, d, J=1.6Hz), 7.50(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 30>
참고예 29와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 1, 3-비스(메톡시 메틸)-5-메틸-1, 3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.41(3H, s), 3.36(3H, s), 3.37(3H, s), 5.33(2H, s), 5.34(2H, s), 6.94(1H, d, J=7.2Hz), 6.96(1H, d, J=0.8Hz), 7.05(1H, d, J=8.0Hz)
(2) 메톡시메틸=6-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3-일=에테르
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.50(3H, s), 3.63(3H, s), 5.54(2H, s), 7.11(1H, dd, J=8.0,0.8Hz), 7.25(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.0Hz)
(3) 메톡시메틸=5-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3-일=에테르
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.46(3H, s), 3.63(3H, s), 5.54(2H, s), 7.33(1H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=8.8Hz), 7.45(1H, s)
(4) 2-(메톡시 메틸)-6-메틸-1, 2-벤즈이속사졸-3(2H)-온
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.49(3H, s), 3.44(3H, s), 5.31(2H, s), 7.05(1H, d, J=0.8Hz), 7.10(1H, dd, J=8.0,0.8Hz), 7.72(1H, d, J=8.0Hz)
(5)(1-벤조티오펜-5-일 메톡시) 메틸=메틸=에테르
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.42(3H, s), 4.71(2H, s), 4.73(2H, s), 7.31-7.36(2H, m), 7.44(1H, d, J=5.4Hz), 7.81(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.3Hz)
(6) 3-(메톡시메톡시)-4-메틸안식향산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.30(3H, s), 3.50(3H, s), 3.89(3H, s), 5.25(2H, s), 7.20(1H, d, J=8.0Hz), 7.61(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 7.68(1H, d, J=1.6Hz),
(7) 3-(메톡시 메톡시)-5-(4-메틸 페닐) 이속사졸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.38(3H, s), 3.57(3H, s), 5.35(2H, s), 6.17(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.0Hz), 7.61(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 31>
1-브로모-4-[(메톡시 메톡시) 메틸］-2-메틸 벤젠 4.00g을 테트라히드로푸란 40mL에 용해시키고,-65~-60℃에서 n-부틸 리튬의 n-헥산 용액(1.56M) 11.5mL를 적하한 후,-65℃로 30분간교반 하였다. 그 다음에, N, N-디메틸포름아미드 20mL를-65~-40℃에서 물방울 내려, 실온까지 1시간 걸쳐서 온도를 상승시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH5로 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산： 아세트산에틸 = 5：1］로 정제하여, 무색 유상물의 4-[(메톡시메톡시) 메틸］-2-메틸벤즈알데히드 1.54g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.68(3H, s), 3.43(3H, s), 4.63(2H, s), 4.76(2H, s), 7.26(1H, s), 7.35(1H, d, J=7.6Hz), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 10.26(1H, s)
<참고예 32>
참고예 31과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-메틸페닐포스폰산 디에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.30-1.36(6H,M), 2.40(3H, s), 4.07-4.16(4H, m), 7.26-7.29(2H, m), 7.68-7.73(2H, m)
(2) 2-(히드록시메틸)-1-벤조티오펜-5-카르보알데히드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.12(1H, brs), 4.98(2H, s), 7.34(1H, s), 7.83(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.20(1H, d, J=1.2Hz), 10.08(1H, s)
(3) 5-(히드록시 메틸)-1-벤조티오펜-2-카르본산에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 1.80(1H, brs), 4.41(2H, q, J=7.1Hz), 4.82(2H, d, J=5.1Hz), 7.46(1H, dd, J=8.6,1.6Hz), 7.83-7.86(2H, m), 8.03(1H, s)
(4) 2-플루오르-4-메틸 안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.42(3H, s), 6.98(1H, d, J=12.0Hz), 7.04(1H, d, J=7.8Hz), 7.92(1H, t, J=7.8Hz)
<참고예 33>
3-시클로 펜틸 페놀 2.90g을 톨루엔 14.5mL에 용해시키고, 질소 기류하에서, 실온에서 4염화 주석 0.21mL 및 새-n-부틸 아민 1.7mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 파라포름아르데히드 1.18g을 첨가하여, 80℃에서 1.5시간 교반하였다. 실온으로 되돌린 후, 반응 혼합물을 물에 따라, 여기에 염화 메틸렌을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］으로 정제하여, 황색 유상물의 4-시클로펜틸-2-히드록시벤즈알데히드 0.77g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.57-1.84(6H,M), 2.04-2.11(2H, m), 2.97-3.05(1H, m), 6.86(1H, s), 6.90(1H, dd, J=7.8,1.6Hz), 7.45(1H, d, J=8.0Hz), 9.83(1H, s), 11.04(1H, s)
<참고예 34>
참고예 33과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 2-히드록시-4-이소프로필벤즈알데히드
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.26(6H, d, J=6.8Hz), 2.79-3.06(1H, m), 6.85-6.94(2H, m), 7.47(1H, d, J=8.5Hz), 9.84(1H, s), 11.03(1H, s)
(2) 4-(시클로펜틸메틸)-2-히드록시벤즈알데히드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.16-1.21(2H, m), 1.52-1.73(6H,M), 2.06-2.14(1H, m), 2.62(2H, d, J=7.6Hz), 6.80(1H, s), 6.83(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 9.83(1H, s), 11.04(1H, s)
<참고예 35>
시클로펜탄카르본산 1.61mL를 테트라히드로푸란 5mL에 용해시키고, n-부틸 리튬의 n-헥산 용액(1.56M) 20.9mL 및 디이소프로필 아민 4.58mL로부터 조제한 리튬 디이소프로필 아미드의 테트라히드로푸란 50mL용액에 -30℃에서 적하하고, 5℃로 1시간, 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 -30℃로 냉각한 후, 4-(브로모 메틸)-2-메톡시 안식향산메틸 5.00g의 테트라히드로푸란5mL용액을 적하하고, -10℃에서 1.5시간, 다시 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화 암모늄 수용액, 이어서 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진유기층에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 수층을 분리채취하여, 6M염산으로 pH2로 조정한 후, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 3 :2］로 정제하여, 무색 유상물의 1-[3-메톡시-4-(메톡시카르보닐) 벤질］시클로펜탄카르본산 0.718g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.62-1.72(6H,M), 2.05-2.12(2H, m), 3.00(2H, s), 3.84(3H, s), 3.87(3H, s), 6.78-6.80(3H,M), 7.71(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 36>
1-[3-메톡시-4-(메트키시카르보닐) 벤질］시크로펜탄카르본산 1.50g을 테트라히드로푸란 15mL에 용해시키고, 5~10℃에서 1M보란테트라히드로푸란 용액 10.3mL를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤, 이어서 물을 적하한 후, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 1：1］로 정제하여, 무색 유상물의 4-{[1-(히드록시 메틸) 시클로 펜틸］메틸｝-2-메톡시 안식향산메틸 0.564g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.38-1.66(9H,M), 2.74(2H, s), 3.32(2H, s), 3.88(3H, s), 3.90(3H, s), 6.83-6.86(2H, m), 7.72(1H, d, J=8.4Hz)
<참고예 37>
4-{[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]메틸｝-2-메톡시안식향산메틸 1.16g 및 4-(디메틸 아미노) 피리딘 0.764g을 염화 메틸렌 10mL에 용해시키고, 0℃에서 파라톨루엔술포닐클로라이드 0.953g의 염화 메틸렌 10mL용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 또한, 4-(디메틸아미노)피리딘 1.53g 및 파라톨루엔술포닐클로라이드 1.91g의 염화 메틸렌 15mL용액을 추가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=2：1］으로 정제하여, 무색유상물의 2-메톡시-4-{[1-({[(4-메틸페닐)술포닐］옥시｝메틸)시클로펜틸］메틸｝안식향산메틸 1.58g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.33-1.36(2H, m), 1.47-1.53(4H, m), 1.59-1.63(2H, m), 2.46(3H, s), 2.71(2H, s), 3.66(2H, s), 3.88(6H, s), 6.64(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 6.80(1H, d, J=1.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.0Hz), 7.61(1H, d, J=8.0Hz), 7.77-7.80(2H, m)
<참고예 38>
참고예 37과 동일하게 하여, 4-메틸벤젠술폰산 페닐을 얻었다
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.45(3H, s), 6.96-6.99(2H, m), 7.22-7.32(5H,M), 7.70(2H, d, J=8.8Hz)
<참고예 39>
2-메톡시-4-{[1-({[(4-메틸 페닐) 술포닐］옥시｝메틸) 시클로 펜틸］메틸｝안식향산메틸 1.58g, 아연분말 0.716g 및 요오드화 나트륨 1.64g을 N, N-디메틸포름아미드 16mL에 현탁하고,115℃로 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 디에틸 에테르를 첨가하여 세라이트 여과하여, 여과액을 아세트산에틸 및 희염산의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 티오황산나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=2：1］으로 정제하여, 무색 유상물의 2-메톡시-4-[(1-메틸 시클로 펜틸) 메틸］안식향산메틸 0.725g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.90(3H, s), 1.30-1.34(2H, m), 1.49-1.55(2H, m), 1.65-1.68(4H, m), 2.62(2H, s), 3.88(3H, s), 3.90(3H, s), 6.75-6.79(2H, m), 7.71(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 40>
브롬화구리(II) 8.75g을 아세트니트릴 40mL를 현탁하고, 아질산 tert-부틸 5.82mL의 아세트니트릴 5mL용액을 질소 기류하, 실온에서 적하하고, 이어서 빙냉하에서, 4-아미노-2-히드록시 안식향산 5.00g의 아세트니트릴 100mL현탁액을 적하하여, 5~10℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 6M염산의 혼합물에 적하하고, 이어서 디에틸 에테르를 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 6M염산, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 흑색 고형물의 4-브로모-2-히드록시 안식향산 7.84g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 7.13(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.71(1H, d, J=8.4Hz), 10.5-10.7(1H, br), 11.1-11.5(1H, br)
<참고예 41>
마그네슘 1.85g을 디에틸 에테르 15mL에 현탁하고,촉매량의 옥소를 첨가한 후, 1-(벤질 옥시)-3-브로모 벤젠 20.00g의 디에틸 에테르 40mL용액을 적하하여, 가열 환류하에서, 8시간 교반하였다. 반응 혼합물을 5℃에 냉각하고, 시크로펜타논 6.72mL의 디에틸 에테르 20mL용액을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 빙냉 한 반응 혼합물에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 1-[3-(벤질 옥시) 페닐］시크로펜타노르 7.65g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.52(1H, s), 1.79-1.88(2H, m), 1.93-2.04(6H,M), 5.08(2H, s), 6.85(1H, ddd, J=8.4,2.8, 1.2Hz), 7.08(1H, ddd, J=7.6,1.6, 0.8Hz), 7.16-7.17(1H, m), 7.24-7.46(6H,M)
<참고예 42>
4-브로모-3-메틸 안식향산메틸 10.55g을 테트라히드로푸란110mL에 용해시키고, -30~-20℃에서 수소화 리튬 알루미늄 1.31g을 분할 첨가한 후,-20℃에서 15분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올과 물의 혼합 용액(4：1)을 적하하고,, 실온에서 30분간교반 하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH7에 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 갈색 유상물의(4-브로모-3-메틸 페닐) 메탄올 9.20g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.74(1H, brs), 2.40(3H, s), 4.62(2H, s), 7.04(1H, dd, J=8.2,2.0Hz), 7.23(1H, d, J=2.0Hz), 7.50(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 43>
참고예 42와 동일하게 하여, (1-트리틸-1H-벤즈 이미다졸-5-일) 메탄올 및(1-트리틸- 1H-벤즈이미다졸-6-일) 메탄올의 혼합물을 얻었다.
(1-트리틸-1H-벤즈이미다졸-5-일) 메탄올
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.05(1H, brs), 4.71(2H, s), 6.46(1H, d, J=8.4Hz), 6.94(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 7.16-7.19(6H,M), 7.31-7.32(9H,M), 7.73(1H, d, J=1.6Hz), 7.88(1H, s)
(1-트리틸-1H-벤즈이미다졸-6-일) 메탄올
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.56(1H, brs), 4.45(2H, s), 6.44(1H, s), 7.16-7.19(6H,M), 7.31-7.32(10H,M), 7.73(1H, d, J=1.6Hz), 7.88(1H, s)
<참고예 44>
2-아미노-5-메틸 안식향산 4.00g을 1, 4-디옥산 40mL에 용해시키고, 새 에틸아민 5.5mL 그 다음에 지페니르린?지드 6.8mL를 첨가하여, 가열 환류하에서, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물의 혼합물을 첨가하여 1M염산으로 pH7에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하는 것에 의해, 담황색 고형물의 5-메틸-1, 3-디히드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 2.96g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.27(3H, s), 6.72-6.75(2H, m), 6.80(1H, d, J=8.0Hz), 10.47(1H, s), 10.51(1H, s)
<참고예 45>
3-포르밀-1-벤조티오펜 7-카르본산메틸 1.00g을 에탄올 15mL 및 테트라히드로푸란15mL의 혼합 용매에 용해시키고, 실온에서 수소화붕소나트륨 86Mg를 더한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세톤을 적하한 후, 감압하에 용매를 제거하고, 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 6M염산으로 pH6에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 3-(히드록시 메틸)-1-벤조티오펜 7-카르본산메틸 0.97g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.73(1H, brs), 4.03(3H, s), 4.97(2H, s), 7.47-7.53(2H, m), 8.11(1H, d, J=8.0Hz), 8.14(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 46>
참고예 45와 동일하게 하여, 표 35의 화합물을 얻었다.
[표 35］
46(1)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.24(3H, t, J=7.2Hz), 1.69(1H, brs), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 4.66(2H, s), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.29(2H, d, J=8.0Hz)
46(2)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.34(3H, t, J=7.1Hz), 2.00(1H, brs), 4.26(2H, q, J=7.1Hz), 4.72(2H, s), 6.42(1H, d, J=16.1Hz), 7.38(2H, d, J=8.1Hz), 7.51(2H, d, J=8.1Hz), 7.66(1H, d, J=16.1Hz)
46(3)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.02(1H, brs), 3.92(3H, s), 4.75(2H, s), 7.34-7.62(2H, m), 7.90-8.02(2H, m)
46(4)
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.77(1H, brs), 2.48(3H, s), 4.64(2H, s), 7.16-7.38(4H, m)
46(5)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.71(1H, brs), 2.61(2H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(3H, s), 3.82(3H, s), 4.59(2H, s), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.15(1H, d, J=2.2Hz), 7.19(1H, dd, J=8.3,2.2Hz)
46(6)
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.58-1.63(1H, m), 4.58(2H, d, J=6.0Hz), 5.96(2H, s), 6.78(1H, d, J=8.0Hz), 6.82(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 6.87(1H, d, J=1.6Hz)
<참고예 47>
참고예 45와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 1-[4-(히드록시 메틸) 페닐］-4-메틸-2, 3-피페라진디온
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.99(3H, s), 3.67(2H, dd, J=6.8,4.8Hz), 3.92(2H, dd, J=6.8,4.8Hz), 4.50(2H, d, J=5.6Hz), 5.22(1H, t, J=5.8Hz), 7.31-7.36(4H, m)
(2) 3-[4-(히드록시 메틸) 페닐］-1, 3-옥사졸리딘-2-온
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 4.05(2H, t, J=8.2Hz), 4.41-4.47(4H, m), 5.14(1H, t, J=5.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(1H, dd, J=9.0,2.2Hz), 7.52(1H, dd, J=9.0,2.2Hz)
(3) 3-(히드록시 메틸)-1-벤조티오펜-5-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.01(1H, brs), 3.96(3H, s), 4.99(2H, s), 7.47(1H, s), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 8.01(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.54(1H, d, J=1.2Hz)
(4) 5-(히드록시 메틸)-2-티오펜카르본산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 2.3-2.5(1H, m), 3.87(3H, s), 4.85(2H, d, J=4.9Hz), 6.98(1H, dd, J=3.7,0.7Hz), 7.66(1H, d, J=3.7Hz)
(5) 1-벤조티오펜-5-일 메탄올
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.78(1H, brs), 4.80(2H, s), 7.31-7.36(2H, m), 7.45(1H, d, J=5.6Hz), 7.81(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.4Hz)
<참고예 48>
참고예 9와 동일하게 하여, 2-(4-포르밀페닐) 아세트산 벤질을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.76(2H, s), 5.15(2H, s), 7.16-7.55(7H,M), 7.76-7.89(2H, m), 10.00(1H, s)
<참고예 49>
히드록실 아민 염산염 29.7g을 메탄올 100mL에 용해시키고, 실온에서 28%나트리움메톡시드메탄올 용액 82.4g을 첨가한 후 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 이것에 4-메치르벤조니트릴 10.0g을 첨가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 후, 물을 첨가하여 6M염산으로 pH8로 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 N＇-히드록시-4-메틸벤젠카르복시이미다미드 11.6g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.37(3H, s), 4.87(2H, brs), 8.31(1H, brs), 7.20(2H, d, J=8.0Hz), 7.51(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 50>
N＇-히드록시-4-메틸벤젠카르복시이미다미드 1.00g을 N, N-디메틸포름아미드 14mL에 용해시키고, 실온에서 피리딘 0.59mL, 이어서 5℃에서 크로로개미산 2-에틸 헥실 1.28g을 첨가한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물에 크실렌 14mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌린 후, 석출물을 여과채취하여, 헥산, 이어서 디이소프로필 에테르로 세정하여, 백색 고형물의 3-(4-메틸 페닐)-1, 2, 4-옥사디아졸-5(4H)-온 0.78g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.38(3H, s), 7.39(2H, d, J=8.4Hz), 7.70(2H, d, J=8.4Hz), 12.90(1H, brs)
<참고예 51>
N＇-히드록시-4-메틸벤젠카르복시이미다미드 2.00g을 무수 아세트산 40mL에 용해시키고, 가열 환류하에서, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌린 후, 감압하에 용매를 제거 해, 실리카겔컬럼크로마토그래피로 정제하여, 황색 고형물의 5-메틸-3-(4-메틸 페닐)-1, 2, 4-옥사디아졸1.20g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.41(3H, s), 2.65(3H, s), 7.28(2H, d, J=8.0Hz), 7.94(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 52>
4-메틸-1H-피라졸1.00g 및 트리에틸아민 2.5mL를 테트라히드로푸란10mL에 용해시키고, 실온에서 2 탄산 디-tert-부틸 3.1mL, 이어서 4-(디메틸 아미노) 피리딘 73Mg를 더한 후, 실온에서 30분간교반 하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH7로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 유상물의 4-메틸-1 H-피라졸 1-카르본산 tert-부틸 2.23g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.64(9H, s), 2.09(3H, s), 7.54(1H, s), 7.84(1H, s)
<참고예 53>
참고예 52와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 6-메틸-2, 4-디옥소-1, 3(2 H, 4 H)-퀴나졸린디카르본산 디-tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.64(9H, s), 1.73(9H, s), 2.38(3H, s), 6.90(1H, d, J=8.0Hz), 7.36(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 7.85(1H, d, J=2.0Hz)
(2) 메틸[(4-메틸 페닐)술포닐］카르바민산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.35(9H, s), 2.44(3H, s), 3.35(3H, s), 7.31(2H, d, J=8.0Hz), 7.78(2H, d, J=8.4Hz)
(3) 메틸(4-메틸 벤조일) 카르바민산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.19(9H, s), 2.39(3H, s), 3.29(3H, s), 7.19(2H, d, J=8.0Hz), 7.42(2H, d, J=8.4Hz)
(4) 4-메틸 페닐(메치르스르호닐) 카르바민산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.48(9H, s), 2.37(3H, s), 3.41(3H, s), 7.11(2H, d, J=7.6Hz), 7.20(2H, d, J=7.6Hz)
(5) 5-메틸-1, 3-디옥소-1, 3-디히드로- 2H-이소인돌- 2-카르본산 tert-부틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.63(9H, s), 2.54(3H, s), 7.59(1H, dd, J=7.6,0.8Hz), 7.73(1H, d, J=0.8Hz), 7.82(1H, d, J=7.6Hz)
(6) 3-히드록시-1-피로리진카르본산 tert-부틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.46(9H, s), 1.8-2.1(3H,M), 3.2-3.6(4H, m), 4.3-4.6(1H, m)
<참고예 54>
1-벤조티오펜 5-카르보 알데히드 16.5g 및 에틸렌글리콜 49.5mL를 톨루엔 165mL에 용해시키고, 파라톨루엔술폰산 일수화물 0.30g을 첨가한 후, 가열 환류하에서, 7시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 2-(1-벤조티오펜-5-일)-1, 3-디옥소란 15.8g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.03-4.18(4H, m), 5.95(1H, s), 7.34(1H, d, J=5.6Hz), 7.45-7.48(2H, m), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, s)
<참고예 55>
질산은 3.83g을 물 10mL에 용해시키고, 수산화 나트륨 1.81g의 물 10mL용액을 적하한 후, 2-메틸-1, 3-벤조티아졸-5-카르보 알데히드 2.00g의 테트라히드로푸란 20mL용액을 실온에서 적하하고, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하여, 여과액에 6M염산을 첨가하여 pH3.5로 한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 염화 메틸렌 30mL에 용해시키고, N, N-디메틸포름아미드 20μL, 다음에 염화옥살릴 1.5mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 20mL를 적하한 후, 실온에서 30분간 교반하고, 물을 첨가한 후, 5M수산화 나트륨 수용액으로 pH7로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 2-메틸-1, 3-벤조티아졸 5-카르본산메틸 1.90g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.87(3H, s), 3.97(3H, s), 7.88(1H, d, J=8.4Hz), 8.03(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.61(1H, d, J=1.6Hz)
<참고예 56>
참고예 55와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 1-벤조티오펜 5-카르본산메틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.96(3H, s), 7.43(1H, dd, J=5.6,0.8Hz), 7.52(1H, d, J=5.6Hz), 7.92(1H, dd, J=8.6,0.8Hz), 8.01(1H, dd, J=8.6,1.6Hz), 8.54(1H, d, J=1.2Hz)
(2) 4-[2-(벤질옥시)-2-옥소 에틸］안식향산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.72(2H, s), 3.91(3H, s), 5.14(2H, s), 7.33-7.46(7H,M), 7.90-8.04(2H, m)
<참고예 57>
3-브로모-4-(브로모 메틸) 안식향산메틸 10.85g을 N, N-디메틸포름아미드 108mL에 용해시키고, 실온에서 아세트산 칼륨 3.46g을 첨가하여 동일 온도에서 17.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=10：1］로 정제하여, 백색 고형물의 4-[(아세틸옥시) 메틸］-3-브로모 안식향산메틸 6.43g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.18(3H, s), 3.93(3H, s), 5.22(2H, s), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.98(1H, dd, J=8.0,1.2Hz), 8.24(1H, d, J=1.2Hz)
<참고예 58>
4-[(아세틸옥시)메틸］-3-브로모 안식향산메틸 5.30g을 헥사메틸메틸포스포라미드 50mL에 용해시키고, 질소 기류하에, 실온에서 테트라 메틸 주석 6.6mL 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐(II) 디클로라이드 0.26g을 첨가하여 70℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 물 및 디에틸 에테르의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 갈색 유상물의 4-[(아세틸옥시) 메틸］-3-메틸 안식향산메틸 4.17g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.13(3H, s), 2.38(3H, s), 3.91(3H, s), 5.15(2H, s), 7.8-7.9(2H, m), 7.40(1H, d, J=8.4Hz)
<참고예 59>
4-[(아세틸옥시) 메틸］-3-메틸 안식향산메틸 1.00g을 메탄올 10mL에 용해시키고, 5~7℃에서 나트륨메톡시드 0.365g의 메탄올 7mL용액을 적하하고, 5℃로 30분간 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축한 후, 아세트산에틸 및 물을 차례로 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 황색 유상물의 4-(히드록시 메틸)-3-메틸 안식향산메틸 0.79g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.78(1H, brs), 2.36(3H, s), 3.91(3H, s), 4.75(2H, s), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.84(1H, s), 7.87(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 60>
참고예 59와 동일하게 하여, 2-(히드록시 메틸)-1, 3-벤조티아졸- 5-카르본산메틸을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.97(4H, brs), 5.11(2H, s), 7.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.06(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.63(1H, d, J=1.6Hz)
<참고예 61>
5-메틸-2-벤조푸란-1, 3-지온 1.00g을 클로로 벤젠 10mL에 현탁하고,실온에서 1, 1, 1, 3, 3, 3-헥사메틸디시라잔 1.3mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 10.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 석출물을 여과채취하여, 담황색 고형물의 5-메틸-1H-이소인돌-1, 3(2 H)-디온 0.169g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.53(3H, s), 7.49(1H, brs), 7.55(1H, dd, J=7.8,0.8Hz), 7.67(1H, d, J=0.8Hz), 7.75(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 62>
1H-벤즈이미다졸-5-카르본산 1.00g을 테트라히드로푸란10mL 및 N, N-디메틸포름아미드 20μL의 혼합 용매에 현탁하고,실온에서 염화옥살릴 1.6mL를 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 메탄올 10mL를 적하하고, 실온에서 1시간 다시 50℃에서 30분간 교반한 후, 감압하에 농축하였다. 얻어진 고형물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 회색 고형물의 1H-벤즈이미다졸-5-카르본산메틸 염산염 1.25g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 3.92(3H, s), 7.95(1H, d, J=8.4Hz), 8.11(1H, d, J=8.4Hz), 8.39(1H, s), 9.56(1H, s)
<참고예 63>
5-메틸-2-벤조푸란-1, 3-디온 3.00g을 메탄올 30mL에 현탁하고, 실온에서 농황산 0.2mL를 첨가한 후, 가열 환류하에서, 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌리고, 얼음물에 따라 넣고, 다시 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 유상물의 4-메틸푸탈산디메틸 2.95g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.42(3H, s), 3.88(3H, s), 3.91(3H, s), 7.33(1H, d, J=8.0Hz) 7.47(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 64>
참고예 63과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 5-메틸-2-피라진카르본산에틸
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.46(3H, t, J=7.2Hz), 2.67(3H, s), 4.51(2H, q, J=7.2Hz), 8.59(1H, d, J=1.2Hz), 9.19(1H, d, J=1.2Hz)
(2) 3-(2-메톡시-2-옥소 에틸) 안식향산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.68(2H, s), 3.70(3H, s), 3.92(3H, s), 7.39-7.47(2H, m), 7.91-7.96(2H, m)
참고예 65
1-메틸-2, 3-피페라진디온 1.00g의 N, N-디메틸포름아미드 10mL용매에 60%수소화 나트륨 0.34g을 첨가하여, 50℃에서 10분간 교반하였다. 이어서 4-플루오르 벤즈알데히드 0.88mL를 적하하고, 120℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 되돌리고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름 ：에탄올 = 15 ：1］로 정제하여, 백색 고형물의 4-(4-메틸-2, 3-디옥소-1-피페라디닐) 벤즈 알데히드 0.80g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 3.01(3H, s), 3.70(2H, t, J=5.8Hz), 4.05(2H, t, J=5.6Hz), 7.65(2H, d, J=8.4Hz), 7.96(2H, d, J=7.6Hz), 9.99(1H, s)
<참고예 66>
참고예 65와 동일하게 하여, 4-(2-옥소-1, 3-옥사졸리딘-3-일) 벤즈 알데히드를 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.14(2H, t, J=8.0Hz), 4.55(2H, t, J=8.0Hz), 7.74(2H, dd, J=9.0,2.2Hz), 7.91(2H, dd, J=9.2,2.2Hz), 9.96(1H, s)
<참고예 67>
4-메틸벤젠술포닐클로라이드 7.00g을 염화 메틸렌 70mL에 용해시키고, 실온에서 디메틸 아민 염산염 3.59g을 첨가한 후, 빙냉하에서, 트리에틸아민 12.8mL를 적하하여, 다시 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH3에 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 N, N, 4-트리메틸벤젠수폰아미드 6.75g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.44(3H, s), 2.68(6H, s), 7.34(2H, d, J=8.4Hz), 7.66(2H, d, J=8.4Hz)
<참고예 68>
참고예 67과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) N-(4-메틸페닐)메탄술폰아미드
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.23(3H, s), 2.89(3H, s), 7.10(2H, d, J=8.8Hz), 7.14(2H, d, J=8.8Hz), 9.53(1H, s)
(2)[비스(tert-부톡시카르보닐) 아미노］(4-메틸페닐)디옥소-λ6-숲판
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.48(18H, s), 2.45(3H, s), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.96(2H, d, J=8.4Hz)
(3) N, 4-디메틸 벤젠 술혼 아미드
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.43(3H, s), 2.65(3H, d, J=5.6Hz), 4.47(1H, d, J=4.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(2H, d, J=8.4Hz)
<참고예 69>
(E)-3-(4-메틸 페닐)-2-프로펜산 에틸 99.3g을 클로로포름 400mL에 용해시키고, 빙냉하, 브롬 21.7mL의 클로로포름 100mL용액을 적하하여, 실온에서 30분간 교반 하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 2, 3-지브로모 3-(4-메틸페닐) 프로판산 에틸 146.34g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.37(3H, t, J=6.8Hz), 2.36(3H, s), 4.35(2H, q, J=6.8Hz), 4.83(1H, d, J=12.0Hz), 5.33(1H, d, J=12.0Hz), 7.19(2H, d, J=7.8Hz), 7.29(2H, d, J=7.8Hz)
참고예 70
　2, 3-지브로모 3-(4-메틸 페닐) 프로판산 에틸 0.35g 및 히드록실 아민 염산염 0.083g을 메탄올 7mL에 현탁하고,실온에서 28%나트리움메톡시드메탄올 용액 0.19g을 첨가한 후, 동일 온도에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 6M염산으로 pH1로 조정한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 4 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 5-(4-메틸 페닐)-3-이소키사조로르 0.12g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.41(3H, s), 6.16(1H, s), 7.2-7.3(3H, m), 7.62(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 71>
3-메톡시-4-메틸 안식향산메틸 2.50g을 벤젠 25mL에 용해시키고, 실온에서 N-브로모숙신이미드 2.72g 및 2, 2＇-아조비스 이소부틸니트릴 0.23g을 차례로 첨가하여, 가열환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 7.8mL 및 물 7.8mL에 용해시킨 헥사메틸렌테트라민 3.90g을 적하하여, 벤젠을 제거한 후, 가열 환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후에 클로로포름 및 물의 혼합물에 첨가하여 20%수산화 나트륨 수용액으로 pH7로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=3：1］로 정제하여, 백색 고형물의 4-포르밀 3-메톡시 안식향산메틸 1.74g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 3.96(3H, s), 4.00(3H, s), 7.67(1H, s), 7.68(1H, d, J=7.8Hz), 7.88(1H, d, J=7.8Hz), 10.52(1H, s)
<참고예 72>
참고예 71과 동일하게 하여, 2-메틸-1, 3-벤조티아졸-5-카르보알데히드를 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.89(3H, s), 7.90(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 7.97(1H, d, J=8.4Hz), 8.40(1H, d, J=1.2Hz), 10.13(1H, s)
<참고예 73>
4-포르밀 3-메톡시 안식향산메틸 1.72g을 메탄올 8.6mL에 용해시키고, 실온에서 20%수산화 나트륨 수용액 2.6mL를 첨가한 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 6M염산으로 pH2에 조정한 후, 석출물을 여과채취하여, 물로 세정하여 담황색 고형물의 4-포르밀 3-메톡시 안식향산 1.49g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 3.99(3H, s), 7.62(1H, d, J=8.0Hz), 7.68(1H, d, J=1.2Hz), 7.79(1H, d, J=8.0Hz), 10.40(1H, s), 13.51(1H, brs)
<참고예 74>
참고예 73과 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 5-(에톡시카르보닐)-2-피리진카르본산
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 1.36(3H, t, J=7.1Hz), 3.60(1H, brs), 4.39(2H, q, J=7.1Hz), 8.16(1H, d, J=8.1Hz), 8.46(1H, dd, J=8.2,2.3Hz), 9.16-9.18(1H, m)
(2) 2-[3-(메톡시카르보닐) 페닐］아세트산
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.71(2H, s), 3.96(3H, s), 7.39-7.54(2H, m), 7.93-8.01(2H, m), 9.52(1H, brs)
(3) 2-(4-포르밀페닐) 아세트산
담황색 유상물
(4) 2-메톡시-4-[(1-메틸 시클로 펜틸) 메틸］안식향산
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 0.91(3H, s), 1.32-1.37(2H, m), 1.49-1.56(2H, m), 1.67-1.70(4H, m), 2.67(2H, s), 4.07(3H, s), 6.82(1H, s), 6.94(1H, d, J=8.0Hz), 8.08(1H, d, J=7.6Hz), 10.70(1H, brs)
<참고예 75>
4-(3-에톡시-3-옥소 프로필)-3-메톡시 안식향산 1.58g을 테트라히드로푸란 16mL에 용해시키고,-10℃에서 트리에틸아민 0.96mL, 다음에 -20℃에서 클로로개미산에틸 0.63mL를 적하하고, 빙냉하에서, 수소화 붕소 나트륨 0.47g을 첨가하여 동일온도에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 적하한 후, 아세트산에틸 및 물을 첨가하고, 이어서 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 3-[4-(히드록시 메틸)-2-메톡시 페닐］프로판산에틸 1.49g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 2.58(2H, t, J=7.6Hz), 2.85(1H, brs), 2.92(2H, t, J=7.6Hz), 3.83(3H, s), 4.11(2H, q, J=7.1Hz), 4.65(2H, s), 6.84(1H, d, J=7.6Hz), 6.88(1H, s), 7.11(1H, d, J=7.6Hz)
<참고예 76>
참고예 75와 동일하게 하여, 이하의 화합물을 얻었다.
(1) 4-(2-히드록시 에틸) 안식향산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.55(1H, brs), 2.92(2H, t, J=6.7Hz), 3.77-4.03(2H, m), 3.91(3H, s), 7.30(2H, d, J=7.7Hz), 7.98(2H, d, J=8.1Hz)
(2) 3-(2-히드록시 에틸) 안식향산메틸
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.42(1H, t, J=5.9Hz), 2.93(2H, t, J=6.7Hz), 3.80-4.00(2H, m), 3.92(3H, s), 7.37-7.44(2H, m), 7.85-7.96(2H, m)
<참고예 77>
4-브롬벤즈알데히드 5.00g을 N, N-디메틸포름아미드 100mL에 용해시키고, 아크릴산 에틸 2.9mL, 아세트산 팔라듐(II) 0.30g, 트리페닐포스핀 0.35g, 아세트산 칼륨 13.20g 및 테트라-n-브틸암모늄브로미드 8.70g을 첨가하여 90℃에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 2 ：1］로 정제하여, 황색 고형물의(E)-3-(4-포르밀페닐)-2-프로펜산에틸 4.75g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.35(3H, t, J=7.2Hz), 4.29(2H, q, J=7.2Hz), 6.55(1H, d, J=16.0Hz), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(1H, d, J=16.0Hz), 7.90(2H, d, J=8.4Hz), 10.03(1H, s)
<참고예 78>
3-(히드록시 메틸) 안식향산메틸 4.00g을 염화 메틸렌 80mL에 용해시키고,빙냉하에서, 트리페닐 포스핀 9.47g을 분할 첨가하고, 이어서 4 브롬화 탄소 12.00g을 분할 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 2 ：1］로 정제하여, 무색 유상물의 3-(브로모 메틸) 안식향산메틸 5.02g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.93(3H, s), 4.52(2H, s), 7.42-8.07(4H, m)
<참고예 79>
시안화 나트륨 0.924g을 디메틸술폭시드 15mL에 용해시키고, 수냉하에서, 3-(브로모 메틸) 안식향산메틸 4.00g의 지메치르스르호키시드 5mL용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축하여, 등색유상물의 3-(시아노메틸) 안식향산메틸 3.00g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 3.81(2H, s), 3.94(3H, s), 7.46-7.54(2H, m), 7.99-8.06(2H, m)
<참고예 80>
(S)-(-)-α-피넨 12.2mL를 테트라히드로푸란 30mL에 용해시키고, 빙냉하에서, 1M 보란테트라히드로푸란 용액을 적하하여, 5~10℃에서 2시간 교반하였다. 이어서, 빙냉하에서, 1, 3-시크로펜타디엔 4.59g의 테트라히드로푸란 4mL용액을 적하한 후, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉하여, 물 1.2mL, 20%수산화 나트륨 6.9mL 및 30%과산화 수소수 6.9mL를 차례로 적하한 후, 실온으로 되돌리고, 염화 나트륨을 첨가한 후에 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르 및 1M질산은 수용액을 첨가하여 실온에서 30분간교반 한 후, 반응 혼합물을 정치하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 1M질산은 수용액으로 세정한 후, 염화 나트륨을 첨가하여 여과하였다. 여과액을 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 유상물의 3-시클로펜텐-1-올 0.83g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.73(1H, brs), 2.29-2.36(2H, m), 2.61-2.69(2H, m), 4.51-4.54(1H, m), 5.72(2H, s)
<참고예 81>
2-아미노-5-메틸 안식향산 2.00g을 물 20mL에 현탁하고,시안산칼륨 1.18g을 첨가하여 아세트산 0.23mL 및 물 1mL의 혼합물을 적하하고,, 50℃에서 1.5시간 교반하였다. 이어서, 수산화 나트륨 1.42g의 물 2mL용액을 적하한 후, 물 40mL 및 1, 4-디옥산 20mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 수냉하고, 석출한 고형물을 여과채취하여, 얻어진 고형물에 물 30mL 및 6M염산 3mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 석출물을 여과채취하여, 물로 세정하여 백색 고형물의 6-메틸-2, 4-(1H, 3H)-퀴나졸리디온 1.17g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 2.32(3H, s), 7.07(1H, d, J=8.4Hz), 7.46(1H, dd, J=8.4,2.0Hz), 7.69(1H, d, J=0.8Hz), 11.09(1H, brs), 11.18(1H, brs)
<참고예 82>
빙냉한 에탄올 22mL에 수소화 붕소 나트륨 0.636g을 첨가하여, 다음에 염화 칼슘 1.09g의 에탄올 14mL용액을 적하하고, 5-(에톡시카르보닐)-2-피리딘카르본산 1/2 칼슘염 1.20g을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 농황산 2.8mL를 적하하고, 가열 환류하, 6시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌려, 감압하에 농축하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 클로로포름을 차례로 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 담황색 고형물의 5-(히드록시 메틸)-2-피리딘카르본산에틸 0.34g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.45(3H, t, J=7.1Hz), 2.32(1H, brs), 4.48(2H, q, J=7.1Hz), 4.84(2H, s), 7.86(1H, dd, J=8.1,2.0Hz), 8.13(1H, d, J=7.9Hz), 8.71(1H, d, J=1.3Hz)
<참고예 83>
수산화 나트륨 23.30g을 물 118mL에 용해시키고, 빙냉시켜, 브롬9.23mL를 20분간에 걸쳐서 적하한 후,-10℃에서 1-(2-플루오르-4-메톡시 페닐)-1-에타논 9.80g의 1, 4-디옥산 88mL용액을 1시간에 걸쳐서 적하하였다. 얻어진 반응혼합물을 실온으로 되돌리고, 물을 첨가하여 수층을 분리채취하였다. 얻어진 물층에 티오황산나트륨 7.23g의 물 100mL용액, 이어서 12M염산이 pH2가 될 때까지 첨가하여 석출물을 여과체취하고, 물로 세정하여 백색 고형물의 2-플루오르-4-메톡시 안식향산 8.20g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 3.83(3H, s), 6.84-6.92(2H, m), 7.83(1H, t, J=8.8Hz), 12.86(1H, brs)
<참고예 84>
4-(메톡시 메톡시 메틸)-2-메틸 벤즈 알데히드 1.70g을 아세트니트릴 10mL에 용해시키고, 5~10℃에서 물 7mL에 용해시킨 인산2수소소나트륨 2수화물 3.69g, 30%과산화 수소수 1.5mL 및 물 3mL에 용해시킨 80%아염소산 나트륨 1.58g을 차례로 더한 후, 실온에서 20분간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 메탄올 18mL에 용해시키고, 6M염산 9mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 클로로포름 및 물의 혼합물에 따라 넣어 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=1：1］로 정제하여, 담황색 유상물의 4-(히드록시 메틸)-2-메틸 안식향산메틸 1.30g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.89(1H, brs), 2.61(3H, s), 3.87(3H, s), 4.71(2H, s), 7.22-7.26(2H, m), 7.91(1H, d, J=8.0Hz)
<참고예 85>
4-브로모-2-히드록시 안식향산 14.17g, 요오드메탄 16.3mL 및 탄산칼륨 27.07g을 N, N-디메틸포름아미드 142mL에 현탁하고, 75℃에서 5시간 교반하였다. 다시, 요오드 메탄 4.1mL 및 탄산칼륨 9.02g을 추가하여, 105℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 및 얼음물의 혼합물에 첨가하여 6M염산으로 pH2로 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액；헥산：아세트산에틸=3：1］로 정제하여, 황색 유상물 5.62g을 얻었다. 얻어진유상물을 메탄올 30mL에 용해시키고, 20%수산화 나트륨 수용액 10mL를 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여 6M염산으로 pH2에 조정하고, 클로로포름을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；톨루엔 ：아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 담황색 고형물의 4-브로모-2-메톡시 안식향산 5.62g을 얻었다.
NMR(400MHz, DMSO-d6)δ값： 3.84(3H, s), 7.20(1H, dd, J=8.0,1.6Hz), 7.33(1H, d, J=1.6Hz), 7.58(1H, d, J=8.0Hz), 12.81(1H, brs)
<참고예 86>
참고예 85와 동일하게 하여, 4-이소부톡시 2-메틸 안식향산을 얻었다.
NMR(90MHz, DMSO-d6)δ값： 0.98(6H, d, J=6.6Hz), 1.7-2.3(1H, m), 2.52(3H, s), 3.79(2H, d, J=6.4Hz), 6.77-6.84(2H, m), 7.84(1H, d, J=9.3Hz)
<참고예 87>
2-메틸-1, 3-벤조티아졸-5-카르본산메틸 2.20g을 벤젠 165mL에 용해시키고, 실온에서 N-브로모숙신이미드 16.63g 및 2, 2＇-아조비스 이소부틸니트릴 1.22g을 차례로 첨가하여, 가열 환류하에서, 15시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌린 후, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드 22mL에 용해시키고, 실온에서 아세트산 칼륨 5.21g을 첨가하여 동일온도로 30분간교반 하였다. 반응 혼합물을 물 및 아세트산에틸의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 헥산： 아세트산에틸 = 5 ：1］로 정제하여, 황색 고형물의 2-[(아세틸옥시) 메틸］-1, 3-벤조티아졸 5-카르본산메틸 0.64g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.22(3H, s), 3.98(3H, s), 5.51(2H, s), 7.95(1H, d, J=8.4Hz), 8.10(1H, dd, J=8.4,1.6Hz), 8.70(1H, d, J=1.6Hz)
<참고예 88>
4-메틸 안식향산 3.00g을 염화 메틸렌 30mL 및 N, N-디메틸포름아미드 20μL의 혼합 용매에 현탁하고, 실온에서 염화옥살릴 2.9mL를 적하한 후, 실온에서 5.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 모노메틸 아민 염산염 1.79g을 첨가하여 그 다음에 빙냉하에서, 새 에틸아민 15.4mL를 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 6M염산으로 pH3로 조정한 후, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액； 클로로포름 ：아세톤 = 5 ：1］로 정제하여, 담등색고형물의 N, 4-디메틸 벤즈 아미드 2.11g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.39(3H, s), 3.01(3H, d, J=4.8Hz), 6.11(1H, brs), 7.23(2H, d, J=7.6Hz), 7.66(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 89>
참고예 88과 동일하게 하여, N, N, 4-트리메틸벤즈아미드를 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.37(3H, s), 2.99(3H, brs), 3.10(3H, brs), 7.19(2H, d, J=7.6Hz), 7.32(2H, d, J=8.0Hz)
<참고예 90>
2-[4-(브로모 메틸) 페닐］아세트산 1.00g을 4M염화수소-에탄올 5mL에 현탁하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 담갈색 유상물의 2-[4-(브로모 메틸) 페닐］아세트산에틸 0.954g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 1.25(3H, t, J=7.2Hz), 3.61(2H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 4.57(2H, s), 7.28(2H, d, J=7.8Hz), 7.34(2H, d, J=7.9Hz)
<참고예 91>
에탄티오아미드 5.00g을 에탄올 50mL에 현탁하고, 실온에서 3-브로모-2-옥소 프로판산에틸 9.3mL를 적하한 후, 가열 환류하에서, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 백색 고형물의 2-메틸-1, 3-티아졸-4-카르본산에틸 2.30g을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ값： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 2.77(3H, s), 4.42(2H, q, J=7.1Hz), 8.04(1H, s)
<참고예 92>
2-술파닐안식향산 25.0g을 에탄올 125mL에 현탁하고, 수산화 나트륨 14.3g ,다음에 2-브로모-1, 1-디에톡시에탄 31.7mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 3.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드 250mL에 용해시키고, 요오드 메탄 15.1mL 및 탄산칼륨 67.2g을 첨가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 =2 ：1］로 정제하여, 황색 유상물을 얻었다. 이것을 톨루엔 250mL에 용해시키고, 85%인산 100mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 4.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에 되돌려, 물을 첨가하여 세라이트 여과하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 실리카겔컬럼크로마토그래피[용리액 ；헥산 ：아세트산에틸 = 10 ：1］로 정제하여, 황색 유상물의 1-벤조티오펜-7-카르본산메틸 20.5g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 4.03(3H, s), 7.40(1H, d, J=5.6Hz), 7.45(1H, t, J=7.6Hz), 7.58(1H, d, J=5.6Hz), 8.03(1H, dd, J=8.2,0.8Hz), 8.11-8.13(1H, m)
<참고예 93>
2-(히드록시 메틸)-1-벤조티오펜 5-카르보알데히드 4.42g을 염화 메틸렌 44mL에 현탁하고, N-에틸 디이소프로필 아민 20.0mL, 다음에 클로로 메틸=메틸=에테르 5.2mL를 25~30℃에서 차례로 적하한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 따라 넣어, 6M염산으로 pH7.5에 조정하고, 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 갈색 유상물 5.40g을 얻었다. 얻어진유상물을 테트라히드로푸란 20mL에 용해시키고, 질산은 7.62g 및 수산화 나트륨 3.78g로부터 조제한 산화은의 물 40mL현탁액에 빙냉하에서, 적하한 후, 실온에서 1.5시간 교반하였다. 반응 혼합물을 세라이트 여과하여, 여과액에 6M염산을 첨가하여 pH2로 한 후, 아세트산에틸을 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하였다. 얻어진황색 고형물 6.00g을 N, N-디메틸포름아미드 60mL에 용해시키고, 다시 탄산칼륨 7.90g 및 요드 메탄 2.1mL를 첨가하여, 실온에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 첨가하여 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 황색 고형물을 얻었다. 얻어진 고형물을 메탄올 50mL에 용해시키고, 6M염산 10mL를 첨가하여 가열 환류하에서, 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌리고, 아세트산에틸 및 물의 혼합물에 따라넣어 유기층을 분리채취하였다. 얻어진 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 차례로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 용매를 제거하여, 황색 고형물의 2-(히드록시 메틸)-1-벤조티오펜-5-카르본산메틸 3.50g을 얻었다.
NMR(400MHz, CDCl3)δ값： 2.03(1H, t, J=5.4Hz), 3.96(3H, s), 4.96(2H, d, J=4.8Hz), 7.29(1H, s), 7.86(1H, d, J=8.8Hz), 7.97(1H, dd, J=8.8,1.6Hz), 8.43(1H, d, J=1.6Hz)
본 발명의 신규 벤조페논 유도체 또는 그 염은, 뛰어난 항관절염 작용, 및 관절염에 의해 일어나 뼈파괴를 억제하는 작용을 가지며, 또한 높은 안전성, 뛰어난 체내 동태를 갖는 화합물이며, 관절염 치료제로서 유용하다. 또, 이들을 함유하는 AP-1의 과잉 발현이 관여하는 질환의 예방·치료제 및 AP-1 활성의 저해제는, AP-1의 활성 저해 작용에 의해 AP-1의 과잉 발현이 관여하는 질환의 예방·치료제로서 유용하다.

Claims (9)

  1. 일반식
    「식중, R1은, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있는 페닐기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬기를； Z는, 치환되어 있어도 좋은 알킬렌기를 ；R2는, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기, 치환되어 있어도 좋은 복소환식 카르보닐기 또는 보호되어 있어도 좋은 카르복실기를 ； R3는, 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 보호되어 있어도 좋은 카르복실기, 보호되어 있어도 좋은 히드록실기, 보호되어 있어도 좋은 아미노기, 메르캅토기, 카르바모일기 또는 치환되어 있어도 좋은 알킬, 알케닐, 시클로 알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 아릴 옥시, 아실, 알콕시카르보닐, 아릴오키시카르보닐, 알킬 티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬 아미노, 아실 아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴술포닐아미노 혹은 복소환식기를 ； R4는, 치환되어 있어도 좋은 알콕시, 시클로 알킬 옥시, 시클로 알케닐 옥시, 알킬, 시클로 알킬, 복소환식 옥시 또는 복소환식기를 ； R5는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 히드록실기를 의미한다. 단, R1이 치환되어 있어도 좋은 알킬기인 경우, R4는, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 옥시, 치환되어 있어도 좋은 페닐 혹은 복소환식기로 치환되고 있는 알콕시기 또는 치환되어 있어도 좋은 복소환식 옥시기이다.」로 표시되는 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  2. 제1항에 있어서, R1이, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기 ； R2가 알킬기로 보호되어 있어도 좋은 카르복실기 ； R3이 보호되어 있어도 좋은 히드록실기 ； R4이, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 옥시기 ； R5이, 수소 원자 ； Z가, 알킬렌기인 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 ； R2가, 카르복실기 ； R3이, 히드록실기인 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  4. 제1항에 있어서, R1이, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 또는 치환되어 있는 페닐기 ； R2가 치환되어 있는 알킬기로 보호되고 있는 카르복실기 ； R3이 보호되어 있어도 좋은 히드록실기 ； R4가, 치환되어 있어도 좋은 시클로 알킬 옥시기 ； R5가, 수소 원자 ；Z가, 알킬렌기인 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  5. 제1항 또는 제4항에 있어서, R1이, 치환되어 있어도 좋은 복소환식기 ； R2가 치환되어 있는 알킬기로 보호되어 있는 카르복실기 ； R3이, 히드록실기인 벤조페논 유도체 또는 그 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 AP-1의 과잉 발현이 관여하는 질환의 예방·치료제.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유하는 자기면역 질환의 예방·치료제.
  8. 제7항에 있어서, 자기면역 질환이 만성 관절 류머티즘인 예방·치료제.
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 염을 함유 하는 AP-1 저해제.
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