PL206100B1 - Nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy - Google Patents

Nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy

Info

Publication number
PL206100B1
PL206100B1 PL370224A PL37022402A PL206100B1 PL 206100 B1 PL206100 B1 PL 206100B1 PL 370224 A PL370224 A PL 370224A PL 37022402 A PL37022402 A PL 37022402A PL 206100 B1 PL206100 B1 PL 206100B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
general formula
reaction
compound
cooh
Prior art date
Application number
PL370224A
Other languages
English (en)
Other versions
PL370224A1 (pl
Inventor
Hisaaki Chaki
Hironori Kotsubo
Tadashi Tanaka
Yukihiko Aikawa
Shuichi Hirono
Shunichi Shiozawa
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of PL370224A1 publication Critical patent/PL370224A1/pl
Publication of PL206100B1 publication Critical patent/PL206100B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/34—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/76—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and etherified hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/62—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylcarbamates
    • C07C271/64—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylcarbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
    • C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/88—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with esterified carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/10—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy.
Pochodne te oraz ich sole mają działanie przeciwartretyczne i wpływają hamująco na niszczenie kości spowodowane artretyzmem oraz działają zapobiegawczo, leczniczo i przynoszą poprawę w chorobach artretycznych.
Pochodne benzofenonu lub ich sole stanowią składnik czynny środka zapobiegawczo/leczniczego w chorobach, gdzie wystę puje nadmierna ekspresja AP-1.
Choroba artretyczna, taka jak choroby tkanki łącznej (przykładem jest reumatoidalne zapalenie stawów) i zapalenie kości i stawów, wywołuje dysfunkcje stawów przez postępujące zniszczenie chrząstki/kości co ma duży wpływ na codzienne życie chorego. Dotychczas do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów i innych chorób artretycznych stosowane były niesterydowe leki przeciwzapalne, (NSAIDs) takie jak aspiryna i indometacyna, leki przeciwreumatyczne łagodzące chorobę (DMARDs), takie jak preparaty złota i D-penicylamina czy leki immunosupresyjne takie jak methotrexate i adrenokortikoidy. Stosowane terapie nie dają jednakże całkowitego zahamowania procesu postępującego niszczenia kości, który jest głównym problemem w artretyzmie, a poza tym długotrwałe stosowanie tych terapii u pacjentów przynosi odwrotne efekty związane ze stosowanymi lekami, co w rezultacie jest bardzo uciążliwe dla pacjentów.
Dla pokonania powyższych problemów przeprowadzono obszerne badania, w wyniku których opracowano (Japanese Patent Laid-Open Nr. 2000-336063) pochodne benzofenonu, które okazały się skuteczne w leczeniu u myszy artretyzmu wywołanego kolagenem. Oczekuje się, iż pochodne benzofenonu o aktywnościach przeciw-artretycznych przyniosą dalszą poprawę aktywności przeciwartretycznych i efektu hamującego proces niszczenia kości spowodowany artretyzmem oraz poprawią zarówno bezpieczeństwo związane z ich stosowaniem jak i farmakokinetykę.
Jest nadzieja, że zostanie otrzymany środek zapobiegawczo/leczniczy stosowany w chorobach, w których wystę puje nadmierna ekspresja AP-1, który bę dzie hamują co wpł ywał na aktywność czynnika transkrypcji AP-1, będzie tłumił nadmierną ekspresję różnych genów opartą na ich efekcie hamującym na AP-1 i będzie dawał mniej skutków szkodliwych.
W wyniku intensywnych badań nad spełnieniem powyższych nadziei i oczekiwań stwierdzono, że nowe pochodne benzofenonu lub ich sole mają doskonałe działanie przeciwartretyczne jak również działanie hamujące niszczenie kości wywołane artretyzmem, a ponadto, są bardzo bezpieczne i mają doskonałą farmakokinetykę. Stwierdzono także, iż związki według wynalazku wpływają hamująco na AP-1 i są użyteczne jako zapobiegawczy/leczniczy środek w przypadku chorób, w których występuje nadmiarowa ekspresja czynnika AP-1. To pozwoliło spełnić warunki wynalazku.
Oczekuje się, że związki według wynalazku będą miały hamujący wpływ na czynnik AP-1 i będą skuteczne w leczeniu i zapobieganiu chorób, w których biorą udział geny związane z AP-1.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna benzofenonu o wzorze:
w którym 1
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, podstawioną grupę fenylową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę alkilową,
Z oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilenową ,
R2 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, podstawioną lub niepodstawioną heterocykliczną grupę karbonylową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę karboksylową,
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę karboksylową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę hydroksylową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę aminową, grupę merkapto, grupę karbamoilową lub podPL 206 100 B1 stawioną albo niepodstawioną grupę alkilową, alkenylową, cykloalkilową, arylową, aralkilową, alkoksy, aryloksy, acylową, alkoksykarbonylową, aryloksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, alkiloaminową, acyloaminową, alkilosulfonyloaminową, arylosulfonyloaminową lub heterocykliczną,
R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksy, cykloalkiloksy, cykloalkenyloksy, alkilową, cykloalkiIową, heterocykliczną-oksy lub heterocykliczną,
R5 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksy, grupę alkoksy podstawioną podstawionym lub niepodstawionym fenylem lub grupę heterocykliczną lub podstawioną albo niepodstawioną grupę heterocykliczną-oksy, w którym to wzorze każdy podstawnik z grup R1, R2, R3 i R4 oznacza co najmniej jedną lub więcej grup wybranych spośród następujących: grupa cyjanowa, nitrowa, halogenowa, grupa karboksylową która może być zabezpieczona, grupa fosforylowa, hydroksylowa, aminowa, karbamoilowa, hydroksykarbamoilowa, aminosulfonylowa, sulfonowa, grupa hydroksy niższa alkilowa, amino niższa alkilowa, cykliczno aminowa, niższa grupa alkiloaminowa, niższa grupa alkiloaminowa niższa alkilowa, niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, grupa acylowa, arylowa, heterocyklilowa, cykloalkilowa, aralkilowa, niższa grupa alkilidenowa, grupa merkapto, niższa grupa alkilotio, niższa grupa alkilosulfinylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, niższa grupa alkilosulfonylokarbamoilowa, niższa grupa alkilokarbamoilowa, niższa grupa alkilosulfonyloaminową, niższa grupa alkiloaminosulfonylowa, karboksy niższa alkenylowa, hydroksyheterocyklilowa, niższa alkiloheterocyklilowa, niższa alkoksy niższa alkoksylowa, halogeno niższa alkilowa, niższa alkoksy niższa alkilowa, niższa alkoksykarbonylo niższa alkilowa i niższa grupa alkoksyiminowa;
podstawniki Z grupy alkilenowej oznaczają co najmniej jedną lub więcej grup wybranych spośród następujących: grupa cyjanowa, nitrowa, halogenowa, grupa karboksylowa która może być zabezpieczona, grupa karbamoilowa, hydroksykarbamoilowa, hydroksy niższa alkilowa, amino niższa alkilowa, niższa alkiloamino niższa alkilowa, niższa alkilowa, niższa alkoksykarbonylowa, acylowa, arylowa, heterocyklilowa, cykloalkilowa, niższa alkenylowa, aralkilowa, niższa alkilosulfonylokarbamoilowa, niższa alkilokarbamoilowa, halogeno niższa alkilowa, niższa alkoksy niższa alkilowa oraz niższa alkoksykarbonylo niższa alkilowa, przy czym grupa heterocykliczna oznacza grupę pirolilową, pirolidynylową, piperydylową, piperazynylową, imidazolilową, pirazolilową, pirydylową, tetrahydropirydylową, pirimidynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, chinolilową, chinolizynylową, tetrahydrochinolinylową, tetrahydroizochinolinylową, chinuklidynylową, chinazolilową, tiazolilową, tetrazolilową, tiadiazolilową, pirolinylową, imidazolinylową, imidazolidynylową, pirazolinylową, pirazolidynylową, purynylową, indazolilową, furylową, tienylową, 4-metylo2-okso-1,3-dioksolową, benzotienylową, piranylową, izobenzofuranylową, oksazolilową, benzofuranylową, indolilową, benzimidazolilową, benzoksazolilową, benzizoksazolilową, benzotiazolilową, chinoksalilową, dihydrochinoksalinylową, 2,3-dihydrobenzotienylową, 2,3-dihydrobenzopirolilową, 2,3-dihydro4H-1-tianaftylową, 2,3-dihydrobenzofuranylową, benzo[b]dioksannylową, imidazo[2,3-a]pirydylową, benzo[b]piperazynylową, chromenylową, izotiazolilową, izoksazolilową, tiadiazolilową, oksadiazolilową, pirydazynylową, izoindolilową lub izochinolilową, heterocykliczna grupa karboksylowa oznacza grupę 4-hydroksy-2-(5H)-furanokarbonylową, morfolinokarbonylową, piperazynokarbonylową lub pirolidynokarbonylową a grupa heterocykliczna-oksy oznacza grupę pirolidynyloksy, piperidynyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydropiranyloksy lub tetrahydrotiopiranyloksy, lub jej sól.
Korzystnie w pochodnej benzofenonu lub jej soli:
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę fenylową, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupą alkilową, R3 oznacza zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę hydroksylową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksylową, R5 oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę alkilenową;
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, R2 oznacza grupę karboksylową, i R3 oznacza grupę hydroksylową;
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę fenylową, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną podstawioną grupą alkilową, R3 oznacza
PL 206 100 B1 zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę hydroksylową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksylową, R5 oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę alkilenową;
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną podstawioną grupą alkilową a R3 oznacza grupę hydroksylową.
Przedmiotem wynalazku są także:
środek leczniczy w chorobach w których występuje nadmierna ekspresja AP-1, zawierający wyżej określony związek lub jego sól oraz środek leczniczy w chorobie autoimmunologicznej zawierający określony wyżej związek lub jego sól przy czym chorobą autoimmunologiczną jest reumatoidalne zapalenie stawów.
Korzystnymi pochodnymi benzofenonu lub jej soli są:
kwas 3-{5-[4(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionowy;
3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydrobenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propanonian 2-(4-morfolinylo)etylu;
kwas 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy-2-hydrobenzoilo]fenoksy}metylobenzoesowy oraz kwas 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(3-hydroksy-5-izooksazoilo)benzylo]oksyfenylo)propionowy.
W opisie, o ile nie podano inaczej, atom fluorowca oznacza atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilowe takie jak grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa, izopentylowa, heksylowa, heptylowa i oktylowa, niższe grupy alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilowe takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, pentylowa i izopentylowa, halogeno niższe grupy alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy halogeno-C1-6 alkilowe takie jak grupa fluorometylowa, chlorometylowa, bromometylowa, dichlorometylowa, trifluorometylowa, trichlorometylowa, chloroetylowa, dichloroetylowa, trichloroetylowa i cyklopropylowa, grupy niższe alkoksy niższe alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy -C1-6 alkoksy-C1-6 alkilowe takie jak grupa metoksymetylowa, etoksymetylowa, n-propoksymetylowa, metoksyetylowa i etoksyetylowa, grupy hydroksy niższe alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy hydroksy -C1-6 alkilowe takie jak hydroksymetylowa, hydroksyetylowa i hydroksypropylowa, grupy amino niż sze alkilowe oznaczają grupy amino-C1-6 alkilowe takie jak grupa aminometylowa, aminoetylowa i aminopropylowa, grupy alkenylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkenylowe takie jak grupa winylowa, allilowa, propenylowa, izopropenylowa, butenylowa, izobutenylowa, pentenylowa, heksenylowa, heptenylowa i oktenylowa, niższe grupy alkenylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C2-6 alkenylowe takie jak winylowa, allilowa, propenylowa, izopropenylowa, butenylowa, izobutenylowa, pentenylowa, grupy cykloalkilowe oznaczają grupy C3-7 cykloalkilowe takie jak grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa lub cykloheptylowa, grupy cykloalkiloksy oznaczają grupy C5-7 cykloalkiloksy takie jak grupa cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy, cykloheksyloksy lub cyklopentyloksy, grupy cykloalkenyloksy oznaczają grupy C5-7 cykloalkenyloksy takie jak grupy cyklopentenyloksy i cykloheksenyloksy, grupy arylowe oznaczają, na przykład, grupę fenylową, tolilową i naftylową, grupy aralkilowe oznaczają grupy ar- C1-12 alkilowe takie jak grupa benzylowa, difenylometylowa, tritylłowa, fenetylowa, 4-metylobenzylowa i naftylometylowa, ar- niższe grupy alkilowe oznaczają grupy ar- C1-6 alkilowe takie jak benzylowa, difenylometylowa, tritylowa i fenetylowa, grupy aryloksy oznaczają, na przykład, grupy fenoksy i naftoksy, grupy aryloksykarbonylowe oznaczają , na przykł ad, grupy fenoksykarbonylową i naftoksykarbonylową, grupy alkoksy oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkoksy takie jak grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, izopentyloksy, heksyloksy, heptyloksy i oktyloksy, niższe grupy alkoksy oznaczają proste i rozgałęzione grupy C1-6 alkoksy takie jak grupy metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, pentyloksy, izopentyloksy, grupy alkilenowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilenowe takie jak grupa metylenowa, etylenowa i propylenowa, grupy alkoksykarbonylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkoksykarbonylowe takie jak grupa metoksykarbonyIowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbonylowa, izopropoksykarbonylowa, n-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, sec-butoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa i pentyloksykarbonylowa, niższe grupy alkoksykarbonylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkiloksykarbonylowe takie jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, i-propoksykarbonylowa,
PL 206 100 B1 niższe grupy alkoksykarbonylowe niższe alkilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkoksykarbonylowe C1-6 alkilowe takie jak grupa metoksykarbonylometylowa, etoksykarbonylometylowa, n-propoksykarbonylometylowa, metoksykarbonyloetylowa i etoksykarbonyloetylowa, niższe grupy alkoksyiminowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkoksyiminowe takie jak grupy metoksyiminowa i etoksyiminowa, grupy alkiloaminowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkiloaminowe takie jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, butyloaminowa, pentyloaminowa, heksyloaminowa, heptyloaminowa i oktyloaminowa, niższe grupy alkiloaminowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy mono lub di C1-6 alkiloaminowe takie jak grupa metyloaminowa, etyloaminowa, propyloaminowa, dimetyloaminowa, dietyloaminowa i metyloetyloaminowa, grupy niższe alkiloamino niższe alkilowe oznaczają grupy mono- lub di- C1-6 alkiloamino C1-6 alkilowe takie jak grupa metyloaminometylowa, metyloaminoetylowa, etyloaminometylowa, metyloaminopropylowa, propyloaminoetylowa, dimetyloaminometylowa, dietyloaminometylowa, dietyloaminoetylowa i dimetyloaminopropylowa, niższe grupy alkilidenowe oznaczają grupy C1-6 alkilidenowe takie jak grupa metylenowa, etylidenowa, propylidenowa i izopropylidenowa, grupy heterocykliczne zawierające azot oznaczają grupy heterocykliczne o 5- lub 6-członowym pierścieniu, skondensowanym pierścieniu lub mostkowym pierścieniu, z których każda zawiera jeden lub więcej atomów azotu jako heteroatomy tworzące pierścień i ewentualnie jeden lub więcej atomów tlenu lub atomów siarki, takie jak pirolil, pirolidynyl, piperydyl, piperazynyl, imidazolil, pirazolil, pirydyl, tetrahydropirydyl, pirymidynyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, chinolil, chinolizynyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, chinuklidynyl, chinazolil, tiazolil, tetrazolil, tiadiazolil, pirolinyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, purynyl i indazolil, pierścienie heterocykliczne oznaczają wyżej opisane grupy heterocykliczne zawierające azot i grupy heterocykliczne z 5- lub 6-członowym pierścieniem, pierścieniem skondensowanym i pierścieniem mostkowym, z których każda zawiera przynajmniej jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy azotu, tlenu i siarki i ewentualnie jeden lub więcej atomów tlenu i siarki jako heteroatomy tworzące pierścień, taki jak furyl, tienyl, 4-metylo-2-okso-1,3-dioksol, benzotienyl, piranyl, izobenzofuranyl, oksazolil, benzofuranyl, indolil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, benzotiazolil, chinoksalil, dihydrochinoksalinyl, 2,3-dihydrobenzotienyl, 2,3-dihydrobenzopirolil, 2,3-dihydro4H-1-tianaftyl, 2,3-dihydro-benzofuranyl, benzo[b]dioksanyl, imidazo[2,3-a]pirydyl, benzo[b]piperazynyl, chromenyl, izotiazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, pirydazynyl, izoindolil i izochinolil, heterocykliczne grupy karbonylowe oznaczają heterocykliczne-CO-grupy takie jak grupa 4-hydroksy-2-(5H)furanokarbonylowa, morfolinokarbonylowa, piperazynokarbonylowa lub pirolidynokarbonylowa, grupy acylowe oznaczają, na przykład, grupę formylową, prostą lub rozgałęzioną grupę C2-12 alkanoilową taką jak grupa acetylowi, izopentanoilowa, propionylowa, piwaloilowa, grupy aralkilokarbonylowe takie jak grupa benzylokarbonylowa, grupy aroilowe takie jak grupy benzoilowa i naftoilowa, i heterocykliczne grupy karbonylowe takie jak grupy nikotynoilowa, tenoilowa, pirolidynokarbonylowa i furoilowa, grupy acyloaminowe oznaczają grupy C1-6 acyloaminowe takie jak grupy formyloaminowa, acetyloaminowa, propionyloaminowa i butyryloaminowa, grupy alkanoiloksy oznaczają grupy C2-12 alkanoiloksy takie jak grupy acetyloksy, propionyloksy i piwaloiloksy, cykliczne grupy aminowe oznaczają nasycone i nienasycone cykliczne grupy aminowe, z których każda ewentualnie zawiera, w pierścieniu, jeden lub więcej heteroatomów takich jak atomy azotu, tlenu i siarki i węgle karbonylowe i może być monocykliczna lub di- lub tricykliczna, a bardziej dokładnie nasycone lub nienasycone monocykliczne z 3- do 7- członowym pierścieniem grupy aminowe zawierające atom azotu, takie jak azyrydyn-1-yl, azetyzyn-1-yl, pirolidyn-1-yl, pirolin-1-yl, pirol-1-il, dihydropirydyn-1-yl, piperydyn-1-yl, dihydroazepin-1-yl i perhydroazepin-1-yl, nasycone lub nienasycone 3- do 7-członowe pierścieniowe monocykliczne grupy aminowe zawierające dwa atomy azotu, takie jak imidazol-1-il, imidazolidyn-1-yl, imidazolin-1-yl, pirazolidyn-1-yl, piperazyn-1-yl, piperazyn-1-yl, 1,4-dihydropirazyn-1-yl, 1,2-dihydropirymidyn-1-yl, perhydropirazyn-1-yl i homo- piperazyn-1-yl, nasycone lub nienasycone 3- do 7-członowe pierścieniowe monocykliczne grupy aminowe zawierające 3 lub więcej atomów azotu, takie jak 1,2,4-triazol-1-il, 1,2,3-triazol-1-il, 1, 2dihydro-1,2,4-triazyn-1-yl i perhydro-S-triazyn-1-yl, nasycone lub nienasycone 3- do 7-członowe pierścieniowe monocykliczne grupy aminowe zawierające 1 do 4 heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy tlenu i siarki, poza atomami azotu, takie jak oksazolidyn-3-yl, izoksazolidyn-2-yl, morfolin-4-yl, tiazolidyn-3-yl, izotiazolidyn-2-yl, tiomorfolin-4-yl, homotiomorfolin-4-yl i 1,2,4-tiaziazolin-2-yl, nasycone lub nienasycone di- do tricykliczne grupy aminowe takie jak izoindolin-2-yl, indolil-1-yl, 1H-indazol-1-il, puryn-7-yl i tetrahydrochinolin-1-yl, i spiro lub mostkowe nasycone lub nienasycone 5- do 12-członowe cykliczne grupy aminowe takie jak 5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl, 2,8-diazabicyklo[4.3.0]nonan-8-yl, 3-azabicyklo[3.1.0]heksan-3-yl, 2-oksa-5,8-diazabicyklo-[4.3.0]nonan-8-yl, 2,8-diaza6
PL 206 100 B1 spiro[4.4]nonan-2-yl i 7-azabicyklo [2.2.1]heptan-7-yl, grupy alkilotio oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilotio takie jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, pentylotio, izopentylotio, heksylotio, heptylotio i oktylotio, niższe grupy alkilotio oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilotio takie jak grupa metylotio, etylotio, n-propylotio, izopropylotio, n-butylotio, izobutylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, pentylotio i izopentylotio, grupy alkilosulfinylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilosulfinylowe takie jak grupa metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, n-propylosulfinylowa, izopropylosulfinylowa, n-butylosulfinylowa, izobutylosulfinylowa, sec-butylosulfinylowa, tert-butylosulfinylowa, pentylosulfinylowa, izopentylosulfinylowa, heksylosulfinylowa, heptylosulfinylowa i oktylosulfinylowa, grupy alkilosulfonylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilosulfonylowe takie jak grupa metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, n-propylosulfonylowa, izopropylosulfonylowa, n-butylosulfonylowa, izobutylosulfonylowa, sec-butylosulfonylowa, tert-butylosulfonylowa, pentylosulfonylowa, izopentylosulfonylowa, heksylosulfonylowa, heptylosulfonylowa i oktylosulfonylowa, grupy alkilosulfinyloaminowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-12 alkilosulfonyloaminowe takie jak grupa metylosulfonyloaminowa, etylosulfonyloaminowa, n-propylosulfonyloaminowa, izopropylosulfonyloaminowa, n-butylosulfonyloaminowa, izobutylosulfonyloaminowa, sec-butylosulfonyloaminowa, tert-butylosulfonyloaminowa, pentylosulfonyloaminowa, izopentylosulfonyloaminowa, heksylosulfonyloaminowa, heptylosulfonyloaminowa i oktylosulfonyloaminowa, grupy arylosulfonyloaminowe oznaczają grupy aryl-SO2NH- takie jak grupy fenylosulfonyloaminowa i naftylosulfonyloaminowa, niższe grupy alkilosulfinylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilosulfinylowe takie jak grupa metylosulfinylowa, etylosulfinylowa, n-propylosulfinylowa, izopropylosulfinylowa, n-butylosulfinylowa, izobutylosulfinylowa, sec-butylosulfinylowa, tert-butylosulfinylowa, pentylosulfinylowa i heksylosulfinylowa, niższe grupy alkilosulfonylowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilosulfonylowe takie jak grupa metylosulfonylowa, etylosulfonylowa, n-propylosulfonylowa, izopropylosulfonylowa, n-butylosulfonylowa, izobutylosulfonylowa, sec-butylosulfonylowa, tert-butylosulfonylowa i pentylosulfonylowa, niższa grupa alkilokarbamoilowa oznacza grupę mono- lub di- C1-6 alkilokarbamoilową taką jak grupa metylokarbamoilowa, etylokarbamoilowa, propylokarbamoilowa, dimetylokarbamoilowa, dietylokarbamoilowa i metyloetylokarbamoilowa, niższe grupy alkilosulfonyloaminowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilosulfonyloaminowe takie jak metylo-sulfonyloaminową, etylosulfonyloaminową, n-propylosulfonyloaminową, izopropylosulfonyloaminową, n-butylosulfonyloaminową, izobutylosulfonyloaminową, sec-butylosulfonyloaminową, tert-butylosulfonyloaminową i pentylosulfonyloaminową, niższe grupy alkilosulfonylokarbamoilowe oznaczają proste lub rozgałęzione grupy C1-6 alkilosulfonylokarbamoilowe takie jak grupy metylosulfonylokarbamoiIowa, etylosulfonylokarbamoilowa, n-propylosulfonylokarbamoiIowa, izopropylosulfonylokarbamoiIowa, n-butylosulfonylokarbamoilowa, izobutylosulfonylokarbamoilowa, sec-butylosulfonylokarbamoilowa, tert-butylosulfonylokarbamoilowa i pentylosulfonylokarbamoilowa, niższe grupy alkiloaminosulfonylowe oznaczają grupy mono- lub di- C1-6 alkiloaminosulfonylowe takie jak metyloaminosulfonylowa, etyloamino-sulfonylowa, propyloaminosulfonylowa, dimetyloaminosulfonylowa, dietyloaminosulfonylowa i metyloetyloaminosulfonylowa, karboksylo-niższe grupy alkenylowe oznaczają, na przykład, proste lub rozgałęzione karboksylo-niższe grupy alkenylowe, na przykład proste lub rozgałęzione grupy karboksylo podstawione C2-6 alkenylowe, grupy hydroksyloheterocykliczne oznaczają, na przykład, podstawione hydroksylem grupy heterocykliczne, niższe grupy alkilo-heterocykliczne oznaczają, na przykład, grupy heterocykliczne każda podstawiona prostą lub rozgałęzioną niższą grupą alkilową, grupy niższe alkoksy-niższe alkoksy oznaczają prostą lub rozgałęzioną grupę C1-6 alkoksy każdą podstawioną niższą grupą alkoksy, grupa heterocykliczna-niższa alkilowa oznacza grupy hetrocykliczneCH2- takie jak pyrolidynylometyl, piperydylometyl, piperazynylometyl, pyrazolilometyl, tetrahydropirydylometyl, morfolinylometyl, tiomorfolinylometyl, tetrahydrochinolinylometyl, tetrahydroizochinolinylometyl, chinuklidynylometyl, tetrazolilometyl, tiadiazolilometyl, pirazolidynylometyl, purynylometyl, indazolilometyl, 2-tienylo- metyl, furfuryl, 2-piranylometyl, 1-izobenzofurylometyl, 2-pyrolilometyl, 1-imidazolilometyl, 1-pirazolilometyl, 3-izotiazolilometyl, 3-izoksazolilometyl, 2-pirydylometyl, 2-pirazynylometyl, 2-pirymidynylometyl, 2-pirydazynylometyl, 1-izoindolilometyl, 2-indolilometyl, 1-izochinolilometyl, 2-chinolilometyl, 1-ftalazy-nylometyl, 2-naftyrydynylometyl, 2-chinoksalinylometyl, 2-chinazolinylometyl, 3-cynolinylometyl, 2-oksazolilometyl, 2-tiazolilometyl, 2-benzo[b]furylometyl, 2-benzo[b]tienylometyl, 2-benz[d]imidazolilometyl i 2-benz[d]oksazolilometyl, grupy opuszczające oznaczają atomy fluorowca takie jak atomy fluoru, chloru, bromu i jodu, grupy alkoksysulfonyloksy takie jak grupa metoksysulfonyloksy, grupy alkilosulfonyloksy takie jak metylosulfonyloksy, i grupy arylosulfonyloksy takie jak grupa p-toluenosulfonyloksy i benzenosulfonyloksy oraz heterocykliczne okso grupy oznaczają grupę heterocykliczną-OPL 206 100 B1 z których każda grupa heterocykliczna wiąże się przez atom tlenu, taka jak grupa pirolidynyloksy, piperydynyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydropiranyloksy i tetrahydrotiopiranyloksy.
Grupy zabezpieczające grupę karboksylową obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykłe grupy zabezpieczające grupę karboksylową. Konkretnymi przykładami są alkile takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, 1,1-dimetylopropyl, n-butyl i tert-butyl, aryl taki jak fenyl i naftyl, aralkil taki jak benzyl, difenylometyl, trityl, p-nitrobenzyl, p-metoksybenzyl i bis(p-metoksyfenylo)metyl, acylo-alkil taki jak acetylometyl, benzoilometyl, p-nitro-benzoilometyl, p-bromobenzoilometyl i p-metanosulfonylobenzoilometyl, heterocykl zawierają cy tlen taki jak 2-tetrahydropiranyl i 2-tetrahydrofuranyl, fluorowcoalkil taki jak 2,2,2-trichloroetyl; alkilosililoalkil taki jak 2-(trimetylosililo)etyl; acyloksyalkil taki jak acetoksymetyl, propionyloksymetyl i piwaloiloksymetyl, alkilo-heterocykl zawierający azot taki jak ftalimidometyl i bursztynoimidometyl, cykloalkil taki jak cykoheksyl, alkoksyalkil taki jak metoksymetyl, metoksyetoksymetyl i 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, aralkoksy-alkil taki jak benzyloksymetyl, alkilotioalkil taki jak metylotiometyl i 2-metylotioetyl, arylotioalkil taki jak fenylotiometyl, alkenyl taki jak 1,1-dimetylo-2-propenyl, 3-metylo-3-butenyl i allil, i podstawiony silil taki jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil i tert-butylometoksyfenylosilil. Z powyższych grup zabezpieczających grupę karboksylową korzystne są takie grupy alkilowe, jak grupa metylowa, etylowa, izopropylowa i izobutylowa, grupy aralkilowe takie jak grupa benzylowa i podstawione grupy sililowe takie jak grupa trimetylosililowa.
Grupy zabezpieczające grupę aminową obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykłe grupy zabezpieczające grupę aminową. Konkretnymi przykładami są acyle takie jak trichloroetoksykarbonyl, tribromoetoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 2-etyloheksyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, o-bromobenzyloksykarbonyl, (mono-, di-, tri-)chloroacetyl, trifluoroacetyl, fenyloacetyl, formyl, acetyl, benzoil, tert-pentyloksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, 4-(fenyloazo)benzyloksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, ftaloil, sukcynyl, alanyl, leucyl, 1-adamantyloksykarbonyl i 8-chinoliloksykarbonyl, aralkil taki jak benzyl, difenylometyl, i trityl, alkoksy-alkil taki jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylsililo)etoksymetyl i 1-etoksyetyl, alkilotioalkil taki jak metylotiometyl, arylotio taki jak 2-nitrofenylotio i 2,4-dinitrofenylotio, alkilo- lub arylo-sulfonyl taki jak metanosulfonyl i p-toluenesulfonyl; dialkilaminoalkiliden taki jak N,N-dimetylaminometylen, aralkiliden taki jak benzyliden, 2-hydroksybenzyliden, 2-hydroksy-5-chlorobenzyliden i 2-hydroksy-1-nafylometylen, alkiliden z grupą heterocykliczną zawierają c ą azot taki jak 3-hydroksy-4-pirydylometylen, cykloalkiliden taki jak cykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocykloheksyliden, 2-etoksykarbonylocyklopentyliden, 2-acetylocykloheksyliden i 3,3-dimetylo-5-oksycykloheksyliden, diarylo- lub diaryloalkilofosforyl taki jak difenylfosforyl i dibenzylofosforyl, alkil z grupą heterocykliczną zawierają c ą tlen taki jak 5-metylo-2-okso-2H-1,3-dioksol-4-ilo-metyl; podstawiony silil taki jak trimetylsilil, grupa hydroksyloaminowa i nitrozowa oraz nitrowa. Z powyższych grup zabezpieczających grupę aminową, korzystne są grupy acylowe takie jak tert-butoksykarbonylowa i 2-etyloheksyloksykarbonyla, grupy aralkilowe takie jak grupa tritylowa, grupy alkoksyalkilowe takie jak grupa metoksymetylowa, grupy alkilo- lub arylosulfonylowe takie jak grupa metanosulfonylowa i p-toluenesulfonylowa, podstawione grupy sililowe takie jak grupa trimetylosililowa, grupa hydroksyloaminowa, grupa nitrozowa i grupa nitrowa.
Grupy zabezpieczające grupę hydroksylową obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykłe grupy zabezpieczające grupę hydroksylową. Konkretnymi przykładami są acyl taki jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil i benzoil, alkil taki jak metyl, izopropyl, izobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl i 2-trimetylosililoetyl, alkenyl taki jak allil, aralkil taki jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl i trityl, grupa heterocykliczna zawierająca tlen i grupa heterocykliczna zawierająca siarkę taka jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl i tetrahydrotiopiranyl, alkoksy-alkil taki jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl i 1-etoksyetyl, alkilotio-alkil taki jak metylotiometyl, alkilo- i arylo-sulfonyl taki jak metano8
PL 206 100 B1 sulfonyl i p-toluenesulfonyl, i podstawiony silil taki jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylo-metylosilil i tert-butylometoksyfenylosilil. Z powyższych grup zabezpieczających grupę hydroksylową, korzystne są grupy acylowe takie jak grupa acetylowa, grupy alkilowe takie jak grupa metylowa, izopropylowa i izobutylowa, grupy aralkilowe takie jak grupa benzylowa, grupy heterocykliczne zawierające tlen takie jak grupa tetrahydropiranylowa, grupy alkoksyalkilowe takie jak grupa metoksymetylowa i grupy arylosulfonylowe takie jak grupa p-toluenosulfonylowa.
Grupy zabezpieczające fenolową grupę hydroksylową obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykłe grupy zabezpieczające grupę fenolową. Konkretnymi przykładami są acyle, takie jak benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, 4-bromobenzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 3,4-dimetoksybenzyloksykarbonyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, 1,1-dimetylopropoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl, izobutyloksykarbonyl, difenylometoksykarbonyl, 2,2,2-trichloroetoksykarbonyl, 2,2,2-tribromoetoksykarbonyl, 2-(trimetylosililo)etoksykarbonyl, 2-(fenylosulfonylo)etoksykarbonyl, 2-(trifenylofosfonio)etoksykarbonyl, 2-furfuryloksykarbonyl, 1-adamantyloksykarbonyl, winyloksykarbonyl, alliloksykarbonyl, S-benzylotiokarbonyl, 4-etoksy-1-naftyloksykarbonyl, 8-chinoliloksykarbonyl, acetyl, formyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, metoksyacetyl, fenoksyacetyl, piwaloil i benzoil, alkil taki jak metyl, izopropyl, izobutyl, tert-butyl, 2,2,2-trichloroetyl, i 2-trimetylosililoetyl, alkenyl taki jak allil, aralkil taki jak benzyl, p-metoksybenzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, difenylometyl i trityl, grupa heterocykliczna zawierająca tlen i grupa heterocykliczna zawierająca siarkę taka jak tetrahydrofuryl, tetrahydropiranyl i tetrahydrotiopiranyl, alkoksy-alkil taki jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-metoksyetoksymetyl, 2,2,2-trichloroetoksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, i 1-etoksyetyl, alkilotio-alkil taki jak metylotiometyl, alkilo- i arylosulfonyl taki jak metanosulfonyl i p-toluenosulfonyl, i podstawiony silil taki jak trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, dietyloizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, difenylometylosilil i tert-butylometoksyfenylosilil. Spośród powyższych grup zabezpieczających fenolową grupę hydroksylową korzystne są grupy acylowe takie jak grupa acetylowa, grupy alkilowe takie jak grupy metylowa, izopropylowa i izobutylowa, grupy aralkilowe takie jak grupa benzylowa, grupy heterocykliczne zawierające tlen takie jak grupa tetrahydropiranyIowa, grupy alkoksyalkilowe takie jak grupa metoksymetylowa i grupy arylosulfonylowe takie jak grupa p-toluenosulfonylowa.
Grupy zabezpieczające grupę fosforylową obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykle grupy zabezpieczające grupę fosforylową. Przykładami są alkil, taki jak metyl, etyl, izopropyl, tert-butyl, 2-cyjanoetyl, 2-(trimetylosililo)etyl, 2-(4-nitrofenylo)etyl, 2-(benzylosulfonylo)etyl i 2,2,2-trichloroetyl, alkenyl taki jak allil, aralkil taki jak benzyl, 4-nitrobenzyl i difenylometyl, aryl taki jak fenyl, 2-metylofenyl, 4-chlorofenyl i 4-nitrofenyl, oraz grupa aminowa taka jak anilinowa i izopropylaminowa.
Grupy zabezpieczające grupę sulfo obejmują wszystkie grupy, które mogą być stosowane jako zwykłe grupy zabezpieczające grupę sulfonyloksy. Przykładami są grupy arylowa takie jak grupy fenylową i 2,4-dinitrofenylowa, grupy alkilowe takie jak grupa tert-butylowa, neopentylowa, izopropylowa i izobutylowa oraz grupa 1-adamantylowa.
Stosowane w opisie wynalazku określenie poprawa farmakokinetyki oznacza, na przykład, zmniejszenie enzymowego efektu hamujące cytochromu P450 i poprawę trwałości metabolicznej, a dokładniej, zmniejszenie enzymowego efektu hamującego CVP2C9 itd. oraz obniżenie in vivo stosunku metabolitów.
Sole związków o ogólnym wzorze [1] obejmują, na przykład, powszechnie znane sole utworzone z zasadowymi grupami związków takimi jak grupa aminowa i utworzone z kwasowymi grupami związków takimi jak grupa hydroksylowa i grupa karboksylową. Sole utworzone z zasadowymi grupami związków obejmują, na przykład, sole utworzone z kwasami mineralnymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy i kwas siarkowy, sole utworzone z organicznymi kwasami karboksylowymi takimi jak kwas winowy, kwas mrówkowy, kwas cytrynowy, kwas trichlorooctowy i kwas trifluorooctowy, oraz sole utworzone z kwasami sulfonowymi takimi jak kwas metanosulfonowy, benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas mezytylenosulfonowy i kwas naftalenosulfonowy. Sole utworzone z kwasowymi grupami związków obejmują, na przykład, sole utworzone z metalami alkalicznymi takimi jak sód i potas, sole utworzone z metalami ziem alkalicznych takimi jak wapń i magnez, sole amoniowe, i sole utworzone z zasadami organicznymi zawierającymi azot takimi jak trimetyloamina, trietyloamina, tributyloamina, pirydyna, N,N-dimetyloanilina, N-metylopiperydyna, N-metylomorfolina, dietyloamina, dicykloheksyloamina, prokaina, dibenzyloamina, N-benzylo- β-fenetyloamina i N,N'-dibenzyloPL 206 100 B1 etylenodiamina. Z powyższych soli związków o ogólnym wzorze [1], korzystne są farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Każdy podstawnik grup R1, R2, R3 i R4 jest ewentualnie podstawiony jedną lub więcej grupami, które wybiera się z grupy obejmującej grupę cyjanową, nitrową, fluorowiec, karboksyl który może być zabezpieczony, fosforyl, hydroksyl, grupę aminową, karbamoil, hydroksykarbamoil, aminosulfonyl, sulfo, hydroksy niższy alkil, amino niższy alkil, cyklo amino, niższa alkiloamino i niższa alkiloamino niższy alkil, niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkoksy, niższy alkoksykarbonyl, acyl, aryl, heterocyclil, cykloalkil, aralkil, niższy alkiliden, merkapto, niższy alkilotio, niższy alkilsulfinyl, niższy alkilsulfonyl, niższy alkilsulfonylokarbamoil, niższy alkilokarbamoil, niższą alkilosulfonylamino, niższy alkiloaminosulfonyl, karboksylo niższy alkenyl, hydroksyheterocyklil, niższy alkil heterocyklil, niższy alkoksy niższy alkoksy, halogeno niższy alkil, niższy alkoksy niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl niższy alkil i niższa grupa alkoksyiminowa.
Grupa alkilenowa Z może być ewentualnie podstawiona jednym lub więcej grupami, które wybiera się spośród grup obejmujących grupę cyjanową, grupę nitrową, halogen, karboksyl który może być zabezpieczony, karbamoil, hydroksykarbamoil, hydroksy niższy alkil, amino niższy alkil i niższy alkiloamino niższy alkil, niższy alkil, niższy alkoksykarbonyl, acyl, aryl, grupę heterocykliczną, cykloalkil, niższy alkenyl, aralkil, niższy alkilsulfonylokarbamoil, niższy alkilokarbamoil, fluorowco niższy alkil, niższy alkoksy niższy alkil, i niższy alkoksykarbonyl niższy alkil.
Podstawniki wyżej opisanych podstawników są dalej ewentualnie podstawione grupami wymienionymi wyżej jako podstawniki.
Grupy heterocykliczne i cykliczne grupy aminowe podstawników wyżej opisanych podstawników są ewentualnie podstawione grupami ketonowymi.
Korzystnymi podstawnikami związków według wynalazku są następujące grupy.
W zwią zkach według wynalazku, R1 oznacza korzystnie ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę fenylową, a lepiej ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną, dużo korzystniej ewentualnie podstawioną grupę benzizoksazolilową, a najkorzystniej grupę benzizoksazolilową z podstawioną grupą hydroksylową.
W związkach według wynalazku, R2 oznacza korzystnie heterocykliczną grupę karbonylową ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilową lub grupę karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą alkilową, korzystniej grupę karboksylową ewentualniezabezpieczoną grupą alkilową, dużo bardziej korzystnie grupę karboksylową ewentualnie zabezpieczoną grupą etylową, a najkorzystniej grup ę karboksylową .
Dalej, w związkach według wynalazku, R2 oznacza korzystnie grupę karboksylową zabezpieczoną podstawioną grupą alkilową i korzystniej grupę karboksylową zabezpieczoną grupą alkilową, która była podstawiona grupą 4-morfolinylową.
W związkach według wynalazku, R3 oznacza korzystnie atom fluorowca, niższą grupę alkilową, lub ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, bardziej korzystnie ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, a jeszcze bardziej korzystnie grupę hydroksylową.
W związkach według wynalazku, R4 oznacza korzystnie ewentualnie podstawioną grupę cykloalkiloksy, korzystniej grupę cykloalkiloksy ewentualnie podstawioną alkilem, grupą alkoksy lub ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, a dużo bardziej korzystnie grupę cykloalkiloksy.
W związkach wedł ug wynalazku, R5 oznacza korzystnie atom wodoru.
W związkach według wynalazku, Z oznacza korzystnie grupę alkilenową ewentualnie podstawioną niższą grupą alkilową, korzystniej grupą alkilenową, a dużo bardziej korzystnie grupę metylenową.
Gdy podstawnikiem R2 jest grupa karboksylowa to jedną z powszechnie stosowanych grup zabezpieczających grupę karboksylową można stosować jako grupę zabezpieczającą grupę karboksylową. Przykładami takich grup zabezpieczających grupę karboksylową są wyżej opisane grupy zabezpieczające grupę karboksylową.
W szczególności, grupy zabezpieczające grupę karboksylową obejmują, na przykład, grupy alkilowe takie jak grupy metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa i tert-butylowa, grupy alkoksykarbonyloksyalkilowe takie jak grupa 1-[(metoksykarbonylo)oksy]etylowa, 1-[(etoksykarbonylo)oksy]etylowa i 1-[(izopropoksykarbonylo)-oksy]etylowa, grupy cykloalkiloksykarbonyloksyalkilowe takie jak grupa 1-{[(cyklopentyloksy)karbonyl]oksy}etylowa i 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etylowa, grupy heterocykliczno-alkilowe takie jak grupy 2-(4-morfolinylo)etylowa, (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ylo)metylowa i (5-fenylo-2-okso-1,3-dioksolo-4-ylo)metylowa i grupy acyloksyalkilowe takie jak grupy ace10
PL 206 100 B1 toksymetylowa, propionyloksymetylowa i piwaloiloksymetylowa. Z powyższych grup zabezpieczających grupę karboksylową korzystnie stosuje się grupy alkilowe takie jak grupy metylowa i etylowa, grupy alkoksykarbonyloksyalkilowe takie jak grupa 1-[(etoksykarbonylo)oksy]etylowa, grupy cykloalkiloksykarbonyloksyalkilowe takie jak grupa 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etylowa, grupy heterocykliczno-alkilowe takie jak grupy 2-(4-morfolinylo)etylowa i (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylowa, a korzystniejsze są grupy acyloksyalkilowe takie jak grupa piwaloiloksymetylowa i grupa 2-(4-morfolinylo)etylowa.
1
W związkach według wynalazku korzystna kombinacja podstawników jest taka, w której R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę heterocykliczną, R2 oznacza grupę karboksylową ewentualnie zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą alkilową, R3 oznacza ewentualnie zabezpieczoną grupę hydroksylową, R4 oznacza grupę cykloalkiloksy ewentualnie podstawioną grupą alkilową, alkoksy lub ewentualnie zabezpieczoną grupą hydroksylową, R5 oznacza atom wodoru, a Z oznacza grupę alkilenową.
Bardziej korzystna kombinacja podstawników jest taka, w której R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzizoksazolilową, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną ewentualnie podstawioną grupą alkilową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza grupę cykloalkiloksy, R5 oznacza atom wodoru i Z oznacza grupę alkilenową.
Inna bardziej korzystna kombinacja podstawników jest taka, w której R1 oznacza ewentualnie podstawioną grupę benzizoksazolilową, R2 oznacza grupę karboksylową, R3 oznacza grupę hydroksylową, R4 oznacza grupę cykloalkiloksy, R5 oznacza atom wodoru i Z oznacza grupę alkilenową.
Do chorób w których są zaangażowane geny powiązane z AP-1 należą, na przykład, choroby autoagresyjne takie jak reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty układowy, twardzina skóry, choroba Behcet'a, ostry gościec stawowy, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zespół Sjogren'a, zapalenie wątroby przewlekłe aktywne i zapalenie kłębków nerkowych, różne nieuleczalne choroby związane z zapaleniem takie jak zapalenie kości i stawów, skaza moczanowa, stwardnienie tętnic, łuszczyca, atopowe zapalenie skóry i zapalenie mózgu, choroby płucne którym towarzyszy ziarniniak takie jak zapalenie płuc śródmiąższowe, wstrząs endotoksynowy, posocznica, zapalenie okrężnicy, moczówka cukrowa, ostra białaczka mieloblastyczna, zapalenie opon, zapalenie wątroby, zaburzenia wątrobowe, żółtaczka, marskość wątroby, niewydolność wątroby, śluzak przedsionka serca, zespół Castleman'a, szpiczak mnogi, nowotwór, przerzut nowotworu, AIDS, epilepsja, choroba niedokrwienia serca, choroba rozprzestrzeniania śródbłonkowego (arterioskleroza), choroba Alzheimer'a i niedokrwienna śmierć neuronalna, odrzucenie aloprzeszczepu po transplantacji. Związki według wynalazku stosuje się w chorobach autoagresyjnych takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, liszaj rumieniowaty układowy, twardzina skóry, choroba Behcet'a, ostry gościec stawowy, zapalenie wielomięśniowe, guzkowe zapalenie okołotętnicze, zespół Sjogren'a, zapalenie wątroby przewlekłe aktywne i zapalenie kłębków nerkowych, a zwłaszcza w reumatoidalnym zapaleniu stawów.
Reprezentatywnymi związkami według wynalazku są, na przykład, związki pokazane w tablicy 1 do 11, dalej. Skróty w tablicach mają następujące znaczenia.
BTP: benzotiofen, TZ: tetrazol, ODN: oksadiazolon, TDN: tiadiazolon, BOZ: benzizoksazol, BTZ: benzizotiazol, QN: chinazolidion, IOZ: izoksazolol, ITZ: izotiazolol, PZ: pirazolol, c-Pent: cyklopentyl, Ms: metanosulfonyl, Ts: toluenosulfonyl, Ac: acetyl, Py: pirydyl, Me: metyl, Et: etyl, Pr: propyl, Bu: butyl, Ph: fenyl, Bn: benzyl, Moe: 2-(4-morfolinylo)etyl, Eoe : 1-[(etokskarbonyl)oksy]etyl, Hoe: 1-{[(cykloheksyloksy)karbonyl]oksy}etyl, Pvm: (piwaloiloksy)-metyl, Dom: (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-yl)metyl, i: izo.
PL 206 100 B1
Tablica 1
R1 Z R2 R3 R4 R5
1-BTP- 7-COOH- 3 -yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl (ch2)2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl (ch2)3 COOH OH O-c-Pent H
l-BTP-7-COOEt-3-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-6-COOH-3-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
2-1 ioenokarboksylowy kwas-4-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
2-tiofenokarboksylo
wy kwas-5-yl CH2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-5-COOH-2 -y1 ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-6-COOH-2-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl CHMe COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl CH2 1,2,3,4-TZ5-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 1,2,4-ODN- 3-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 tetronowy kwas-
3-yl-CO OH O-c- Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 1,2,4-TDN- 3-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OH CH2-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3 -y1 ch2 COOH OH O-i-Bu H
l-BTP-5-COOH-2-yl ch2 1,2,3,4-TZ5-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-5 -COOH-2-yl ch2 l,2,4-ODN-3· -ylOH O-c-Pent H
1-BTP-5-COOH-2-yl ch2 1, 2,4-TDN-3· -ylOH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-y1 ch2 COOH F O-c-Pent H
Tablica 2
R1 Z R2 R3 R4 R*
1-BTP-7-COOH-3-yl CH2 COOH CN O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH NO2 O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH COOH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH nh2 O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3 -y1 ch2 COOH SH O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH CONH2 O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH Me O-c-Pent H
PL 206 100 B1 cd. tablicy 2
1-BTP-7 -COOH-3-yl ch2 COOH ch=ch2 O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH c-Pent O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH Ph O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH Bn O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OMe O-c-Pent H
1 -BTP-7 -COOH-3-yl ch2 COOH OPh O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH Ac O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH COOMe O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH COOPh O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH SMe O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH S (O)Me O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH S(0)2Me O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH NMe2 O-c-Pent H
1-BTP- 7 -COOH-3-yl ch2 COOH NHAc O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH NHMs O-c-Pent H
1-BTP- 7-COOH-3-yl ch2 COOH NHTs O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH 2-tienyl O-c-Pent H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OH c-Pent H
Tablica 3
R1 Z R2 R3 R4 R5
1-BTP-7-COOH-3-yl CH2 COOH OH 2-tienyl H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OH i-Bu H
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OH O-c-Pent F
1-BTP-7-COOH-3-yl ch2 COOH OH O-c-Pent OH
3-OH-l,2-BOZ-S-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl (CH2)2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl (ch2)3 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-B0Z-5-yl 2,4(1H,3H)-QN- ch2 COOH OH O-c-Pent H
-7-yl ch2 COOH OH 0-c-Pent H
2,4(1H,3H)-QN6-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BTZ-6-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BTZ-5-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-indazol-6-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
3-OH-indazol-S-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-2-COOH-5-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
1-BTP-2-COOH-6-yl ch2 COOH OH O-c-Pent H
i-Pr ch2 COOH OH O-c-Pent H
i-Pr ch2 COOH OH OCH2-3-Py H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl CHMe COOH OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl CH2 1,2,3,4-TZ5-yl OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 1,2,4-ODN3-yl OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-B0Z-6-yl CH2 tetronowy kwas- - OH O-c-Pent H
3-yl-CO
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 1,2,4-TDN3-yl OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OH O-i-Bu H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OH CH2-c-Pent H
PL 206 100 B1
Tablica 4
R1 Z R2 R3 R4 R5
2,4(1H,3H) -QN6-yl 2,4(1H,3H)-QN- ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl OH O-c-Pent H
6-yl 2,4(1H,3H)-QN- ch2 1,2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
6-yl 3-OH-l,2-BTZ- ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
6-yl ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BTZ-6-yl ch2 1,2,4-0DN-3-yl OH O-c-Pent Η
3-OH-l,2-BTZ-6-yl ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
3 -OH-indazol-6-yl ch2 1,2,3,4-TZ- 5-yl OH O-c-Pent Η
3-OH-indazol-6-yl ch2 1,2,4-0DN-3-yl OH O-c-Pent H
3-OH-indazol-6-yl ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-2-COOH-5-yl ch2 1,2,3,4-TZ5-yl OH O-c-Pent H
1-BTP-2-COOH-5-yl ch2 1,2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
1-BTP- 2 -COOH-5-yl ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH F O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH CN O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH no2 O-c-Pent H
3-OH-1,2-BOZ-6-yl ch2 COOH COOH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH nh2 O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH SH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH conh2 O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH Me O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH CH=CH2 O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH c -Pent O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH Ph O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH Bn O-c-Pent H
Tablica 5
R1 Z R2 R3 R4 R5
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OMe O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OPh O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH Ac O-c-Pent Η
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH COOMe O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH COOPh O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH SMe O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH S (O) Me O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH S (O) 2Me O-c-Pent H
3-OH-1,2-BOZ-6-yl ch2 COOH NMe2 O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH NHAc O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH NHMs 0-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH NHTs O-c-Pent H
3-OH-1,2-BOZ-6-yl ch2 COOH 2 -tienyl O-c-Pent H
PL 206 100 B1 cd. tablicy 5
3-OH-l,2-B0Z-6-yl ch2 COOH OH c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-S-yl ch2 COOH OH 2-tienyl H
3-OH-l,2-BOZ-S-yl ch2 COOH OH i-Bu H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OH O-c-Pent F
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOH OH 0-c-Pent OH
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph (CH2)2 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph (CH2) 3 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph CHMe COOH OH 0-c-Pen.t H
4-(3-ITZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-ITZ-4-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-PZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
Tablica 6
R1 Z R2 R3 R4 R5
4-(3-PZ-4-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4-(3-IOZ-4-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (1,2,4-ODN-3-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (1,2,3,4-TZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 1,2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 tetronowy kwas-3-yl-CO OH O-c-Pent H
4- (3-I0Z-5-yl)Ph ch2 l,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
4- (3-I0Z-5-yl)Ph ch2 COOH OH CH2-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-i-Bu H
4-(3-ITZ-5-yl)Ph ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl OH O-c-Pent H
4-(3-ITZ-5-yl)Ph ch2 1, 2,4-0DN-3-yl OH O-c-Pent H
4-(3-ITZ-5-yl)Ph ch2 l,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
4-(3-PZ-5-yl)Ph ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl H O-c-Pent H
4- (3-PZ-5-yl)Ph ch2 1,2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
4-(3-PZ-5-yl)Ph ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH F O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH CN O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH N02 O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH COOH O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH NH2 O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH SH O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH CONH2 O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH Me O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH CH=CH b O-c-Pent H
Tablica 7
R1 Z R2 R3 R4 R5
4-(3-IOZ-5-yl)Ph CH2 COOH c-Pent O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH Ph O-c-Pent H
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH Bn O-c-Pent H
PL 206 100 B1 cd. tablicy 7
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OMe O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OPh O-c-Pent H
4-(3-ΙΟΖ-5-yl}Ph ch2 ,COOH Ac O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH COOMe O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH COOPh O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH SMe O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH S(0)Me O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH S(0)2Me O-c-Pent H
4-{3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH NMe2 O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH NHAc O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH NHMs 0-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH NHTs O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH 2-tienyl O-c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH c-Pent H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH 2 -tienyl H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH i-Bu H
4-(3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent F
4- (3-IOZ-5-yl)Ph ch2 COOH OH O-c-Pent OH
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) (ch2)2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) (ch2)3 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-COOEt) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Tablica 8
R1 Z R2 R3 R4 r'
Ph(4-CH=CHCOOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-CH=CHCOOEt) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4- (CH2)2COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4- (CH2)3COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(3-Me)(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(2-Me)(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) CHMe COOH OH O-c-Pent H
Ph(4-C00H) gh2 1,2,3,4-TZ- -5-yl OH O-c-Pent H
Ph(4-C00H) ch2 1,2,4-ODN- -3-yl OH O-c-Pent H
Ph (4-COOH) ch2 fcetronowy kwas- OH O-c-Pent H
-3-yl-CO
Ph(4-C00H) ch2 1,2,4-TDN-
-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 1,2,3,4-TZ-5-yl OH O-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 1, 2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 tetronowy kwas- OH O-c-Pent H
-3-yl-CO
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 COOH OH O-i-Bu H
PL 206 100 B1 cd. tablicy 8
Ph(3-0Me)(4-COOH) ch2 COOH OH CH2 -c-Pent H
Ph(4-C00H) ch2 COOH OH O-i-Bu H
Ph(4-C00H) ch2 COOH OH CH2-c-Pent H
Ph(3-0Me)(4-COOEt) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(3-Me)(4-COOEt) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(2-Me)(4-COOEt) ch2 COOH OH O-c-Pent H
Ph(2,3-Me2) (4-COOEt)CH2 COOH OH O-c-Pent H
Tablica 9
R1 Z R2 R3 R4 R5
Ph(4-CH=CHCOOH) CH2 1,2,3,4-TZ- -5-yl OH O-c-Pent H
Ph(4-CH=CHCOOH) ch2 1,2,4-ODN-
-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(4-CH=CHCOOH) ch2 tetronowy kwas- OH O-c-Pent H
-3-yl-CO
Ph(4-CH=CHCOOH) ch2 1,2,4-TDN- -3-yl OH O-c-Pent H
Ph(4- (CH2) 2COOH) ch2 1,2,3,4-TZ- -5-yl OH O-c-Pent H
Ph(4- (CH2)2COOH) ch2 1,2,4-ODN-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(4- (CH2)2COOH) ch2 1,2,4-TDN-3-yl OH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH F O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH CN O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH NO2 O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH COOH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH nh2 O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH SH O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH CONH2 O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH Me O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH CH=CH2 O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH c-Pent O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH Ph O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH Bn O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OMe O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OPh O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH Ac O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH COOMe O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH COOPh O-c-Pent H
PL 206 100 B1
Tablica 10
R1 Z R2 R3 R4 R5
Ph(4-COOH) ch2 COOH SMe O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH S (O) Me O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH S(0)2Me O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH NMe2 O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH NHAc O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH NHMs O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH NHTs O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH 2 -tienyl O-c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH c-Pent H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH 2-tienyl H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH i-Bu H
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent F
Ph(4-COOH) ch2 COOH OH O-c-Pent OH
Tablica 11
R1 Z R2 R3 R4 R5
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOMe OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOEt OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COO-n-Pr OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COO-i-Pr OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-ΒΟΖ-6-yl ch2 COOMoe OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOEoe OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOHoe OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COOPvm OH O-c-Pent H
3-OH-l,2-BOZ-6-yl ch2 COODom OH O-c-Pent H
Jeśli związki o ogólnym wzorze [1] lub ich sole mają izomery (np. izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery) to wynalazek obejmuje również te izomery. Wynalazek obejmuje także solwaty, hydraty i kryształy w różnych formach związku lub jego soli.
Dalej zostanie opisany sposób wytwarzania związków według wynalazku.
Związki według wynalazku wytwarza się przez różne kombinacje znanych sposobów, na przykład, można je syntezować według przedstawionych niżej sposobów oznaczonych literami od A do Q.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania A Schemat 1
PL 206 100 B1
Schemat 2
2a 2aa 1a w którym R2a i R2aa każdy oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1a oznacza grupę R1-Z ( w której R1 i Z mają takie same znaczenia jak wyżej), R4a i R4aa każdy oznacza ewentualnie podstawiony alkil, cykloalkil, grupę heterocykliczną, ewentualnie podstawiony fenyl albo alkil podstawiony heterocyklem, R5 ma takie samo znaczenie jak wyżej, a X oznacza grupę opuszczającą.
Związek o ogólnym wzorze [3] można wytworzyć przez odwodnienie związku o ogólnym wzorze [4]. Reakcja odwodnienia jest zwykłą reakcją odwodnienia i proces reakcyjny obejmuje, na przykład, procesy w których odwadnianie prowadzi się w obecności lub nieobecności kwasu lub środka odwadniającego, w którym odwadnianie prowadzi się stosując zasadę, środek kondensujący i środek dodatkowy, w którym odwadnianie prowadzi się via chlorek kwasowy i w którym odwadnianie prowadzi się via bezwodnik kwasowy.
Kwasy jakie można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i kwas bromowodorowy, kwasy organiczne takie jak kwas p-toluenosulfonowy i kwas trifluorooctowy, oraz czterochlorek cyny, chlorek glinu i triflurek boru. Ilość stosowanego kwasu może być równa 0,01 do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 0,01 do 50-krotnej ilości molowej związku. Środki odwadniające, które można stosować w tej reakcji obejmują, na przykład, pięciotlenek fosforu i kwas polifosforowy. Ilość środka odwadniającego równa się 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o wzorze ogólnym [4] a korzystnie od 1- do 100-krotnej ilości molowej związku.
Gdy stosuje się zasadę, środek kondensujący i środek dodatkowy w tej reakcji, to zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, triety20
PL 206 100 B1 loamina, pirydyna i N-metylomorfolina, oraz węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Stosowana ilość zasady może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 1- do 3-krotnej ilości molowej związku. Środki kondensujące stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, 1,1'-karbonylodiimidazol, jodek 2-chloro-1-metylopirydyniowy, disiarczek 2,2' dipirydylu i azydek difenylofosforylu. Stosowana ilość środka kondensującego może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 1- do 3-krotnej ilości molowej związku. Środki dodatkowe stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, 1-hydroksybenzotriazol, N-hydroksybursztynoimid i trifenylofosfina. Stosowana ilość środka dodatkowego może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 1- do 3-krotnej ilości molowej związku.
Jeśli procesy przebiegają via chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy, to chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [4] można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [4] ze środkiem aktywującym takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, pięciochlorek fosforu, bezwodnik octowy lub chloromrówczan etylu. Stosowana ilość środka aktywującego może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 1- do 5-krotnej ilości molowej związku. W reakcji wytworzenia chlorku kwasowego związku o ogólnym wzorze [4] można stosować N,N-dimetyloformamid, jako katalizator, w ilościach wahających się od 0,001do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [4] a korzystnie od 0,01- do 1-krotnej ilości molowej związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen i toluen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran i eter dietylowy, estry takie jak octan etylu i octan butylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N'-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, sulfony takie jak sulfolan i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów.
Reakcję zwykle można prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w granicach temperatur od 0 do 150°C przez okres od 30 minut do 24 godzin. Reakcję można także prowadzić w atmosferze obojętnego gazu (np. argonu, azotu).
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [3] ze związku o ogólnym wzorze [2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [3] ze związku o ogólnym wzorze [4] w sposobie wytwarzania A. Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności lub nieobecności kwasu.
Związek o ogólnym wzorze [5] można wytworzyć poddając reakcji Mitsunobu związek o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [R1a].
Reakcję tą można prowadzić, stosując związek azodikarbonylowy taki jak azodikarboksylan dietylu, azodikarboksylan diizopropylu lub azodikarbonylo-dipiperydynę i triarylofosfinę taką jak tri-n-butylofosfina. Stosowana ilość związku o ogólnym wzorze [R1a] może być równa od 1- do 5-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie od 1- do 3-krotnej ilości molowej związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N'-dimetyloacetamid i chlorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników. Zwykle reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -20 do 120°C, a korzystnie od 0 do 50°C, przez okres od 30 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [5] można wytworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [3] ze związkiem o ogólnym wzorze [R1b] w obecności zasady.
Stosowana ilość związku o ogólnym wzorze [R1b] może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie od -1 do 5-krotnej ilości molowej tego związku.
Jako zasady stosowane a tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne zasady takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina i pirydyna, wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodu, i węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie od 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku.
PL 206 100 B1
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, chlorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników. Zwykle reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od 0 do 200°C, a korzystnie od 25 do 150°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [6] można wytworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [R1c] ze związkiem o ogólnym wzorze [5] w obecności kwasu lub zasady.
Związek o ogólnym wzorze [R1c] stosowany w tej reakcji można stosować jako rozpuszczalnik w odpowiedniej iloś ci. Jednakże, gdy stosuje się inny rozpuszczalnik, to ilość stosowanego związku może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [5], a korzystnie od 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku. Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, chlorek trimetylosililu i trifluorek boru. Ilość stosowanego kwasu może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [5] a korzystnie może być równa od 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku. Jako zasady stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan sodu, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina i pirydyna, wodorki metali alkalicznych takie jak wodorek sodu, i węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa od 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [5] a korzystnie od 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -20 do 200°C, a korzystnie od -10 do 150°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-1] ze związku o ogólnym wzorze [6] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [1a-2] można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze [1a-1], poddając go reakcji usunięcia zabezpieczenia takiej jak reakcja hydrolizy w obecności kwasu lub zasady, reakcja dealkilacji stosując sól, lub reakcja redukującej dealkilacji włączając reakcję dodania metalicznego katalizatora i w obecności wodoru. Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwas mrówkowy, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, kwas triflurooctowy, chlorek glinu i jodek trimetylosililu. Ilość stosowanego kwasu może być równa 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1a-1] a korzystnie 1- do 100-krotnej ilości molowej tego związku. Jako zasady stosowane a tej reakcji można wymienić, na przykład, wodorotlenki alkaliczne takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek litu, alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu, węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu i fluorek tetrabutyloamoniowy. Ilość stosowanej zasady może być równa od 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1a-1] a korzystnie od 1- do 50-krotnej ilości molowej tego związku. Jako sole stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, jodek litu i chlorek sodu. Ilość stosowanej soli może być równa od 1- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1a-1] a korzystnie od 1- do 10-krotnej ilości molowej tego związku. Jako katalizatory w reakcji redukcyjnej dealkilacji można wymienić, na przykład, pallad na węglu, czerń palladową i wodorotlenek palladu. Stosowana ilość katalizatora może stanowić od 0,1 do 100% (w/w) wagi związku o ogólnym wzorze [1a-1] a korzystnie od 1 do 50% (w/w) wagi tego zwią zku. Ś rodki redukują ce stosowane w tej reakcji to, na przykład, wodór, kwas mrówkowy, cykloheksan i cynk. Stosowana ilość środka redukującego może być równa od 1- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogól22
PL 206 100 B1 nym wzorze [1a-1] a korzystnie od 1- do 10-krotnej ilości molowej tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, alkohole takie jak alkohol metylowy, etylowy i izopropylowy, etery takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan i anizol, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, nitryle takie jak acetonitryl, węglowodory alifatyczne takie jak n-heksan i cykloheksan, estry takie jak octan etylu, węglowodory aromatyczne takie toluen, benzen i ksylen, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, nitrometan, pirydyna i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w zakresie temperatur od -78 do 100°C, a korzystnie od temperatury 0° do 80°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Gdy podstawnik R1a, R4a lub R5 ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić w taki sposób, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć zabezpieczenie podstawnika.
Związek o ogólnym wzorze [7] można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] poddając go reakcji w obecności katalizatora, zasady lub soli.
Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas bromowodorowy, organiczne kwasy takie jak kwas trifluorooctowy, jodek trimetylosililu, chlorek glinu, trójbromek boru i chlorek cynku. Kwasy te można stosować w kombinacji jeden z drugim. Jako zasady stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, cyjanek sodu, jodek litu i chlorowodorek pirydyny.
Stosowane ilości każdego kwasu, zasady i soli mogą być równe od 1- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1a-1], a korzystnie 2- do 50-krotnej ilości molowej związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, alkohole takie jak metanol, etanol i izopropanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78 do 150°C, a korzystnie od 20 do 110°C, przez okres od 1 do 48 godzin.
Reakcję otrzymania związku o ogólnym wzorze [1a-3] ze związku o ogólnym wzorze [7] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-4] ze związku o ogólnym wzorze [1a-3] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcje otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Gdy podstawnik R5, R1a lub R4aa ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić w taki sposób, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć zabezpieczenie podstawnika.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania B Schemat 3
2b 1b 1a gdzie R2b oznacza zabezpieczenie grupy karboksylowej, R1b ma takie samo znaczenie jak R1a,
R1bb, R3b i R4b każdy ma takie samo znaczenie jak R4a, a R5 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej.
Związek o ogólnym wzorze [8] można wytworzyć poddając reakcji Friedla-Craftsa chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [8A] ze związkiem o ogólnym wzorze [8B], w obecnoś ci kwasu.
Chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [8A] stosowany w reakcji można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [8A] ze środkiem aktywującym takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, pięciochlorek fosforu, bezwodnik octowy i chloromrówczan etylu. Stosowana ilość środka aktywującego może być równa od 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8A] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości molowej tego związku. W reakcji otrzymywania chlorku kwasowego związku o ogólnym wzorze [8A], można stosować N,N-dimetyloformamid jako katalizator w ilościach równych od 0,001- do 1-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8A] i korzystnie od 0,001do 0,5-krotnej ilości molowej związku. Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, czterochlorek cyny, chlorek glinu, trifluorek boru i chlorek cynku. Ilość stosowanego kwasu może być równa od 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8A] a korzystnie od 1- do 5-krotnej ilości molowej związku. Stosowana ilość związku o ogólnym wzorze [8B] może być równa od 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8A] a korzystnie od 1- do 2-krotnej ilości molowej tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dichloroetan i czterochlorek węgla, alifatyczne węglowodory takie jak n-heksan i cykloheksan, nitrometan i nitrobenzen oraz disiarczek węgla. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78 do 100°C, a korzystnie od -50°C do 30°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [9] można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze [8] poddając go reakcji w obecności kwasu, zasady lub soli.
Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas bromowodorowy, kwasy organiczne takie jak kwas triflu24
PL 206 100 B1 rooctowy, jodek trimetylosililu, chlorek glinu, tribromek boru i chlorek cynku. Związki te można stosować pojedynczo lub w kombinacji jeden z drugim. Jako zasady można stosować w tej reakcji, na przykład, sól sodową etylomerkaptanu i diizopropyloamidek litu. Jako zasady stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, cyjanek sodu, jodek litu i chlorowodorek pirydyny. Ilość kwasu, zasady i soli stosowana w tej reakcji może być równa od 2- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8] a korzystnie od 2- do 50-krotnej ilości molowej tego związku. W reakcji można stosować dodatki takie jak 2'-hydroksyacetofenon, anizol i octan etylu. Stosowana ilość dodatku może być równa od 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [8], a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości molowej związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, alkohole takie jak metanol, etanol i izopropanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do 150°C, a korzystnie od 20 do 110°C, przez okres od 1 do 48 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [9] można także otrzymać nie przez wyodrębnienie związku o ogólnym wzorze [8] ze związku o ogólnym wzorze [8A], lecz przez prowadzenie reakcji w sposób ciągły.
Reakcję otrzymania związku o ogólnym wzorze [1b-1] ze związku o ogólnym wzorze [9] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3], w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymania związku o ogólnym wzorze [1b-2] ze związku o ogólnym wzorze [1b-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1b lub R4b ma grupę zabezpieczającą reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć zabezpieczenie podstawnika.
Sposób wytwarzania C Schemat 4
PL 206 100 B1 gdzie R2c oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1c ma takie samo znaczenie jak R1a, każdy z podstawników R3c, R4c i R4cc ma takie samo znaczenie jak R4a, a R5 i X mają takie same znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [10] ze związku o ogólnym wzorze [10A] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [8] ze związku o ogólnym wzorze [8A] w sposobie wytwarzania B.
Związek o ogólnym wzorze [11] można także otrzymać nie wyodrębniając związku o ogólnym wzorze [10] ze związku o ogólnym wzorze [10A], lecz prowadząc reakcje w sposób ciągły.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [11] ze związku o ogólnym wzorze [10] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [9] ze związku o ogólnym wzorze [8] w sposobie wytwarzania B.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1c-1] ze związku o ogólnym wzorze [11] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1c-2] ze związku o ogólnym wzorze [1c-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Gdy podstawnik R1c lub R4c ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Sposób wytwarzania D Schemat 5
PL 206 100 B1 gdzie R2d oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1d, R3d i R4d każdy ma takie samo znaczenie jak R4a, a X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12d] ze związku o ogólnym wzorze [12] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [6] ze związku o ogólnym wzorze [5] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [13] ze związku o ogólnym wzorze [12d] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [13] można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze [12] via związek o ogólnym wzorze [12d] prowadząc reakcje w sposób ciągły.
Związek o ogólnym wzorze [15] można wytworzyć poddając reakcji Friedla Craftsa w obecności kwasu chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [14] ze związkiem o ogólnym wzorze [13].
Chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [14] można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [14] ze środkiem aktywującym takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, pięciochlorek fosforu, bezwodnik octowy lub chloromrówczan etylu. Stosowana ilość środka aktywacyjnego może być 1- do 10-krotną ilością molową związku o wzorze [14] a korzystnie 1- do 3-krotną ilością molową związku. W reakcji otrzymywania chlorku kwasowego związku o ogólnym wzorze [14] można dodać N,N-dimetyloformamid jako katalizator w ilościach od 0,001- do 1-krotnej ilości molowej związku, a korzystnie 0,001- do 0,5-krotnej ilości molowej związku. Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, czterochlorek cyny, chlorek glinu, trifluorek boru i chlorek cynku. Ilość stosowanego kwasu może być 1- do 10-krotną ilością molową związku o ogólnym wzorze [14] a korzystnie 1- do 5-krotną ilością molową tego związku. Stosowana ilość związku o ogólnym wzorze [13] może być 1- do 10-krotną ilością molową związku o ogólnym wzorze [14] a korzystnie 1- do 2-krotną ilością molowej związku. Rozpuszczalniki stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform, 1,2-dichloroheksan i czterochlorek wę gla, wę glowodory alifatyczne takie jak n-heksan i cykloheksan, nitrometan, nitrobenzen i disiarczek węgla. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do 100°C, a korzystnie od -50°C do 30°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [16] można otrzymać poddając związek o ogólnym wzorze [15] reakcji w obecności kwasu, zasady lub soli.
Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas bromowodorowy, kwasy organiczne takie jak kwas trifluorooctowy i tiofenol, jodek trimetylosililu, chlorek glinu, tribromek boru i chlorek cynku. Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, sól sodową etylomerkaptanu i diizopropyloamidek litu. Jako sole stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, cyjanek sodu, jodek litu i chlorowodorek pirydyny. Stosowane ilości kwasu, zasady i soli, każdej, mogą być równe 3- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [15], a korzystnie 3- do 50-krotnej ilo ś ci moli tego zwią zku. W reakcji moż na stosować jako dodatki 2'-hydroksyacetofenon, anizol i octan etylu. Stosowana ilość dodatku może być równa 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [14] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, alkohole takie jak alkohol metylowy, etylowy i izopropylowy, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Gdy stosuje się kwas mineralny to można także stosować wodę. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do 150°C, a korzystnie od 20 do 110°C przez okres od 10 minut do 48 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [16] można także otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [14] via związek o ogólnym wzorze [15] prowadząc reakcje w sposób ciągły.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania E Schemat 6
gdzie R2a oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1e, R3e i R4e każdy ma takie samo znaczenie jak R4a a R5 ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Związek o ogólnym wzorze [18] można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [17] ze środkiem formylującym w obecności kwasu.
Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, czterochlorek tytanu, czterochlorek cyny, chlorek glinu i tlenochlorek fosforu. Ilość stosowanego kwasu może być 1- do 10-krotną ilością molową związku o ogólnym wzorze [17] a korzystnie 1- do 3-krotną ilością molową tego związku.
Środek formylujący stosowany w tej reakcji obejmuje, na przykład, eter α,α-dichlorometylometylowy, N,N-dimetyloformamid i ortomrówczan etylu. Ilość stosowanego środka formylującego może być równa 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [17] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku. Jako rozpuszczalniki stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla i węglowodory alifatyczne takie jak n-heksan i cykloheksan. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
PL 206 100 B1
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do 150°C, a korzystnie od -50°C do 100°C przez okres od 30 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [20] można wytworzyć ze związku o ogólnym wzorze [18] poddając go reakcji ze środkiem utleniającym w obecności lub nieobecności kwasu albo zasady.
W przypadku konieczności stosowania kwasów w tej reakcji obejmują one, na przykł ad, diwodorofosforan sodu, kwas chlorowodorowy, kwas octowy i kwas amidosulfonowy.
Ilość stosowanego kwasu może być równa 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [18] a korzystnie 1- do 100-krotnej ilości molowej tego związku. W przypadku konieczności stosowania zasad w tej reakcji obejmują one, na przykład, wodorotlenki alkaliów takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu oraz pirydyna. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 1000krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [18] a korzystnie 1- do 100-krotnej ilości molowej tego związku. Środki utleniające stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, chloran (III) sodu, podchloryn sodu, kwas chromowy, nadmanganian potasu, nadtlenek wodoru, tlenek rutenu, tlenek niklu, tlenek srebra i azotan srebra. Ilość stosowanego środka utleniającego może być równa 1- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [18] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości molowej tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, etery takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy i 1,4-dioksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla, nitryle takie jak acetonitryl, alifatyczne węglowodory takie jak n-heksan i cykloheksan, aromatyczne węglowodory takie jak toluen i benzen, dimetylosulfotlenek, pirydyna i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 100°C, a korzystnie od 0°C do 50°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [20] można także wytworzyć poddając związek o ogólnym wzorze [19] reakcji ze środkiem utleniającym w obecności lub nieobecności kwasu albo zasady.
W przypadku koniecznoś ci stosowania kwasów w tej reakcji obejmują one, na przykł ad, kwas siarkowy i kwas octowy. Ilość stosowanego kwasu może być równa 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [19] a korzystnie 1- do 100-krotnej ilości molowej tego związku. W przypadku konieczności stosowania zasad w tej reakcji obejmują one, na przykład, wodorotlenki alkaliów takie jak wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu oraz pirydyna. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 1000-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [19] a korzystnie 1- do 100-krotnej ilości molowej tego związku. Środki utleniające stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, kwas chromowy i nadmanganian potasu. Ilość stosowanego środka utleniającego może być równa 1- do 50-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [19] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości molowej tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, fluorowcowane węglowodorowy takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek węgla, alifatyczne węglowodory takie jak nheksan i cykloheksan, pirydyna i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 150°C, a korzystnie od 20°C do 100°C przez okres od 30 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [22] ze związku o ogólnym wzorze [20] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [15] ze związku o ogólnym wzorze [14] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [23] ze związku o ogólnym wzorze [22] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [16] ze związku o ogólnym wzorze [15] w sposobie wytwarzania D.
Związek o ogólnym wzorze [23] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [20] via związek o ogólnym wzorze [22] prowadzą c reakcje w sposób cią g ł y.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania F Schemat 7
2f 1f gdzie R2f oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1f ma takie samo znaczenie jak R1a, R1ff i R3f każdy ma takie samo znaczenie jak R4a, a R4 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12f] ze związku o ogólnym wzorze [12] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12d] ze związku o ogólnym wzorze [12] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [24] ze związku o ogólnym wzorze [12f] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [13] ze związku o ogólnym wzorze [12d] w sposobie wytwarzania D.
Związek o ogólnym wzorze [24] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [12] via związek o ogólnym wzorze [12f] prowadzą c reakcję otrzymywania zwią zku o ogólnym wzorze [12f] i reakcję alkilowania w sposób ciągły.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [26] ze związku o ogólnym wzorze [25] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [15] ze związku o ogólnym wzorze [14] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [27] ze związku o ogólnym wzorze [26] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [9] ze związku o ogólnym wzorze [8] w sposobie wytwarzania B.
PL 206 100 B1
Związek o ogólnym wzorze [27] można także otrzymać nie przez wyodrębnienie związku o ogólnym wzorze [26] z mieszaniny ze związkiem o ogólnym wzorze [25], lecz przez prowadzenie reakcji w sposób ciągły.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1f-1] ze związku o ogólnym wzorze [27] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [lf-2] ze związku o ogólnym wzorze [1f-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1f lub R4 ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić tak, żeby odpowiednio usunąć zabezpieczenie podstawnika stosując konwencjonalną procedurę.
Sposób wytwarzania G
Schemat 8
PL 206 100 B1 gdzie R2g oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1g ma takie samo znaczenie jak R1a, R4g ma takie samo znaczenie jak R4a, R5 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej a R4gg oznacza grupę zabezpieczającą grupę fenolową.
Związek o ogólnym wzorze [28] można otrzymać, na przykład, sposobem opisanym w publikacji Greene et al., „Protective Groups in Organic Synthesis, 3 wyd., 1999, 249-280.
W szczególności, gdy R4gg oznacza grupę tetrahydropiranylową, na przykład, związek o ogólnym wzorze [28] można otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [3] z 3,4-dihydro-2H-piranem w obecności katalizatora. Stosowana ilość 3,4-dihydro-2H-piranu może być równa 1- do 20-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [3] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości molowej związku. Jako katalizatory można stosować, na przykład, kwasy takie jak suchy chlorowodór i kwas p-toluenosulfonowy oraz sole takie jak p-toluenosulfonian pirydyniowy. Ilość stosowanego katalizatora może być równa 0,01- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [3], a korzystnie 0,05- do 3-krotnej ilości molowej związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 100°C a korzystnie od 0°C do 50°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [29] ze związku o ogólnym wzorze [28] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [6] ze związku o ogólnym wzorze [5] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [30] ze związku o ogólnym wzorze [29] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-1] ze związku o ogólnym wzorze [6] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [31] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [30] stosując zwykłe usuwanie grupy zabezpieczającej.
W szczególności, gdy R4gg w związku o ogólnym wzorze [30] oznacza tetrahydropiran, na przykład, związek o ogólnym wzorze [31] można otrzymać prowadząc reakcję w obecności kwasu. Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwasy organiczne takie jak kwas p-toluenosulfonowy i kwas szczawiowy. Ilość stosowanego kwasu może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [30], a korzystnie 0,05- do 10-krotnej ilości molowej związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak alkohol metylowy i etylowy, estry takie jak octan butylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, oraz woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rodzajów rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika a korzystnie od temperatury 5°C do 100°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1g-1] ze związku o ogólnym wzorze [31] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1g-2] ze związku o ogólnym wzorze [1g-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania H Schemat 9
PL 206 100 B1
Schemat 10
gdzie R4h ma takie samo znaczenie jak R4a, a R2h, R2hh i R11 każdy oznacza grupę zabezpiecza12 13 14 15 jącą grupę karboksylową, R , R , R i R każdy oznacza wodór, ewentualnie podstawioną grupę alkilową lub grupę zabezpieczającą grupę aminową, i X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-1] ze związku o ogólnym wzorze [32] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-2] ze związku o ogólnym wzorze [1h-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R4h lub R11 ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić tak, żeby usunąć zabezpieczenie podstawnika konwencjonalnym sposobem.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-3] ze związku o ogólnym wzorze [1h-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [1h-4] można otrzymać przez estryfikację związku o ogólnym wzorze [1h-3].
PL 206 100 B1
Można stosować zwykłe sposoby estryfikacji. Sposoby estryfikacji obejmują na przykład: sposób w którym stosuje się kombinację kwaśnego katalizatora i środka dodatkowego, w którym estryfikację prowadzi się via chlorek kwasowy, w którym estryfikację prowadzi się via bezwodnik kwasowy, w której związek o ogólnym wzorze [R8g] stosuje się wraz z zasadą i w której stosuje się kombinację środka kondensującego i środka dodatkowego. Na przykład, w sposobie w którym stosuje się kombinację kwaśnego katalizatora i środka dodatkowego, jako kwaśne katalizatory można stosować, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, chlorek trimetylosililu, chlorek glinu, trifluorek boru i kwas trifluorooctowy. Ilość stosowanego katalizatora może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1h-3] a korzystnie 0,5- do 50-krotnej ilości molowej tego związku. Stosowane środki dodatkowe obejmują, na przykład, 2,2-dimetoksypropan i ortomrówczan etylu. Ilość stosowanego środka dodatkowego może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1h-3] a korzystnie 1- do 50-krotnej ilości molowej tego związku. Związek o ogólnym wzorze [R8c] można stosować jako rozpuszczalnik w odpowiedniej ilości. Jednakże, jeśli stosuje się inny rozpuszczalnik, to ilość stosowanego związku może być 1- do 100-krotną ilością molową związku o ogólnym wzorze [1h-3] a korzystnie może być 1- do 50-krotną ilością molową tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Zwykle tą reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie w temperaturze od 5°C do 100°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
W sposobie, w którym stosuje się zasadę i związek o ogólnym wzorze [R8g] zasadami stosowanymi w tej reakcji są, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina i węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Stosowana ilość zasady może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości molowej związku o ogólnym wzorze [1h-3] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości molowej tego związku. Związki o ogólnym wzorze [R8g] stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, jodek metylu, jodek etylu i bromek benzylu. Stosowana ilość związku może być równa równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-3] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie w temperaturze od 5°C do 100°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
W sposobie, w którym stosuje się środek kondensujący i środek dodatkowy, związek o ogólnym wzorze [1h-4] można otrzymać w wyniku reakcji kondensacji związku o ogólnym wzorze [R8c] ze środkiem kondensującym i środkiem dodatkowym. Jako środki kondensujące można wymienić, na przykład, 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid, N-etylo-N'-3-dimetyloaminopropylo-karbodiimid i azydek difenylofosforylu. Jako środki dodatkowe w tej reakcji można wymienić, na przykład 1-hydroksybenzotriazol i N-hydroksybursztynoimid. Ilości alkoholu, środka kondensującego i środka dodatkowego stosowane w tej reakcji mogą być równe 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-3], a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 220°C a korzystnie w temperaturze od 5°C do 100°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1h-5] można otrzymać poddając reakcji amidowania związek o ogólnym wzorze [1h-4] razem ze związkiem o ogólnym wzorze [R8d]. Reakcję amidowania prowadzi
PL 206 100 B1 się zwykłymi sposobami, które obejmują, na przykład, sposoby w których amidowanie prowadzi się via chlorek kwasowy, w którym amidowanie prowadzi się via bezwodnik kwasowy, i w których stosuje się zasadę, środek kondensujący i środek dodatkowy.
Na przykład, w sposobie w którym stosuje się zasadę, środek kondensujący i środek dodatkowy, aminy o ogólnym wzorze [R8d] stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, amoniak i hydroksyloaminę, pierwszorzędowe aminy takie jak metyloamina, benzyloamina, anilina, fenetyloamina, izopropyloamina i aminotiazol, drugorzędowe aminy takie jak dimetyloamina, dietyloamina i di-n-propyloamina a sulfonoamidy obejmują, na przykład, metanosulfonamid. Ilość stosowanej aminy może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-4] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako zasady stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina i 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en oraz węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-4] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku. Jako środki kondensujące stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid, N-etylo-N'-3-dimetyloaminopropylokarbodiimid i azydek difenylofosforylu. Ilość środka kondensującego stosowanego w tej reakcji może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-4] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako środki dodatkowe stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, 1-hydroksybenzotriazol i N-hydroksybursztynoimid. Ilość dodatku stosowanego w tej reakcji może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1h-4] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 150°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 120°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-6] ze związku o ogólnym wzorze [1h-5] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R12 lub R13 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub podstawnik R4h ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić w taki sposób, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-7] ze związku o ogólnym wzorze [32] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-8] ze związku o ogólnym wzorze [1h-7] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R14 lub R15 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową lub podstawnik R4h ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnika.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania I Schemat 11
ο gdzie R1i ma takie samo znaczenie jak R1a, a R41 ma takie samo znaczenie jak R4a.
Związek o ogólnym wzorze [1i-2] można otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [1i-1] ze związkiem o wzorze [R9] zgodnie ze sposobem opisanym w Chemical and Pharmaceutical Bulletin, tom 34, 5188-5190, 1986. Reakcję można prowadzić, na przykład, sposobem w którym stosuje się środek kondensujący i środek dodatkowy, w którym związek otrzymuje się via chlorek kwasowy, lub w którym zwią zek otrzymuje się via bezwodnik kwasowy.
Na przykład, w sposobie w którym stosuje się środek kondensujący i środek dodatkowy, środki kondensujące stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, N,N'-dicyloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid, N-etylo-N'-3-dimetyloaminopropylokarbodiimid i azydek difenylofosforylu. Ilość środka kondensującego stosowanego w tej reakcji może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego zwią zku. Jako ś rodki dodatkowe stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, 1-hydroksybenzotriazol i N-hydroksybursztynoimid. Stosowana ilość środka dodatkowego może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Ilość związku o ogólnym wzorze [R9] stosowana w tej reakcji może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 2-krotnej ilo ś ci moli tego zwią zku. Jako rozpuszczalniki moż na stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan,
PL 206 100 B1 tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 150°C a korzystnie w temperaturze od 0 do 120°C przez 10 minut do 24 godzin.
W sposobie w którym związek o ogólnym wzorze [1i-2] wytwarza się via chlorek kwasowy lub via bezwodnik kwasowy, związek można otrzymać poddając reakcji chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [1i-1] ze związkiem o ogólnym wzorze [R9] w obecności zasady. Chlorek kwasowy lub bezwodnik kwasowy związku o ogólnym wzorze [1i-1] stosowany w tej reakcji można utworzyć, poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [1i-1] ze środkiem aktywującym takim jak chlorek tionylu, chlorek oksalilu, pięciochlorek fosforu, bezwodnik octowy lub chloromrówczan etylu. Ilość stosowanego środka aktywującego może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 2-krotnej ilo ści moli tego związku. Ilość stosowanego związku o ogólnym wzorze [R9] może być równa 1- do 20-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku. Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, aminy aromatyczne takie jak dimetyloaminopirydyna, trimetyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina, wę glany metali alkalicznych takie jak wę glan potasu i wę glan sodu, zwią zki litoorganiczne takie jak n-butylolit, metylolit, diizopropyloamidek litu oraz związki magnezoorganiczne takie jak bromek metylomagnezowy. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 20-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1i-1] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, fluorowcowane wę glowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, i alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan. Rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do 150°C a korzystnie w temperaturze od -78°C do 120°C przez okres od 10 minut do 24 godzin. Gdy podstawnik R1i lub R4i ma grupę zabezpieczającą, reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [33] ze związku o ogólnym wzorze [1i-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1h-5] ze związku o ogólnym wzorze [1h-4] w sposobie wytwarzania H.
Związek o ogólnym wzorze [34] można otrzymać przez odwodnienie związku o ogólnym wzorze [33] w obecnoś ci lub bez ś rodka odwadniają cego i zasad.
W przypadku koniecznoś ci stosowania ś rodków odwadniaj ą cych w tej reakcji obejmują one, na przykład, pięciotlenek fosforu, pięciochlorek fosforu, chlorek fosforylu i chlorek tionylu. Stosowana ilość środka odwadniającego może być równa 1- do 50-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [33] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku. W przypadku konieczności stosowania soli w tej reakcji obejmują one, na przykład, chlorek sodu. Stosowana ilość soli może być równa 1- do 50-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [33] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan metylu i octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 300°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 220°C przez okres od 30 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1i-4] można syntezować ze związku o ogólnym wzorze [34] sposobem opisanym w Journal of Medicinal Chemistry, tom 39, 5228-5235, 1996.
W szczególności, amidoksym można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [34] z hydroksyloamina w obecności zasady. Ilości stosowanej hydroksylaminy może być równa 1- do 20-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie ilości równej 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku. Jako zasadę w tej reakcji można stosować, na przykład, organiczne aminy takie jak
PL 206 100 B1 dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina, alkoholany metali takie jak metanolan sodu, i węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, alkohole takie jak metanol i etanol, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan metylu i octan etylu, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, i amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 200°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 100°C przez okres od 30 minut do 24 godzin.
Amidoksym otrzymany powyższym sposobem poddaje się następnie reakcji z chlorowcowanym węglanem w obecności zasady. Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina, węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu, i alkoholany metali takie jak tert-butanolan potasu. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Fluorowcowane węglany stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, chloromrówczan etylu, chloromrówczan butylu i chloromrówczan 2-etyloheksylu. Ilość stosowanego fluorowcowanego węglanu może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie 1- do 3-krotnej iloś ci moli tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, nitryle takie jak acetonitryl, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan metylu i octan etylu, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek, i amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 200°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 100°C przez okres od 5 minut do 24 godzin.
Następnie, produkt reakcji ogrzewa się w obecności lub nieobecności rozpuszczalnika i otrzymuje związek o ogólnym wzorze [1i-4].
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, nitryle takie jak acetonitryl, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan metylu i octan etylu, i amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w temperaturze od 0°C do 150°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 100°C przez okres od 5 minut do 24 godzin, a korzystnie przez okres 30 minut do 10 godzin. Jeśli podstawnik R1i lub R4i ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można tak prowadzić, aby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Związek o ogólnym wzorze [1i-3] można wytworzyć poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [34] i azydek w obecności lub nieobecności soli.
Azydek stosowany w tej reakcji obejmuje, na przykład, azydek sodu, azydek trimetylocyny i azydek trimetylosililu. Ilość stosowanego azydku może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
W przypadku konieczności stosowania w tej reakcji soli obejmują one, na przykład, chlorowodorek trietyloaminy i chlorek amonu. Ilość stosowanej soli może być równa 1- do 30-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [34] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszPL 206 100 B1 czalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne w ęglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan butylu i octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -20°C do 250°C, a korzystnie w temperaturze od 0°C do 150°C przez okres od 30 minut do 24 godzin. Jeśli podstawnik R1i lub R4i ma grupę zabezpieczająca, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Sposób wytwarzania J Schemat 12
PL 206 100 B1
Schemat 13
gdzie R2j i R2jj każdy oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1j, R1jj i R1jjj każdy ma takie samo znaczenie jak R1a, R3 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej, R4j i R4jj każdy, ma takie samo znaczenie jak R4a.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12j] ze związku o ogólnym wzorze [12] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12d] ze związku o ogólnym wzorze [12] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [35] ze związku o ogólnym wzorze [12j] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [13] ze związku o ogólnym wzorze [12d] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [37] ze związku o ogólnym wzorze [36] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [15] ze związku o ogólnym wzorze [14] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [38] ze związku o ogólnym wzorze [37] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [7] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [38] można także otrzymać nie przez oddzielenie związku o ogólnym wzorze [37] od związku o ogólnym wzorze [36] lecz prowadząc w sposób ciągły reakcję Friedla-Craftsa i dealkilacji.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1j-1] ze związku o ogólnym wzorze [38] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
PL 206 100 B1
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1j-2] ze związku o ogólnym wzorze [1j-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Jeśli podstawnik R1j, R4jj lub R3 ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [39] ze związku o ogólnym wzorze [37] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [9] ze związku o ogólnym wzorze [8] w sposobie wytwarzania B.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [40] ze związku o ogólnym wzorze [39] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [3] ze związku o ogólnym wzorze [2] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [40] można także otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [36] prowadząc reakcję Friedla-Craftsa, dealkilację i odwodnienie w sposób ciągły.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [41] ze związku o ogólnym wzorze [40] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [42] ze związku o ogólnym wzorze [41] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [6] ze związku o ogólnym wzorze [5] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1j-3] ze związku o ogólnym wzorze [42] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1j-4] ze związku o ogólnym wzorze [1j-3] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1jj, R4jj lub R3 ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Sposób wytwarzania K Schemat 14
w którym R2k oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1k ma takie samo znaczenie jak R1a, R3k oznacza ewentualnie podstawiony alkil, R4k ma takie samo znaczenie jak R4a, i X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
PL 206 100 B1
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1k-2] ze związku o ogólnym wzorze [1k-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1k-3] ze związku o ogólnym wzorze [1k-2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1k, R3k lub R4k ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Sposób wytwarzania L Schemat 15
1l 1ll gdzie R oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R i R każdy ma takie samo 1a 41 4a znaczenie jak R , R ma takie samo znaczenie jak R i X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [44] ze związku o ogólnym wzorze [43] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [15] ze związku o ogólnym wzorze [14] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [45] ze związku o ogólnym wzorze [44] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [7] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1l-1] ze związku o ogólnym wzorze [45] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1l-2] ze związku o ogólnym wzorze [1l-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1l lub R4l ma grupę
PL 206 100 B1 zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Sposób wytwarzania M
Schemat 16
gdzie R2m oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R4m ma takie samo znaczenie 4a jak R a X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1m-1] ze związku o ogólnym wzorze [47] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1m-2] ze związku o ogólnym wzorze [1m-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1i-3] ze związku o ogólnym wzorze [34] w sposobie wytwarzania I.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1m-3] ze związku o ogólnym wzorze [1m-2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R4m ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1m-4] ze związku o ogólnym wzorze [1m-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1i-4] ze związku o ogólnym wzorze [34] w sposobie wytwarzania I.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1m-5] ze związku o ogólnym wzorze [1m-4] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R4m ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania N Schemat 17
gdzie R2n oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R4n ma takie samo znaczenie jak R4a, R16 oznacza ewentualnie podstawiony alkil lub aryl, a X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1n-1] ze związku o ogólnym wzorze [48] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [1n-2] można otrzymać przez utlenienie związku o ogólnym wzorze [1n-1].
Jako środki utleniające stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne nadtlenki takie jak kwas nadoctowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas nadbenzoesowy i kwas m-chloronadbenzoesowy, nadtlenek wodoru, kwas chromowy i nadmanganian potasu. Ilość stosowanego środka utleniającego może być równa 0,5- do 5-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1n-1] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilo ś ci moli tego zwią zku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, woda i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
PL 206 100 B1
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w temperaturze od -10°C do 30°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1n-3] ze związku o ogólnym wzorze [1n-2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A.
Związek o ogólnym wzorze [1n-4] można otrzymać przez utlenienie związku o ogólnym wzorze [1n-3].
Jako środki utleniające stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne nadtlenki takie jak kwas nadoctowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas nadbenzoesowy i kwas m-chloronadbenzoesowy, nadtlenek wodoru, kwas chromowy i nadmanganian potasu. Ilość stosowanego środka utleniającego może być równa 1- do 5-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1n-3] a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w temperaturze od -10°C do 3 0°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1n-5] ze związku o ogólnym wzorze [1n-2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-4] ze związku o ogólnym wzorze [1n-3] w sposobie wytwarzania N. Gdy podstawnik R4n lub R16 ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
Związek o ogólnym wzorze [1n-5] można także otrzymać przez utlenienie związku o ogólnym wzorze [1n-1].
Jako środki utleniające stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne nadtlenki takie jak kwas nadoctowy, kwas trifluoronadoctowy, kwas nadbenzoesowy i kwas mchloronadbenzoesowy, nadtlenek wodoru, kwas chromowy i nadmanganian potasu. Ilość stosowanego środka utleniającego może byćrówna 2- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1n-1] a korzystnie 2- do 3-krotnej ilości moli tego zwiżaku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, Anizo, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan butylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić temperaturze od -78°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie w temperaturze od -10° do 30°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1n-4] ze związku o ogólnym wzorze [1n-5] można prowadzić taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1a-2] ze związku o ogólnym wzorze [1n-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R4n lub R16 ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania O Schemat 18
PL 206 100 B1
Schemat 19
gdzie R2o oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R1o ma takie samo znaczenie jak R1a, R1oo i R3o oznaczają ewentualnie podstawiony alkil, Ro oznacza grupę zabezpieczającą grupę fenolową, RHet oznacza ewentualnie podstawioną grupę heterocyklilową, X1 oznacza grupę opuszczającą, a X ma takie samo znaczenie jak wyżej.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12o] ze związku o ogólnym wzorze [12] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [12d] ze związku o ogólnym wzorze [12] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [49] ze związku o ogólnym wzorze [12o] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [13] ze związku o ogólnym wzorze [12d] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [51] ze związku o ogólnym wzorze [50] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [15] ze związku o ogólnym wzorze [14] w sposobie wytwarzania D.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [52] ze związku o ogólnym wzorze [51] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [9] ze związku o ogólnym wzorze [8] w sposobie wytwarzania B.
Związek o ogólnym wzorze [52] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [50] nie wyodrębniając związku o ogólnym wzorze [51], lecz prowadząc reakcję Friedla-Craftsa i reakcję dealkilacji w sposób cią g ł y.
Związek o ogólnym wzorze [53] można otrzymać sposobem opisanym w publikacji Green'a i innych, pt. „Protective Groups in Organic Synthesis, 3 wyd., 1999, 249-280.
W szczególności, gdy R° oznacza grupę acetylową, na przykład, związek o ogólnym wzorze [53] można otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [52] z bezwodnikiem octowym w obecnoś ci zasady.
W tej reakcji, bezwodnik octowy można zastosować jako rozpuszczalnik, jednakże, gdy stosuje się inny rozpuszczalnik, ilość stosowanego bezwodnika może być równa 2- do 20-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [52], a korzystnie 2- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako zasady stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetylopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina, węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i wę48
PL 206 100 B1 glan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 2- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [52] a korzystnie 2- do 3-krotnej ilości moli tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, nitryle takie jak acetonitryl, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksen i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry takie jak octan butylu i octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można przeprowadzać w temperaturze od -20°C do 200°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 100°C przez okres od 5 minut do 24 godzin.
Gdy Ro oznacza grupę tetrahydropiranylową, na przykład, związek o ogólnym wzorze [53] można otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [52] z 3,4-dihydro-2H-piranem w obecności katalizatora.
Ilość stosowanego katalizatora w tej reakcji może być równa 2- do 20-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [52] a korzystnie 2- do 5-krotnej iloś ci moli tego zwią zku. Jako katalizatory, które można stosować w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwasy takie jak suchy chlorowodór, kwas p-toluenosulfonowy oraz sole takie jak p-toluenosulfonian pirydyniowy. Stosowana ilość katalizatora może być równa 0,01- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [52] a korzystnie 0,05- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można przeprowadzać w temperaturze od 0°C do 100°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 50°C przez okres od 5 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [54] można otrzymać, na przykład, sposobem opisanym w Tetrahedron Letters, tom 28, 5093-5096, 1987.
W szczególności, związek o ogólnym wzorze [54] moż na otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [53] ze zwią zkiem o ogólnym wzorze [R15d] w obecnoś ci zasady i zwią zku koordynacyjnego palladu jako katalizatora.
Jako związki koordynacyjne palladu stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, tetrakis-(trifenylofosfino)pallad(0), chlorek bis(trifenylofosfino)-palladu(II), benzylo(chloro)bis(trifenylofosfino)pallad(II) i octan palladu(II). Stosowana ilość katalizatora może być równa 0,001- do 1-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [53] a korzystnie 0,01 do 0,1-krotnej ilości moli tego związku. Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, węglany metali alkalicznych takie jak wodorowęglan sodu i wę glan sodu, wodorotlenki alkaliczne takie jaki wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu, alkoholany metali alkalicznych takie jak metanolan sodu i tert-butanolan sodu oraz organiczne zasady takie jak trietyloamina i pirydyna. Stosowana ilość zasady może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [53] a korzystnie 2- do 4-krotnej ilości moli tego związku.
Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan i tetrahydrofuran, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika a korzystnie w temperaturze od 30°C do 120°C przez okres od 30 minut do 72 godzin a lepiej 30 minut do 5 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [54] można otrzymać, na przykład, sposobem opisanym w Nippon Kagaku Kaishi, Nr. 3, 520-526, 1985.
PL 206 100 B1
W szczególności, związek o ogólnym wzorze [54] moż na także otrzymać poddając reakcji związek o ogólnym wzorze [53] ze związkiem o ogólnym wzorze [R15e] w obecności, lub nie obecności związku koordynacyjnego palladu jako katalizatora.
Jako związki koordynacyjne palladu które można stosować w tej reakcji można wymienić, na przykład, tetrakis(trifenylofosfino)pallad(0), chlorek bis(trifenylofosfino)palladu(II), benzylo(chlorobis(trifenylofosfino)pallad(II) i octan palladu(II).
Stosowana ilość katalizatora może być równa 0,001- do 1-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [53] a korzystnie od 0,01 do 0,1-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan i tetrahydrofuran, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki moż na stosować niezależ nie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika a korzystnie w temperaturze od 30°C do 120°C przez okres od 30 minut do 72 godzin a lepiej 30 minut do 5 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [55] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [54] w wyniku zwykłej reakcji usunięcia grupy zabezpieczającej.
W szczególno ś ci, gdy R° w zwią zku o ogólnym wzorze [54] oznacza acetyl, zwią zek o ogólnym wzorze [55] można otrzymać przez usunięcie grup zabezpieczonych podstawnikiem R° w obecności zasady.
Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu, alkoholany metali alkalicznych takie jak tert-butanolan potasu i metanolan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 2- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [54] a korzystnie 2- do 3-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan i tetrahydrofuran, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, alkohole takie jak metanol i etanol, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -10°C do 100°C a korzystnie w temperaturze od 0°C do 30°C przez okres od 5 minut do 24 godzin a lepiej 10 minut do 10 godzin.
Gdy Ro w związku o ogólnym wzorze [54] oznacza, na przykład, tetrahydropiran to jego usunięcie można przeprowadzić w obecności kwasu. Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy i organiczne kwasy takie jak kwas p-toluenosulfonowy i kwas szczawiowy. Stosowana ilość kwasu może być równa 0,01-do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [54] a korzystnie 0,05- do 10-krotnej ilości moli tego związku. Jako rozpuszczalniki można stosować w tej reakcji dowolne rozpuszczalniki, o ile nie mają one niekorzystnego wpływu na reakcję. Należą do nich, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksylen, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol i etanol, estry takie jak octan butylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie, lub w formie mieszaniny dwóch albo kilku rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika a korzystnie w temperaturze od 5°C do 100°C przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1o-1] ze związku o ogólnym wzorze [55] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [5] ze związku o ogólnym wzorze [3] w sposobie wytwarzania A.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1o-2] ze związku o ogólnym wzorze [1o-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1o-2] ze związku o ogólnym wzorze [1a-1] w sposobie wytwarzania A. Gdy podstawnik R1o lub RHet ma grupę zabezpieczającą, to reakcję można prowadzić tak, żeby stosując konwencjonalny sposób usunąć grupę zabezpieczającą podstawnik.
PL 206 100 B1
Sposób wytwarzania P Schemat 20
gdzie R1p oznacza grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową lub aminową, R2p i R2pp każdy oznacza ewentualnie podstawiony alkil, R3p oznacza wodór, fluorowiec, grupę cyjanową, grupę nitrową, ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową, ewentualnie podstawioną grupę aminową, grupę merkapto, karbamoilową, lub ewentualnie podstawiony alkil, alkenyl, cykloalkil, aryl, aralakil, alkoksy, aryloksy, acyl, alkilotio, alkilosulfinyl, alkilosulfonyl, alkiloamino, acyloamino, alkilosulfonyloamino, arylosulfonyloamino lub heterocykl, R4, R5 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej (R1p oznacza grupę podstawiającą tlen grupy hydroksylowej jako podstawnika benzizoksazolu lub azot benzizoksazolu).
Związek o ogólnym wzorze [1p-2] można otrzymać poddając związek o ogólnym wzorze [1p-1] reakcji usunięcia grupy zabezpieczającej, takiej jak (1) hydroliza kwasem lub zasadą, (2) dealkilacja solą lub (3) redukcyjna dealkilacja obejmująca reakcję addycji wodoru wobec katalizatora metalicznego.
Kwasy stosowane w reakcji (1) obejmują, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy i kwas bromowodorowy, organiczne kwasy takie jak kwas mrówkowy i kwas trifluorooctowy oraz kwasy Lewisa takie jak chlorek glinu i jodek trimetylosililu. Ilość stosowanego kwasu w reakcji może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Zasady stosowane w reakcji (1) obejmują, na przykład, wodorotlenki metali alkalicznych takie jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu i wodorotlenek litu, alkoholany metali alkalicznych takie jak metanol sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu, węglany metali alkalicznych takie jak węglan
PL 206 100 B1 potasu i węglan sodu oraz fluorek tetrabutyloamoniowy. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Sole stosowane w reakcji (2) obejmują, na przykład, jodek litu i chlorek sodu. Ilość stosowanej soli może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Katalizatory stosowane w reakcji (3) obejmują, na przykład, pallad na węglu, czerń palladową i wodorotlenek palladu. Stosowana ilość katalizatora może stanowić 0,1 do 100% (w/w) wagi związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 50% (w/w) wagi tego związku.
Środki redukujące stosowane w reakcji (3) obejmują, na przykład, wodór, kwas mrówkowy, cykloheksan i cynk. Ilość stosowanego środka redukcyjnego może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Rozpuszczalniki stosowane w tych reakcjach mogą być dowolne o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, alkohole takie jak metanol, etanol i alkohol izopropylowy, etery takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan i anizol, fluorowcowane węglowodory takie jak chlorek metylenu, chloroform i czterochlorek w ęgla, nitryle takie jak acetonitryl, alifatyczne węglowodory takie jak n-heksan i cykloheksan, estry takie jak octan etylu, aromatyczne węglowodory takie jak toluen, benzen i ksylen, dimetylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, nitrometan, pirydyna i woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników.
Zwykle te reakcje prowadzi się w temperaturze od -78°C do 100°C a korzystnie od 0 do 80°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1p-3] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [1p-2] poddając go reakcji estryfikacji.
Reakcję estryfikacji można prowadzić zwykłymi sposobami, które obejmują, na przykład, sposób (1) w którym stosuje się kwaśny katalizator i dodatkowy środek, (2) w którym estryfikacja przebiega via chlorek kwasowy w obecności lub nieobecności katalizatora, (3) w którym estryfikacja przebiega via bezwodnik kwasowy w obecności i nieobecności zasady, (4) w którym stosuje się zasadę i zwią zek o ogólnym wzorze [R2p] i (5) w którym zwią zek o ogólnym wzorze [R1p] razem ze ś rodkiem kondensującym i dodatkowym środkiem poddaje się reakcji kondensacji.
Katalizatory kwaśne stosowane w reakcji (1) obejmują, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas bromowodorowy, chlorek trimetylosililu, chlorek glinu, trifluorek boru i kwas trifluorooctowy. Ilość katalizatora kwaśnego stosowana w reakcji może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 0,5- do 50-krotnej ilości moli tego związku. Jako dodatkowe środki stosuje się, na przykład, 2,2-dimetoksypropan i ortomrówczan etylu. Ilość dodatkowego środka stosowana w reakcji może być równa 0,1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1-do 50-krotnej ilości moli tego związku.
Związki o ogólnym wzorze [R1p] obejmują, na przykład, metanol, etanol, alkohol benzylowy, N-(2-hydroksyetylo)morfolinę i 4-hydroksymetylo-1,3-dioksol-2-on. Związki te można stosować jako rozpuszczalniki w odpowiednich ilościach, jednakże, gdy stosuje się inny rozpuszczalnik, to stosowana ilość tego związku może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1- do 50-krotnej iloś ci moli tego zwią zku.
Można stosować dowolne rozpuszczalniki o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, 1,4-dioksan, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform chlorek metylenu i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Zwykle tę reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od 5 do 100°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Karboksylowe środki aktywujące stosowane w reakcji (2) obejmują, na przykład, chlorek oksalilu i chlorek tionylu. Ilość stosowanego ś rodka w tej reakcji mo ż e być równa 1- do 10-krotnej iloś ci moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku.
Katalizatory stosowane, jeśli to konieczne, w reakcji (2) obejmują, na przykład N,N-dimetyloformamid, a ilość stosowanego katalizatora w reakcji może być równa 0,001- do 1-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 0,01- do 0,5-krotnej ilości moli tego związku.
PL 206 100 B1
W reakcji (2) można stosować dowolne rozpuszczalniki o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od 5 do 100°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Środki aktywujące stosowane w reakcji (3) obejmują, na przykład, bezwodnik octowy i chloromrówczan etylu, a ilość środka aktywującego stosowana w reakcji może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2], a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku.
Zasady stosowane w reakcji (3), jeśli to konieczne, obejmują, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna, N-metylomorfolina i N-etylodiizopropyloamina oraz węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku. Można stosować dowolne rozpuszczalniki o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak tetrahydrofuran, 1,4-dioksan, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od 5 do 100°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Zasady stosowane w reakcji (4) obejmują, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina oraz węglany metali alkalicznych takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1- do 5-krotnej ilości moli tego związku.
Związki o ogólnym wzorze [R2p] stosowane w reakcji (4) obejmują, na przykład, jodek metylu, jodek etylu, bromek benzylu, węglan etylu-jodek 1-etylu, węglan cykloheksylu jodek 1-etylu, 4-bromometylo-5-metylo-1,3-dioksol-2-on, N-(2-chloroetylo)morfolinę i piwalinian chlorometylu. Stosowana ilość takiego związku może być równa 0,5- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 1-do 3-krotnej ilości moli tego związku.
Można stosować dowolne rozpuszczalniki w reakcji (4), o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu i sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od 5 do 100°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Środki kondensujące stosowane w reakcji (5) obejmują, na przykład, 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, diizopropylokarbodiimid, N-etylo-N'-3-dimetyloaminopropylokarbodiimid, azodikarboksylan diizopropylu i azydek difenylofosforylu.
Środki dodatkowe stosowane w reakcji (5) obejmują, na przykład, 1-hydroksybenzotriazol, trifenylofosfinę i N-hydroksybursztynoimid.
Stosowana ilość związku o ogólnym wzorze [R1p], środka kondensującego i środka dodatkowego w reakcji (5), każdego, może być równa 0,01- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-2] a korzystnie 0,1- do 3-krotnej ilości moli tego związku.
Można stosować dowolne rozpuszczalniki w reakcji (5), o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, estry takie jak octan metylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, i fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od 5 do 100°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1p-3] można także otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [1p-1] prowadząc reakcję usuwania grupy zabezpieczającej i estryfikacji w sposób ciągły.
Związek o ogólnym wzorze [1p-3] można także otrzymać w reakcji między związkiem o ogólnym wzorze [1p-1] a związkiem o ogólnym wzorze [R1p] w obecności kwasu lub zasady.
PL 206 100 B1
Związki o ogólnym wzorze [R1p] stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, metanol, etanol, alkohol benzylowy, N-(2-hydroksyetylo)morfolinę i 4-hydroksymetylo-5-metylo-1,3-dioksol-2-on. Związki te można stosować jako rozpuszczalnik w odpowiedniej ilości, jednakże, jeśli stosuje się jakiś inny rozpuszczalnik, to stosowana ilość takiego związku może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Kwasy stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas p-toluenosulfonowy, chlorek trimetylosililu i trifluorek boru. Ilość kwasu stosowana w reakcji może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 0,1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, alkoholany metalu alkalicznego takie jak metanolan sodu, etanolan sodu i tert-butanolan potasu, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina i pirydyna, wodorki metalu alkalicznego takie jak wodorek sodu i węglany metalu alkalicznego takie jak węglan potasu i węglan sodu. Ilość stosowanej zasady może być równa 1- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-1] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Można stosować dowolne rozpuszczalniki w tej reakcji, o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -50°C do 200°C a korzystnie od -30 do 150°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Związek o ogólnym wzorze [1p-4] można otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [1p-3] przez zwykłe usunięcie grupy zabezpieczającej.
Na przykład, gdy R1p w związku o ogólnym wzorze [1p-3] oznacza tert-butoksykarbonyl, usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić w obecności kwasu. Jako kwasy w tej reakcji stosuje się na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy, kwasy organiczne takie jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy i kwas trifluorooctowy. Ilość kwasu stosowana w reakcji może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-3], a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku. Można stosować dowolne rozpuszczalniki w tej reakcji, o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można wymienić, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol, etanol i alkohol izopropylowy, estry takie jak octan butylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do 200°C a korzystnie od temperatury 0°C do 150°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
Na przykład, gdy podstawnikiem R1p w związku o ogólnym wzorze [1p-3] jest metoksymetyl lub trityl, to reakcję usuwania grupy zabezpieczającej można prowadzić w obecności kwasu. Jako kwasy stosowane w tej reakcji można wymienić, na przykład, kwasy mineralne takie jak kwas chlorowodorowy i kwas siarkowy, kwasy organiczne takie jak kwas metanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas octowy i kwas trifluorooctowy. Ilość kwasu stosowana w tej reakcji może być równa 0,01- do 100-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1p-3] a korzystnie 1- do 10-krotnej ilości moli tego związku. Można stosować dowolne rozpuszczalniki w tej reakcji, o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alkohole takie jak metanol, etanol i izopropanol, estry takie jak octan butylu i octan etylu, nitryle takie jak acetonitryl, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu oraz woda. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników. Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia stosowanego rozpuszczalnika, a korzystnie od temperatury 0°C do 150°C, przez okres od 10 minut do 24 godzin.
PL 206 100 B1
Związek o ogólnym wzorze [1p-4] można także otrzymać ze związku o ogólnym wzorze [1p-2] prowadząc w sposób ciągły estryfikację i usuwanie grupy zabezpieczającej.
Sposób wytwarzania Q Schemat 21
gdzie R1q ma takie samo znaczenie jak R1p, R2q ma takie samo znaczenie jak R2p, R3q ma takie samo znaczenie jak R3p, a R4, R5 i X mają takie samo znaczenie jak wyżej (R1q oznacza grupę podstawioną za tlen w grupie okso jako podstawniku benzizoksazolu lub azot benzizoksazolu).
Związek o ogólnym wzorze [1q-2] można otrzymać, na przykład, sposobem opisanym w publikacji Greene at al.,pt. „Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 3, 1999, 17-292, 494-653.
Szczególnie, gdy R1q oznacza grupę tritylową, na przykład, związek o ogólnym wzorze [1q-2] można otrzymać w reakcji związku o ogólnym wzorze [1q-1] z chlorkiem tritylu w obecności zasady. Ilość stosowanego chlorku tritylu może być równa 1- do 10-krotnej ilości moli związku o ogólnym wzorze [1q-1], a korzystnie 1- do 3-krotnej ilości moli tego związku.
Zasady stosowane w tej reakcji obejmują, na przykład, organiczne aminy takie jak dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, pirydyna i N-metylomorfolina oraz węglany metalu alkalicznego takie jak węglan potasu i węglan sodu. Stosowana ilość zasady może być równa 1- do 20-krotnej ilości moli związki o ogólnym wzorze [1q-1], a korzystnie 3- do 10-krotnej ilości moli tego związku.
Można stosować dowolne rozpuszczalniki w tej reakcji, o ile nie wpływają one niekorzystnie na przebieg reakcji. Jako rozpuszczalniki można stosować, na przykład, nitryle takie jak acetonitryl, aromatyczne węglowodory takie jak benzen, toluen i ksyleny, etery takie jak 1,4-dioksan, tetrahydrofuran, anizol, eter dietylowy glikolu dietylenowego i dimetylo cellosolve, alifatyczne węglowodory takie jak heksan i cykloheksan, fluorowcowane węglowodory takie jak chloroform i chlorek metylenu, estry
PL 206 100 B1 takie jak octan metylu i octan etylu, amidy takie jak N,N-dimetyloformamid i N,N-dimetyloacetamid oraz sulfotlenki takie jak dimetylosulfotlenek. Te rozpuszczalniki można stosować niezależnie lub w formie mieszaniny dwóch lub więcej rozpuszczalników.
Zwykle reakcję można prowadzić w temperaturze od -50°C do 150°C, a korzystnie od temperatury -30°C do 100°C, przez okres od 5 minut do 24 godzin.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1q-3] ze związku o ogólnym wzorze [1q-2] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1p-3] ze związku o ogólnym wzorze [1p-2] w sposobie wytwarzania P.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1q-4] ze związku o ogólnym wzorze [1q-1] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1p-3] ze związku o ogólnym wzorze [1p-2] w sposobie wytwarzania P.
Reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1q-4] ze związku o ogólnym wzorze [1q-3] można prowadzić w taki sam sposób jak reakcję otrzymywania związku o ogólnym wzorze [1p-4] ze związku o ogólnym wzorze [1p-3] w sposobie wytwarzania P.
Spośród związków stosowanych w wyżej opisanych sposobach wytwarzania, związki które mogą tworzyć sole mogą być także stosowane w formie soli. Takie sole obejmują, na przykład, takie same sole, jak wyżej opisane sole związków o ogólnym wzorze [1].
Jeśli związki stosowane w opisanych wyżej sposobach wytwarzania mają izomery (np. izomery optyczne, izomery geometryczne i tautomery), to także te izomery mogą być stosowane. Jeśli związki występują w formie solwatów, hydratów i w różnych formach krystalicznych, to solwaty, hydraty i różne formy krystaliczne także mogą być stosowane. W związkach występujących w wyżej opisanych sposobach wytwarzania, które mają podstawniki takie jak grupa aminowa, hydroksylowa lub karboksylowa, które mogą być zabezpieczone, to podstawniki można zabezpieczać grupami zabezpieczającymi w zwykły sposób przed właściwą reakcją i usuwać grupy zabezpieczające znanymi sposobami po zakończeniu reakcji.
Poddając w ten sposób otrzymane związki o ogólnym wzorze [1] znanym reakcjom, takim jak utlenienie, redukcja, podstawienie, przegrupowanie, fluorowcowanie, odwodnienie lub hydroliza albo kombinacji tych reakcji, można wytworzyć inne związki o ogólnym wzorze [1]. Związki o ogólnym wzorze [1] lub ich sole można wyodrębnić i oczyścić zwykłymi sposobami, takimi jak ekstrakcja, krystalizacja i/lub chromatografia kolumnowa.
Jeśli związki według wynalazku stosować jako leki, to dodatki powszechnie stosowane przy otrzymywaniu leków takie jak zaróbka, nośnik i rozcieńczalnik, można odpowiednio mieszać z tymi związkami. Otrzymane leki można podawać w formie tabletek, kapsułek, proszku, syropu, granulek, pigułek, zawiesiny, emulsji, roztworu, preparatów proszkowych, czopków, maści lub zastrzyków pozajelitowych. Dawka, podawanie i dawkowanie zależy od wieku, wagi ciała oraz symptomów chorobowych pacjenta. Osobom dorosłym leki zwykle są podawane doustnie lub pozajelitowo (np. w formie zastrzyku, wlewu kroplowego, lub podawane do odbytnicy) w dawce dziennej od 0,1 do 100 mg/kg w jednej lub kilku porcjach.
Sposoby testowania
P r z y k ł a d t e s t o w y 1
Wpływ aktywności wiązania AP-1 na sekwencję rozpoznania AP-1 (ELISA)
Zsyntezowano peptyd Jun i peptyd Fos z N-terminalnymi, znaczonymi biotyną via 4 glicyny, resztami zawierającymi miejsce wiązania DNA (Nature, tom 373, 1995, 257-261). Każdy z peptydów rozpuszczono w buforze Tris [20 mM Tris-kwas chlorowodorowy (pH 7,5), 50 mM chlorek potasu, 1 mM kwas etyle-nodiaminoczterooctowy, 10 mM chlorek magnezu, 1 mM ditiotreitol, 0,5 M kwas guanidynohydrochlorooctowy, 30% gliceryna) i równomolowe ilości peptydowych roztworów zmieszano jeden z drugim otrzymując kompleks AP-1 (Fos/Jun peptyd). Kompleks AP-1 wylano na płytkę ELISA z 96 wgłębieniami pokrytą awidyną (10 pmol/wgłębienie). Następnie, płytkę przemyto, zablokowano albuminą surowicy wołowej i użyto w próbie wiązania.
Podwójnie skręcony, znakowany digoksigeninem oligonukleotyd (22mer) (Digoksygenin-labeled double-stranded oligo-nucleotide), który zawiera wiążącą sekwencję AP-1 (3'-TGAGTCA-5'), syntezowany konwencjonalnym sposobem, poddano reakcji w wiążącym roztworze reakcyjnym (25 mM tris-kwasu chlorowodorowego (pH 7,9), 0,5 mM kwasu etylenodiaminoczterooctowego, 0,05% Nonidet P40, 10% gliceryny) przez 30 minut w pokojowej temperaturze, w obecności lub nieobecności próbek. Po zakończeniu reakcji, nie związany znakowany oligonukleotyd usunięto przez przemycie buforem HEPES zawierającym 0,05% Tween-20. Następnie, dodano znakowane peroksydazą anty-digo56
PL 206 100 B1 ksegeninowe przeciwciało w celu przereagowania ze znaczonym oligonukleotydem związanym z AP-1. Po usunięciu nadmiaru przeciwciała przez przemycie buforem HEPES zawierającym 0,05% Tween-20, prowadzono inkubację przez pewien okres czasu z o-fenylenodiaminą jako substratem w 100 mM buforze kwasu cytrynowego (pH 5,0) zawierającym nadtlenek wodoru i do każdego wgłębienia płytki dodano roztwór kwasu siarkowego i zmierzono absorbancję (492 nm). Szybkość hamującą każdej próbki obliczono z absorbancji otrzymanej w próbie wiązania przeprowadzonej w obecności próbki, przyjmując absorbancję zmierzoną bez próbki, jako równą 100%.
Otrzymane wyniki przedstawiono w tablicy 12.
T a b l i c a 12
Przykład Nr Stężenie (μΜ) przy 50% zahamowaniu
1 2
49 (47) 460
49 (8) 320
49 (9) 490
44 420
49 (89) 500
72 (1) 240
49(56) 130
49 (58) 190
49 (20) 320
49 (48) 310
49 (12) 700
49 (51) 300
49(86) 110
32 (1) 310
49 (1) 330
49 (83) 150
49 (19) 280
48 700
49 (46) 320
49 (29) 220
49 (22) 200
49 (11) 390
46 330
45 140
49 (39) 360
49 (40) 280
49 (77) 380
49 (27) 120
49 (3) 240
49 (16) 380
49 (76) 380
35 290
49 (79) 200
PL 206 100 B1 cd. tablicy 12
1 2
49 (62) 580
49 (87) 210
49 (70) 180
47 170
49 (54) 270
49 (63) 260
P r z y k ł a d t e s t o w y 2
Wywoływanie artretyzmu u myszy za pomocą kolagenu typ II
Do testu użyto 8-tygodniowe samce myszy DBA/1J (Charles River Japan). Do roztworu zawierającego 2 mg/ml wołowego kolagenu typu II w 0,1 mol/l kwasie octowym (Koken) dodano równomolową ilość kompletnego środka wspomagającego Freund'a (DIFCO) w celu otrzymania emulsji i 0,2 ml tej emulsji wstrzyknięto podskórnie w okolice podstawy ogona każdej myszy. Tak samo postąpiono 21 dni po pierwszym zarażeniu, celem wywołania artretyzmu u myszy. Z każdego testowanego związku przygotowano zawiesinę w 0,5%-owym roztworze metylocelulozy i 10 mg/kg każdego testowanego związku podawano oralnie każdej myszy jeden raz dziennie od 21 do 35 dni po pierwotnym zarażeniu. Grupie kontrolnej (ujemna grupa kontrolna) podawano w taki sam sposób 0,5%-owy roztwór metylocelulozy.
Przyjmując 12 jako maksimum obliczono stopień artretyzmu w celu oceny ostrości artretyzmu, który oceniano w następujący sposób: stopień 0: brak zmian, stopień 1: obrzęk na jednej lub dwóch nogach, lub lekki obrzęk w nadgarstkowych lub stepowych stawach, stopień 2: obrzęk i zaczerwienie w większoś ci stawów, stopień 3: obszerny obrzę k w cał ej tylnej i przedniej ł apie, obliczenia zrobiono dla wszystkich czterech łap.
dni po pierwotnym zarażeniu wykonano zdjęcia rentgenowskie czterech łap i oceniono na ich podstawie stopień zniszczenia kości na skali, na której maksimum odpowiada maksymalnej sumie punktów na kończynach równej 105. I tak 0 lub 0,5 punktów oznacza obecność lub brak osteoporozy w stawach i w ich sąsiedztwie, zaś dla erozji kości, żadnych zmian dla 0 punktu, „częściowe zniszczenie kości dla 1 punktu i „całkowite zniszczenie kości dla 2 punktów w drugim do piątego stawach międzypalcowych, pierwszym do piątego stawach śródręczowym i międzystępowym, oraz w rejonach nadgarstkowym, stepowym i piętowym. Stopień zahamowania obliczono według następującego wzoru:
Stopień zahamowania (%) = 100-(punkt na skali dla testowanego związku / punkt na skali dla grupy kontrolnej) x 100.
W tablicy 13 podano stopień zahamowania artretyzmu i stopień zahamowania zniszczenia koś ci dla każdego testowanego związku po 36 dniach od początkowego zarażenia.
T a b l i c a 13
Przykład Nr Stopień zahamowania artretyzmu Stopień zahamowania zniszczenia kości
35 76 92
45 55 81
48 57 64
49 (12) 50 76
54 (2) 65 78
76 90 99
Najlepszy sposób wykonania wynalazku
Związki według wynalazku zostaną opisane dalej w przykładach, jednakże, wynalazek nie ogranicza się tylko do tych przykładów.
PL 206 100 B1
Skróty stosowane w przykładach mają następujące znaczenia, odpowiednio.
Me: metyl, Et: etyl, iPr: izopropyl, i-Bu: izobutyl, MOM: metoksymetyl, Bn: benzyl, Tr: trityl, Ph: fenyl, Boc: tert-butoksykarbonyl, CDCl3: deuterowany chloroform, DMSO-d6: deuterowany dimetylosulfotlenek,
M oznacza jednostkę „mol/l.
Wszystkie stosunki mieszania komponentów podane dla eluentu są to stosunki objętościowe.
Silikażel BW-127ZH (produkcji Fuji Silysia Chemical Ltd.) stosowano jako nośnik w chromatografii na silikażelu.
P r z y k ł a d 1
Dwa gramy 3-[5-(2,4-diizopropoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionianu etylu rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu i po dodaniu 1,42 g chlorku glinu w pokojowej temperaturze, otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody w celu oddzielenia warstwy organicznej, którą następnie przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=2:1] i otrzymano 585 mg 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionianu etylu jako olej o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz,CDCl3) δ: 1,07(6H,d,J=6,8Hz), 1,23(3H,t,J=7,3Hz), 1,38(6H,d,J=6,1Hz), 1,92-2,40(1H,m), 2,61-2,72(2H,m), 2,92-3,12(2H,m), 3,82(2H,d,J=6,1Hz), 4,13(2H,q,J=7,1Hz), 4,50-4,77 (1H,m), 6,34-6,50(2H,m), 6,88 (1H,d,J=9,3Hz), 7,49-7,58(3H,m), 12,70(1H,s)
P r z y k ł a d 2
545 mg 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionianu etylu rozpuszczono w 2,5 ml etanolu i po dodaniu 1,5 ml 5 M wodorotlenku sodu otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform i wodę, ustalono pH = 2 dodając 6M kwas chlorowodorowy i powstałą warstwę organiczną oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i roztworem nasyconego chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W rezultacie otrzymano 444 mg kwasu 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksy-benzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionowego jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3^: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,36(6H,d,J=6,1Hz), 1,95-2,31 (1H,m), 2,61-3,12(4H,m), 3,82(2H,d,J=6,1Hz), 4,50-4,77(1H,m), 6,32-6,49(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,48-7,62(3H,m), 10,00(1H,br), 12,68(1H,s)
P r z y k ł a d 3
3-[5-(2-Hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izopropoksy-fenylo]propionian izopropylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 1.
NMR (90MHz,CDCl3) δ: 1,19(6H,d,J=6,4Hz), 1,38(6H,d,J=6,1Hz), 1,39(6H,d,J=6,1Hz), 2,56-2,66(2H,m), 2,88-3,06(2H,m), 4,42-5,13(3H,m), 6,33-6,49(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60(3H,m), 12,70(1H,s).
P r z y k ł a d 4
Kwas 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izopropoksyfenylo]propionowy otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 2.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,36(6H,d,J=6,1Hz), 1,39(6H,d,J=5,9Hz), 2,61-3,08(4H,m), 4,49-4,74 (2H,m), 6,33-6,49(2H,m), 6,90(1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60(3H,m), 11,18(1H,br), 12,69(1H,s).
P r z y k ł a d 5
5,0 g 3-[5-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-hydroksy-fenylo]propionianu metylu, 9,6 g węglanu potasu i 6,4 ml jodku izopropylu zawieszono w 50 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszano przez 2 godziny w temperaturze od 50 do 60°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH 1 dodając 6M kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę organiczną przemyto wodą i roztworem nasyconego chlorku sodu, sukcesywnie, warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu =5:1] i otrzymano 4,7 g 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izopropoksyfenylo]propionianu metylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,36(6H,d,J=6,1Hz), 1,38(6H,d,J=6,1Hz), 2,52-3,06(4H,m), 3,66(3H,s), 4,49-4,80(2H,m), 6, 30-6,48(2H,m), 6,88(1H,d,J=9,3Hz), 7,49-7,58(3H,m), 12,69(1H,s)
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d 6
6,5 g 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)-2-izopropoksyfenylo]propionianu metylu rozpuszczono w 65 ml metanolu i po dodaniu 6,5 ml 5M wodorotlenku sodu otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 60°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę, ustalono pH = 2 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i warstwę organiczną oddzielono. Następnie, otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, przemytą warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, uzyskując 4,3 g kwasu 3-[5-(2-hydroksy-4-izopropoksy-benzoilo)-2-izopropoksyfenylo]propionowego jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,36(6H,d,J=6,1Hz), 1,39(6H,d,J=5,9Hz), 2,61-3,08(4H,m), 4,49-4,74 (2H,m), 6,33-6,49(2H,m), 6,90(1H,d,J=9,3Hz), 7,50-7,60(3H,m), 11,18(1H,br), 12,69(1H,s).
P r z y k ł a d 7
5,12 g kwasu 4-izobutoksy-3-(3-etoksy-3-oksopropylo)benzoesowego rozpuszczono w 51 ml chlorku metylenu i po kolejnym dodaniu 1,8 ml chlorku oksalilu i 20 μΐ N, N-dimetyloformamidu w pokojowej temperaturze, otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, 4,64 g chlorku glinu i 3,30 g 1,3-diizopropoksybenzenu sukcesywnie dodano do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze od -30°C do -20°C, po czym temperaturę podniesiono do 5°C i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody i organiczną warstwę oddzielono. Otrzymaną warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=5:1] i otrzymano 5,05 g 3-[5-(2,4-diizopropoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo] propionianu etylu jako olej o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,06(6H,d,J=6,6Hz), 1,10(6H,d,J=6,1Hz), 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 1,38(6H, d,J=6,1Hz), 1,91-2,38(1H,m), 2,47-2,69(2H,m), 2,87-3,07 (2H,m), 3,80(2H,d,J=6,4Hz), 4,00-4,81(4H,m), 6,46-6,58(2H,m), 6,79(1H,d,J=9,3Hz), 7,33(1H,d,J=8,6Hz), 7,58-7,71(2H,m).
P r z y k ł a d 8
3-[5-(2,4-diizopropoksybenzoilo)-2-izopropoksy-fenylo]propionian izopropylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 8.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,10(6H,d,J=6,1Hz), 1,20 (6H,d,J=6,4Hz), 1,37(12H,d,J=6,1Hz), 2,43-2,62(2H,m), 2,83-3,03(2H,m), 4,02-5,20(4H,m), 6,46-6,58(2H,m), 6,80(1H, d,J=9,3Hz), 7,33(1H,d,J=8,1Hz),
7,55-7,67(2H,m).
P r z y k ł a d 8
15,0 g kwasu 2,4-dimetoksybenzoesowego rozpuszczono w 150 ml chlorku metylenu, sukcesywnie dodano 8,6 ml chlorku oksalilu i 20 μl N,N-dimetyloformamidu w pokojowej temperaturze i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, dodano 32,9 g chlorku glinu w temperaturze od -45°C do -40°C, wkroplono 19,2 g 3-(2-metoksyfenylo)propionianu metylu w temperaturze od -45°C do -15°C po czym temperaturę podnoszono do temperatury otoczenia przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną wlano do lodowatej wody celem oddzielenia organicznej warstwy. Organiczną warstwę przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą warstwę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=1:2] i otrzymano 15,1 g 3-[5-(2,4-dimetoksybenzoilo)-2-metoksyfenylo]propionianu metylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,48-2,68(2H,m), 2,89-3,03(2H,m), 3,66(3H,s), 3,72(3H,s), 3,86(3H,s), 3,88(3H,s), 6,47-6,57(2H,m), 6,83(1H,d,J=9,0Hz), 7,32(1H,d,J=9,0Hz), 7,64-7,72(2H,m.)
P r z y k ł a d 10
0,5 ml 2'-hydroksyacetofenonu i 1,86 g chlorku glinu dodano do roztworu 500 mg 3-[5-(2,4-dimetoksybenzoilo)-2-metoksyfenylo]propionian metylu w 5 ml 1,2-dichloroetanu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez dwie godziny w temperaturze 35°C do 55°C. Otrzymaną mieszaninę wlano do lodowatej wody dla wydzielenia z niej fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=1:1]
PL 206 100 B1 i otrzymano 316 mg 3-[5-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-hydroksyfenylo]propionianu metylu jako ciał o stałe o jasnożołtej barwie.
P r z y k ł a d 11 g kwasu 2,4-dimetoksybenzoilowego rozpuszczono w 1040 ml chlorku metylenu i sukcesywnie dodano 0,7 ml N,N-dimetyloformamidu i 4 6 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, dodano rozwór 102,3 g 3-(2-metoksyfenylo)propionianu metylu w 80 ml chlorku metylenu i roztwór oziębiono do -20°C, a następnie dodano 146,4 g chlorku glinu i mieszano przez 1 godzinę w łaźni lodowej. Potem wkroplono 129 ml octanu etylu, dodano 322,0 g chlorku glinu w małych porcjach w temperaturze od 5 do 20°C i roztwór mieszano przez 4 godziny ogrzewają c do wrzenia. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodowatej wody, 6M kwasu chlorowodorowego, i metanolu i oddzielono fazę organiczną. Otrzymaną fazę organiczną przemyto 6M kwasem chlorowodorowym, dodano wodę i pH tej fazy ustalono na 10 dodając 10%-owy wodny roztwór wodorotlenku sodu dla separacji fazy wodnej. Fazę wodną połączono z octanem etylu i ustalono pH 8 dodając 6M kwas chlorowodorowy dla wydzielenia z niej fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono na bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano na kolumnie chromatograficznej z silikaż elem [eluent heksan:octan etylu=4:3] i otrzymano 74,5 mg 3-[5-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-hydroksyfenylo]propionianu metylu jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,77(2H,t,J=6,8Hz), 2,96(2H,t,J=6,8Hz), 3,73(3H,s), 5,78(1H,s), 6,36(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,46(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,49(2H,m), 7,54 (1H,d,J=8,8Hz), 7,90(1H,s), 12,59(1H,s)
P r z y k ł a d 12
Związki wymienione w tablicy 14 otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 11.
O R3
T a b l i c a 14
COOMe
Nr Przykładu R3 R4z
12 (1) OH izopropyl
12 (2) OH (1-metylocyklopentylo)metyl
12 (3) OH Cyklopentyl
12 (4) Me OH
12 (5) OH Cyklopentylometyl
12 (6) OH Br
(1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,27(6H,d,J=6,8Hz), 2,76-2,79 (2H,m), 2,89-2,98(3H,m), 3,73(3H,s), 6,75(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 6,92(1H,d,J=1,6Hz), 6,97(1H,d,J=9,2Hz), 7,51-7,55(3H,m), 7,92 (1H, s), 12,07(1H, s).
(2)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,93(3H,s), 1,31-1,38(2H,m), 1,52-1,57(2H,m), 1,66-1,70(4H,m), 2,61(2H,s), 2,77-2,80(2H,m), 2,95-2,98(2H,m), 3,73(3H,s), 6,68(1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 6,86 (1H,d,J=1,2Hz), 6,97(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,53(3H,m), 7,93(1H,s), 12,07(1H,s).
PL 206 100 B1 (3)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,57-1,75(4H,m), 1,78-1,84(2H,m), 2.07-2,11(2H,m), 2,76-2,79 (2H,m), 2,95-3,03(3H,m), 3,73(3H,s), 6,76(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 6,93-6,98(2H,m), 7,50-7,54(3H,m), 7,90(1H,s), 12,06(1H,s) (4)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,16(3H,s), 2,58 (2H, t, J=7,6Hz), 2,81(2H,t,J=7,6Hz), 3,57(3H,s), 6,65(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 6,71 (1H,d,J=2,0Hz), 6,88(1H,d,J=8,4Hz), 7,12(1H,d,J=8,0Hz), 7,42 (1H,dd, J=8,0,2,4Hz), 7,46(1H,d,J=2,0Hz), 9,87(1H,brs), 10,44 (1H,brs) (5)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,18-1,23(2H,m), 1,52-1,75(6H,m), 2,08-2,16(1H,m), 2,62(2H,d, J=7,6Hz), 2,76-2,79(2H,m), 2,95-2,98(2H,m), 3,73(3H,s), 6,69(1H,dd,J=8,2,1,6Hz), 6,87(1H, d,J=1,6Hz), 6,97(1H, d,J=8,8Hz), 7,51-7,53(3H,m), 7,91(1H,s), 12,08(1H,s) (6)
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2,78(2H,t,J=6,0Hz), 2,96 (2H,t,J=6,0Hz), 3,73(3H,s), 6,98(1H,d,J=8,4Hz), 7,03 (1H, dd,J=8,4,2,0Hz), 7,47-7,52(4H,m), 8,02(1H,brs), 12,06(1H,s).
P r z y k ł a d 13
5,00 g kwasu 2-fluoro-4-metoksybenzoesowego rozpuszczono w 50 ml chlorku metylenu i po kolejnym dodaniu 20 μl N,N-dimetyloformamidu i 3,9 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze otrzymaną mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, dodano sukcesywnie 8,23 g chlorku glinu i 6,28 g 3-(2-metoksyfenylo)propionianu metylu chłodząc w łaźni lodowej i ten roztwór mieszano przez dwie godziny chłodząc w łaźni lodowej. Potem dodano 19,64 g chlorku glinu i roztwór mieszano przez dwie godziny ogrzewając go do wrzenia. Po dodaniu octanu etylu do mieszaniny reakcyjnej mieszaninę wylano do oziębionego lodem 6M kwasu chlorowodorowego dla wydzielenia fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, 6M kwasem chlorowodorowym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan: octan etylu=1:2] i otrzymano 2,52 g 6 -(2-fluoro-4-hydroksybenzoilo)-2-chromanonu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,85(2H,dd,J=8,2,7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 6,55(1H,brs), 6,66(1H, dd,J=11,4,2,0Hz), 6,75 (1H,dd,J=8,6,2,4Hz), 7,12(1H,d,J=8,4Hz), 7,52(1H,t,J=8,4Hz), 7,68-7,73(2H,m)
P r z y k ł a d 14
3,50 g kwasu 4-izopropoksy-3-(3-izopropoksy-3-oksopropylo)benzoesowego rozpuszczono w 35 ml chlorku metylenu i sukcesywnie dodano 20 μl N,N-dimetyloformamidu i 1,6 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze, a potem oziębiono do temperatury -50°C i sukcesywnie dodano 3,17 g chlorku glinu i 2,91 g 1,3-diizobutoksybenzenu, po czym temperaturę mieszaniny podnoszono do temperatury otoczenia przez 30 minut. Następnie, mieszaninę mieszano przez jedną godzinę stosując ogrzewanie do temperatury wrzenia. Z kolei, 0,790 g chlorku glinu dodano do mieszaniny i mieszano przez jedną godzinę, jednocześnie grzejąc ją w temperaturze wrzenia. Teraz mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny lodowatej wody i metanolu dla wydzielenia z niej fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, 6M kwasem chlorowodorowym i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 4,01 g 3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenylo] propionianu izopropylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,23 (6H,d,J=6,1Hz), 1,97-2,26(1H,m), 2,71-2,92(4H,m), 3,78(2H,d,J=6,7Hz), 4,91-5,18(1H,m), 6,38-6,48(2H,m), 6,95(1H,d,J=9,0Hz), 7,40-7,59 (3H,m), 8,18(1H,brs), 12,65(1H,s).
P r z y k ł a d 15
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 14.
(1) 3-[5-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionian izobutylu
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 0,89(6H,d,J=6,6Hz), 1,07(6H,d,J=6,8Hz), 1,6-2,4(2H,m), 2,6-3,2(4H,m), 3,82(2H,d,J=6,1Hz), 3,87(2H,d,J=6,6Hz), 6,3-6,5(2H,m), 6,88(1H,d,J=9,3Hz), 7,0-7,6(4H,m), 12,63(1H,s) (2) 3-[2-hydroksy-5-(4-izobutoksybenzoilo)fenylo]propionian izopropylu
PL 206 100 B1
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,05(6H,d,J=6,6Hz), 1,22 (6H,d,J=6,4Hz), 1,90-2,35(1H,m), 2,62-3,05 (4H,m), 3,80(2H, d,J=6,4Hz), 4,90-5,18(1H,m), 6,89-7,00(3H,m), 7,51-7,85(4H,m), 8,34(1H,brs).
P r z y k ł a d 16
6,00 g kwasu 4-izobutoksy-3-(3-metoksy-3-okso-propylo)benzoesowego rozpuszczono w 60 ml chlorku metylenu, dodano sukcesywnie 20 μl N,N-dimetyloformamidu i 2,8 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny w pokojowej temperaturze. Po oziębieniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury -30°C dodano, sukcesywnie, 5,17 g chlorku glinu i 3,68 g 1-fluro-3,5-dimetoksybenzenu i mieszaninę mieszano przez 30 minut, jednocześnie stosując chłodzenie w łaźni lodowej. Teraz mieszaninę reakcyjną wylano do oziębionego lodem 6M kwasu chlorowodorowego w celu wydzielenia się fazy organicznej. Oddzieloną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, 6M kwasem chlorowodorowym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 5,40 g 3-[5-(2-fluoro-4,6-dimetoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionianu metylu jako bezbarwny olej.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,05(6H,d,J=6,8Hz), 2,10-2,17(1H,m), 2,61(2H,t,J=7,8Hz), 2,96(2H,t, J=7,8Hz), 3,66(3H,s), 3,72(3H,s), 3,80(2H,d,J=6,4Hz), 3,85(3H,s), 6,28-6,32(2H,m), 6,82(1H,d, J=8,4Hz), 7,69-7,73(2H,m).
P r z y k ł a d 17
5,00 g 3-[5-(2-fluoro-4,6-dimetoksybenzoilo)-2-izobutoksyfenylo]propionianu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 50 ml chlorku metylenu i 3,5 ml octanu etylu i po dodaniu 12,7 g chlorku glinu otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 godzin stosując ogrzewanie do wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do oziębionego lodem kwasu 6M chlorowodorowego w celu oddzielenia fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, 6M kwasem chlorowodorowym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent -heksan:octan etylu = 2:1] i otrzymano 2,82 g 3-[5-(2-fluoro-4,6-dihydroksybenzoilo)-2-hydroksyfenylo]propionianu metylu w postaci pianki o żółtawej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,75(2H,t,J=6,0Hz), 2,95(2H,t,J=6,8Hz), 3,72(3H,s), 6,13(1H,dd, J=12,0,2,4Hz), 6,29-6,30(1H,m), 6,89(1H,d,J=8,4Hz), 7,26(1H,brs), 7,46-7,49(2H,m), 7,95(1H,brs), 11,82(1H,s)
P r z y k ł a d 18
Otrzymano zawiesinę 74,2 g 3-[5-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-hydroksyfenylo]propionianu metylu w 742 ml toluenu a następnie dodano 2,23 g monowodzianu kwasu p-toluenosulfonowego. Otrzymaną zawiesinę mieszano przez 4 godziny i ogrzewano do wrzenia, a następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano sukcesywnie octan etylu i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zestalono eterem diizopropylowym i przemyto etanolem, otrzymując 56,3 g 6-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-chromanonu jako ciało stałe o żółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,85 (2H,t,J=6,8Hz), 3,08(2H,t,J=6,8Hz), 6,37(1H,d,J=2,2Hz), 6,40(1H,dd,J=8,6,2,2Hz), 7,20-(1H,d,J=8,3Hz), 7,41(1H,d,J=8,6Hz), 7,56(1H,dd,J=8,4,2,2Hz), 7,62 (1H,d, J=2,0Hz), 10,70(1H,s), 12,06(1H,s)
P r z y k ł a d 19
Następujące związki otrzymano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie 18.
(1) 6-(4-hydroksy-2-metylobenzoilo)-2-chromanon
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,36(3H,s), 2,84(2H,t,J=7,4Hz), 3,07(2H,t,J=7,4Hz), 6,71(1H,dd, J=8,4,2,4Hz), 6,78(1H,d,J=2,4Hz), 6,88(1H,brs), 7,09(1H,d,J=8,0Hz), 7,25(1H,d,J=8,4Hz), 7,66(1H, dd,J=8,0,2,0Hz), 7,67(1H,s) (2) 6-(2-fluoro-4,6-dihydroksybenzoilo)-2-chromanon
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,83-2,87(2H,m), 3,08(2H,t,J=8,0Hz), 5,98(1H,brs), 6,15(1H,dd, J=12,2,2,4Hz), 6,30-6,31(1H,m), 7,11(1H,d,J=8,4Hz), 7,54-7,57(2H,m), 11,89(1H,s)
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d 20
50,0 g 6-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-chromanonu, 17,6 ml cyklopentanolu i 55,4 g trifenylofosfiny rozpuszczono w 500 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano wkraplając 41,6 ml azodikarboksylanu diizopropylu, w temperaturze od 15 do 32°C i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody dla wydzielenia fazy organicznej. Fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 54,7 g 6-[4-(cyklopentyloksy)-2hydroksybenzo-ilo]-2-chromanonu jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,42-2,20(8H,m), 2,74-3,10(4H,m), 4,60-5,03(1H,m), 6,31-6,48(2H,m), 7,12(1H,d,J=9,0Hz), 7,30-7,58(3H,m), 12,55(1H,s)
P r z y k ł a d 21
Związki wymienione w tablicy 15 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 20.
T a b l i c a 15
O R3
Ο
Nr przykład u R4z R3 R5
21 (1) Cyklopentyl F H
21 (2) Izopentyl OH H
21 (3) Neopentyl OH H
21 (4) Cykloheksyl OH H
21 (5) Cyklopentyl OH F
21 (6) Cyklopentyl Me H
21 (7) CH(CH2CH3)2 OH H
21 (8) Cykloheksylometyl OH H
21 (9) Cyklopropylometyl OH H
21 (10) Cykloheptyl OH H
21 (11) Cyklopentylometyl OH H
21 (12) 3-pirydylometyl OH H
21 (13) Cyklobutyl OH H
21 (14) Benzyl OH H
(1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,64-1,71(2H,m), 1,78-1,99(6H,m), 2,82-2,86(2H,m), 3,06-3,09(2H,m), 4,79-4,82(1H,m), 6,62(1H,dd,J=12,2,2,0Hz), 6,76(1H,dd,J=8,6,2,4Hz), 7,11(1H,d,J=8,4Hz), 7,55(1H,t, J=8,8Hz), 7,68-7,72(2H,m) (2)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,95(6H,d,J=6,4Hz), 1,68(2H,q,J=6,8Hz), 1,78-1,84(1H,m), 2,82-2,85(2H,m), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 4,04(2H,t,J=6,8Hz), 6,40(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,49(1H,d,J=2,0Hz), 7,13(1H,d,J=8,8Hz), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,53-7,55(2H,m), 12,53(1H,s) (3)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,05(9H,s), 2,84-2,88(2H,m), 3,08-3,11(2H,m), 3,66(2H,s), 6,44(1H,dd, J=8,8,3,6Hz), 6,51(1H, d, J=2,4Hz), 7,16(1H,d,J=8,8Hz), 7,45-7,57(3H,m), 12,54(1H,s)
PL 206 100 B1 (4)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,1-2,2(10H,m), 2,7-3,2(4H,m), 4,1-4,5(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 7,14(1H,d, J=8,8Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,54(1H,s) (5)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1, 59-1,71(2H,m), 1,75-1,98(6H,m), 2,82-2,86(2H,m), 3,06-3,09(2H,m), 4,79-4,81(1H,m), 6,13(1H,dd,J=13,2,2,4Hz), 6,32(1H,t,J=1,2Hz), 7,11(1H,d,J=8,0Hz), 7,53-7,57(2H,m), 12,03(1H,s) (6)
NMR (400MHz, CDCI3) δ 1,6-1,7(2H,m), 1,7-2,0(6H,m), 2,39(3H,s), 2,83(2H,t,J=7,4Hz), 3,06(2H, t,J=7,4Hz), 4,80-4,85(1H,m), 6,71(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,79(1H,d,J=2,4Hz), 7,09(1H,d,J=8,8Hz), 7,29(1H,d,J=8,4Hz), 7,66(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,70(1H,d,J=2,0Hz) (7)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,96(6H,t,J=7,2Hz), 1,5-1,9(4H,m), 2,7-3,2(4H,m), 4,0-4,4(1H,m), 6,4-6,5(2H,m), 7,15(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,55(1H,s) (8)
NMR(90MHz, CDCl3) δ: 0,8-2,0(11H,m), 2,7-3,2(4H,m), 3,82(2H,d,J=5,9Hz), 6,3-6,5(2H,m), 7,14(1H,d,J=8,8Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,54(1H,s) (9)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 0,3-0,8(4H,m), 1,1-1,4(1H,m), 2,7-3,2(4H,m), 3,87(2H,d,J=6,8Hz), 6,4-6,5(2H,m), 7,13(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,53(1H,s) (10)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,2-2,2(12H,m), 2,7-3,2(4H,m), 4,4-4,7(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 7,14(1H, d,J=9,0Hz), 7,4-7,7(3H,m), 12,55(1H,s) (11)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,33-1,41(2H,m), 1,57-1,68(4H,m), 1,81-1,89(2H,m), 2,35-2,42(1H,m), 2,84-2,87(2H,m), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,90(2H,d,J=6,8Hz), 6,42(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,51(1H,d,J=2,4Hz), 7,16(1H,d,J=8,8Hz), 7,47(1H,d,J=9,2Hz), 7,55-7,57(2H,m), 12,55(1H,s), (12)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,70-3,20(4H,m), 5,15(2H,s), 6,40-6,60(2H,m), 7,10-7,90(6H,m), 8,60-8,70(2H,m), 12,51(1H,s) (13)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,69-1,77(1H,m), 1,87-1,94(1H,m), 2,18-2,23(2H,m), 2,48-2,51(2H,m), 2,83-2,87(2H,m), 3,09(2H,t,J=6,8Hz), 4,69-4,73(1H,m), 6,36(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,40(1H,d,J=2,4Hz), 7,15(1H,d,J=8,5Hz), 7,47(1H,d,J=9,0Hz), 7,54-7,57(2H,m), 12,54(1H,s) (14)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,83-2,87(2H,m), 3,10(2H,t,J=8,0Hz), 5,13(2H,s), 6,51(1H,dd, J=9,2,2,4Hz), 6,61(1H,d, J=2,4Hz), 7,16(1H,d,J=8,4Hz), 7,34-7,57(8H,m), 12,53(1H,s)
P r z y k ł a d 22
54,7 g 6-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-chromanonu zawieszono w 274 ml metanolu, do którego dodano, wkraplając, 71,9 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu w temperaturze od 0 do 4°C i tę zawiesinę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od 2 do 4°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i 6M kwasu chlorowodorowego, do której dodano wodę dla wydzielenia z niej fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość zestalono, traktując mieszanym rozpuszczalnikiem złożonym z diizopropyloeteru i heksanu (1:1) i otrzymano 45,3 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,43-2,12(8H,m), 2,73-2,96(4H,m), 3,70(3H,s), 4,68-4,92(1H,m), 6,31-6,46(2H,m), 6,89(1H,d,J=8,1Hz), 7,24-7,58(3H,m), 9,90(2H,brs)
P r z y k ł a d 23
Związki wymienione w tablicy 16 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 22.
PL 206 100 B1
T a b l i c a 16
O R3
COOMe
Przykład nr R3 R4z R5
23 (1) F Cyklopentyl H
23 (2) OH Izopentyl H
23 (3) OH Neopentyl H
23 (4) OH Cykloheksyl H
23 (5) OH Cyklopentyl F
23 (6) Me Cyklopentyl H
23 (7) OH CH(CH2CH3)2 H
23 (8) OH Cykloheksylometyl H
23 (9) OH Cyklopropylometyl H
23 (10) OH Ceykloheptyl H
23 (11) OH Izobutyl H
23 (12) OH Cyklopentylometyl H
23 (13) OH 3-pirydylometyl H
23 (14) OH Cyklobutyl H
23 (15) OH Benzyl H
(1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,63-1,69(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,74-2,77(2H,m), 2,92-2,95(2H,m), 3,72(3H,s), 4,78-4,82(1H,m), 6,61(1H,dd,J=12,2,2,4Hz), 6,73(1H,dd,J=8,8, 2,4Hz), 6,91(1H,d,J=8,4Hz), 7,48(1H,t,J=8,4Hz), 7,58-7,61(1H, m), 7,67(1H,d,J=1,2Hz), 7,98(1H,s) (2)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,95(6H,d,J=6,6Hz), 1,68(2H,q,J=6,6Hz), 1,76-1,86(1H,m), 2,73-2,76(2H,m), 2,92-2,95(2H,m), 3,70(3H,s), 4,03(2H,t,J=6,6Hz), 6,38(1H,dd,J=6,3,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=1,7Hz), 6,94(1H, J=8,1Hz), 7,32-7,52(3H,m), 7,82(1H,s), 12,64(1H,s) (3)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,04(9H,s), 2,76-2,79(2H,m), 2,90-2,97(2H,m), 3,67(2H,s), 3,70(3H,s), 6,43(1H,dd,J=9,0,2,8Hz), 6,50(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 7,46-7,49(2H,m), 7,53 (1H,d,J=9,2Hz), 7,87(1H,s), 12,64(1H,s) (4)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,1-2,2(10H,m), 2,6-3,1(4H,m), 3,70(3H,s), 4,1-4,5(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 6,90(1H,d,J=8,5Hz), 7,3-7,6(3H,m), 8,12(1H,s), 12,69(1H,s) (5)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,61-1,68(2H,m), 1,78-1,95(6H,m), 2,76(2H,t,J=5,6Hz), 2,93(2H,t, J=6,4Hz), 3,72(3H,s), 4,77-4,80(1H,m), 6,13(1H,dd,J=13,2,2,4Hz), 6,31(1H,t,J=1,2Hz), 6,92 (1H,d, J=8,8Hz), 7,48-7,52(2H,m), 7,90(1H,s),11,90(1H,s) (6)
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1,6-2,0(8H,m), 2,34(3H,s), 2,73 (2H, t,J=6,4Hz), 2,93(2H,t,J=6,4Hz), 3,68(3H,s), 4,79-4,83(1H,m), 6,70(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 6,77(1H,d,J=2,4Hz), 6,89(1H,d,J=8,8Hz), 7,26(1H,d,J=8,4Hz), 7,53 (1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,64(1H,d,J=2,4Hz), 8,13(1H,s)
PL 206 100 B1 (7)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,96(6H,t,J=7,2Hz), 1,5-1,9(4H,m), 2,7-3,1(4H,m), 3,72(3H,s), 4,1-4,4(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 6,95(H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 7,86(1H,s), 12,67(1H,s) (8)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,7-2,1(11H,m), 2,6-3,1(4H,m), 3,72 (3H,s), 3,82(2H,d,J=5,9Hz), 6,3-6,5(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 7,96(1H,brs), 12,67(1H,s) (9)
NMR(90MHz, CDCl3) δ: 0,2-1,6(5H,m), 2,6-3,2(4H,m), 3,71(3H,s), 3,86(2H,d,J=6,8Hz), 6,3-6,5(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,0Hz), 7,2-7,7(4H,m), 8,8-10,6(1H,br) (10)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,2-2,2(12H,m), 2,6-3,1(4H,m), 3,72(3H,s), 4,3-4,7(1H,m), 6,3- 6,4(2H,m), 6,94(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 7,89(1H,s), 12,67(1H,s) (11) ciało stałe o barwie jasnożołtej
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,8-2,3(1H,m), 2,6-3,7(4H,m), 3,72(3H,s), 3,78(2H,d, J=6,6Hz), 6,35-6,51(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,0Hz), 7,40-7,59(3H,m), 7,8-8,2(1H,br), 12,66 (1H,s) (12)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,38(2H,m), 1,57-1,68(4H,m), 1,81-1,88(2H,m), 2,34-2,41(1H,m), 2,76-2,79(2H,m), 2,95(2H,t,J=6,6Hz), 3,72(3H,s), 3,89(2H,d,J=6,9Hz), 6,41(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,49(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=8,3Hz), 7,45-7,54(3H,m), 7,85(1H,s), 12,64(1H,s) (13)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,60-3,10(4H,m), 3,70(3H,s), 5,15(2H,s), 6,40-6,60(2H,m), 6,93(1H,d, J=8,3Hz), 7,20-7,90(6H,m), 8,60-8,70(2H,m), 12,65(1H,s) (14)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,66-1,78(1H,m), 1,86-1,94(1H,m), 2,17-2,22(2H,m), 2,45-2,52(2H,m), 2,77(2H,t,J=6,8Hz), 2,96(2H,t,J=6,8Hz), 3,73(3H,s), 4,68-4,72(1H,m), 6,35(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,38(1H, d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 7,45-7,48(2H,m), 7,53(1H,d,J=8,8Hz), 7,85(1H,s), 12,65(1H,s) (15)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,76-2,79(2H,m), 2,96(2H,t,J=6,4Hz), 3,73(3H,s), 5,12(2H,s), 6,49(1H,dd, J=9,0,2,8Hz), 6,59(1H,d,J=2,8Hz), 6,96(1H,d,J=8,0Hz), 7,33-7,49(7H,m), 7,56(1H,d,J=8,8Hz), 7,86(1H,s), 12,64(1H,s)
P r z y k ł a d 24
2,00 g 6-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-chromanonu rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 0,65 ml 2-propanolu i 2,21 g trifenylofosfiny i do którego wkroplono roztwór 1,7 ml azodikarboksylanu diizopropylu w 2 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 18-37°C, i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody celem oddzielenia fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml metanolu i wkroplono 3,39 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu, chłodząc w łaźni lodowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od 5 do 10°C. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny chloroformu i wodnego rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-toluen:octan etylu=4:1] i po dodaniu heksanu otrzymano 2,36 g 3-[2-hydroksy-5-(2-hydroksy-4-izopropoksybenzoilo)fenylo]propionianu metylu jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,36(6H,d,J=6,0Hz), 2,61(2H,t,J=7,6Hz), 2,84(2H,t,J=7,6Hz), 3,59(3H,s), 4,70-4,6(1H,m), 6,48(1H,dd,J=8.8,2.0Hz), 6,52(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,43 -7,48(3H,m), 10,42(1H,brs), 12,08(1H,brs)
P r z y k ł a d 25
Przygotowano zawiesinę 10,0 g 6-(2,4-dihydroksy-benzoilo)-2-chromanonu w 100 ml chlorku metylenu, do której dodano 3,53 ml 3,4-dihydro-1H-piranu i 0,884 g p-toluenosulfonianu pirydyniowego i mieszaninę mieszano przez 18 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i organiczną fazę oddzielono.
PL 206 100 B1
Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono na bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 6,99 g 6-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)benzoilo]-2-chromanon jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(6H,m), 2,86(2H,t,J=7,6Hz), 3,10(2H,t,J=7,6Hz), 3,6-3,7(1H,m), 3,8-3,9(1H,m), 5,52(1H,t,J=3,2Hz), 6,55(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,72(1H,d,J=2,4Hz), 7,14(1H,d,J=8,4Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,39(1H,s)
P r z y k ł a d 26
Przygotowaną zawiesinę 6-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)benzoilo]-2-chromanonu w 18,6 ml metanolu oziębiono do temperatury 0°C i dodano, wkraplając, 4,02 g 28%-owego roztworu metanolu sodu w metanolu, po czym mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od -5°C do 0°C. Następnie, mieszaninę wylano do mieszaniny octanu etylu i 6M kwasu chlorowodorowego, do której dodano wodę, i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 3,29 g 3-{2-hydroksy-5-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)benzoilo]fenylo]propionianu metylu jako olej o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(6H,m), 2,77(2H,t,J=6,0Hz), 2,96(2H,t,J=6,2Hz), 3,6-3,7(1H,m), 3,73(3H,s), 3,8-3,9(1H,m), 5,51(1H,t,J=3,2Hz), 6,54(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,71(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H, d,J=8,8Hz), 7,4-7,6(3H,m), 7,87(1H,s), 12,50(1H,s)
P r z y k ł a d 27
Przygotowano zawiesinę złożoną z 1,83 g 4-(bromometylo) benzoesanu metylu i 1,33 g węglanu potasu w 32 ml N,N-dimetyloformamidu i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od 60 do 70°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano ją do mieszaniny octanu etylu i lodowatej wody, a następnie organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i po przemyciu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-heksan: octan etylu=3:1] i otrzymano 2,75 g 4-{[4-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)benzoilo]-2-(3-metoksy-3-okso-propylo)fenoksy]metylo]benzoesan metylu jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,2Hz), 3,08(2H,t,J=7,2Hz), 3,6-3,7(1H,m), 3,67(3H,s), 3,8-3,9(1H,m), 3,93(3H,s), 5,24(2H,s), 5,4-5,6(1H,m), 6,54(1H,d,J=8,0Hz), 6,71(1H,s), 6,93(1H,d,J=8,0Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,09(2H,d,J=7,6Hz), 12,51(1H,s)
P r z y k ł a d 28
Przygotowano zawiesinę zawierającą 2,70 g 4-{[4-[2-hydroksy-4-(tetrahydro-2H-piran-2-yloksy)benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesan metylu w 27 ml tetrahydrofuranu, do której dodano 27 ml 1M kwasu chlorowodorowego i tę zawiesinę mieszano przez 3 godziny w pokojowej temperaturze a potem jedną godzinę w temperaturze od 30 do 40°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wlano do mieszaniny octanu etylu i wody i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość zestalono, dodając eter diizopropylowy i odsączony stały produkt przemyto eterem diizopropylowym, uzyskując 2,28 g 4-{[4-(2,4-dihydroksybenzoilo)-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)-fenoksy]metylo}benzoesanu metylu jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,24(2H,s),
6,36(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,45(1H,d,J=2,4Hz), 6,58(1H,brs), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55(5H,m), 8,09(2H,dd,J=6,8,1,6Hz), 12,60 (1H,s)
P r z y k ł a d 29
Przygotowano zawiesinę zawierającą 32,0 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu i 32,0 g węglanu potasu w 320 ml N,N-dimetyloformamidu, którą ogrzano do temperatury 50°C. Następnie, dodano 28,6 g 6-(bromometylo)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazolu i mieszano jedną godzinę w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyj68
PL 206 100 B1 nej do temperatury pokojowej wlano ją do mieszaniny octanu etylu z wodą, ustalono pH 7 dodając 6M kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Następnie, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluentheksan:octan etylu=2:1] i otrzymano 32,5 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu metylu w formie oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,60-1,66(2H,m), 1,74-1,99(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H, t, J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 3,68(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,33(2H,s), 5,57(2H,s), 6,37 (1H, dd, J=9,0,2,8Hz), 6,48(1H,d,J=2,8Hz), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,36(1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,57(4H,m), 7,72(1H,d,J=8,0Hz), 12,69(1H,s)
P r z y k ł a d 30 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 96 ml metanolu i 96 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 32 ml 5M kwasu chlorowodorowego w temperaturze pokojowej i tę mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Otrzymany wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i eterem diizopropylowym, sukcesywnie, otrzymując 26,3 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu metylu w postaci ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 2,96(2H,t, J=7,6Hz), 3,58(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,42(2H,s), 6,47-6,51(2H,m), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,437,45(2H,m), 7,55-7,57(2H,m), 7,68(1H,s), 7,79(1H,d,J=8,4Hz), 12,02(1H,s), 12,41(1H,brs)
P r z y k ł a d 31
0,66 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-({4-[3-(metoksymetoksy)-5-izoksazolilo]benzylo}oksy)fenylo]propionianu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 4 ml metanolu i 4 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 3 ml 6M kwasu chlorowodorowego w pokojowej temperaturze, i następnie tę mieszaninę mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze a potem 20 minut grzejąc do temperatury wrzenia. Otrzymany wytrącony produkt odsączono i stały produkt przemyto eterem diizopropylowym, otrzymując 0,40 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(3-hydroksy-5-izoksazolilo)benzyl]oksy}fenylo)propionianu metylu jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 1,5-1,8(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 2,95(2H,t,J=7,6Hz), 3,57(3H,s), 4,92(1H,m), 5,33(2H,s), 6,48(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,51(1H,d,J=2,0Hz), 6,58(1H,s), 7,19(1H,d,J=8,4Hz), 7,44(1H,d,J=8,8Hz), 7,5-7,6(2H,m), 7,62(2H,d,J=8,0Hz), 7,85(2H,d,J=8,4Hz), 11,41(1H,br), 12,01(1H,s)
P r z y k ł a d 32
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 31.
(1) kwas 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenoksy}metylo)-3-hydroksybenzoesowy
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,90-2,00(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,89(2H,t, J=7,6Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,23 (2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,17(1H,d,J=8,4Hz), 7,41-7,49(4H,m), 7,54-7,57(2H,m), 10,20(1H,s), 12,05(1H,s), 12,48(2H,brs) (2) 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-5-ilo)metoksy]fenylo}propionian metylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 2,75(1H,brs), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 4,81-4,84(1H,m), 5,29(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,99(1H,d,J=8,8Hz), 7,48(1H,d,J=8,4Hz), 7,51(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,57(2H,m), 7,68 (1H,dd, J=8,4,2,0Hz), 7,91(1H,s), 12,69(1H,s)
P r z y k ł a d 33
Przygotowano zawiesinę zawierającą 3,00 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu i 2,16 g węglanu potasu w 30 ml N,N'-dimetyloformamidu i zawiesinę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, 2,55 g 6-(bromometylo)-2-(metoksymetylo)-1,2-benzizoksazol-3(2H)-onu dodano w tej samej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano do niej mieszaninę octanu etylu i wody. pH = 5 ustalono przez dodanie 5 M kwasu chlorowodorowego a następnie organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad
PL 206 100 B1 bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzne z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=1:1] i otrzymano 3,90 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[2-(metoksy-metylo)-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu metylu w postaci żółtego oleju.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,10(2H,t, =7,6Hz), 3,47(3H,s), 3,68(3H,s), 4,81-4,83(1H,m), 5,31(2H,s), 5,35(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,35(1H,d,J=8,4Hz), 7,39(1H,s), 7,49-7,57(3H,m), 7,90 (1H,d,J=8,4Hz), 12,68(1H,s)
P r z y k ł a d 34
3,65 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[2-(metoksymetylo)-3-okso-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 40 ml metanolu i 40 ml 1,4-dioksanu, i do mieszaniny dodano 30 ml 6M kwasu chlorowodorowego w pokojowej temperaturze, po czym otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny ogrzewając do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano chloroform oraz wodę i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent-chloroform:etanol=50:1] i otrzymano 1,90 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksylo-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu metylu w postaci ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 2,96(2H,t, J=7,6Hz), 3,58(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,42(2H,s), 6,47-6,51(2H,m), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,43-7,45(2H,m), 7,55-7,57(2H,m), 7,68(1H,s), 7,79(1H,d, J=8,4Hz), 12,02(1H,s), 12,41(1H,brs)
P r z y k ł a d 35
Przygotowano zawiesinę zawierającą 26,0 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu metylu w 182 ml metanolu, do której wkroplono 10,5 g wodorotlenku sodu w 78 ml wody, w temperaturze pokojowej. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze, dodano wodę i ustalono pH=1,5 dodając 6M kwas chlorowodorowy. Wytrącony stały produkt odsączono, rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalnikuchloroformie i metanolu, po czym przemyto wodą i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przemyto heksanem i uzyskano 22,5 g kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksylo-1,2-benzizoksazol-6-ylo)metoksy]fenylo}propionowego w postaci ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,95-1,97(2H,m), 2,59(2H,t,J=7,2Hz), 2,94(2H,t, J=7,2Hz), 4,88-4,95(1H,m), 5,42(2H,s), 6,48-6,51(2H,m), 7,20(1H,d,J=9,2Hz), 7,43-7,47(2H,m), 7,55-7,57(2H,m), 7,69(1H,s), 7,80(1H,d,J=8,0Hz), 12,06(1H,s), 12,30 (2H,brs)
P r z y k ł a d 36
Przygotowano zawiesinę 40,0 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}-propionianu metylu, 23,8 g 4-(bromometylo)benzoesanu metylu i 17,3 g węglanu potasu w 400 ml N,N-dimetyloformamidu i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę dodano do mieszaniny octanu etylu i wody. Utworzoną fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość traktowano eterem diizopropylowym i utworzone kryształy odsączono. Po rekrystalizacji z metanolu otrzymano 40,1 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesanu metylu w postaci kryształów o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,50-2,04(8H,m), 2,58-3,18(4H,m), 3,67(3H,s), 3,93(3H,s), 4,71-4,93(1H,m), 5,24(2H,s), 6,30-6,49(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,47-7,56(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,1Hz), 12,68(1H,s)
P r z y k ł a d 37
Przygotowano zawiesinę złożoną z 1,00 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu, 0,809 g 4-(bromometylo)-2-metoksybenzoesanu metylu i 0,539 g węglanu potasu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i tę zawiesinę mieszano przez 30 minut w temperaturze od 50-60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody. Po ustaleniu pH = 2 przez dodanie 6M kwasu chlorowodorowego otrzymano fazę
PL 206 100 B1 organiczną, którą wydzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną stosując kolumnę z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=2:1] i otrzymano 1,08 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-2-metoksybenzoesanu metylu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,59-1,66(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t, J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 3,90(3H,s), 3,94(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,20(2H,s), 6,37(1H, dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,03(1H,d,J=8,0Hz), 7,09(1H,s), 7,50 (1H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,55(2H,m), 7,84(1H,d,J=8,0Hz), 12,68(1H,s)
P r z y k ł a d 38
Przygotowano zawiesinę złożoną z 1,36 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu, 1,43 g eteru 5-[4-(bromometylo)fenylo]-3-izoksazolilometoksymetylowego i 0,975 g węglanu potasu w 12 ml N,N-dimetyloformamidu i tą zawiesinę mieszano przez 30 minut grzejąc ją do temperatury 60°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody. Po ustaleniu pH = 2 przez dodanie 6M kwasu chlorowodorowego otrzymano fazę organiczną, którą wydzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono metodą chromatograficzną stosując kolumnę z silikażelem [eluent-octan etylu] i otrzymano 0,76 g 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-({4-[3-(metoksymetoksy)-5-izoksazolilo]-benzyl}oksy)-fenylo]-propionianu metylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(8H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,59(3H,s), 3,67(3H,s), 4,7-4,9(1H,m), 5,22(2H,s), 5,38(2H,s), 6,26(1H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48 (1H,d, J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,5-7,6(5H,m), 7,78 (2H,d,J=8,4Hz), 12,70(1H,s)
P r z y k ł a d 39
Związki wymienione w tablicy od nr 17 do 21 otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie 36.
Każdy ze związków nr 39(47) i 39(61) do 39(64) w tych tablicach syntezowano ze związku który miał jako R4 grupę hydroksylową, w celu podstawienie R4.
Tablica 17
O R3
Przykład Rza RJ Nr Rq R’ Rd R Rc Ru
39 (1) Me OH 2-tienyl H H H COOMe H
39 (2) Me F 0-cyklopentyl H H H COOMe H
39 (3) Me OH 0 -izoamyl H H H COOMe H
39 (4) Me OH 0-neopentyl H H H COOMe H
39 (5) Me OH 0-cykloheksyl H H H COOMe H
39(6) Me OH 0-cyklopentyl H OMOM H COOMe H
39 (7) Me OH cyklopentylometyl H H H COOMe H
39 (8) Me OH 0-cyklopentyl H H H S02N(Boc)2 H
39 (9) Me OH 0 -cyklopentyl H H H CN H
39 (10) Me OH 0 -izobutyl H H H CN H
39(11) Me OH 0 -izobutyl H H H NO2 H
39(12) Me OH izopropyl H H H COOMe H
PL 206 100 B1 cd. tablicy 17
39(13) Me OH (1-metylocyklopentylo)metyl H H H COOMe H
39(14) Me OH 0 - cyklopentyl H H H SO2NMe2 H
39(15) Me OH 0 -cyklopentylometyl H H H COOMe H
39(16) Me OH 0 -(3-pirydylo)metyl H H H COOMe H
39(17) Me OH 0 -cyklopentyl H H MeO COOMe Me
39(18) Me OH 0-cyklopentyl H H H CH2COOEt O H
39(19) Me OH 0-cyklohutyl H H H COOMe H
39(20) Me OH 0-benzyl H H H COOMe H
39 (21) Me OH 0-cyklopentyl H H H S02N (Boc) Me H
39 (22) Me OH 0 -cyklopentyl H H H CONMe2 H
39 (23) Me OH 0-cyklopentyl H H H N(Boc)S02Me H
39 (24) Me OH 0-cyklopentyl H H H CON(Boc)Me H
Tablica 18
Przykład Nr R“ RJ R'* RJ R“ R R RJ
39 (25) Me OH cyklopentyl H H H COOMe H
39 (28) Me OH 0 -cyklopentyl H H F COOMe H
39(29) Me OH 0 -cyklopentyl H H COOMe COOMe H
39 (30) i-Pr H 0 -izobutyl H H H COOMe H
39 (31) Me OH 0 -izobutyl H 0-i-Pr H COO-i-Pr H
39 (32) Me OH 0 -cyklopentyl H H 0-i-Bu COO-i-Bu H
39 (33) Me OH 0 -izobutyl H H H COOMe H
39(34) i-Pr OH 0 -izobutyl H H H COOMe H
39 (35) i-Pr OH 0-izobutyl H H COOMe H H
39(36) i-Pr OH 0 -izobutyl H COOMe H H H
39(37) Me OH 0 -cyklopentyl H F H COOMe H
39(38) Me OH 0 -cyklopentyl F H H COOMe H
39(39) Me Me 0 -cyklopentyl H H H COOMe H
39(40) Me OH 0-cyklopentyl H H H S03Ph H
39 (41) Me OH 0-CH(CH2CH3 )2 H H H COOMe H
39(42) Me OH 0-cykloheksylometyl H H H COOMe H
39(43) Me OH 0-cyklopropylornety1 H H H COOMe H
39(44) Me OH 0-cykloheptyl H H H COOMe H
39(45) Me OH 0-cyklopentyl H H H P(0)OEt)2 H
39 (46) i-Pr OH 0-izobutyl H H H CN H
39(47) Me OH 0-(2-piradynylo)metyl H H H COOMe H
PL 206 100 B1
PL 206 100 B1
Tablica 20
r' R2* r4z
39(55) •per MeO metyl cyklopentyl
39(56) t-BuodN-KYX^rX' O^O-l-Bu metyl cyklopentyl
39(57) σ izopropyl izobutyl
39(58) metyl cyklopentyl
39(59) BOOG-^y' metyl cyklopentyl
39(60) df metyl cyklopentyl
(1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 3,94(3H,s), 5,26(2H,s), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 7,1-7,2(2H,m), 7,31(1H,d,J=2,0Hz), 7,40(1H,dd,J=4,8,0,8Hz), 7,47(1H,dd, J=3,6,0,8Hz), 7,52(2H,d,J=8,0Hz), 7,5-7,7(3H,m), 8,10(2H,d,J=8,4Hz), 12,18(1H,s)
PL 206 100 B1 (2)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,71(2H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,64-2,68(2H,m), 3,03-3,07(2H,m), 3,66(3H,s), 3,93(3H,s), 4,78-4,82(1H,m), 5,23(2H,s), 6,61(1H,dd,J=12,4,2,4Hz), 6,73 (1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,90(1H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,51(3H,m), 7,67-7,70(2H,m), 8,06- 8,09(2H,m) (3)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,97(6H,d,J=6,8Hz), 1,70(2H,q,J=6,8Hz), 1,79-1,87(1H,m), 2,69(2H, t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 4,05(2H,t,J=6,8Hz), 5,24(2H,s), 6,40(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,50(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,0Hz), 7,51-7,55(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,67 (1H,s) (4)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,04(9H,s), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(2H,s), 3,67(3H,s),
3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,43(1H,dd,J=9,0,2,8Hz), 6,50(1H,d,J=2,8Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,56(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,65(1H,s) (5)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,1-2,2(10H,m), 2,68(2H,t,J=6,8Hz), 3,08(2H,t,J=6,6Hz), 3,67(3H,s), 3,93(3H,s), 4,1-4,5(1H,m), 5,24(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,09(2H, d,J=8,3Hz), 12,67(1H,s) (6)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,64(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t, J=7,6Hz), 3,41(3H,s), 3,52(3H,s), 3,67(3H,s), 3,93(3H,s), 4,81-4,82(1H,m), 5,27(2H,s), 5,32(2H,s), 6,37(1H, dd,J=8,8,2,0Hz), 6,48(1H,d,J=2,0Hz), 6,99(1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,56(4H,m), 7,75(1H,d, J=8,0Hz), 7,80(1H,s), 12,70(1H,s) (7)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,17-1,26(2H,m), 1,52-1,75(6H,m), 2,04-2,16(1H,m), 2,62(2H,d, J=7,6Hz), 2,69(2H,t,J=7,3Hz), 3,08(2H,t,J=7,8Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,69 (1H,dd, J=8,2,1,5Hz), 6,87(1H,d,J=1,5Hz), 6,94(1H,d,J=8,3Hz), 7,49-7,52(3H,m), 7,56-7,59(2H,m), 8,09(2H,d, J=8,3Hz), 12,09 (1H,s) (8)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,49(18H,s), 1,63-1,68(2H,m), 1,78-1,97(6H,m), 2,69 (2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 4,80-4,82(1H,m), 5,28(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,0Hz), 6,91(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,56(3H,m), 7,63(2H,d,J=8,4Hz), 8,14(2H,d,J=8,8Hz), 12,68 (1H,s) (9)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,61-1,69(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t, J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,24(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,48 (1H,m d,J=2,4Hz), 6,91(1H,d,J=8,4Hz), 7,49(1H,d,J=8,8Hz), 7,53-7,58(4H,m), 7,72(2H,d,J=8,4Hz), 12,69(1H,s) (10)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,33(1H,m), 2,60-2,75(2H,m), 2,99-3,20(2H,m), 3,67(3H,s), 3,78 (2H,d,J=6,6Hz), 5,24(2H,s), 6,35-6,51(2H,m), 6,92(1H,d, J=9,3Hz), 7,46-7,77(7H,m), 12,64(1H,s) (11)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,20(6H,d,J=6,1Hz), 1,8-2,4(1H,m), 2,64(2H,t, J=7,2Hz), 3,09(2H,t,J=7,2Hz), 3,79(2H,d,J=6,6Hz), 4,8-5,2(1H,m), 5,30(2H,s), 6,3-6,6(2H,m), 6,92(1H,d, J=9,0Hz), 7,4-7,8(5H,m), 8,29(2H,d,J=8,6Hz), 12,64(1H,s) (12)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,27(6H,d,J=6,8Hz), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 2,88-2,95(1H,m), 3,08(2H,t, J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,75(1H,dd,J=8,2,1,6Hz), 6,92(1H,d,J=2,0Hz), 6,94(1H,d, J=8,0Hz), 7,51-7,59(5H,m), 8,09(2H,d,8,0Hz), 12,09(1H,s) (13)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,93(3H,s), 1,31-1,36(2H,m), 1,50-1,55(2H,m), 1,66-1,69(4H,m), 2,61(2H,s), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,67 (1H,dd, J=8,4,1,6Hz), 6,86(1H,d,J=2,0Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,60(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,08(1H,s) (14)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,69(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 2,75(6H,s), 3,09(2H,t,J=8,0Hz), 3,68(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,26(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,50(1H,d,J=8,8Hz), 7, 54-7,56(2H,m), 7,62(2H,d,J=8,4Hz), 7,84(2H, d,J=8,4Hz), 12,68(1H,s)
PL 206 100 B1 (15)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,33-1,38(2H,m), 1,57-1,66(4H,m), 1,82-1,87(2H,m), 2,35-2,41(1H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,89(2H,d,J=6,8Hz), 3,94(3H,s), 5,24(2H,s), 6,41(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,50(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,56(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,4Hz),
12,66 (1H,s) (16)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,60-3,20(4H,m), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,14(2H,s), 5,25(2H,s), 6,40-6,70(2H,m), 6,94(1H,d,J=9,3Hz), 7,30-7,90(7H,m), 8,10(2H,d,J=8,1Hz), 8,60-8,80(2H,m), 12,64(1H,s) (17)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,69(2H,t,J=8,1Hz), 3,07(2H,t, J=8,1Hz), 3,65(3H,s), 3,84(6H,s), 3,92(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,15(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,65(2H,s), 6,92(1H,d,J=8,6Hz), 7,50-7,55(3H,m), 12,68(1H,s) (18)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,27(3H,t,J=7,1Hz), 1,56-1,64(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,68(2H,t, J=7,6Hz), 3,05(2H,t,J=7,6Hz), 3,64(2H,s), 3,66(3H,s), 4,17(2H,q,J=7,1Hz), 4,81-4,82(1H,m), 5,16 (2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,1Hz), 6,47(1H,d,J=2,0Hz), 6,96(1H,d,J=9,0Hz), 7,33(2H,d,J=7,8Hz), 7,39(2H,d, J=7,8Hz), 7,50-7,54(3H,m), 12,71(1H,s) (19)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,68-1,76(1H,m), 1,86-1,92(1H,m), 2,15-2,25(2H,m), 2,45-2,53(2H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 4,69-4,72(1H,m), 5,24(2H,s), 6,336,39(2H,m), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,55(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,4Hz), 12,66(lH,s) (20)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,69(2H,t,J=8,0Hz), 3,07(2H,t,J=8,0Hz), 3,66(3H,s), 3,94(3H,s), 5,12(2H,s), 5,24(2H,s), 6,49(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,60(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,35-7,44 (5H,m), 7,50-7,55(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,65(1H,s) (21)
NMR(400MHz, CDCI3) δ: 1,35(9H,s), 1,62-1,66(2H,m), 1,76-1,96(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,36(3H,s), 3,67(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,27(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,91(1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,61(5H,m), 7,95(2H,d,J=8,4Hz), 12,67(1H,s) (22)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,01(3H,brs), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,13(3H,brs), 3,67(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,55(7H,m), 12,69(1H,s) (23)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,48(9H,s), 1,60-1,66(2H,m), 1,81-1,96(6H,m), 2,69(2H,t,J=8,0Hz), 3,07(2H,t,J=8,0Hz), 3,45(3H,s), 3,66(3H,s), 4,81-4,83(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,29 (2H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55(5H,m), 12,69(1H,s)
39(24)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,17(9H,s), 1,60-1,68(2H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,2Hz), 3,05(2H,t,J=7,6Hz), 3,32(3H,s), 3,66(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,22(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,0Hz), 7,46-7,57(7H,m), 12,69(1H,s) (25)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,73(4H,m), 1,79-1,84(2H,m), 2,05-2,11(2H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 2,97-3,05(1H,m), 3,08(2H,t,J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,76(1H,dd,J=8,4,1,6Hz),
6,93-6,95(2H,m), 7,51-7,59(5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,0Hz), 12,09(1H,s) (28)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,66(2H,m), 1,74-1,98(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 3,98(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,2Hz), 6,47(1H,d,J=2,2Hz), 6,90(1H, d,J=8,3Hz), 7,24-7,28(2H,m), 7,49(1H,d,J=9,0Hz), 7,51-7,55(2H,m), 7,99(1H,t,J=7,8Hz), 12,68(1H,s) (29)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,65(2H,m), 1,80-1,95(6H, m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t, J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,93(3H, s), 3,94(3H,s), 4,78-4,83(1H,m), 5,24(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,91(1H,d,J=8,4Hz), 7,50(1H,d,J=8,8Hz), 7,51-7,56(2H,m), 7,62-7,64(1H,m), 7,79(2H, d,J=8,0Hz), 12,68(1H,s)
PL 206 100 B1 (30)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,05(6H,d,J=6,6Hz), 1,19(6H,d,J=6,3Hz), 1,90-2,36(1H,m), 2,52-2,77(2H,m), 2,86-3,16(2H,m), 3,80(2H,d,J=6,6Hz), 3,93(3H,s), 4,86-5,14(1H,m), 5,25(2H,s), 6,86-7,02(3H,m),
7.47- 7,81(6H,m), 8,09(2H,d,J=8,3Hz) (31)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,38(6H,d,J=6,4Hz), 1,40(6H,d,J=6,1Hz), 1,9-2,4(1H,m), 2,6-2,8(2H,m), 3,0-3,2(2H,m), 3,68(3H,s), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 4,5-5,0(1H,m), 5,1-5,5(1H,m), 5,25(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,97(1H,d,J=9,3Hz), 7,5-7,7(6H,m), 12,68(1H,s) (32)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,01(6H,d,J=6,6Hz), 1,06(6H,d,J=6,6Hz), 1,64-1,73(2H,m), 1,78-1,96 (6H,m), 2,08(1H,sep,J=6,6Hz), 2,15(1H,sep,J=6,6Hz), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 3,82(2H,d,J=6,6Hz), 4,10(2H,d,J=6,6Hz), 4,79-4,84(1H,m), 5,18(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,1,7Hz), 6,48(1H,d,J=1,7Hz), 6,92(1H,d,J=8,3Hz), 7,00-7,03(2H,m), 7,49-7,55(3H,m), 7,82(1H,d,J=7,8Hz), 12,69(1H,s) (33)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,95-2,23(1H,m), 2,69(2H,t,J=7,1Hz), 3,09(2H,t, J=7,1Hz), 3,67(3H,s), 3,79(2H,d,J=6,1Hz), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 6,35-6,48(2H,m), 6,93 (1H,d, J=8,5Hz),
7.47- 7,57(5H,m), 8,09(2H,d,J=7,8Hz), 12,65 (1H,s) (34)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,19(6H,d,J=6,1Hz), 1,90-2,14(1H,m), 2,52-2,72(2H,m), 2,99-3,16(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,6Hz), 3,93(3H,s), 4,87-5,16(1H,m), 5,25(2H,s), 6,35-6,51(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,47-7,57(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,3Hz), 12,65(1H,s) (35)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,18(6H,d,J=6,1Hz), 1,86-2,33(1H,m), 2,64(2H,t, J=6,6Hz), 3,07(2H,t,J=6,6Hz), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 3,94(3H,s), 4,80-5,20(1H,m), 5,23(2H,s), 6,35-6,49(2H,m), 6,95(1H,d,J=9,0Hz), 7,40-7,72(5H,m), 7,99-8,11(2H,m), 12,66(1H,s) (36)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,20(6H,d,J=6,1Hz), 1,90-2,28(1H,m), 2,58-2,74(2H,m), 3,03-3,21(2H,m), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 3,93(3H,s), 4,88-5,17(1H,m), 5,63(2H,s), 6,35-6,51(2H,m), 6,99(1H,d,J=9,0Hz), 7,26-7,83(6H,m), 8,06(1H,dd,J=7,3,1,2Hz), 12,68(1H,s) (37)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,29(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,2Hz), 6,98(1H,d,J=9,3Hz), 7,50(1H,d,J=9,0Hz), 7,53-7,56(2H,m), 7,61(1H,t,J=7,6Hz), 7,78 (1H, dd, J=10,5, 1,2Hz), 7,89(1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 12,68(1H,s) (38)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,60-1,67(2H,m), 1,75-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 3,05(2H,t, J=8,0Hz), 3,66(3H,s), 3,93(3H,s), 4,78-4,80(1H,m), 5,23(2H,s), 6,12(1H, dd, J=13,0,2,4Hz), 6,30(1H,s), 6,90(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,55(4H,m), 8,08(2H,d,J=8,4Hz), 11,95(1H,s) (39)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,2-1,7(2H,m), 1,7-2,0(6H,m), 2,35(3H,s), 2,65(2H,t,J=8,0Hz), 3,04(2H,t, J=8,0Hz), 3,66(3H,s), 3,93(3H,s), 4,79-4,83(1H,m), 5,23(2H,s), 6,69(1H,dd,J=8,8, 2,4Hz), 6,77(1H,d, J=2,4Hz), 6,87(1H,d,J=8,8Hz), 7,2-7,3(1H,m), 7,50(2H,d,J=8,4Hz), 7,63(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,67 (1H,d, J=2,4Hz), 8,08(2H,d,J=8,0Hz) (40)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,60-1,68(2H,m), 1,77-1,97(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,2Hz), 3,08(2H,t, J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 4,80-4,82(1H,m), 5,27(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,91(1H,d,J=8,3Hz), 7,00-7,02(2H,m), 7,27-7,32 (3H,m), 7,49(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,62(4H,m), 7,89(2H, d, J=8,4Hz), 12,66(1H,s) (41)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,96(6H,t,J=7,2Hz), 1,6-1,8(4H,m), 2,68(2H,t,J=6,8Hz), 3,08(2H,t,J=6,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 4,1-4,3(1H,m), 5,25(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,10(2H,d,J=8,1Hz), 12,67(1H,s)
PL 206 100 B1 (42)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,7-2,0(11H,m), 2,68(2H,t,J=7,7Hz), 3,08(2H,t,J=8,1Hz), 3,67(3H,s), 3,81(2H,d,J=5,9Hz), 3,93(3H,s), 5,24(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,09(2H, d,J=8,5Hz), 12,67(1H,s) (43)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 0,3-0,8(4H,m), 1,1-1,5(1H,m), 2,6-2,8(2H,m), 3,0-3,2(2H,m), 3,67(3H,s), 3,86(2H,d,J=6,8Hz), 3,94(3H,s), 5,24(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,09(2H, d,J=8,3Hz), 12,67(1H,s) (44)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,3-2,0(12H,m), 2,68(2H,t,J=6,8Hz), 3,08(2H,t,J=6,8Hz), 3,67(3H,s), 3,93(3H,s), 4,3-4,6(1H,m), 5,24(2H,s), 6,3-6,4(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,3Hz), 7,5-7,6(5H,m), 8,09(2H,d, J=8,3Hz), 12,68(1H,s) (45)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,34(6H,t,J=7,6Hz), 1,60-1,98(8H,m), 2,69(2H,t,J=7,2Hz), 3,08(2H,t, J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 4,10-4,19(4H,m), 4,80-4,82(1H,m), 5,23(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6, 93(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,56(5H,m), 7,84-7,89(2H,m), 12,69(1H,s) (46)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,19(6H,d,J=6,1Hz), 1,96-2,20(1H,m), 2,55-2,71(2H,m), 2,99-3,17(2H,m), 3,79(2H,d,J=6,3Hz), 4,86-5,14(1H,m), 5,24(2H,s), 6,37-6,48(2H,m), 6,90(1H,d,J=9,3Hz), 7,46-7,77(7H,m), 12,63(1H,s) (47)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,69(2H,t,J=7,2Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 5,30(2H,s), 6,54(1H,dd,J=8,8,2,8Hz), 6,62(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,60(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,4Hz), 8,58-8,60(2H,m), 8,82(1H,s), 12,62(1H,s) (48)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,61-1,68(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 3,05(2H,t, J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 3,66(3H,s), 4,81-4,84(1H,m), 5,27(2H,s), 5,57(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,99(1H,d,J=8,8Hz), 7,50-7,57(4H,m), 7,64(1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 7,75(1H,s), 12,70(1H,s) (49)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,66(2H,m), 1,67-1,98(6H,m), 2,67(3H,s), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,25(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,57(5H,m), 8,11(2H,d,J=8,0Hz), 12,70(1H,s) (50)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,63-1,67(2H,m), 1,67(9H,s), 1,78-1,96(6H,m), 2,63(2H,t,J=7,6Hz), 3,00(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,81-4,83(1H,m), 5,09(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,97(1H,d,J=8,6Hz), 7,50(1H,d,J=8,8Hz), 7,53-7,57(2H,m), 7,80(1H,s), 8,18(1H,s), 12,69(1H,s) (51)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 3,04(2H,t,J=7,6Hz), 3,39(6H,s), 3,66(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,20(2H,s), 5,32(2H,s), 5,34(2H,s), 6,37(1H, dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,99(1H,d,J=8,8Hz), 7,18-7,32(3H,m), 7,50-7,56(3H,m), 12,70(1H,s) (52)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,63-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t, J=7,6Hz), 3,36(3H,s), 3,68(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,28(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H, d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=8,0Hz), 7,50(1H,d,J=9,2Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,64-7,70(4H,m), 12,68(1H,s) (53)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,68(11H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,2Hz), 3,09(2H,t, J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 4,81-4,84(1H,m), 5,33(2H,s), 6,38(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,92(1H,d,J=8,8Hz), 7,48-7,57(3H,m), 7,90(1H,d,J=7,6Hz), 8,00(2H,d,J=8,0Hz), 12,67(1H,s) (54)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,8Hz), 3,09(2H t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 3,69(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,30(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,31-7,35(2H,m), 7,49-7,57(3H,m), 7,87(1H,d,J=7,6Hz), 12,67(1H,s)
PL 206 100 B1 (55)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,64-1,96(8H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s),
4,18(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,32(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,8Hz), 6,48(1H,d,J=2,8Hz), 6,95(1H,d,
J=8,4Hz), 7,33(1H,d,J=7,2Hz), 7,49-7,56 (4H,m), 7,66(1H,d,J=8,0Hz), 12,69(1H,s) (56)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,66(9H,s), 1,75(9H,s), 1,77-1,98(8H,m), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 3,04(2H,t, J=8,0Hz), 3,66(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,19(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=9,2Hz), 7,06(1H,d,J=8,4Hz), 7,51(1H,d,J=9,2Hz), 7,52-7,54(2H,m), 7,66(1H,dd,J=8,
4,2,0Hz), 8,11(1H,d,J=2,0Hz), 12,69(1H,s) (57)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,04(6H,d,J=6,6Hz), 1,18(6H,d,J=6,4Hz), 1,86-2,34(1H,m), 2,53-2,70(2H,m), 2,97-3,14(2H,m), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 4,80-5,30(1H,m), 5,21(2H,s), 6,38-6,49(2H,m),
6,98(1H,d,J=9,0Hz), 7,28-7,58(4H,m), 7,81(1H,d,J=7,3Hz), 8,63(1H,d,J=4,6Hz), 8,71(1H,s), 12,66(1H,s) (58)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,48(3H,t,J=7,3Hz), 1,63-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,70(2H,t, J=7,6Hz), 3,10(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 4,53(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,84(1H,m), 5,43(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,97(1H,d,J=8,4Hz), 7,49(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,57(2H,m), 8,98(1H,s), 9,31(1H,d,J=1,2Hz), 12,66(1H,s) (59)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,39(3H,t,J=7,1Hz), 1,5-2,1(8H,m), 2,6-2,7(2H,m), 2,9-3,1(2H,m), 3,66(3H,s), 4,38(2H,q,J=7,1Hz), 4,7-4,9(1H,m), 5,19(2H,s), 6,3-6,6(3H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,17(1H,d, J=3,4Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,67(1H,s) (60)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,2-2,1(11H,m), 2,71(2H,t,J=6,8Hz), 3,11(2H,t,J=8,0Hz), 3,68(3H,s), 4,46(2H,q,J=7,1Hz), 4,7-5,0(1H,m), 5,52(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,98(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,6(3H,m), 8,24(1H,s), 12,65(1H,s) (61)
NMR (90MHz,CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,6-3,1(6H,m), 2,74(3H,s), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 5,20(2H,s), 6,4-6,7(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,18(1H,s), 7,4-7,6(3H,m), 12,67(1H,s) (62)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,63-2,40(2H,m), 2,63-2,74(2H,m),
2.94- 3,12(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 5,14(2H,s), 6,46-6,61(2H,m), 6,89(1H,d, J=9,3Hz), 7,33-7,82(5H,m), 8,58-8,69(2H,m), 12,67(1H,s) (63)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,68-2,32(2H,m), 2,55-2,74(2H,m),
2.94- 3,13(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 3,93(3H,s), 5,18(2H,s), 6,43-6,56(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,0Hz), 7,45-7,63 (5H,m), 8,08(2H,d,J=8,3Hz), 12,66(1H,s) (64)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,6-2,4(2H,m), 2,5-2,8(2H,m), 2,9-3,1(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,1Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 5,27(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,0Hz), 7,2-7,9(6H,m), 8,61(1H,d,J=4,6Hz), 12,64(1H,s)
P r z y k ł a d 40
1,50 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu, 1.04 g estru metylowego kwasu 3-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-7-karboksylowego i 1,23 trifenylofosfiny rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu, do którego wkroplono 0,92 ml azodikarboksylanu diizopropylu w temperaturze od 19 do 32°C i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody i oddzielono fazę organiczną. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1], otrzymując 1,70 g estru metylowego kwasu 3-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-1-benzotiofeno-7-karboksylowego jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
PL 206 100 B1
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,61-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,61(2H,t,J=7,6Hz), 3,00(2H,t, J=7,6Hz),3,62(3H,s), 4,04(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,43(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,0Hz), 7,10(1H,d,J=8,4Hz), 7,51-7,59(4H,m), 7,67(1H,s), 8,08(1H,d,J=7,6Hz), 8,18(1H,d,J=7,6Hz), 12,70(1H,s)
P r z y k ł a d 41
1,20 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu, 0,773 g (E)-3-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-2-propenianu etylu, i 0,984 g trifenylofosfiny rozpuszczono w 12 ml tetrahydrofuranu, do którego wkroplono 0,74 ml azodikarboksylanu diizopropylu w temperaturze od 20 do 31°C i tą mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny octanu etylu i wody i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=3:1] otrzymując 1,33 g (E)-3-(4-{[4-[4-(cylopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}fenylo)-2-propenianu etylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,35(3H,t,J=7,1Hz), 1,57-1,64(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 4,28(2H,q,J=7,1Hz), 4,81-4,82(1H,m), 5,20(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,2Hz), 6,46(1H,d,J=15,6Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,0Hz), 7,46(2H,d,J=8,0Hz), 7,50-7,55(3H,m), 7,57(2H,d,J=8,0Hz), 7,70(1H,d,J=16,0Hz), 12,69(1H,s)
P r z y k ł a d 42
Związki wymienione w tablicach od 22 do 25 i tablicy 25-2 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 40.
Każdy ze związków 42(6) i 42(22) do 42(25) w tych tablicach syntezowano ze związku, w którym podstawnikiem R4z był atom wodoru, aby zastąpić potem atom wodoru inną grupą R4z.
Tablica 22
Przykład nr n R2z r4z R“ Rb Rc R”
42(1) 0 m etyl cyklopentyl H H CFbCHaCOOEt H
42(2) 0 metyl cyklopentyl Me H COOMe H
42(3) 0 izopropyl izobutyl H H MeS H
42(4) 0 metyl cyklopentyl H MeO CHzCHzCOOEt H
42(5) 0 metyl cyklopentyl H H COOMe Me
42(6) q metyl z> H H COOMe H
42(7) 1 izopropyl izobutyl H COOMe H H
42(8) Ί izopropyl izobutyl H H COOMe H
42(9) 0 metyl cyklopentyl H CH2CH2COOMe MeO H
PL 206 100 B1
PL 206 100 B1
(1)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,24(3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,66(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,64(2H,t, J=7,6Hz), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 2,98 (2H,t,J=7,6Hz), 3,04(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,13(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,15(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=9,0Hz), 7,22 2H,d,J=8,0Hz), 7,36(2H,d,J=8,0Hz), 7,50-7,54(3H,m), 12,70(1H,s) (2)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,5-20(8H,m), 2,43(3H,s), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 3,93(3H,s), 4,8-4,9(1H,m), 5,19(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,97(1H,d,J=9,2Hz), 7,4-7,6(4H,m), 7,91-7,92(2H,m), 12,70(1H,s)
PL 206 100 B1 (3)
NMR (90MHz, CDCl3) δ : 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,19(6H,d,J=6,4Hz), 1,98-2,28(1H,m), 2,50-2,70(5H,m), 2,93-3,11(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,6Hz), 4,92-5,14(3H,m), 6,35-6,50(2H,m), 6,95(1H,d,J=9,4Hz), 7,32-7,57(7H,m), 12,67(1H,s) (4)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,24(3H,t,J=7,1Hz), 1,60-1,67(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,61(2H,t,J=7,8Hz), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 2,95 (2H,t,J=7,8Hz), 3,05(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 3,85(3H,s), 4,13 (2H,q,J=7,1Hz), 4,81-4,82(1H,m), 5,14(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,2Hz), 6,47(1H,d,J=2,0Hz), 6,91-6,98(3H,m), 7,17(1H,d,J=7,3Hz), 7,50-7,54(3H,m), 12,70(1H,s) (5)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,57-1,63(2H,m), 1,70(3H,d,J=6,4Hz), 175-1,95(6H,m), 2,73(2H,dt, J=7,6,2,8Hz), 3,10(2H,dt,J=7,6,2,8Hz), 3,70(3H,s), 3,91(3H,s), 4,79-4,81(1H,m), 5,45(1H,q,J=6,4Hz), 6,34(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,45(1H,d,J=2,4Hz), 6,68(1H,d,J=8,8Hz), 7,37(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,43-7,47(3H,m), 7,51(1H,d,J=1,6Hz), 8,04(2H,d,J=8,4Hz), 12,72(1H,s) (6)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,59(2H,d,J=17,6Hz), 2,69(2H,t, J=7,6Hz), 2,85(2H,dd,J=16,4,6,4Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,0-5,1(1H,m), 5,24(2H,s), 5,77(2H,s), 6,38(1H,dd, J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,8Hz), 7,5-7,6(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,70(1H,s) (7)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,20(6H,d,J=6,4Hz), 1,97-2,25(1H,m), 2,48-2,56(2H,m), 2,85-3,28(4H,m), 3,78(2H,d,J=6,1Hz), 3,92(3H,s), 4,30(2H,t,J=6,7Hz), 4,88-5,15(1H,m), 6,36-6,48(2H,m), 6,82-6,95(1H,m), 7,40-7,64(5H,m), 7,90-8,00(2H,m), 12,66(1H,s) (8)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,22(6H,d,J=6,4Hz), 1,98-2,25(1H,m), 2,40-2,56(2H,m), 2,85-3,03(2H,m), 3,15-3,28(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,4Hz), 3,91(3H,s), 4,23-4,37(2H,m), 4,94-5,08(1H,m), 6,36-6,48(2H,m), 6,88(1H,d,J=9,1Hz), 7,34-7,55(5H,m), 8,01(2H,d,J=8,1Hz), 12,65(1H,s) (9)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,68(2H,m), 1,78-1,96(6H,m) 2,63(2H,t,J=7,6Hz), 2,66(2H,t, J=7,6Hz), 2,96(2H,t,J=7,6Hz), 3,02(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 3,66(3H,s), 3,85(3H,s), 4,79 4,84(1H,m), 5,08(2H,s), 6,37(1H,d,J=9,3Hz), 6,47(1H,s), 6,87(1H,d,J=8,3Hz), 6,97(1H,d,J=8,6Hz), 7,22-7,28(2H,m), 7,51-7,55(3H,m), 12,71(1H,s) (10)
R1 oznacza 1-tritylo-1H-benzimidazol-6-il
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,95(6H,m), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 3,03(2H,t,J=7,6Hz), 3,63(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,47-6,53(2H,m), 6,96-7,00(1H,m), 7,14-7,35(16H,m), 7,40(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 7,47-7,53(2H,m), 7,85(1H,s), 7,92(1H,s), 12,72(1H,s)
R1 oznacza 1-tritylo-1H-benzimidazol-5-il
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,95(6H,m), 2,44(2H,t,J=7,6Hz), 2,84(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,00(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,47-6,49(1H,m), 6,63(1H,d,J=8,8Hz), 6,96-7,00(1H,m), 7,14-7,35(16H,m), 7,47-7,53(3H,m), 7,80(1H,d,J=8,4Hz), 7,89(1H,s), 12,74 (1H,s) (11)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,05(2H,t,J=7,6Hz), 3,18(3H,s), 3,67(3H,s), 3,72(2H,t,J=5,6Hz), 4,01(2H,t,J=5,6Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,18(2H,s), 6,37(1H, dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=9,2Hz), 7,40(2H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,54(5H,m), 12,69(1H,s) (12)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,76(2H,t,J=7,6Hz), 3,14(2H,t, J=7,6Hz), 3,70(3H,s), 3,99(3H,s), 4,79-4,83(1H,m), 5,60(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H, d,J=2,4Hz), 7,03(1H,d,J=8,8Hz), 7,49(1H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,59(2H,m), 7,98(1H,d,J=8,4Hz), 8,11(1H,dd, J=8,6,2,4Hz), 8,72(1H,d,J=1,2Hz), 12,66(1H,s) (13)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,66 (2H,t,J=7,8Hz), 3,03(2H,t,J=7,8Hz), 3,66(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,07(2H,s), 5,99(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,83(1H,d,J=8,0Hz), 6,88-6,97(3H,m), 7,50-7,55(3H,m), 12,71(1H,s)
PL 206 100 B1 (14)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 3, 04(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,09(2H,t,J=8,0Hz), 4,51(2H,t,J=8,0Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,16(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,0Hz), 6,96(1H,d,J=8,8Hz), 7,45(2H,d,J=8,8Hz), 7,50-7,56(3H,m), 7,60(2H, d,J=8,8Hz), 12,70(1H,s) (15)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,64(2H,t,J=7,6Hz), 3,03(2H,t,J=7,6Hz), 3,61(3H,s), 3,97(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,45(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 7,09(1H, d,J=8,4Hz), 7,52-7,61(4H,m), 7,95(1H,d,J=8,4Hz), 8,07(1H,dd,J=8,6,1,4Hz), 8,56(1H,s), 12,70 (1H,s) (16)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,4Hz), 1,18(6H,d,J=6,4Hz), 2,06-2,16(1H,m), 2,66(2H,t, J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,78(2H,d,J=6,8Hz), 3,96(3H,s), 4,95-5,04(1H,m), 5,45(2H,s), 6,42(1H,dd, J=9,2,2,4Hz), 6,49(1H,d,J=2,4Hz), 7,02(1H,d,J=8,8Hz), 7,42(1H,s), 7,51-7,57(3H,m), 7,88(1H,d,J=8,4Hz), 8,01(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,48(1H,d,J=1,6Hz), 12,66(1H,s) (17)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,38(6H,d,J=6,0Hz), 2,71(2H,t,J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 3,97(3H,s), 4,60-4,66(1H,m), 5,45(2H,s), 6,38(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 7,03(1H,d, J=8,8Hz), 7,43(1H,s), 7,50-7,56(3H,m), 7,88(1H,d,J=8,4Hz), 8,01(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,48(1H,d,J=1,6Hz), 12,67(1H,s) (18)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,71(2H,t,J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 3,96(3H,s), 4,79-4,83(1H,m), 5,45(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 7,02(1H,d,J=9,2Hz), 7,42(1H,s), 7,50(1H,d,J=9,2Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,88(1H,d,J=8,8Hz), 8,01(1H,dd, J=8,4,1,6Hz), 8,48(1H,d,J=1,6Hz), 12,68(1H,s) (19)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,9-2,4(1H,m), 2,6-3,2(4H,m), 3,67(3H,s), 3,78(2H,d, J=6,6Hz), 3,89(3H,s), 5,34(2H,s), 6,3-6,5(2H,m), 6,97(1H,d,J=9,0Hz), 7,10(1H,d,J=3,9Hz), 7,4-7,6(3H,m), 7,72(1H,d,J=3,9Hz), 12,68(1H,s) (20)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,7Hz), 1,46(3H,t,J=7,1Hz), 1,98-2,15(1H,m), 2,64-2,73(2H,m), 2,97-3,06(2H,m), 3,66(3H,s), 3,79(2H,d,J=6,6Hz), 4,51(2H,q,J=7,1Hz), 5,28(2H,s), 6,38-6,51(2H,m), 6,96(1H,d,J=9,3Hz), 7,46-7,60(3H,m), 7,9-8,0(1H,m), 8,21(1H,d,J=7,6Hz), 8,85(1H,d,J=1,5Hz), 12,63(1H,s) (21)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,42(3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,66(2H,m), 1,76-1,97(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,42(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,29(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 6,48(1H,d,J=2,0Hz), 6,99(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,55(4H,m), 7,90(1H,d,J=8,4Hz), 7,94(1H,s), 8,07(1H,s), 12,70(1H,s) (22)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,8Hz), 1,48(9H,s), 1,7-2,4(4H,m), 2,5-2,8(2H,m), 2,9-3,2(2H,m), 3,4-4,0(4H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 4,9-5,1(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,5-7,6(3H,m), 12,67(1H,brs) (23)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,89(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,7-2,4(2H,m), 2,5-2,8(2H,m), 2,9-3,3(4H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,85(2H,d,J=6,6Hz), 4,29(2H,t,J=6,4Hz), 6,3-6,5(2H,m), 6,88(1H,d, J=9,3Hz), 7,4-7,6(5H,m), 8,19(2H,d,J=8,8Hz), 12,66(1H,s) (24)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,90(6H,d,J=6,6Hz), 1,08(6H,d,J=6,6Hz), 1,4-2,3(10H,m), 2,5-2,8(2H,m), 2,9-3,2(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 3,86(2H,d,J=6,6Hz), 4,7-4,9(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 6,88(1H,d, J=9,3Hz), 7,2-7,6-(3H,m), 12,71(1H,s) (25)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,7-1,2(12H,m), 1,46(3H,t,J=7,1Hz), 1,7-2,5(2H,m), 2,4-3,2(4H,m), 3,7-4,0(4H,m), 4,54(2H,q,J=7,1Hz), 5,22(2H,s), 6,4-6,7(2H,m), 6,8-7,0(1H,m), 7,4-7,7(3H,m), 7,8-8,0(1H,m), 8,19(1H,d,J=7,3Hz), 8,82(1H,d,J=1,5Hz), 12,65(1H,s)
PL 206 100 B1 (26)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=8,0Hz), 3,66(3H,s), 3,94(3H,s), 5,06(2H,s), 5,25(2H,s), 6,40-6,41(1H,m), 6,47-6,50(2H,m), 6,62(1H,d,J=2,8Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,56(6H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,66(1H,s) (27)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,94(3H,s), 5,25(2H,s), 5,28(2H,s), 6,49(1H,dd,J=8,8,2,8Hz), 6,61(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,02-7,04(1H,m), 7,15(1H,d,J=3,6Hz), 7,36(1H,dd,J=5,2,1,2Hz), 7,50-7,56(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,4Hz), 12,65 (1H,s)
P r z y k ł a d 43
3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[(2S)-5-okso-pirolizynylo]metoksy}fenylopropionian izopropylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 40.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,6-1,6(12H,m), 1,6-3,3(9H,m), 3,4-4,4(5H,m), 4,7-5,3(1H,m), 6,2-7,8(6H,m), 12,30(1H,s), 12,63(1H,s)
P r z y k ł a d 44
1,16 g 4-{4-[4-(cylopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesanu metylu rozpuszczono w 10 ml metanolu, do którego dodano 2,6 ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie, dodano sukcesywnie wodę i chloroform do mieszaniny reakcyjnej i pH =2 ustalono dodając 6M kwas chlorowodorowy. Organiczną fazę oddzielono, przemyto sukcesywnie wodą i chloroformem po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość przemyto heksanem, uzyskując 0,64 g kwasu 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenoksy} metylo)benzoesowego w formie ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,21-3,02(12H,m), 4,77-5,03(1H,m), 5,35(2H,s), 6,44-6,52(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,3Hz), 7,41-7,89(5H,m), 8,00(2H,d,J=8,3Hz), 12.09(3H,br)
P r z y k ł a d 45
1,15 g estru metylowego kwasu 3-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-okso-propylo)fenoksy]metylo}-1-benzotiofeno-7-karboksylowego rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 10 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 2 m 5 M wodnego roztworu wodorotlenku sodu w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze, po czym dodano 2 ml wody i znowu mieszaninę mieszano przez następne 30 minut w temperaturze od 50 do 60°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do pokojowej temperatury dodano wodę i pH=2 ustalono za pomocą 6M-owego kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu chloroformu do mieszaniny reakcyjnej utworzoną fazę organiczną przemyto wodą, oddzielono i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przemyto heksanem i uzyskano 1,00 g kwasu 3-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenoksy}metylo)-1-benzotiofeno-7-karboksylowego w postaci ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,76(6H,m), 1,91-1,96(2H,m), 2,50(2H,t,J=8,0Hz), 2,84(2H,t, J=7,6Hz), 4,86-4,91(1H,m), 5,56(2H,s), 6,48-6,51(2H,m), 7,38(1H,d,J=8,8Hz), 7,47(1H, d,J=8,8Hz), 7,54(1H, d,J=1,6Hz), 7,58-7,61(2H,m), 8,02(1H,s), 8,10(1H,d,J=7,6Hz), 8,22(1H,d,J=7,6Hz), 12,07(1H,brs)
P r z y k ł a d 46
1,20 estru etylowego kwasu (E)-3-(4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}fenylo)-2-propenowego rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku o składzie: 12 ml metanolu i 12 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 2,4 ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę i pH=2 ustalono za pomocą 6M-owego kwasu chlorowodorowego. Wytrącony stały produkt odsączono, przemyto wodą i otrzymano 0,841 g kwasu (E)-3-(4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-hydroksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}fenylo)-2-propenowego jako ciało stałe o jasnożołtej barwie
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,3Hz), 2,91(2H,t, J=7,3Hz), 4,89-4,92(1H,m), 5,29(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 6,56(1H,d,J=16,1Hz), 7,18(1H,d,J=9,3Hz), 7,46(1H,d,J=8,6Hz), 7,52-7,56(4H,m), 7,60(1H,d,J=15,9Hz), 7,74(2H,d,J=8,0Hz), 12,07(3H,brs)
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d 47
16,5 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(3-hydroksy-5-izoksazolilo)benzylo]oksy}fenylo)propionianu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku o składzie: 160 ml metanolu i 160 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 20 ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i pH=1 ustalono za pomocą 6M-owego kwasu chlorodowodorowego. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wytrącony stały produkt odsączono. Następnie, wytrącony produkt rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku chloroformu i wody i przemyto wodą. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 14,3 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(3-hydroksy-5-izoksazolilo)benzyl]oksy}fenylo)propionowego w postaci ciała stałego o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-1,8(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,91(2H,t,J=7,6Hz), 4,8-5,0(1H,m), 5,33(2H,s), 6,49(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,52(1H,d,J=2,4Hz), 6,59(1H,s), 7,19(1H,m), 7,44(1H,d,J=8,4Hz), 7,5-7,6(2H,m), 7,62(2H,d,J=8,4Hz), 7,85(2H,d,J=8,0Hz), 11,45(1H,brs), 11,97(2H,brs)
P r z y k ł a d 48
0,98 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-2-metoksybenzoesanu metylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku o składzie: 10 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 2ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, pH=2 ustalono dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodowego, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pozostałość rekrystalizowano z etanolu i otrzymano 0,42 g kwasu 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]fenoksy}metylo)-2-metoksybenzoesowego jako ciało stałe o jasnożołtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,59(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H,t, J=7,6Hz), 3,84(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,30(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,10(1H, d,J=9,0Hz), 7,18(1H,d, J=9,2Hz), 7,27(1H,s), 7,46(1H,d,J=8,4Hz), 7,55-7,57(2H,m), 7,68(1H,d, J=8,0Hz), 12,04(1H,s), 12,39(2H,brs)
P r z y k ł a d 49
Związki wymienione w tablicach od 26 do 32 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 44.
PL 206 100 B1
Tablica 26
COOH
Przykład Nr 11 R5 R1 R6 R· Rb R' Rd R‘
49(1) 0 OH O-cyklopentyl H H H CH,CH,COOH H H
49(2) 0 OH O-cyklopentyl H H Me COOH H H
49(3) 0 OH 0- cyklopentyl H Me H COOH H H
49(4) 0 OH O-izobutyl H H H MeS H H
49(6) 0 OH O-izobutyl H H H MeS(0) H H
49(6) 0 OH O-izobutyl H H H MeS(O)a H H
49(7) 0 OH O-izobutyl H H H CONH, H H
49(6) 0 OH 0- izobutyl H H H CONHSOjMe H H
49(9) 0 O-izobutyl O-izobutyl H H H COOH H H
49(10) 0 MiiO O-cyklopentyl H H H COOH H H
49(11) 0 OH O-cyklopentyl H H MeO CHaCHjCOOH H H
49(12) 0 OH O-cyklopentyl H H H COOH H Me
49(13) 0 OH -O H H H COOH H H
49(14) 1 OH O-izobutyl H H COOH H H H
49(15) 1 OH O-izobutyl H H H COOH H H
49(16) 0 OH 2-tienyl H H H COOH H H
49(17) 0 F 0- cyklopentyl H H H COOH H H
49(18) 0 OH O-izoamyl H H H COOH H H
49(19) 0 OH Oneopentyl H H H COOH H H
49(20) 0 OH O-cykłoheksyl H H H COOH H H
49(21) 0 OH O- cyklopentyl H OMOM H COOH H H
49(22) 0 OH cyklopentylometyl H H H COOH H H
49(23) 0 OH O-cyklopentyl H H H SOjNBj H H
49(24) 0 OH O-izobutyl H H H CN H H
49(25) 0 OH O- izobutyl H H H no2 H H
49(26) 0 OH izopropyl H H H COOH H H
49(27) 0 OH (1-metylocyklopentylo) metyl H H H COOH H H
49(28) 0 OH O-cyklopentyl H H H SO2NMe2 H H
49(29) 0 OH 0-cyklopentylometyl H H H COOH H H
49(30) 0 OH O-(3-pirydylo)metyl H H H COOH H H
49(31) 0 OH O-cyklopentyl H H MeO COOK MeO H
49(32) 0 OH 0-cyklópentyl H H H CHjCOOH H H
PL 206 100 B1
Tablica 27
Przykład Nr n R3 R4 R6 R* Rh R' Rd R·
49(33) 0 OH O-cyklobutyl H H H COOH H H
49(34) 0 OH O-benzyl H H H COOH H H
49(35) 0 OH O-cyldppentyl H H H SOsNHMe H H
49(36) 0 OH O-cyklopentyl H H H CONMes H H
49(37) 0 OH Ocykłopentyl H H H NHSOjMe H H
49(38) 0 OH O-cyklopentyl H H H CONHMe H H
49(39) 0 OH cyklopentyl H H H COOH H H
49(40) 0 OH O-furfuryl H H H COOH H H
49(41) 0 OH 0-2-tienyl H H H COOH H H
49(42) 0 OH O-cyWopentyl H H F COOH H H
49(43) 0 OH O-cyklopentyl H H COOH COOH H H
49(44) 0 H O-izobutyl H H H COOH H H
49(45) 0 OH O-izobutyl H OńPr H COOH H H
49(46) 0 OH Ocykłopentyl H H O-i-Bu COOH H H
49(47) 0 OH O-izobutyl H H H COOH H H
49(48) 0 OH O-izobutyl H H H CONHOH H H
49(49) 0 OH O-izobutyl H H COOH H H H
49(50) 0 OH O-izobutyl H COOH H H H H
49(51) 0 OH O-cyklopentyl H F H COOH H H
49(52) 0 OH O-cyklopentyl F H H COOH H H
49(53) 0 Me O-cyklopentyl H H H COOH H H
49(54) 0 OH O-cyklopentyl H H H SO3H H H
49(55) 0 OH OCHiCHsCH^j H H H COOH H H
49(56) 0 OH O-cykloheksylometyl H H H COOH H H
49(57) 0 OH 0- cyklopropylometyl H H H COOH H H
49(58) 0 OH O-cykloheptyl H H H COOH H H
49(59) 0 OH O-cyklopentyl H H H P(O)(OEt)2 H H
49(60) 0 OH O-(pirazynylo)- metyl H H H COOH H H
49(61) 0 OH O-cyklopentyl H H CHjCHjCOOH MeO H H
49(62) 0 OH O-cyklopentyl H H H CONHSOjMe H H
PL 206 100 B1
PL 206 100 B1
Tablica 29
Przykład Nr R,y ... ..... -
49(72) cyklopentyl Hooc^rfr COOH
49(73) cyklopentyl ho°cO<^ COOH
49(74) cyklopentyl COOH
49(75) cyklopentyl CCT H COOH
49(76) cyklopentyl COOH
49(77) cyklopentyl 0- HOOC7 COOH
49(78) cyklopentyl :o COOH
49(79) cyklopentyl λ.ΧΧ' COOH
49(80) cyklopentyl HOOC tr COOH
PL 206 100 B1
Tablica 31
Przykład Nr r4z Rty R>
49(86) cyklopentyl Hooc-CCr^ COOH
49(87) cyklopentyl COOH
49(88) izobutyl H -H COOH
49(89) izobutyl I^JIH N=N
49(90) izobutyl łN-NH COOH
PL 206 100 B1
Tablica 31
Przykład Nr R4z R1y R*
49(86) cyklopentyl hoocXXX^ COOH
49(87) cyklopentyl COOH
49(88) izobutyl COOH
49(89) izobutyl X ł^JJH N=N
49(90) izobutyl Vnh COOH
Tablica 32
O OH
•»4z
COOH
Przykład Nr
49(91) X-
49(92)
49(93) X
49(94) i-,,
49(95)
49(96)
49(97)
49(98) •'Ύ^ι
PL 206 100 B1 (1)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,55(4H,t,J=7,6Hz), 2,84(2H,t, J=7,6Hz), 2,88(2H,t,J=7,6Hz), 4,90-4,91(1H,m), 5,21(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,19(1H,d,J=8,4Hz), 7,27(2H,d,J=8,0Hz), 7,40(2H,d,J=8,0Hz), 7,46(1H,d,J=8,8Hz), 7,53-7,55(2H,m), 12,05(1H,s), 12,13(2H,brs) (2)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,76(6H,m), 1,94-1,96(2H,m), 2,55(3H,s), 2,58(2H,t,J=7,2Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 4,89-4,91(1H,m), 5,29(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,16-7,19(1H,m), 7,39 (1H,d,J=8,0Hz), 7,42(1H,s), 7,46(1H,d,J=8,4Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,87(1H,d,J=8,0Hz), 12,05(1H,s), 12,47(2H,brs) (3)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-1,8(6H,m), 1,8-2,0(2H,m), 2,41(3H,s), 2,55(2H,t,J=7,6Hz), 2,90(2H,t, J=7,6Hz), 4,8-5,0(1H,m), 5,30(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,25(1H,d,J=8,4Hz), 7,47(1H,d,J=8,4Hz), 7,5-7,6(3H,m), 7,79(1H,d,J=7,6Hz), 7,82(1H,s), 12,07(3H,brs) (4)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,01(6H,d,J=6,6Hz), 1,95-2,24(1H,m), 2,49(3H,s), 2,63-2,79(2H,m), 2,95-3,10(2H,m), 3,77(2H,d,J=6,7Hz), 5,12(2H,s), 6,36-6,50(2H,m), 6,95(1H,d,J=9,1Hz), 7,20-7,59(7H,m), 12,66(2H,brs) (5)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,6Hz), 1,95-2,30(1H,m), 2,70-2,81(5H,m), 3,00-3,20(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,4Hz), 5,24(2H,s), 6,39-6,48(2H,m), 6,95(1H,d,J=9,3Hz), 7,46-7,77(7H,m), 12,63(2H,brs) (6)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,8Hz), 1,95-2,30(1H,m), 2,62-2,82(2H,m), 2,96-3,16(5H,m), 3,78(2H,d,J=6,6Hz), 5,27(2H,s), 6,36-6,48(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,3Hz), 7,43-7,69(5H,m), 8,00(2H,d, J=8,4Hz), 12,63(2H,brs) (7)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,8Hz), 1,99-2,07(1H,m), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,91(2H,t, J=7,6Hz), 3,83(2H,d,J=6,6Hz), 5,32(2H,s), 6,52-6,55(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,3Hz), 7,38(1H,brs), 7,47(1H,d, J=9,5Hz), 7,54-7,57(4H,m), 7,91(2H,d,J=8,3Hz), 7,99(1H,brs), 12,00(1H,brs), 12,15(1H,brs) (8)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,19(1H,m), 2,50-2,64(2H,m), 2,82-2,98(2H,m), 3,32(3H,s), 3,84(2H,d,J=6,6Hz), 5,36(2H,s), 6,50-6,57(2H,m), 7,13-7,68(7H,m), 8,00(2H,d,J=8,3Hz), 11,99(1H,s), 12,14(1H,brs) (9)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,67(6H,d,J=6,8Hz), 1,05(6H,d,J=6,7Hz), 1,60-1,88(1H,m), 1,98-2,25(1H,m), 2,67-2,75(2H,m), 3,01-3,20(2H,m), 3,61(2H,d,J=6,3Hz), 3,78(2H,d,J=6,3Hz), 5,22(2H,s), 5,98(2H,brs), 6,45-6,59 (2H,m), 6,87(1H,d,J=9,3Hz), 7,34-7,69(5H,m), 8,12(2H,d,J=8,1Hz) (10)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-1,8(6H,m), 1,8-2,1(2H,m), 2,53(2H,t,J=7,6Hz), 2,88(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 4,91-4,93(1H,m), 5,33(2H,s), 6,5-6,7(2H,m), 7,11(1H,d,J=8,8Hz), 7,21(1H,d,J=8,4Hz), 7,51(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 7,58-7,60(3H,m), 7,89(2H,d,J=8,4Hz), 12,56(2H,brs) (11)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,94-1,96(2H,m), 2,48(2H,t,J=7,3Hz), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,78(2H,t,J=7,6Hz), 2,90(2H,t,J=7,3Hz), 3,82(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,21(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 6,98(1H,d,J=7,3Hz), 7,10(1H,s), 7,16-7,21(2H,m), 7,46(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,57(2H,m), 12,04(1H,s), 12,13(2H,brs) (12)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,66(2H,m), 1,71(3H,d,J=6,4Hz),1,74-1,96(6H,m), 2,84-2,88(2H,m), 2,91-2,98(1H,m), 3,33-3,41(1H,m), 4,76-4,81(1H,m), 5,51(1H,q,J=6,4Hz), 6,34(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 6,44(1H,d,J=2,4Hz), 6,69(1H,d,J=8,8Hz), 7,37(1H,dd,J=8,4,1,2Hz), 7,44(1H,d,J=8,8Hz), 7,51(2H,d, J=8,4Hz), 7,54(1H,d,J=1,2Hz), 8,12(2H,d,J=8,0Hz), 12,64(1H,s) (13)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,42(2H,d,J=17,6Hz), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,84(2H,dd,J=16,8,6,8Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 5,13-5,16(1H,m), 5,35(2H,s), 5,77(2H,s), 6,48-6,52(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,2Hz), 7,46(1H,d,J=8,4Hz), 7,55-7,61(4H,m), 7,98 (2H,d,J=8,0Hz), 12,02(3H,brs)
PL 206 100 B1 (14)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,6Hz), 1,88-2,10(1H,m), 2,38-2,52(2H,m), 2,68-2,76(2H,m), 3,09-3,23(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 4,26-4,33(2H,m), 6,48-6,54(2H,m), 7,12(1H,d,J=9,5Hz), 7,40-7,57(5H,m), 7,77-7,94(2H,m), 11,99(1H,s), 12,46(2H,brs) (15)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,7Hz), 1,90-2,18(1H,m), 2,30-2,50(2H,m), 2,67-2,86(2H,m), 3,09-3,28(2H,m), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 4,27-4,40(2H,m), 6,50-6,54(2H,m), 7,11(1H,d, J=8,4Hz), 7,40-7,58(5H,m), 7,90(2H,d,J=7,8Hz), 11,99(1H,s), 12,44(2H,brs) (16)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,90(2H,t,J=7,6Hz), 3,25(2H,t,J=7,6Hz), 5,69(2H,s), 7,4-7,7(4H,m),
7,75(1H,d,J=8,4Hz), 7,9-8,1(6H,m), 8,31(2H,d,J=8,0Hz), 10,81(1H,brs) (17)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,61-1,76(6H,m), 1,96-1,98(2H,m), 2,55(2H,t,J=7,2Hz), 2,90(2H,t, J=7,2Hz), 4,93-4,94(1H,m), 5,35(2H,s), 6,85-6,91(2H,m), 7,16(1H,d,J=8,8Hz), 7,45(1H,t,J=8,8Hz), 7,59-7,65(4H,m), 7,98(2H,d,J=8,0Hz), 12,57(2H,brs) (18)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,94(6H,d,J=6,8Hz), 1,63(2H,q,J=6,6Hz), 1,74-1,79(1H,m), 2,57(2H,t, J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 4,08(2H,t,J=6,8Hz), 5,35(2H,s), 6,51-6,55(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,3Hz), 7,46(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,61(2H,d,J=8,3Hz), 7,99(2H,d,J=8,3Hz), 12,02(3H,brs) (19)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,00(9H,s), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 3,72(2H,s), 5,35(2H,s), 6,53-6,55(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,2Hz), 7,47(1H,d,J=9,6Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,60(2H,d,J=8,0Hz), 7,98(2H,d,J=8,0Hz), 12,00(3H,brs) (20)
NMR(90MHz, DMSO-d6) δ : 1,0-2,2(10H,m), 2,4-3,1(4H,m), 4,3-4,7(1H,m), 5,35(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,3Hz), 7,4-7,7(5H,m), 8,00(2H,d,J=8,1Hz), 11,6-12,9(3H,br) (21)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,94-2,09(2H,m), 2,56(2H,t,J=7,6Hz), 2,90(2H,t, J=7,6Hz), 3,43(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,30(2H,s), 5,34(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H, d,J=8,4Hz), 7,47(1H,d,J=8,4Hz), 7,55-7,61(3H,m), 7,64(1H,dd,J=7,6,1,2Hz), 7,72(1H,d,J=1,2Hz), 12,05(1H,s), 12,62(2H,brs) (22)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,16-1,21(2H,m), 1,49-1,52(2H,m), 1,60-1,68(4H,m), 2,05-2,13(1H,m),
2.54- 2,59(4H,m), 2,91(2H,t,J=7,2Hz), 5,35(2H,s), 6,78(1H,d,J=7,6Hz), 6,81(1H,s), 7,16(1H,d,
J=8,4Hz), 7,32(1H,d,J=8,0Hz), 7,55(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 7,59-7,62(3H,m), 7,98(2H,d,J=8,4Hz),
10,81(3H,brs) (23)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,57-1,74 (6H,m), 1,80-1,98(2H,m), 2,37(2H,t,J=8,0Hz), 2,85(2H,t, J=7,6Hz), 3,39(2H,brs), 4,88-4,91(1H,m), 5,33(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,14(1H,d,J=8,4Hz), 7,38(2H,brs), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,51-7,54(2H,m), 7,67(2H,d,J=8,4Hz), 7,86(2H,d,J=8,4Hz) (24)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,6Hz), 1,86-2,24(1H,m), 2,64-3,18(4H,m), 3,77(2H,d,J=6,3Hz), 5,23(2H,s), 6,36-6,48(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,0Hz), 7,45-7,76(7H,m), 8,74(1H,brs), 12,62(1H,s) (25)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,6Hz), 1,9-2,4(1H,m), 2,75(2H,t,J=6,8Hz), 3,09(2H,t,J=6,8Hz), 3,77(2H,d,J=6,3Hz), 5,28(2H,s), 6,3-6,6(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,3Hz), 7,4-7,8(5H,m), 8,27(2H,d,J=8,3Hz), 12,61(2H,brs) (26)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,22(6H,d,J=6,8Hz), 2,56(2H,t,J=7,6Hz), 2,86-2,93(3H,m), 5,35(2H,s), 6,83-6,86(2H,m), 7,16(1H,d,J=8,8Hz), 7,35(1H,d,J=8,0Hz), 7,56(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 7,60-7,63(3H,m), 7,98(2H,d,J=8,4Hz), 10,83(3H,brs) (27)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,90(3H,s), 1,24-1,31(2H,m), 1,48-1,55(2H,m), 1,60-1,67(4H,m),
2.54- 2,58(4H,m), 2,91(2H,t,J=7,6Hz), 5,34(2H,s), 6,75(1H,d,J=8,0Hz), 6,79(1H,s), 7,16(1H,d,J=8,8Hz), 7,31(1H,d,J=8,0Hz), 7,55(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,60(2H,d,J=8,4Hz), 7,63(1H,d,J=2,0Hz), 7,98(2H,d,J=8,4Hz),
10,73(3H,brs)
PL 206 100 B1 (28)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,57-1,78(6H,m), 1,91-2,00(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,63(6H,s), 2,94(2H,t,J=7,2Hz), 4,89-4,93(1H,m), 5,40(2H,s), 6,48-6,51(2H,m), 7,19(1H,d,J=9,6Hz), 7,46 (1H,d,J=8,4Hz), 7,56(2H,s), 7,77(2H,d,J=8,4Hz), 7,81(2H, d,J=8,4Hz), 12,08(2H,brs) (29)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,30-1,35(2H,m), 1,54-1,62(4H,m), 1,74-1,80(2H,m), 2,28-2,35(1H,m), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 3,93(2H,d,J=7,2Hz), 5,35(2H,s), 6,51-6,54(2H,m), 7,18(1H,d, J=9,2Hz), 7,46(1H,d,J=9,2Hz), 7,54-7,56 (2H,m), 7,61(2H,d,J=8,4Hz), 7,99(2H,d,J=8,4Hz), 12,00(3H,brs) (30)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 2,40-3,10(4H,m), 5,25(2H,s), 5,35(2H,s), 6,40-6,70(2H,m), 7,17(1H, d,J=9,3Hz), 7,4-7,7(6H,m), 7,80-8,10(3H,m), 8,50-8,80(2H,m), 11,5-12,9(3H,br) (31)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,94-1,99(2H,m), 2,60(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H, t,J=7,6Hz), 3,78(6H,s), 4,90-4,91(1H,m), 5,25(2H,s), 6,49(1H,dd,J=7,6,2,2Hz), 6,51(1H,s), 6,84(2H,s), 7,19(1H,d,J=9,3Hz), 7,46(1H,d,J=9,3Hz), 7,56-7,58(2H,m), 12,02(1H,s) (32)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,56(2H,t,J=7,3Hz), 2,88(2H,t, J=7,3Hz), 3,59(2H,s), 4,90-4,93 (1H,m), 5,23(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,19(1H,d,J=8,3Hz), 7,30 (2H,d, J=8,0Hz), 7,43(2H,d,J=8,0Hz), 7,46(1H,d,J=9,0Hz), 7,54-7,56(2H,m), 12,05(1H,s), 12,25(2H,brs) (33)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,70(1H,m), 1,77-1,83(1H,m), 2,04-2,09(2H,m), 2,42-2,50(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,91 (2H,t,J=7,6Hz), 4,77-4,80(1H,m), 5,35(2H,s), 6,42(1H,d,J=2,4Hz), 6,45(1H, dd,J=8,8,2,4Hz), 7,17(1H,d,J=9,2Hz), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,60(2H,d,J=8,4Hz), 7,98(2H,d,J=8,4Hz), 11,92(3H,brs) (34)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 5,20(2H(s), 5,35(2H,s),
6,60-6,64(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,2Hz), 7,34-7,49(6H,m), 7,55-7,62(4H,m), 7,99(2H,d,J=8,8Hz), 11,93(3H,brs) (35)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,56-1,78(6H,m), 1,90-1,99(2H,m), 2,43(3H,d,J=4,8Hz), 2,58(2H,t, J=7,2Hz), 2,93(2H,t,J=7,2Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,37(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,18(1H,t,J=4,4Hz), 7,45-7,50(2H,m), 7,55-7,57(2H,m), 7,72(2H,d,J=8,4Hz), 7,83(2H,d,J=8,0Hz), 12,05(1H,s),
12,17(1H,brs) (36)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,57-1,75(6H,m), 1,90-2,00(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,90-2,99(8H,m), 4,89-4,93(1H,m), 5,31(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H,d,J=9,2Hz), 7,44-7,47(3H,m),
7,54-7,57(4H,m), 12,06(1H,s), 12,15(1H,brs) (37)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,70(2H,m), 1,71-1,75(4H,m), 1,93-1,99(2H,m), 2,56(2H,t,J=6,8Hz), 2,88(2H,t,J=6,8Hz), 3,02(3H,s), 4,91(1H,m), 5,20(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,19(1H,d,J=8,0Hz), 7,25(2H,d,J=8,0Hz), 7,46(2H,d,J=8,4Hz), 7,47(1H,s), 7,55(2H,d,J=8,0Hz), 9,85(1H,brs), 12,07(1H,s) (38)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,59-1,66(2H,m), 1,75-1,97(6H,m), 2,73(2H,t,J=7,6Hz), 3,02(3H,d, J=5,2Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 4,79-4,82(1H,m), 5,22(2H,s), 6,23(1H,brs), 6,38(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,56(5H,m), 7,80(2H,d,J=8,0Hz), 12,68(2H,brs) (39)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,52-1,59(2H,m), 1,64-1,70(2H,m), 1,75-1,79(2H,m), 1,99-2,03(2H,m), 2,55(2H,t,J=7,6Hz), 2,90(2H,t,J=7,6Hz), 2,94-3,03(1H,m), 3,34(3H,brs), 5,32(2H,s), 6,84(1H,d, J=8,4Hz), 6,87(1H,s), 7,15(1H,d,J=8,4Hz), 7,34(1H,d,J=8,0Hz), 7,53-7,57(3H,m), 7,62(1H,d,J=2,4Hz), 7,95(2H, d,J=8,0Hz) (40)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,91(2H,t,J=6,8Hz), 5,15(2H,s), 5,33(2H,s), 6,48-6,52(1H,m), 6,60(1H,d,J=8,4Hz), 6,64(1H,d,J=3,6Hz), 6,68(1H,d,J=2,4Hz), 7,18(1H,d,J=9,2Hz), 7,47(1H,d,J=8,8Hz), 7,55-7,58(7H,m), 7,72-7,73(1H,m), 7,96(2H,d,J=8,0Hz)
PL 206 100 B1 (41)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 5,35(2H,s), 5,39(2H,s), 6,61(1H,dd,J=9,2,2,8Hz), 6,67(1H,d,J=2,0Hz), 7,05-7,07(1H,m), 7,18(1H,d,J=9,6Hz), 7,26 (1H,d,J=3,6Hz), 7,47(1H,d,J=8,8Hz), 7,55-7,62(5H,m), 7,99 (2H,d,J=8,0Hz), 11,90(3H,brs) (42)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,99(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H,t,J=7,6Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,35(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,16(1H,d,J=9,2Hz), 7,40-7,47(3H,m),
7.55- 7,56(2H,m), 7,91(1H,t,J=8,0Hz), 12,03(1H,s) (43)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,59-1,79(6H,m), 1,83-2,00(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,2Hz), 2,91(2H,t, J=7,2Hz), 4,88-4,93(1H,m), 5,36(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,16(1H,d,J=9,2Hz), 7,45(1H,d,J=9,2Hz), 7,55(2H,s), 7,68-7,77(3H,m), 12,06(1H,s) (44)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,05(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,35(1H,m), 2,56-3,14(4H,m), 3,81(2H,d,J=6,6Hz), 5,26(2H,s), 6,91-7,01(4H,m), 7,41-7,80(7H,m), 8,07(2H,d,J=8,1Hz) (45)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,33(6H,d,J=6,1Hz), 1,8-2,3(1H,m), 2,5-3,0(4H,m), 3,42(2H,brs), 3,84(2H,d,J=6,4Hz), 4,6-4,9(1H,m), 5,24(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 7,17(1H,d,J=8,8Hz), 7,4-7,6(6H,m), 12,05(1H,s) (46)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,60-1,74 (6H,m), 1,86-2,06(3H,m), 2,58(2H,t, J=7,6Hz), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,29(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,08(1H,d,J=8,0Hz), 7,16(1H,d,J=9,2Hz), 7,23(1H,s), 7,45(1H,d,J=9,0Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,65(1H, d, J=7,8Hz), 12,04(1H,s), 12,36(2H,brs) (47)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,82-3,02(5H,m), 3,83(2H,d,J=6,3Hz), 5,35(2H,s), 6,47-6,55(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,3Hz), 7,42-7,66(5H,m), 8,00(2H,d,J=8,3Hz), 12,03(1H,s), 12,55(2H,brs) (48)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,7Hz), 1,90-2,19(1H,m), 2,48-2,64(2H,m), 2,83-2,99(2H,m), 3,84(2H,d,J=6,7Hz), 5,32(2H,s), 6,47-6,57(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,5Hz), 7,42-7,70(5H,m), 7,80(2H,d, J=8,1Hz), 9,02(1H,brs), 11,20(1H,brs), 11,96(2H,brs) (49)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,04(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,35(1H,m), 2,57-2,72(2H,m), 2,98-3,13(2H,m), 3,80(2H,d,J=6,2Hz), 5,25(2H,s), 6,39-6,49(2H,m), 7,00(1H,d,J=9,2Hz), 7,40-7,72(6H,m), 7,98-8,12(3H,m), 12,64(1H,s) (50)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,95(5H,m), 3,84(2H,d,J=6,4Hz), 5,59(2H,s), 6,50-6,55(2H,m), 7,10(1H,d,J=8,6Hz), 7,44-7,68(6H,m), 7,98(1H,d,J=7,1Hz), 12,03(1H,s), 12,62(2H,brs) (51)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,54(2H,t,J=7,6Hz), 2,88(2H,t, J=7,6Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,38(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,25(1H,d,J=8,8Hz), 7,46(1H,d, J=8,8Hz),
7.55- 7,58(2H,m), 7,72-7,75(2H,m), 7,83(1H,dd, J=8,0,1,2Hz), 12,03(1H,s), 12,55(2H,brs) (52)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,54-1,75(6H,m), 1,88-1,96(2H,m), 2,50(2H,t,J=7,6Hz), 2,89(2H, t,J=7,6Hz), 4,78-4,81(1H,m), 5,33(2H,s), 6,28(1H,s), 6,33(1H,dd,J=11,6,2,0Hz), 7,13(1H,d,J=8,4Hz), 7,54(1H,dd,J=8,8,2,0Hz), 7,59(2H,d,J=8,0Hz), 7,68(1H,d,J=2,0Hz), 7,97(2H,d,J=8,4Hz), 10,23(3H,brs) (53)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-1,8(6H,m), 1,9-2,0(2H,m), 2,25(3H,s), 2,55(2H,t,J=7,4Hz), 2,90(2H,t,J=7,4Hz), 4,8-5,0(1H,m), 5,34(2H,s), 6,80(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 6,86(1H,d,J=2,4Hz), 7,15(1H,d, J=8,4Hz), 7,22(1H,d,J=8,4Hz), 7,52(1H,dd,J=8,4,2,4Hz), 7,59-7,62(3H,m), 7,98(2H,d,J=8,4Hz), 12,56(2H,brs) (54)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,55-1,75(6H,m), 1,90-1,98(2H,m), 2,56(2H,t,J=7,6Hz), 2,89(2H,t, J=7,2Hz), 4,31(3H,brs), 4,89-4,92(1H,m), 5,26(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,6Hz), 7,43-7,47(3H,m), 7,53-7,55(2H,m), 7,63(2H,d,J=8,0Hz)
PL 206 100 B1 (55)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,91(6H,t,J=7,1Hz), 1,5-1,8(4H,m), 2,5-3,0(4H,m), 4,2-4,5(1H,m), 5,36(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,7(5H,m), 8,00(2H,d,J=8,0Hz), 12,08(1H,s), 12,55(2H,brs) (56)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,8-2,0(11H,m), 2,4-3,1(4H,m), 3,86(2H,d,J=5,1Hz), 5,35(2H,s),
6,4-6,6(2H,m), 7,1-7,7(6H,m), 7,99(2H,d,J=8,1Hz), 11,4-12,9(3H,br) (57)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,3-0,7(4H,m), 1,0-1,4(1H, m), 2,5-3,0(4H,m), 3,90(2H,d,J=6,8Hz), 5,35(2H,s), 6,5-6,6(2H,m), 7,17(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,7(5H,m), 7,99(2H,d,J=7,8Hz), 11,4-13,0(3H,br) (58)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,2-1,9(12H,m), 2,5-3,0(4H,m), 4,5-4,8(1H,m), 5,35(2H,s), 6,4-6,5(2H,m),
7,1-7,7(6H,m), 8,00(2H,d,J=8,4Hz), 11,4-13,0(3H,br) (59)
NMR (400MHz CDCl3) δ: 1,34(6H,t,J=7,2Hz), 1,60-1,98(8H,m), 2,74(2H,t,J=7,6Hz), 3,08(2H,t, J=7,6Hz), 4,10-4,18(4H,m), 4,80-4,83(1H,m), 5,23(2H,s), 6,38(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,8Hz), 7,49-7,57(5H,m), 7,84-7,89(2H,m), 12,68(2H,brs) (60)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,91(2H,t,J=7,6Hz), 5,35(4H,s), 6,66(1H, dd,J=8,8,2,8Hz), 6,69(1H,d,J=2,4Hz), 7,18(1H,d,J=8,4Hz), 7,48(1H,d,J=8,4Hz), 7,55-7,61(4H,m), 7,98(2H,d,J=8,4Hz), 8,66-8,70(2H,m), 8,84(1H,s), 11,82(3H,brs) (61)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,46-2,56(4H,m), 2,80(2H,t, J=7,6Hz), 2,85(2H,t,J=7,6Hz), 3,81(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,13(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 6,99(1H,d, J=8,6Hz), 7,20(1H,d,J=8,6Hz), 7,28-7,33(2H,m), 7,46(1H,d,J=8,8Hz), 7,52-7,56(2H,m), 12,06(1H,s), 12,10(2H,brs) (62)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,95-1,96(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,2Hz), 2,92(2H, t,J=7,2Hz), 3,39(3H,s), 4,87-4,95(1H,m), 5,36(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,17(1H,d,J=8,8Hz), 7,46(1H, d,J=8,8Hz), 7,54-7,56(2H,m), 7,63(2H,d,J=8,0Hz), 7,99(2H,d,J=8,0Hz), 12,05(1H,s), 12,17(2H,brs) (63)
NMR (400MHz,DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,91-1,99(2H,m), 2,56(2H,t,J=7,6Hz), 2,89(2H,t, J=7,6Hz), 3,42(1H,brs), 4,90-4,93(1H,m), 5,36(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,23(1H,d,J=8,0Hz), 7,46(1H,d, J=8,4Hz), 7,55-7,58(2H,m), 7,62(1H,d,J=8,4Hz), 7,74(1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 7,88(1H,s), 12,06(1H,s), 12,30(1H,brs) (64)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,99(2H,m), 2,59(2H,t,J=7,6Hz), 2,68(3H,s), 2,93(2H,t,J=7,6Hz), 4,90-4,91(1H,m), 5,36(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,46(1H,d, J=8,4Hz), 7,56-7,57(2H,m), 7,67(2H,d,J=8,4Hz), 8,04(2H,d,J=8,0Hz), 12,07(1H,s), 12,18(1H,brs) (65)
NMR (400MHz, CDCl) δ: 1,63-1,95(8H,m), 2,71(2H,t,J=7,2Hz), 3,07(2H,t,J=7,2Hz), 3,38(3H,s), 3,39(3H,s), 4,77-4,85(1H,m), 5,21(2H,s), 5,31(2H,s), 5,35(2H,s), 6,38(1H,d,J=8,8Hz), 6,47(1H,d, J=2,0Hz), 6,97(1H,d,J=8,0Hz), 7,17-7,19(2H,m), 7,33(1H,s), 7,49-7,55(3H,m), 12,67(2H,brs) (66)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,58-1,74(6H,m), 1,94-1,99(2H,m), 2,59(2H,t,J=7,6Hz), 2,94(2H,t, J=7,6Hz), 3,24(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,39(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H,d,J=9,2Hz), 7,46(1H,d, J=8,4Hz), 7,56-7,58(2H,m), 7,72(2H,d,J=8,4Hz), 7,80(2H,d,8,4), 12,06(1H,s), 12,17(1H,brs) (67)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,59-1,78(6H,m), 1,90-2,01(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,92(2H,t, J=7,2Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,45(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,19(1H,d,J=9,2Hz), 7,45(1H, d,J=8,8Hz),
7,56-7,57(2H,m), 7,87-7,89(1H,m), 7,92-7,95 (2H,m), 11,39(1H,brs), 12,03(1H,brs), 12,15(1H,brs) (68)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,94-1,96(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,4Hz), 2,94(2H, t,J=7,4Hz), 3,59(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,42(2H,s), 6,48-6,53(2H,m), 7,10(1H,d,J=8,4Hz), 7,45(2H, d,J=8,4Hz), 7,55-7,61(3H,m), 7,83(1H,d, J=7,6Hz), 12,04(1H,s) 12,16(1H,brs)
PL 206 100 B1 (69)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,2Hz), 2,93 (2H,t, J=7,2Hz), 4,12(3H,s), 4,90-4,93(1H,m), 5,43(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,13-7,27(2H,m), 7,46 (1H,d, J=8,4Hz), 7,48(1H,d,J=8, 8Hz), 7,55-7,60(2H,m), 7,75(1H,s), 7,79(1H,d,J=8,0Hz), 12,05(1H,brs) (70)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,53-1,75(6H,m), 1,90-1,98(2H,m), 2,47(2H,t,J=7,6Hz), 2,84(2H,t, J=7,6Hz), 4,87-4,91(1H,m), 5,26(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,17-7,23(2H,m), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,53-7,55(2H,m), 7,76(1H,d,J=8,4Hz), 8,00(1H,s), 11,32(4H,brs) (71)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,04(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,32(1H,m), 2,54-2,70(2H,m), 2,96-3,12(2H,m), 3,80(2H,d,J=6,6Hz), 5,24(2H,s), 6,41-6,49(2H,m), 7,03(1H,d,J=9,0Hz), 7,36-7,88(6H,m), 8,61(1H,d, J=4,6Hz), 8,72(1H,s), 12,63(1H,s) (72)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,58-1,75(6H,m), 1,92-1,98(2H,m), 2,60(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H,t, J=7,6Hz), 4,89-4,92(1H,m), 5,44(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,22(1H,d,J=8,0Hz), 7,46(1H,d,J=8,8Hz),
7,54-7,56(2H,m), 8,77(1H,s), 9,06(1H,s), 12,04(3H,brs) (73)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,4-2,1(8H,m), 2,4-3,0(4H,m), 4,8-5,0(1H,m), 5,31(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 6, 77(1H,d,J=3,4Hz), 7,20(1H,d,J=3,4Hz), 7,3-7,6(4H,m), 12,06(1H,brs), 12,2-13,0(2H,br) (74)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,5-2,2(8H,m), 2,5-3,0(4H,m), 4,8-5,0(1H,m), 5,62(2H,s), 6,4-6,6(2H,m),
7,2-7,6(4H,m), 8,54(1H,s), 12,06(1H,brs), 12,62(2H,brs) (75)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,59-1,74(6H,m), 1,93-1,99(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,6Hz), 2,89(2H,t, J=7,6Hz), 3,53(1H,brs), 4,89-4,92(1H,m), 5,36(2H,s), 6,47-6,51(2H,m), 7,25(1H,d,J=8,8Hz), 7,35(1H, dd,J=8,3,1,5Hz), 7,47(1H,d,J=8,5Hz), 7,52-7,57(2H,m), 7,64(1H,d,J=8,0Hz), 7,74(1H,s), 8,29(1H,s), 12,08(1H,s) (76)
NMR (400MHz DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,95-1,96(2H,m), 2,57(2H,t,J=7,8Hz), 2,90(2H,t, J=7,4Hz), 3,00(3H,s), 3,68(2H,t,J=5,6Hz), 3,97(2H,t,J=5,6Hz), 4,88-4,95(1H,m), 5,26(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,44-7,75 (7H,m), 12,06(1H,s), 12,12(1H,brs) (77)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,76(6H,m), 1,94-1,96(2H,m), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 2,99(2H, t,J=7,6Hz), 4,90-4,92(1H,m), 5,79(2H,s), 6,49-6,51(2H,m), 7,29(1H,d,J=8,4Hz), 7,46(1H, d,J=8,4Hz),
7,56-7,60(2H,m), 8,02(1H,dd,J=8,6,1,6Hz), 8,29(1H,d,J=8,0Hz), 8,53(1H,d,J=1,6Hz), 12,03(3H,brs) (78)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,59-1,67(2H,m), 1,75-1,97(6H,m), 2,72(2H,t,J=7,6Hz), 3,03(2H,t, J=7,6Hz), 4,78-4,83(1H,m), 5,06(2H,s), 5,98(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,82(1H,d,J=8,0Hz), 6,87-6,90(2H,m), 6,96(1H,d,J=9,2Hz), 7,50(1H,d,J=9,2Hz), 7,52-7,56(2H,m), 12,69(2H,brs) (79)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,98(2H,m), 2,55(2H,t,J=7,6Hz), 2,87(2H,t, J=7,2Hz), 4,08(2H,t,J=8,2Hz), 4,45(2H,t,J=8,0Hz), 4,90-4,93(1H,m), 5,23(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,52(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,56(4H,m), 7,62(2H,d,J=8,8Hz), 12,05(1H,s), 12,14(1H,brs) (80)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,77(6H,m), 1,94-1,97(2H,m), 2,51(2H,t,J=7,6Hz), 2,86 (2H,t, J=7,6Hz), 4,90-4,92(1H,m), 5,59(2H,s), 6,49-6,51(2H,m), 7,40(1H,d,J=8,4Hz), 7,49(1H,d,J=8,4Hz), 7,55(1H,s), 7,60(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,97(1H,d,J=8,8Hz), 8,02(1H,s), 8,16(1H,d,J=8,8Hz), 8,56(1H,s), 12,07(1H,s), 12,54(2H,brs) (81)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,8Hz), 1,98-2,09(1H,m), 2,59(2H,t,J=7,6Hz), 2,90(2H,t,J=7,6Hz), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 5,62(2H,s), 6,52-6,54(2H,m), 7,29(1H,d,J=8,8Hz), 7,46(1H, d,J=9,5Hz), 7,50-7,60(2H,m), 7,71(1H,s), 7,90(1H,dd,J=8,5,1,7Hz), 8,10(1H,d,J=8,6Hz), 8,47(1H,s), 11,99(1H,s), 12,58(2H,brs)
PL 206 100 B1 (82)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,30(6H,d,J=6,1Hz), 2,59(2H,t,J=7,5Hz), 2,90(2H,t,J=7,5Hz), 4,69-4,76(1H,m), 5,62(2H,s), 6,48-6,52(2H,m), 7,29(1H,d,J=8,8Hz), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,55-7,58(2H,m), 7,71(1H,s), 7,90(1H,dd,J=8,4,1,7Hz), 8,09(1H,d,J=8,5Hz), 8,47(1H,d,J=1,0Hz), 12,02(1H,s), 12,58 (2H,brs) (83)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,59(2H,t,J=7,6Hz), 2,91(2H,t, J=7,6Hz), 4,88-4,94(1H,m), 5,62(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,29(1H,d,J=8,8Hz), 7,46(1H, d,J=8,8Hz),
7.56- 7,58(2H,m), 7,72(1H,s), 7,90(1H,dd,J=8,8,1,6Hz), 8,10(1H,d,J=8,4Hz), 8,47(1H,d,J=1,2Hz), 12,04(1H,s), 12,56(2H,brs) (84)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,8-3,0(5H,m), 3,84(2H,d,J=6,6Hz), 5,50(2H,s), 6,4-6,5(2H,m), 7,2-7,8(6H,m), 12,00(1H,s), 11,7-13,2(2H,br) (85)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,7Hz), 1,90-2,18(1H,m), 2,48-2,61(2H,m), 2,83-2,90(2H,m), 3,84(2H,d,J=6,7Hz), 5,41(2H,s), 6,49-6,55(2H,m), 7,16-7,54(4H,m), 8,08(2H,s), 8,83(1H,s), 11,98(3H,brs) (86)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,59-1,74(6H,m), 1,93-1,96(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,4Hz), 2,91(2H,t, J=7,4Hz), 4,89-4,91(1H,m), 5,38(2H,s), 6,47-6,50(2H,m), 7,23(1H,d,J=9,2Hz), 7,46(1H,d,J=8,8Hz),
7.55- 7,61(3H,m), 8,07(2H,d,J=8,8Hz), 8,11(1H,s), 12,05(3H,brs) (87)
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,60-1,74(6H,m), 1,94-1,99(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H, t,J=7,6Hz), 4,90-4,91(1H,m), 5,36(2H,s), 6,48-6,50(2H,m), 7,18(1H,d,J=9,2Hz), 7,46(1H,d,J=8,4Hz),
7.55- 7,56(2H,m), 7,69(2H,d,J=8,0Hz), 7,87(2H,d,J=8,4Hz), 12,06(1H,s), 12,17(1H,brs), 12,99(1H,brs) (88)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,2-3,1(15H,m), 3,1-4,5(4H,m), 4,7-5,3(1H,m), 6,0-8,0(6H,m), 8,83(1H,s),
12,2-12,4(1H,br), 12,63(1H,s) (89)
NMR (90MHz, DMSO-dg) δ: 0,99(6H,d,J=6,4Hz), 1,90-2,19(1H,m), 3,13-3,20(4H,m), 3,84(2H,d, J=6,4Hz), 5,36(2H,s), 6,47-6,55(2H,m), 7,15-7,66(6H,m), 8,00(2H,d,J=7,9Hz), 11,95(3H,brs) (90)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,8Hz), 1,92-2,20(1H,m), 2,50-2,66(2H,m), 2,85-3,03(2H,m), 3,84(2H,d,J=6,8Hz), 5,38(2H,s), 6,50-6,57(2H,m), 7,22(1H,d,J=8,2Hz), 7,42-7,77(5H,m), 8,10(2H,d,
J=8,0Hz), 12,01(1H,s), 12,14(2H,brs) (91)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,02(6H,d,J=6,6Hz), 1,6-3,4(11H,m), 3,85(2H,d,J=5,6Hz), 4,2-5,4(4H,br),
6,4-6,5(2H,m), 7,04(1H,d,J=9,0Hz), 7,4-7,5(3H,m) (92)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,06(6H,d,J=6,8Hz), 1,9-2,4(1H,m), 2,6-3,1(6H,m), 3,82(2H,d,J=6,4Hz), 4,15(2H,t,J=7,0Hz), 4,5-5,9(4H,br), 6,3-6,5(2H,m), 6,63(2H,d,J=8,3Hz), 6,88(1H,d,J=9,3Hz), 7,05(2H, d,J=8,5Hz), 7,4-7,6(3H,m) (93)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,4-2,3(9H,m), 2,6-3,1(4H,m), 3,82(2H,d, J=6,1Hz), 4,7-4,9(1H,m), 6,3-6,5(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,4-7,6(3H,m), 8,3-9,6(1H,br), 12,69(1H,brs) (94)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ : 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,8-5,0(10H,m), 5,30(2H,s), 6,5-6,8(2H,m), 6,9-7,3(1H,m), 7,4-7,8(3H,m), 8,01(2H,s), 8,71(1H,s) (95)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,9-3,1(5H,m), 2,73(3H,s), 3,82(2H,d,J=6,1Hz), 5,0-6,2(1H,br), 5,20(2H,s), 6,4-6,8(2H,m), 6,89(1H,d,J=9,3Hz), 7,17(1H,s), 7, 5-7,7(3H,m), 12,64(1H, s) (96)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,90-2,43(1H,m), 2,61-3,10(4H,m), 3,82(2H,d, J=6,4Hz), 5,10(2H,s), 6,43(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,56(1H,d,J=2,4Hz), 6,89(1H,d,J=9,0Hz), 7,34-7,76(5H,m),
8.57- 8,68(2H,m), 9,0-10,0(1H,br), 12,32(2H,brs)
PL 206 100 B1 (97)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,08(6H,d,J=6,8Hz), 2,03-2,32(1H,m), 2,51-2,69(2H,m), 2,91-3,06(2H,m), 3,85(2H,d,J=6,1Hz), 5,22(2H,s), 5,63(2H,brs), 6,48-6,58(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,47-7,65(5H,m), 8,07(2H,d,J=8,1Hz), 12,61(1H,s) (98)
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,9-3,0(5H,m), 3,88(2H,d,J=6,1Hz), 5,27(2H,s),
6,5-6,7(2H,m), 7,07(1H,d,J=9,3Hz), 7,3-8,0(6H,m), 8,60(1H,d,J=4,9Hz), 11,4-12,4(2H,br)
P r z y k ł a d 50
0,13 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczono w 3 ml metanolu, do którego dodano 0,36 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 30 minut. Otrzymaną w ten sposób mieszaninę dodano do 0,31 g 3-{2-[(4-cyjanobenzyl)oksy]-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]fenylo}propionanu metylu w mieszanym roztworze o składzie: 5 ml metanolu i 5 ml tetrahydrofuranu i następnie mieszano przez 14 godzin w temperaturze pokojowej i potem przez następną godzinę w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do pokojowej temperatury, do której dodano, sukcesywnie, wodę i octan etylu i otrzymaną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem. 0,42 g otrzymanej pozostał o ś ci rozpuszczono w 2 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 55 mg pirydyny i 0,12 g chloromrówczanu 2-etyloheksylu w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszanego roztworu wody i octanu etylu i organiczną fazę oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do otrzymanej pozostałości dodano 4 ml ksylenu i mieszano z jednoczesnym ogrzewaniem do wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikaż elem [eluent-heksan:octan etylu=1:1], otrzymując 0,19 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(5-okso-4,5-dihydro-1,2,4-oksadiazol-3-ilo)benzyl]oksy}fenylo)propionianu metylu jako ciało stałe o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ 1,61-1,98(8H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 4,81-4,84(1H,m), 5,27(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,0Hz), 7,49-7,56(3H,m), 7,62(2H,d,J=8,8Hz), 7,84(2H,d,J=8,4Hz), 11,01(1H,brs), 12,68(1H,s)
P r z y k ł a d 51
1,85 g kwasu 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenoksy}metylo)benzoesowego rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 19 ml chlorku metylenu i 0,1 ml N,N-dimetyloformamidu, do którego wkroplono 1,6 ml chlorku oksalilu w ciągu 10 minut w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie 19 ml etanolu wkroplono do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 10 minut i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze a potem 30 minut w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano wodę i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=4:1] i otrzymano 2,00 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-etoksy-3-okso-propylo)fenoksy]metylo}benzoesanu etylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz ,CDCl3) δ: 1,22(3H,t,J=7,2Hz), 1,41(3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,67(2H,m), 1,78-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 4,12(2H,q,J=7,2Hz), 4,40(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,25(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,56(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,0Hz), 12,69(1H,s)
P r z y k ł a d 52
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 51.
(1) (1) 4-{[2-(3-etoksy-3-oksopropylo)-4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenoksy]metylo}benzoesan etylu
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,22(3H,t,J=7,4Hz), 1,40(3H,t,J=7,4Hz), 1,98-2,25(1H,m), 2,58-2,74(2H,m), 3,00-3,16(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,7Hz), 4,12(2H,q,J=7,4Hz), 4,39(2H, q,J=7,4Hz), 5,24(2H,s), 6,34-6,48 (2H,m), 6,93(1H,d,J=8,8Hz), 7,47-7,57(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,1Hz), 12,65(1H,s)
100
PL 206 100 B1 (2) 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-etoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-2-metoksy-benzoesan etylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,22(3H,t,J=7,2Hz), 1,39(3H,t,J=7,2Hz), 1,61-1,66(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,8Hz), 3,08(2H,t,J=7,8Hz), 3,93(3H,s), 4,11(2H,q,J=7,2Hz), 4,37(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,82(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,8Hz), 6,92(1H,d,J=8,4Hz), 7,03(1H,dd, J=8,0,1,2Hz), 7,09(1H,s), 7,49-7,56(3H,m), 7,83(1H,d,J=7,6Hz), 12,69(1H,s)
P r z y k ł a d 53
1,90 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-etoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesanu etylu rozpuszczono w 25 ml etanolu, do którego wkroplono, w ciągu 5 minut w temperaturze pokojowej, roztwór 0,14 g mowodzianu wodorotlenku litu rozpuszczony w 5 ml wody i tę mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w tej samej temperaturze. Przygotowano następny roztwór złożony z 0,14 g monowodzianu wodorotlenku litu rozpuszczonego w 5 ml wody, który wkroplono w ciągu 5 minut i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 20 godzin. Następnie dodano, sukcesywnie, wodę i chloroform i pH=2 ustalono dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy. Utworzoną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=1:1] i otrzymano 0,70 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(etoksy-karbonylo)benzyl]oksy}fenylo) propionowego w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,40(3H,t,J=7,2Hz), 1,55-1,66(2H,m), 1,74-1,98(6H,m), 2,75(2H, t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 4,39(2H,q,J=7,2Hz), 4,78-4,81(1H,m), 5,23(2H,s), 6,38(1H,dd, J=9,0,2,8Hz), 6,47(1H,d, J=2,8Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,57(5H,m), 8,08(2H,d,J=8,4Hz), 12,68(2H,brs)
P r z y k ł a d 54
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 53.
(1) kwas 3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metoksykarbonylo)benzyl]oksy}fenylo)propionowy
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,7Hz), 1,98-2,24(1H,m), 2,72-2,83(2H,m), 3,00-3,18(2H,m), 3,77(2H,d,J=6,3Hz), 3,93(3H,s), 5,24(2H,s), 6,38-6,48(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,3Hz), 7,46-7,58(5H,m), 8,09(2H,d,J=8,3Hz), 12,64(2H,brs) (2) kwas 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[4-(etoksykarbonylo)-3-metoksybenzyl]oksy}fenylo)propionowy
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,38(3H,t,J=6,8Hz), 1,61-1,66(2H,m), 1,77-1,95(6H,m), 2,75(2H,t, J=7,6Hz), 3,08(2H,t,J=7,6Hz), 3,92(3H,s), 4,36(2H,q,J=6,8Hz), 4,79-4,82(1H,m), 5,20(2H,s), 6,38(1H, dd,J=8,8,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,02(1H,d,J=8,0Hz), 7,08(1H,s), 7,48-7,57(3H,m), 7,83(1H,d,J=7,6Hz), 12,67(2H,brs) (3) kwas 3-[2-{[4-(etoksykarbonylo)benzyl]oksy}-5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenylo]propionowy
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,8Hz), 1,40(3H,t,J=7,1Hz), 1,96-2,26(1H,m), 2,71-2,82(2H,m), 3,00-3,08(2H,m), 3,77(2H,d,J=6,4Hz), 4,39(2H,q,J=7,1Hz), 5,24(2H,s), 6,38-6,48(2H,m), 6,93(1H,d,J=9,3Hz), 7,44-7,58(5H,m), 8,09 (2H,d,J=8,4Hz), 12,64(2H,brs)
P r z y k ł a d 55
1,00 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-hydroksyfenylo}propionianu metylu, 0,56 g 4-(hydroksymetylo)-2-metylobenzoesanu metylu i 0,82 g trifenylofosfiny rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano, wkraplając, 0,6 ml azodikarboksylanu diizopropylu w 1 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano jedną godzinę w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu z wodą i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent - heksan: octan etylu=4:1] i otrzymano 1,12 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-2-metylobenzoesanu metylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,61-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,64(3H,s), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,91(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,19(2H,s), 6,37(1H, dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,92(1H,d,J=8,4Hz), 7,30-7,32(2H,m), 7,50-7,55(3H,m), 7,96(1H,d,J=8,8Hz), 12,70(1H,s)
PL 206 100 B1
101
P r z y k ł a d 56
0,95 g estru tert-butylowego kwasu 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}-1H-pirazolo-1-karboksylowego rozpuszczono w 4,8 ml chloroformu i wkroplono 10 ml 4M chlorowodoru w etanolu, w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do wody i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-heksan:octan etylu=1:1] i otrzymano 0,67 g 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(1H-pirazol-4-ilometoksy)fenylo]propionianu etylu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 1,22(3H,t,J=7,2Hz), 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,61(2H,t,J=7,6Hz), 2,99(2H,t,J=7,6Hz), 4,11(2H,q,J=7,2Hz), 4,81-4,83(1H,m), 5,13(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 7,00(1H,d,J=8,3Hz), 7,52-7,57(3H,m), 7,71(2H,s), 12,71(2H,brs)
P r z y k ł a d 57
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 56.
(1) 3-{2-{[4-(aminosulfonylo)benzyl]oksy}-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenylo]propionian metylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,68(2H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,2Hz), 3,07(2H,t, J=8,0Hz), 3,68(3H,s), 4,81(3H,brs), 5,26(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,92(1H, d,J=8,4Hz), 7,49-7,55(3H,m), 7,61(2H,d, J=8,4Hz), 7,99(2H,d,J=8,4Hz), 12,67(1H,s) (2) 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-({4-[(metylosulfonylo)amino]benzyl}oksy)fenylo]propionian metylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,55-1,65(2H,m), 1,78-2,05(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,2Hz), 3,05(3H,s), 3,02(2H,t,J=7,2Hz), 3,67(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,30(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d, J=2,4Hz), 6,53(1H,s), 6,96(1H,d,J=9,2Hz), 7,26(2H,d,J=8,4Hz), 7,43(2H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,55(3H,m), 12,69(1H,s) (3) 3-{2-(1H-benzimidazol-5-ylometoksy)-5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenylo}propionian etylu
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,10(3H,t,J=7,2Hz), 1,60-1,71(6H,m), 1,93-1,98(2H,m), 2,63(2H,t, J=7,6Hz), 2,93(2H,t,J=7,6Hz), 4,01(2H,q,J=7,2Hz), 4,89-4,92(1H,m), 5,45(2H,s), 6,47(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,51(1H,d,J=2,4Hz), 7,24(1H,d,J=8,4Hz), 7,43(1H,d,J=8,8Hz), 7,54-7,58(2H,m), 7,69(1H,d,J=7,6Hz), 7,90(1H,d,J=8,4Hz), 7,96(1H,s), 8,33(1H,s), 9,49(1H,s), 11,98(lH,s) (4) 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(2,4-diokso-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinazolinylo)metoksy]fenylo}propionian metylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,61-1,67(2H,m), 1,77-1,98(6H,m), 2,67(2H,t,J=7,2Hz), 3,05(2H,t, J=7,6Hz), 3,66(3H,s), 4,80-4,83(1H,m), 5,21(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,96(1H,d,J=9,2Hz), 7,13(1H,d,J=8,4Hz), 7,50(1H,d,J=9,2Hz), 7,53-7,55(2H,m), 7,76(1H,d,J=6,4Hz), 8,18(1H,s), 8,27(1H,brs), 8,52(1H,brs), 12,69(1H,s) (5) 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-({4-[(metyloamino)sulfonylo]benzyl}oksy)fenylo}propionian metylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,63-1,68(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,68-2,71(5H,m), 2,88(2H,brs), 3,08(2H, t,J=7,6Hz), 3,68 (3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,26(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,49(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,55(3H,m), 7,61(2H,d,J=8,4Hz), 7,92(2H,d,J=8,8Hz) (6) 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-({4-[(metyloamino)karbonylo]benzyl}oksy)fenylo]propionian metylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,68(2H,t,J=7,6Hz), 3,05-3,08(5H,m), 3,38(1H,brs), 3,67(3H,s), 4,80-4,84(1H,m), 5,23(2H,s), 6,33(1H,brs), 6,37(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d,J=8,4Hz), 7,49-7,54(5H,m), 7,79(2H,d,J=8,0Hz) (7) 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-[(1,3-diokso-2,3-dihydro-1H-izoindol-5-ilo)metoksy]fenylo} propionian metylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,67(2H,m), 1,77-2,00(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 4,81-4,84(1H,m), 5,33(2H,s), 6,38(1H,dd,J=9,0,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,93(1H,d, J=8,4Hz), 7,49-7,56(3H,m), 7,72(2H, brs), 7,86(1H,d,J=7,6Hz), 7,92-7,95(2H,m)
P r z y k ł a d 58
0,50 g 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(1H-pirazol-4-ilometoksy)fenylo]propionianu metylu rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu, dodano 5 ml 6M kwasu chlorowodorowego w poko102
PL 206 100 B1 jowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 7 godzin w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu z wodą i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent - chloroform:etanol=20:1] i otrzymano 0,33 g kwasu 3-[5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(1H-pirazol-4-ilo-metoksy)fenylo]propionowego jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,60-1,67(2H,m), 1,76-1,98(6H,m), 2,66(2H,t,J=7,6Hz), 3,02(2H,t, J=7,6Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,11(2H,s), 5,75(2H,brs), 6,38(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 7,01(1H,d,J=8,0Hz), 7,52(1H,d,J=8,8Hz), 7,55-7,58(2H,m), 7,71(2H,s)
P r z y k ł a d 59
1,00 g kwasu 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-etoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesowego rozpuszczono w 12 ml tetrahydrofuranu, dodano 1,03 g 1,1'-karbonylodiimidazolu w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę, ogrzewając do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano do niej 1,07 g metanosulfonamidu i 1,7 ml 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-enu i mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze, a potem przez 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano do niej mieszaninę chlorku metylenu z wodą, pH=2 ustalono dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent - heksan: octan etylu=1:2], otrzymując 0,65 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(4-{[(metylosulfonylo)amino]karbonylo}benzyl)oksy]fenylo}propionianu etylu jako ciało stałe o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,23(3H,t,J=7,2Hz), 1,63-1,68(2H,m), 1,76-1,96(6H,m), 2,67(2H, t,J=7,6Hz), 3,07(2H,t,J=7,6Hz), 3,46(3H,s), 4,13(2H,q,J=7,2Hz) 4,81-4,83(1H,m), 5,26(2H,s), 6,37(1H,dd, J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,92(1H,d,J=8,0Hz), 7,48-7,61(5H,m), 7,89(2H,d,J=8,4Hz), 8,57(1H, brs), 12,67(1H,s)
P r z y k ł a d 60
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 59.
(1) 3-{5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-[(4-{[(metylosulfonylo)amino]karbonylo}benzyl)oksy]fenylo}propionian metylu
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,96-2,26(1H,m), 2,60-2,75(2H,m), 2,98-3,15(2H,m), 3,45(3H,s), 3,67(3H,s), 3,79(2H,d,J=6,3Hz), 5,25(2H,s), 6,38-6,51(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,4Hz), 7,46-7,62(5H,m), 7,92(2H,d,J=8,6Hz), 9,00(1H,brs), 12, 63(1H,s) (2) 3-[2-({4-[(hydroksyamino)karbonylo]benzyl}-oksy)-5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenylo]propionian etylu
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,95-1,20(9H,m), 1,92-2,16(1H,m), 2,47-2,63(2H,m), 2,82-2,94(2H,m), 3,80-4,06(4H,m), 5,32(2H,s), 6,52-6,56(2H,m), 7,23-7,85(8H,m), 9,05(1H,s), 11,24(1H,s), 11,93(1H,s) (3) 3-[2-{[4-(aminokarbonylo)benzyl]oksy}-5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenylo]propionian metylu
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,6Hz), 1,85-2,23(1H,m), 2,46-2,95(4H,m), 3,58(3H,s), 3,83(2H,d,J=6,4Hz), 5,32(2H,s), 6,53-6,56(2H,m), 7,13-7,60(8H,m), 7,92(2H,d,J=7,8Hz), 11,96(1H,brs)
P r z y k ł a d 61
1,85 g 3-[5-(4-bromo-2-hydroksybenzoilo)-2-hydroksyfenylo]propionianu metylu rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu, dodano 1,5 ml trietyloaminy i 1,0 ml bezwodnika octowego, sukcesywnie, w temperaturze 5°C do 10°C i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny dodano wodę i nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i 1M kwasem chlorowodorowym, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 2,46 g 3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-bromobenzoilo]fenylo}propionianu metylu jako olej o brązowej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,96(3H,s), 2,37(3H,s), 2,59(2H,t,J=7,8Hz), 2,90(2H,t,J=7,8Hz), 3,67(3H,s), 7,14(1H,d, J=8,0Hz), 7,39-7,51(3H,m), 7,62-7,66(2H,m)
PL 206 100 B1
103
P r z y k ł a d 62
Kwas 4-{[4-[2-(acetyloksy)-4-izobutoksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesowy otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 61,
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,04(6H,d,J=6,7Hz), 1,86-2,25(4H,m), 2,65-2,75(2H,m), 2,99-3,14(2H,m), 3,67(3H,s), 3,78(2H,d,J=6,4Hz), 5,25(2H,s), 6,67-6,94(3H,m), 7,42-7,65(5H,m), 8,15(2H,d,J=7,8Hz), 12,65(1H,brs)
P r z y k ł a d 63
1.20 g 3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-bromo-benzoilo]fenylo}propionianu metylu rozpuszczono w 12 ml toluenu i dodano 0,33 g kwasu tienyloboronowego, 0,69 g węglanu potasu i 0,10 g dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II) w temperaturze pokojowej, w strumieniu azotu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny i ogrzewano do temperatury wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej do mieszaniny reakcyjnej dodano octan etylu i wodę i organiczną fazę oddzielono i przemyto, sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent - heksan:octan etylu=3:1] i otrzymano 0,64 g 3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-(2-tienylo)benzoilo]fenylo}propionianu metylu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,00(3H,s), 2,37(3H,s), 2,60(2H,t,J=8,0Hz), 2,91(2H,t,J=8,0Hz), 3,67(3H,s), 7,1-7,2(2H,m), 7,3-7,5(3H,m), 7,57(2H,s), 7,6-7,7(2H, m)
P r z y k ł a d 64
Przygotowano zawiesinę 0,72 g 3-{2-(acetyloksy)-5-[2-(acetyloksy)-4-(2-tienylo)benzoilo]fenylo}propionianu metylu w 8 ml metanolu, do której wkroplono 0,66 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu, w temperaturze 5-7°C i tę zawiesinę mieszano przez 30 minut stosując chłodzenie w ł a ź ni lodowej. Nastę pnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i lodowatej wody, pH=1 ustalono za pomocą 3M-owego kwasu chlorowodorowego i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymany stały produkt rekrystalizowano z mieszanego rozpuszczalnika - eteru diizopropylowego i heksanu, i otrzymano 0,50 g 3-{2-hydroksy-5-[2-hydroksy-4-(2-tienylo)benzoilo]fenylo}propionianu metylu w formie kryształów o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,79(2H,t,J=6,2Hz), 2,98(2H,t,J=6,2Hz), 3,74(3H,s), 6,99(1H,d,J=8,8Hz), 7,1-7,2(2H,m), 7,31(1H,d,J=1,6Hz),
7,39(1H,dd,J=5,0,J=1,2Hz), 7,46(1H,dd, J=3,6,1,2Hz), 7,46-7,62 (2H,m), 7,63(1H,d,J=8,4Hz), 7,99(1H, s), 12,16(lH,s)
P r z y k ł a d 65
1,00 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesanu metylu rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie, i do otrzymanego roztworu dodano 0,52 g węglanu potasu i 0,23 ml jodometanu w temperaturze 5 do 10°C, po czym mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i lodowatej wody i fazę organiczną oddzielono. Po przemyciu otrzymanej fazy organicznej, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany stały produkt rekrystalizowano z mieszaniny rozpuszczalników - eteru izopropylowego i heksanu i otrzymano 0,98 g 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-metoksybenzoilo]-2-(3-metoksy-3-okso-propylo)fenoksy]metylo}benzoesanu w formie kryształów o jasnożółtej barwie.
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1,6-1,7(2H,m), 1,7-2,0(6H,m), 2,64 (2H,t,J=7,8Hz), 3,03(2H,t,J=7,8Hz), 3,65(3H,s), 3,70(3H,s), 3,93(3H,s), 4,7-4,9(1H,m), 5,22(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 6,86 (1H,d,J=8,4Hz), 7,30(1H,d,J=8,0Hz), 7,50(2H,d,J=8,4Hz), 7,64-7,68(2H,m), 8,07(2H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d 66
1.00 g 3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metylosulfanylo)benzyl]oksy}fenylo)propionianu izopropylu rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i do otrzymanego roztworu dodano 0,69 g 70%-owego kwasu m-chloronadbenzoesowego małymi porcjami, chłodząc w łaźni lodowatej. Następnie, tę mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w pokojowej temperaturze, dodano wodny roztwór wodorowęglanu sodu i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na ko104
PL 206 100 B1 lumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-octan etylu] i otrzymano 0,50 g 3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metylosulfonylo)benzyl]oksy}fenylo)propionianu izopropylu w postaci oleju o ż ó ł tej barwie i 0,54 g 3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metylosulfinylo)benzyl]oksy}fenylo)propionianu izopropylu jako olej o żółtej barwie.
3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metylosulfinylo)benzyl]oksy}fenylo)propionian izopropylu
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,19(6H,d,J=6,3Hz), 1,98-2,30(1H,m), 2,64-2,76(5H,m), 2,99-3,17(2H,m), 3,79(2H,d,J=6,6Hz), 4,80-5,15(1H,m), 5,25(2H,s), 6,38-6,51(2H,m), 6,94(1H,d, J=9,1Hz), 7,48-7,77(7H,m), 12,64(1H,s)
3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metylosulfonylo)benzyl]oksy}fenylo)propionian izopropylu
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,6Hz), 1,20(6H,d,J=6,4Hz), 1,98-2,18(1H,m), 2,56-2,72(2H,m), 2,98-3,18(5H,m), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 4,86-5,15(1H,m), 5,28(2H,s), 6,35-6,51(2H,m), 6,92(1H,d,J=9,3Hz),
7,47-7,71(5H,m), 8,01(2H,d, J=8,6Hz), 12,63(1H,s)
P r z y k ł a d 67
0.93 g kwasu 3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(metoksykarbonylo)benzyl]oksy}fenylo)propionowego rozpuszczono w 9,3 ml tetrahydrofuranu i dodano 0,19 ml chlorku oksalilu oraz μΐ N,N-dimetyloformamidu w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę, po czym tę mieszaninę dodano, wkraplając przez 15 minut, do 25%-owego wodnego roztworu amoniaku, stosując chłodzenie w łaźni lodowej. Następnie, pH mieszaniny ustalono na pH=6 za pomocą 6M-owego kwasu chlorowodorowego i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 18,6 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 0,27 ml chlorku tionylu i tę mieszaninę mieszano przez 6,5 godziny, stosując ogrzewanie do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i lodowatej wody i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent-octan etylu: heksan=2:1] i uzyskano 0,36 g 4-{[2-(2-cyjanoetylo)-4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenoksy]metylo}benzoesan metylu jako ciało stałe o jasno pomarańczowej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,7Hz), 1,98-2,26(1H,m), 2,68-2,77(2H,m), 3,00-3,08(2H,m), 3,67-3,94(5H,m), 5,25(2H,s), 6,39-6,49(2H,m), 6,99(1H,d,J=9,0Hz), 7,43-7,66(5H,m), 8,11(2H,d, J=8,1Hz), 12,57(1H,s)
P r z y k ł a d 68
Otrzymano zawiesinę złożoną z 0.35 g 4-{[2-(2-cyjanoetylo)-4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenoksy]metylo}benzoesanu metylu, 0,42 g azydku sodowego i 0,89 g chlorowodorku trietyloaminy w 3,5 ml ksylenu, którą mieszano przez 7 godzin w temperaturze 110°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, do której dodano chlorek metylenu i wodę, po czym pH mieszaniny ustalono na pH=2 dodając 6M kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezowym. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent: chloroform:etanol=10:1] i otrzymano 0,19 g 4-({4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-[2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-ilo)etylo]fenoksy}metylo)benzoesanu metylu jako ciało stałe o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,02(6H,d,J=6,5Hz), 1,98-2,24(1H,m), 3,23-3,34(4H,m), 3, 76(2H,d,J=6,7Hz), 3,91(3H,s), 5,16(2H,s), 6,38-6,46(2H,m), 6,87(1H,d,J=9,5Hz), 7,29-7,50(5H,m), 8,03 (2H,d,J=8,3Hz), 12,49(2H,brs)
P r z y k ł a d 69
3-(5-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-{[4-(1H-1,2,-3,4-tetrazol-5-lo)benzyl]oksy}fenylo)propionian izopropylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 68.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,03(6H,d,J=6,8Hz), 1,20(6H,d,J=6,4Hz), 1,90-2,18(1H,m), 2,62-2,98(2H,m), 3,00-3,18(2H,m), 3,78(2H,d,J=6,4Hz), 4,95-5,09(2H,m), 5,21(2H,s), 6,35-6,48(2H,m),
6,91(1H,d,J=7,4Hz), 7,48-7,57(5H,m), 8,10(2H,d,J=8,3Hz), 12,63(1H,brs)
PL 206 100 B1
105
P r z y k ł a d 70
0,580 g 3-(5-{2-hydroksy-4 -[(4-nitrofenetyl)oksy]benzoilo}-2-izobutoksyfenylo)propionianu izobutylu rozpuszczono w mieszanym rozpuszczalniku złożonym z 3 ml etanolu i 3 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 58 mg 5% palladu na węglu i taką mieszaninę mieszano przez 3 godziny w pokojowej temperaturze, przepuszczając gazowy wodór. Po tym czasie reakcyjną mieszaninę przesączono przez Celit, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=2:1] i otrzymano 0,515 g 3-(5-{4-[(4-aminofenetyl)oksy]-2-hydroksybenzoilo}-2-izobutoksyfenylo)propionianu izobutylu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,89(6H,d,J=6,6Hz), 1,07(6H,d, J=6,6Hz), 1,7-2,3(2H,m), 2,5-2,8(2H,m), 2,9-3,1(4H,m), 3,60(2H,brs), 3,82(2H,d,J=6,3Hz), 3,85(2H,d,J=6,6Hz), 4,17(2H,t,J=7,1Hz), 6,3-6,5(2H,m), 6,65(2H,d,J=8,5Hz), 6,88(1H,d, J=9,3Hz), 7,07(2H,d,J=8,3Hz), 7,4-7,6(3H,m), 12,66(1H,s)
P r z y k ł a d 71
Przygotowano zawiesinę 3,32 g kwasu 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]fenoksy}metylo)benzoesowego w 3,3 ml chlorku metylenu, do której dodano 3,3 ml 4M chlorowodoru w etanolu i tę mieszaninę mieszano przez 7 godzin w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent:chloroform:etanol=10:1] i otrzymano 1,76 g kwasu 4-{[4-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-(3-etoksy-3-okso-propylo)fenoksy]metylo}benzoesowego jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,23 (3H,t,J=7,6Hz), 1,62-1,66(2H,m), 1,78-1,96(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 4,13(2H,q,J=7,2Hz), 4,80-4,83(1H,m), 5,27(2H,s), 6,37(1H,dd, J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H, d,J=2,4Hz), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,57(5H,m), 8,16(2H,d,J=8,4Hz), 12,69(2H,brs)
P r z y k ł a d 72
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 71 (1) kwas 4-{[2-(3-etoksy-3-oksopropylo)-4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenoksy]metylo}benzoesowy
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,03(6H,d,J=6,8Hz), 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 1,98-2,27(1H,m), 2,66-2,76(2H,m), 3,00-3,09(2H,m), 3,79(2H,d,J=6,6Hz), 4,13(2H,q,J=7,1Hz), 5,27(2H,s), 6,35-6,51(2H,m), 6,94(1H,d, J=9,4Hz), 7,48-7,61(5H,m), 8,17(2H,d,J=8,1Hz), 12,65(2H,brs) (2) kwas 4-{[4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)-2-(3-metoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesowy
NMR (90MHz,DMSO-d6) δ: 0,99(6H,d,J=6,7Hz), 1,92-2,19(1H,m), 2,62-2,73(2H,m), 2,86-3,14(2H,m), 3,57(3H,s), 3,84(2H,d,J=5,9Hz), 5,35(2H,s), 6,48-6,55(2H,m), 7,16-7,65(6H,m), 8,00(2H,d,J=7,8Hz), 11,96(1H,s), 12,80(1H,brs)
P r z y k ł a d 73
0,50 g kwasu 4-{[2-(2-karboksyetylo)-4-(2-hydroksy-4-izobutoksybenzoilo)fenoksy]metylo}benzoesowego rozpuszczono w 15 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 1,54 g węglanu potasu i 1,2 ml bromku izobutylu w pokojowej temperaturze i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 100°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny chloroformu i wody, ustalono pH=3 dodając 6M-lowy kwas chlorowodorowy i wydzielono fazę organiczną. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform:etanol = 10:1] i uzyskano 0,64 g 4-{[4-(2,4-diizobutoksybenzoilo)-2-(3-izobutoksy-3-oksopropylo)fenoksy]metylo}benzoesanu izobutylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 0,68(6H,d,J=6,8Hz), 0,86-1,09(18H,m), 1,75-2,25(4H,m), 2,56-2,70(2H,m), 2,93-3,12(2H,m), 3,57-3,88(6H,m), 4,12(2H,d,J=6,4Hz), 5,22(2H,s), 6,46-6,55(2H,m), 6,83(1H,d,J=9,1Hz), 7,32-7,66(5H,m), 8,07(2H,d,J=8,3Hz)
P r z y k ł a d 74
72,1 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]-metoksy}fenylo) propionianu metylu rozpuszczono w 220 ml tetrahydrofuranu i 140 ml metanolu, do którego dodano 125 g 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 360 ml wody i tę mieszaninę mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, pH = 2 ustalono dodając 6M-lowy kwas chlorowodorowy i wytrącony stały produkt odsączono. Otrzymany stały produkt przemyto sukcesywnie wodą i eterem diizopropylowym i otrzymano
106
PL 206 100 B1
69,7 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ylo]metoksy}fenylo)propionowego w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 1,54-1,78(6H,m), 1,89-2,02(2H,m), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H,t, J=7,6Hz), 3,54(3H,s), 4,87-4,94(1H,m), 5,44(2H,s), 5,55(2H,s), 6,46-6,52(2H,m), 7,20(1H,d, =9,2Hz), 7,45(1H,d,J=8,8Hz), 7,51(1H,d,J=8,0Hz), 7,53-7,58(2H,m), 7,78(1H,s), 7,84(1H,d,J=8,0Hz), 11,93-12,34(1H,br), 12,04(lH,brs),
P r z y k ł a d 75
69,7 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ylo]-metoksy}fenylo)propionowego rozpuszczono w 700 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 16,5 ml N-(2-hydroksyetylo)morfoliny i 39,1 g trifenylofosfiny w pokojowej temperaturze, a następnie dodano azodikarboksylan diizopropylu i tę mieszaninę mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody a następnie oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość, do której dodano toluen, mieszano chłodząc w łaźni lodowej i wytrącony stały produkt odsączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent:octan etylu] otrzymując 91,0 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,70(2H,m), 1,74-2,01(6H,m), 2,45(4H,t,J=4,8Hz), 2,58(2H,t, J=6,4Hz), 2,72(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,63-3,68(4H,m), 3,65(3H,s), 4,21(2H,t,J=6,4Hz), 4,77-4,85(1H,m), 5,33(2H,s), 5,57(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,3,2,4Hz),6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d, J=8,3Hz), 7,36 (1H,d,J=7,6Hz), 7,48-7,58(4H,m), 7,72(1H,d,J=8,3Hz), 12,69(1H,s).
P r z y k ł a d 76
86,7 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6ilo]metoksy}fenylo) propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu rozpuszczono w 200 ml chlorku metylenu i 610 ml alkoholu izopropylowego. Do tego roztworu dodano 18,8 g kwasu metanosulfonowego w temperaturze pokojowej i tę mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny lodowatej wody i chloroformu, ustalono pH=6 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform:metanol =20:1] i otrzymano 69,9 g stałego produktu o jasnożółtej barwie, który rekrystalizowano z acetonu i otrzymano 46,2 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu w formie bezbarwnych kryształów.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-1,70(2H,m), 1,74-2,01(6H,m), 2,61(2H,t,J=8,0Hz), 2,68-2,78(4H,m), 2,84(2H,t,J=5,4Hz), 3,00(2H,t,J=8,0Hz), 3,77(4H,t,J=4,4Hz), 4,32(2H,t,J=5,4Hz), 4,78-4,84(1H,m), 5,23(2H,s), 6,20-7,00(1H,br), 6,36(1H,dd,J=9,6,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,90-6,93(1H,m), 7,22(1H,d,J=8,0Hz), 7,40(1H,s), 7,44-7,52(3H,m), 7,74(1H,d,J=8,4Hz).
P r z y k ł a d 77
Przygotowano zawiesinę 5,80 g kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-yl)metoksy]fenylo}propionowego w 58 ml chlorku metylenu, do której dodano, w temperaturze pokojowej, 6,2 ml trietyloaminy i nastę pnie dodano 3,44 g chlorku tritylu, chł odzą c mieszaninę w łaźni lodowej. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze, dodano wodę i pH = 3 ustalono dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy. Organiczną fazę oddzielono, przemyto wodą i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość przemyto heksanem a potem oczyszczano, stosując kolumnę chromatograficzną z silikażelem [eluent; chloroform:etanol=50:1] i uzyskano 6,83 g kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-tritylo-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionowego w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(8H,m), 2,72(2H,t,J=7,4Hz), 3,06(2H,t,J=7,4Hz), 4,75-4,85(1H,m), 5,20(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,4,2,6Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,87(1H,d,J=8,0Hz), 7,15-7,35(11H,m), 7,45-7,60(10H,m), 7,66(1H,d,J=8,0Hz), 12,67(1H,s).
PL 206 100 B1
107
P r z y k ł a d 78
50,0 g kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-tritylo-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ylo)metoksy]fenylo}propionowego rozpuszczono w 500 ml tetrahydrofuranu, do którego dodano 8,8 ml N-(2-hydroksyetylo)morfoliny i 20,7 g trifenylofosfiny, w pokojowej temperaturze. Następnie, wkroplono 15,5 ml azodikarboksylanu diizopropylu i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Z kolei, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, octan etylu i nasycony roztwór chlorku sodu i organiczną fazę oddzielono. Po przemyciu nasyconym roztworem chlorku sodu fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; octan etylu] i otrzymano 59,0 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-tritylo-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(8H,m), 2,44(4H,t,J=4,4Hz), 2,55(2H,t,J=6,0Hz), 2,69(2H,t, J=7,6Hz), 3,06(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(4H,t,J=4,6Hz), 4,17(2H,t,J=5,8Hz), 4,7-4,9(1H,m), 5,22(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,88(1H,d, J=8,4Hz), 7,16-7,34 (11H,m), 7,43-7,59 (9H,m), 7,67(1H,d,J=8,4Hz), 12,68(1H,s).
P r z y k ł a d 79
134 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-tritylo-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ylo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu rozpuszczono w 1,3 l 1,4-dioksanu, do którego dodano 670 ml 3M kwasu chlorowodorowego w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 40°C. Następnie, dodano chloroform i ustalono pH=5 dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano chloroformem, połączone organiczne fazy przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, przemyte fazy wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform:metanol=40:1] i otrzymano 38,6 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu w formie bezbarwnych kryształ ów.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,58-2,00(8H,m), 2,60(2H,t,J=7,6Hz), 2,71(4H,brs), 2,82(2H,t,J=5,6Hz), 3,00(2H,t,J=7,6Hz), 3,77(4H,t,J=4,6Hz), 4,31(2H,t,J=5,6Hz) 4,78-4,84(1H,m), 5,24(2H,s), 5,7-6,2(1H,br), 6,36(1H,dd,J=9,4,2,6Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,92(1H,d,J=8,8Hz), 7,24(1H,d,J=8,4Hz), 7,40(1H,s),
7.46- 7,52(3H,m), 7,74(1H,d,J=8,0Hz), 12,4-13,0(1H,br).
P r z y k ł a d 79 (2)
Otrzymano zawiesinę 280 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-tritylo-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)-etylu w 560 ml 1,4-dioksanu, do której dodano, wkraplając, 92,5 g kwasu metanosulfonowego w temperaturze 12 do 15°C i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze 15°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 0 ml wody, mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od 12 do 15°C i wytrą cony stały produkt odsączono. Przesącz schłodzono lodem, dodano do niego chlorek metylenu i wodę, ustalono pH=4,5 dodając 20%-owy wodny roztwór wodorotlenku sodu i fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu i połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, przesączono przez warstwę Celitu i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość, do której dodano eter diizopropylowy i octan etylu, mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze i wytrącony produkt odsączono, otrzymując 180 g stałego produktu o jasno żółtej barwie. 170 g otrzymanego stałego produktu rekrystalizowano z acetonu i otrzymano 142 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 2-(4-morfolinylo)etylu w formie kryształów w kształcie igieł o jasno żółtej barwie.
Temperatura topnienia: 131- 32,5°C
IR(KBr): 1742, 1625 cm-1
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,6-2,0(8H,m), 2,61(2H,t,J=7,5Hz), 2,74(4H,brs), 2,85(2H,t,J=5,6Hz), 3,00(2H,t,J=7,5Hz), 3,78(4H,t,J=4,6Hz), 4,32(2H,t,J=5,6Hz), 4,78-4,84(1H,m), 5,23(2H,s), 6,36(1H, dd,J=9,2, 2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,91(1H,d,J=9,2Hz), 7,23(1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 7,40(1H,s),
7.47- 7,52(3H,m), 7,74(1H,d,J=8,0Hz)
108
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d 80 (1) 3,00 g węglanu 1-chloroetylo etylu rozpuszczono w 90 ml acetonitrylu do którego dodano 13,3 g jodku sodu i tę mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 60°C. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i nierozpuszczalne substancje odsączono, dodając eter dietylowy do pozostałości. Otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 4,60 g węglanu etylo 1-jodoetylu w postaci oleju o pomarańczowej barwie.
(2) Otrzymano zawiesinę złożoną z 1,50 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]2-{[3-(metoksy-metoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]detoksy}fenylo)propionowego i 1,85 g węglanu potasu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu, do której dodano 2,00 g węglanu 1-jodoetylo etylo węglanu otrzymanego w punkcie (1), i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody i octanu etylu, ustalono pH= 5 mieszaniny reakcyjnej dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=4:1] i otrzymano 1,42 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksy-metoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etylu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,28(3H,t,J=7,0Hz), 1,49(3H,d, J=5,6Hz), 1,6-2,1(8H,m), 2,70-2,76(2H,m), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 4,14-4,23(2H,m), 4,79-4,86(1H,m), 5,33(2H,s), 5,57(2H,s), 6,38(1H,dd, J=8,8,2,8Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,74-6,80(1H,m), 6,94(1H,d,J=8,4Hz), 7,37(1H,dd,J=8,2,1,0Hz),
7,48-7,59(4H,m), 7,72(1H,d,J=8,4Hz), 12,68(1H,s).
P r z y k ł a d 81
1,40 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu 1-[(etoksykarbonyl)oksy]etylu rozpuszczono w 28 ml 1,4-dioksanu i dodano 6 ml 3M kwasu chlorowodorowego i tą mieszaninę mieszano przez 3,5 godziny w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i fazę organiczną oddzielono. Po przemyciu fazy organicznej wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform] i otrzymano 1,12g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)-metoksy]fenylo}propionianu-1-[(etoksykarbonyl)-oksy]-etylu w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,29(3H,t,J=7,2Hz), 1,49(3H,d,J=5,4Hz), 1,5-2,0(8H,m), 2,70-2,80(2H,m), 3,10(2H,t,J=7,6Hz), 4,1-4,3(2H,m), 4,8-4,9(1H,m), 5,33(2H,s), 6,39(1H,dd,J=9,2,2,4Hz) 6,47(1H, d,J=2,2Hz), 6,75-6,85(1H,m), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,39(1H,d,J=8,4Hz), 7,47-7,62(4H,m), 7,82(1H, d,J=8,0Hz), 9,5-10,0(1H,br), 12,69(1H,brs).
P r z y k ł a d 82 (1) 9,15 g cykloheksanolu rozpuszczono w 150 chlorku metylenu, dodano 7,4 ml pirydyny a potem 10 ml chloromrówczanu 1-chloroetylu stosując chłodzenie w łaźni lodowej i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór chlorku sodu i fazę organiczną oddzielono, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 18,6 g węglanu 1-chloroetylo cykloheksylu jako bezbarwny olej. 5,00 g węglanu 1-chloroetylo cykloheksylu rozpuszczono w 150 ml acetonitrylu, dodano 16,3 g jodku sodu i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 60°C. Mieszaninę, po ochłodzeniu do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i nierozpuszczalne substancje odsączono po uprzednim dodaniu eteru dietylowego do pozostałości. Otrzymany przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 5,90 g węglanu cykloheksylo 1-jodoetylu jako olej o czerwonej barwie.
(2) Otrzymano zawiesinę zawierającą 1,50 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo) propionowego i 1,85g węglanu potasu w 15 ml N,N-dimetyloformamidu, do której dodano 4,00 g węglanu 1-jodoetylo cykloheksylu otrzymanego w punkcie (1) i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i octan etylu i ustalono pH=5 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy, po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i nasyconym roztworem
PL 206 100 B1
109 chlorku sodu. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=5:1] i otrzymano 1,47 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu 1-{[(cykloheksyloksy)-karbonyl] oksy}etylu w postaci oleju o czerwonej barwie.
(3) 1,40 g otrzymanego oleju rozpuszczono w 42 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 9 ml 3M-ego kwasu chlorowodorowego i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, wodę i octan etylu dodano do mieszaniny reakcyjnej i oddzielono utworzoną fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform: octan etylu=1:1] otrzymując 1,04 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu 1-{[(cyklo-heksyloksy)karbonyl]oksy}etylu w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,1-2,0(21H,m), 2,7-2,8(2H,m), 3,10(2H,t,J=7,4Hz), 4,55-4,65(1H,m), 4,78-4,86(1H,m), 5,34(2H,s), 6,39(1H,dd,J=9,0,2,6Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,74-6,82(1H,m),
6,95(1H,d,J=8,8Hz), 7,40(1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,65(4H,m), 7,83(1H,d,J=8,0Hz), 8,0-9,0(1H,br), 12,68 (1H,brs).
P r z y k ł a d 83
Otrzymano zawiesinę zawierającą 1,04 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ylo]metoksy}fenylo)propionowego i 512 mg węglanu potasu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu, do której dodano 0,29 ml piwalinianu chlorometylu i tę mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Następnie, dodano wodę i octan etylu do mieszaniny reakcyjnej i organiczną fazę oddzielono. Pozostałą fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, a połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=3:1] otrzymując 1,02 g piwalinianu {[3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksy-metoksy-1,2-benzizoksazol-6-ylo]-metoksy}fenylo)propanoil]oksy}metylu w postaci oleju o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,16(9H,s), 1,58-2,02(8H,m), 2,75(2H,t,J=7,6Hz), 3,09(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 4,75-4,85(1H,m), 5,32(2H,s), 5,57(2H,s), 5,75(2H,s), 6,38(1H,dd, J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H, d,J=2,8Hz), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,36(1H,d,J=8,0Hz), 7,45-7,60(4H,m), 7,72(1H,d,J=8,4Hz), 12,68 (1H,s).
P r z y k ł a d 84
1,02 g piwalinianu {[3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]-metoksy}fenylo)propanoilo]oksy}metylu rozpuszczono w 8 ml 1,4-dioksanu i 8 ml metanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 6 ml 6M-owego kwasu chlorowodorowego w temperaturze pokojowej i mieszaninę mieszano przez 50 minut w tej samej temperaturze. Następnie, do mieszaniny dodano wodę i pH 7 ustalono dodając wodny roztwór wodorotlenku sodu a potem octan etylu i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Pozostałą fazę wodną ekstrahowano octanem etylu i fazy organiczne połączono razem i przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu fazy organicznej nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość, do której dodano mieszaninę heksanu i octanu etylu [3:1] odsączono, otrzymując 0,56 g piwalinianu [(3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)-metoksy]fenylo}propanoil)oksy]metylu w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1,04(9H,s), 1,53-1,80(6H,m), 1,89-2,00(2H,m), 2,74(2H,t,J=7,2Hz), 2,96(2H,t,J=7,2Hz), 3,1-3,7(1H,br), 4,88-4,94(1H,m), 5,38(2H,s), 5,67(2H,s), 6,4-6,6(2H,m), 7,20(1H, d,J=8,4Hz), 7,35(1H,d,J=8,0Hz), 7,45(1H,d,J=8,4Hz), 7,50-7,35(3H,m), 7,80(1H,d,J=8,0Hz), 12,10(1H,brs).
P r z y k ł a d 85
1,80 g kwasu 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ylo]metoksy}fenylo)propionowego rozpuszczono w 20 ml N,N-dimetyloformamidu, do którego dodano 0,9 g węglanu potasu i 0,3 ml jodku etylu w pokojowej temperaturze, i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od 30 do 35°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i lodowatej wody, ustalono pH 3 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu
110
PL 206 100 B1 sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=30:1] i otrzymano 1,50 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu etylu jako ciało stałe o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 1,58-1,72(2H,m), 1,75-2,02(6H,m), 2,69(2H,t,J=7,7Hz), 3,09(2H,t,J=7,7Hz), 3,65(3H,s), 4,13(2H,q,J=7,1Hz), 4,78-4,86(1H,m), 5,33(2H,s), 5,57(2H,s), 6,37(1H, dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,8Hz), 6,94(1H,d,J=8,8Hz), 7,36(1H,d,J=8,4Hz), 7,48-7,60(4H,m), 7,71(1H, d,J=8,4Hz), 12,68(1H,s).
P r z y k ł a d 86
0,70 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]-metoksy}fenylo) propionianu etylu rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 5 ml 3M-owego kwasu chlorowodorowego chłodząc w łaźni lodowej. Następnie, do mieszaniny dodano 7 ml etanolu, 5 ml 1,4-dioksanu i 2 ml 3M kwasu chlorowodorowego i mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny lodowatej wody i octanu etylu i organiczną warstwę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość, do której dodano eter diizopropylowy, odsączono i otrzymano 0,56 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu etylu jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 1,58-1,72(2H,m), 1,74-2,04(6H,m), 2,70(2H,t,J=7,9Hz), 3,10(2H,t,J=7,9Hz), 4,14(2H,q,J=7,1Hz), 4,78-4,90(1H,m), 5,34(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H, d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=8,8Hz), 7,39(1H,d,J=8,0Hz), 7,48-7,63(4H,m), 7,83(1H,d,J=7,6Hz), 12,68(2H,brs).
P r z y k ł a d 87
5,50 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu metylu rozpuszczono w 17 ml metanolu, do którego dodano 5,5 ml 6M-owego kwasu chlorowodorowego w pokojowej temperaturze i tę mieszaninę mieszano przez 20 minut w tej samej temperaturze. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej i otrzymany wytrącony produkt odsączono. Wytrącony stały produkt przemyto wodą, otrzymując 4,99 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu metylu jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (400MHz CDCl3) δ: 1,57-1,71(2H,m), 1,74-2,01(6H,m), 2,71(2H,t,J=7,6Hz), 3,11(2H,t, J=7,6Hz), 3,69(3H,s), 4,77-4,85(1H,m), 5,34(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H, d,J=8,8Hz), 7,39(1H,dd,J=8,0,0, 8Hz), 7,48-7,58(4H,m), 7,83(1H,d,J=8,0Hz), 12,68(1H,s).
P r z y k ł a d 88 (1) 2,08 g 4,5-dimetylo-1,3-dioksol-2-onu rozpuszczono w 24 ml benzenu, do którego 3,25 g N-bromobursztynoimidu i 86 mg 2,2'-azobis(izobutyronitrylu) dodano w pokojowej temperaturze i tę mieszano przez 30 minut i ogrzewano do wrzenia. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i w rezultacie otrzymano roztwór 4-bromometylo-5-metylo-1,3-dioksol-2-onu w benzenie.
(2) 3,00 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]-metoksy}fenylo)propionianu metylu rozpuszczono w 15 ml metanolu i 15 ml tetrahydrofuranu. Po dodaniu roztworu 1,08 g wodorotlenku potasu w 4,5 ml wody, otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze, po czym rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 40 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 3,60 g węglanu potasu. Nastę pnie, roztwór benzenowy otrzymany jak wyżej w punkcie (1) dodano do powyższego roztworu i mieszano go przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH 7 dodając 6M kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; toluen:octan etylu=5:1] otrzymując 1,58 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoil]-2-{[3-(metoksy-metoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ylo]metoksy}fenylo)propionianu (5-metyl-2-okso-1,3-dioksol-4-ylo)metylu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,0(8H,m), 2,16(3H,s), 2,75(2H,t,J=7,6Hz), 3,10(2H,t,J=7,6Hz), 3,65(3H,s), 4,5-5,0(3H,m), 5,33(2H,s), 5,57(2H,s), 6,37(1H,dd,J=8,8,2,4Hz), 6,47(1H,d,J=2,4Hz), 6,95(1H,d,J=8,4Hz), 7,35(1H,dd,J=8,4,1,2Hz), 7,4-7,6(4H,m), 7,72(1H,d,J=8,0Hz), 12,67(1H,s).
PL 206 100 B1
111
P r z y k ł a d 89
1,40 g 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-{[3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-6-ilo]metoksy}fenylo)propionianu (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ylo)metylu rozpuszczono w 28 ml 1,4-dioksanu, do którego dodano 14 ml 3M-owego kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, wodę i chloroform dodano do mieszaniny reakcyjnej i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość, do której dodano 15 ml chlorku metylenu i 45 ml heksanu, mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze a potem odsączono, otrzymując 1,20 g 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionianu (5-metylo-2-okso-1,3-dioksol-4-ilo)metylu w formie ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,5-2,1(8H,m), 2,15(3H,s), 2,76(2H,t,J=7,6Hz), 3,11(2H,t,J=7,6Hz), 4,7-5,0(3H,m), 5,35(2H,s), 6,37(1H,dd,J=9,2,2,4Hz), 6,48(1H,d,J=2,0Hz), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 7,38(1H, d,J=7,6Hz), 7,4-7,7(4H,m), 7,83(1H, d, J=8,4Hz), 12,66(2H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 1
Otrzymano zawiesinę zawierającą 5,0 g kwasu 3-(2-hydroksyfenylo)propionowego, 12,5 g węglanu potasu i 7,5 ml jodku izopropylu w 50 ml N,N-dimetyloformamidu i tę zawiesinę mieszano przez 5 godzin w temperaturze 80 do 120°C. Nastę pnie, mieszaninę reakcyjną przesą czono, do przesą czu dodano 10,4 g węglanu potasu i 6 ml jodku izopropylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 80 do 120°C. Otrzymaną mieszaninę wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH 2 dodając 2M-owy kwas chlorowodorowy i otrzymaną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=10:1] i uzyskano 4,55 g 3-(2-izopropoksyfenylo)propionianu izopropylu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,20(6H,d,J=6,1Hz), 1,34(6H,d,J=6,1Hz), 2,46-2,68(2H,m), 2,84-3,01(2H,m), 4,42-4,69(1H,m), 4,85-5,14(1H,m), 6,74-6,89(2H,m), 7,10-7,25(2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 2
4,38 g 3-(2-izopropoksyfenylo)propionianu izopropylu rozpuszczono w 44 ml chlorku metylenu i do tego roztworu wkroplono 3,84 ml czterochlorku tytanu, w temperaturze -5°C i 1,9 ml eteru α,α-dichlorometylometylowego w temperaturze od 0°C do 15°C i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze od -5°C do -3°C. Otrzymaną mieszaninę dodano do mieszaniny chloroformu i wody i fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie. Przemytą fazę suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 20 ml acetonitrylu i sukcesywnie dodano, 7,34 g dwuwodnego diwodorofosforanu sodu rozpuszczonego w 9 ml wody i 3,17 g 80% chlorynu sodu rozpuszczonego w 5,6 ml wody i 2,9 ml 30%-owego roztworu nadtlenku wodoru, w temperaturze od 5°C do 10°C, i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, octan etylu i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=1:1], i uzyskano 2,69 g kwasu 4-izopropoksy-3-(3-izopropoksy-3-oksopropylo)benzoesowego jako ciało stałe o jasno żółtawo-brązowej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,22(6H,d,J=6,1Hz) 1,38(6H,d,J=5,9Hz) 2,49-2,67(2H,m) 2,87-3,03(2H,m), 4,50-5,23(2H,m) 6,87(1H,d,J=9,3Hz), 7,92-8,03(2H,m), 10,88(1H,br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 3
Przygotowano zawiesinę 10,0 g rezorcyny, 87,8 g węglanu potasu i 54 ml jodku izopropylu w 100 ml N,N-dimetyloformamidu i tę zawiesinę mieszano przez 10 godzin w temperaturze od 90 do 110°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną przesączono i do przesączu dodano 43,9 g węglanu potasu oraz 27 ml jodku izopropylu i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze od 120 do 130°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, i ustalono pH 2 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy, po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość
112
PL 206 100 B1 oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan: octan etylu=10:1] i otrzymano 6,68 g 1,3-diizopropoksybenzenu jako olej o jasnobrązowej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,32(12H,d,J=6,1Hz) 4,30-4,72(2H,m), 6,42-6,51(3H,m) 7,03-7,23(1H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 4
Przygotowano zawiesinę 70,0 g aldehydu salicylowego i 158,5 g węglanu potasu w 700 ml N,N-dimetyloformamidu, do której wkroplono 68 ml 3-chloro-2-metylo-1-propenu w ciągu 30 minut, w temperaturze 30°C i tę mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH 3 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono ją nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciś nieniem. Otrzymaną pozostał ość rozpuszczono w 350 ml etanolu i do tego roztworu dodano 7,0 g 5%-owego palladu na wę glu, po czym mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 35°C w strumieniu wodoru. Następnie, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:toluen=2:1] i uzyskano 92,4 g izobutoksybenzaldehydu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz CDCl3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 2,0-2,2(1H,m), 3,85(2H,d,J=6,4Hz), 6,9-7,1(2H,m), 7,4-7,7(1H,m) 7,83(1H,d,d,J=8,12,0Hz) 10,55(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 5
Otrzymano zawiesinę 0,92 g 60%-owego wodorku sodu w 30 ml tetrahydrofuranu, do której wkroplono 5,0 ml dietylofosfonooctanu etylu w ciągu 5 minut, w pokojowej temperaturze, i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 40°C. Następnie, 3,40 g 2-izobutoksybenzaldehydu rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i ten roztwór wkraplano do mieszaniny przez 20 minut, w pokojowej temperaturze, po czym mieszaninę mieszano przez jedną godzinę, w tej samej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu z wodą i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=9:1] uzyskano 4,30 g (E)-3-(2-izobutoksyfenylo)-2-propionianu etylu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,06(6H,d,J=6,6Hz), 1,32(3H,t,J=7,1Hz), 1,8-2,4(1H,m), 3,78(2H,d, J=6,4Hz), 4,25(2H,q,J=7,1Hz), 6,53(1H,d,J=16,4Hz), 6,8-7,6(4H,m), 8,10(1H,d,J=16,1Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 6
1,50 g (E)-3-(2-izobutoksyfenylo)-2-propionianu etylu rozpuszczono w 15 ml etanolu, do którego dodano 0,30 g 5% palladu na węglu i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze, w strumieniu wodoru. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan: octan etylu=9:1] i otrzymano 0,76 g 3-(2-izobutoksyfenylo)propionianu etylu jako bezbarwny olej.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,04(6H,d,J=6,6Hz), 1,22(3H,t,J=7,1Hz), 1,9-2,3(1H,m), 2,5-2,7(2H,m),
2,9-3,1(2H,m), 3,73(2H,d,J=6,4Hz), 4,12(2H,q,J=6,8Hz), 6,7-7,3(4H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 7
12.8 g 3-(2-izobutoksyfenylo)-2-propionianu etylu rozpuszczono w 128 ml chlorku metylenu i do tego roztworu wkroplono, sukcesywnie, 11,2 ml tetrachlorku tytanu i 5,1 ml eteru α,α-dichlorometylometylowego, w temperaturze od 5 do 10°C i tę mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny chlorku metylenu i wody i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=10:1] i otrzymano 13,4 g 3-(5-formylo-2-izobutoksyfenylo)propionianu etylu jako olej o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,23(3H,t,J=7,1Hz), 2,0-2,4(1H,m), 2,5-2,8(2H,m),
2,9-3,1(2H,m), 3,84(2H,d,J=6,4Hz), 4,13(2H,q,J=7,1Hz), 6,93(1H,d,J=9,0Hz), 7,7-7,9(2H,m), 9,85(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 8
13.9 g 3-(5-formylo-2-izobutoksyfenylo)propionianu etylu rozpuszczono w 139 ml acetonitrylu, do którego sukcesywnie dodano 21,0 g dwuwodnego diwodorofosforanu sodu rozpuszczonego w 100 ml wody i 11,3 g 80%-owego chlorynu sodu rozpuszczonego w 39 ml wody i 11,3 ml 30%-owego wodnePL 206 100 B1
113 go roztworu nadtlenku wodoru, w temperaturze od 5 do 10°C, i tę mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano chloroform i wodę i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto 5%-owym wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 13,2 g kwasu 4-izobutoksy-3-(3-etoksy-3-oksopropylo)benzoesowego jako ciało stałe o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,07(6H,d,J=6,6Hz), 1,25(3H,t,J=7,3Hz), 2,0-2,4(1H,m), 2,5-2,8(2H,m),
2,9-3,1(2H,m), 3,82(2H,d,J=6,1Hz), 4,14(2H,q,J=7,1Hz), 6,85(1H,d,J=8,0Hz), 7,9-8,1(2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 9
Przygotowano zawiesinę 50,0 g kwasu 2,4-dihydroksybenzoesowego, 269 g węglanu potasu i 123 ml siarczanu dimetylu w 500 ml N,N-dimetyloformamidu i tę zawiesinę mieszano przez 6,5 godziny w temperaturze 70 do 80°C. Do zawiesiny dodano 90 g węglanu potasu i 61 ml siarczanu dimetylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 110°C do 115°C. Następnie, tę mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu z wodą, ustalono pH 2 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=1:2] i uzyskano 54 g 2,4-dimetoksybenzoesanu metylu jako olej o żółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,85(6H,s), 3,89(3H,s), 6,42-6,55(2H,m), 7,85(1H,d,J=9,3Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 10 g 2,4-dimetoksybenzoesanu metylu rozpuszczono w 160 ml etanolu i do tego roztworu dodano 104 ml 5M wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze od 25 do 40°. Następnie, chloroform i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH 2 dodając 6M kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 45 g kwasu 2,4-dimetoksybenzoesowego jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,88(3H,s), 4,04(3H,s), 6,53-6,69(2H,m), 8,11(1H,d,J=8,5Hz), 10,34(1H,br).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 11 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu dodano w pokojowej temperaturze, do 150 ml roztworu zawierającego 50 g 3,4-dihydrokumaryny w metanolu, i tę mieszaninę mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze. Następnie do mieszaniny dodano sukcesywnie 96 ml siarczanu dimetylu i 78 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze od 20 do 40°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny chlorku metylenu z wodą, ustalono pH=2 dodając 6M kwas chlorowodorowy i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan: octan etylu=1:1] i otrzymano 61 g 3-(2-metoksyfenylo)propionianu metylu jako bezbarwny olej.
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 2,50-2,69(2H,m), 2,86-3,04(2H,m), 3,66(3H,s), 3,82(3H,s), 6,79-6,94(2H,m), 7,11-7,30(2H,m).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 12
9,05 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczono w 84 ml metanolu i do tego roztworu dodano 40,64 g 28%-owego metanolanu sodu w metanolu, w temperaturze pokojowej, a następnie mieszaninę mieszano przez 10 minut. Z kolei, 21 ml roztworu zawierającego 7,00 g 2-hydroksy-4-metylosalicylanu metylu w metanolu wkroplono do mieszaniny reakcyjnej, którą mieszano przez jedną godzinę grzejąc do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do wody, pH=5 ustalono dodając 6M kwas chlorowodorowy i otrzymany wytrącony produkt odsączono. Stały produkt przemyto, sukcesywnie, wodą i eterem diizopropylowym otrzymując 5,95 g N,2-dihydroksy-4-metylobenzamidu w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,26(3H,s), 6,68(1H,d,J=8,8Hz), 6,72(1H,s), 7,57(1H,d,J=8,4Hz), 9,27(1H,s), 11,38(1H,brs), 12,29 (1H,brs).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 13
N,2-dihydroksy-5-metylobenzamid otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 12.
114
PL 206 100 B1
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,22(3H,s), 6,79(1H,d,J=8,4Hz), 7,20(1H,d,J=8,4Hz), 7,50(1H,s), 9,29(1H,brs), 11,33(1H,brs), 11,95(1H,brs).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 14
Przygotowano zawiesinę złożoną z 44,0 g N,2-dihydroksy-4-metylobenzamidu w 880 ml tetrahydrofuranu, do której wkroplono 147 ml trietyloaminy w temperaturze pokojowej a potem wkroplono 28,7 ml chlorku tionylu w temperaturze od 5 do 10°C i otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do wody, pH=1 ustalono dodając 2 M-owy kwas chlorowodorowy i wytrącany stały produkt odsączono. Otrzymany stały produkt przemyto wodą i otrzymano 35,2 g 6-metylo-1,2-benzizoksazol-3-olu jako ciało stałe o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,45(3H,s), 7,14(1H,d,J=8,0Hz), 7,36(1H,s), 7,59(1H,d,J=8,4Hz), 12,24(1H,brs).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 15
5-metylo-1,2-benzizoksazol-3-ol otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 14.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,47(3H,s), 7,30(1H,d,J=8,8Hz), 7,42(1H,d,J=8,8Hz), 7,56(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 16
20,0 g eteru 6-metylo-1,2-benzizoksazol-3-ilo-metoksymetylowego rozpuszczono w 200 ml benzenu i do tego roztworu dodano, sukcesywnie, 20,3 g N-bromobursztynoimidu i 1,7 g 1,1'-azobis-izobutyronitrylu w temperaturze pokojowej i tę mieszaninę mieszano przez 30 minut, ogrzewając do wrzenia. Po ostudzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano octan etylu i wodę, po czym fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu i przemytą fazę osuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 28,5 6-(bromometylo)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazolu jako olej o jasnobrązowej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3,63(3H,s), 4,59(2H,s), 5,56(2H,s) 7,33(1H,dd,J=8,2,0,8Hz), 7,48(1H,s), 7,65(1H,d,J=8,0Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 17
Związki wymienione w tablicy 33 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 16.
Tablica 33
Ra
Nr Przykładu odniesienia L RT R” Ft
17(1) H H SOjNMęz H
17(2) H H SO2N(Boc)Me H
17(3) H H SOzN(Boc^ H
17(4) H H SO3Ph H
17(5) H H P(O)(OEtk H
17(6) H H CONMe2 H
17(7) H H CON(Boc)Me H
17(8) H OMe COOMe H
17(9) H COOMe COOMe H
17(10) H O-i-Bu COO-i-Bu H
17(11) O-t-Pr H COO-i-Pr H
17(12) H F COOMe H
17(13) H H N(Boc)SOzMe H
17(14) H OMe COOMe OMe
17(15) F H COOMe H
17(16) Br H COOMe H
17(17) OMOM H COOMe H
PL 206 100 B1
115 (1) żółty olej 17 (2) olej o żółtej barwie 17 (3)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,49(18H,s), 4,50(2H,s), 7,56 (2H, d,J=8,4Hz), 8,06(2H,d,J=8,4Hz).
(4)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,49(2H,s), 6,97-7,02(2H,m), 7,22-7,34(3H,m), 7,54(2H,d,J=8,4Hz), 7,80-7,86(2H,m) (5).
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,31-1,36(6H,m), 4,08-4,16(4H,m), 4,49(2H,s), 7,48-7,51(2H,m), 7,77-7,82(2H,m).
(6) bezbarwny olej 17 (7) olej o jasnożółtej barwie 17 (8) olej o żółtej barwie
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3,89(3H,s), 3,93(3H,s), 4,47(2H,s), 6,99-7,01(2H,m), 7,77(1H,d,J=8,4Hz). 17 (9)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3,90(3H,s), 3,91(3H,s), 4,47(2H,s), 7,55(1H,dd,J=8,0,2,0Hz), 7,70(1H, d,J=8,0Hz), 7,73(1H,d,J=2,0Hz).
(10) olej o żółtej barwie 17 (11)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,36(6H,d,J=6,3Hz), 1,40(6H,d,J=5,9Hz), 4,54(2H,s), 4,5-5,0(1H,m), 5,0-5,5(1H,m), 7,3-7,7(3H,m).
(12) olej o żółtej barwie 17 (13)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,47(9H,s), 3,43(3H,s), 4,48(2H,s), 7,21(2H,d,J=8,4Hz), 7,44(2H, d,J=8,4Hz).
(14) olej o żółtej barwie 17 (15) olej o żółtej barwie 17 (16)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,93(3H,s), 4,61(2H,s), 7,53(1H,d,J=8,0Hz), 7,96(1H,dd, J=8,0,1,6Hz), 8,25(1H,d,J=1,6Hz).
(17)
NMR (400MHz, CDCI3) δ : 3,53(3H,s), 3,91(3H,s), 4,56(2H,s) , 5,33(2H,s), 7,40(1H,d,J=8,0Hz), 7,66(1H,d,J=8,0Hz), 7,74(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 18
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 16, (1) 2-(chlorometylo)pirazyna
NMR (400MHz, CDCI3) δ : 4,71(2H,s), 8,55-8,58(2H,m), 8,77(1H,d,J=1,2Hz).
(2) eter 5-[4-(bromometylo)fenylo]-3-izoksazolometoksymetylowy
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3,58(3H,s), 4,51(2H,s), 5,37(2H,s), 6,25(1H,s), 7,48(2H,d,J=8,8Hz),
7,71(2H,d,J=8,8Hz).
(3) 3-[4-(bromometylo)fenylo]-5-metylo-1,2,4-oksadiazol
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,66(3H,s), 4,52(2H,s), 7,51(2H,d,J=8,4Hz), 8,04(2H,d,J=8,4Hz).
(4) 5-(bromometylo)-1,3-bis(metoksymetylo)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on ciało stałe o jasnożółtej barwie (5) eter 6-(bromometylo)-1,2-benzizoksazol-3-ilo)metylowy
116
PL 206 100 B1
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,19(3H,s), 4,58(2H,s), 7,31(1H,dd,J=8,4,1,2Hz), 7,45(1H,d,J=0,8Hz), 7,60(1H,d,J=8,0Hz).
(6) 6-(bromometylo)-2-metylo-1,2-benzizoksazol-3(2H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,67(3H,s), 4,54(2H,s), 7,26-7,31(2H,m), 7,80(1H,d,J=8,0Hz).
(7) 6-(bromometylo)-2-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol-3-(2H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,50(3H,s), 4,54(2H,s), 5,33(2H,s), 7,30-7,33(2H,m), 7,83(1H,d,J=8,0Hz).
(8) 5-(bromometylo)-3-(metoksymetoksy)-1,2-benzizoksazol
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,64(3H,s), 4,61(2H,s), 5,55(2H,s), 7,44(1H,d,J=8,8Hz), 7,59(1H,dd, J=8,8,2,0Hz), 7,70(1H,d,J=2,0Hz).
(9) ester tert-butylowy kwasu 4-(bromometylo)-1H-pirazolo-1-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,65(9H,s), 4,39(2H,s), 7,74(1H,s), 8,10(1H,s).
(10) ester etylowy kwasu 2-(bromometylo)-1,3-tiazolo-4-karboksylowego
NMR(90MHz, CDCI3) δ : 1,41(3H,t,J=7,1Hz), 4,44(2H,q,J=7,1Hz), 4,77(2H,s), 8,23(1H,s).
(11) ester etylowy kwasu 5-(chlorometylo)-2-pirazynokarboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,47(3H,t,J=7,2Hz), 4,53(2H,q,J=7,2Hz), 4,77(2H,s), 8,88(1H,d,J=1,5Hz), 9,26(1H,d,J=1,5Hz).
(12) ester tert-butylowy kwasu 5-(bromometylo)-1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,63(9H,s), 4,57(2H,s), 7,81(1H,dd,J=7,6,1,6Hz), 7,91-7,95(2H,m).
(13) ester di(tert-butylowy) kwasu 6-(bromo-metylo)-2,4-diokso-1,3(2H,4H)-chinazolinodikarboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,65(9H,s), 1,73(9H,s), 4,51(2H,s), 7,00(1H,d,J=8,4Hz), 7,59(1H,dd, J=8,6,2,4Hz), 8,07(1H,d,J=2,0Hz).
(14) 3-[4-(bromometylo)fenylo]-4-metylo-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,34(3H,s), 4,53(2H,s), 7,59(2H,d, J=8,8Hz), 7,61(2H,d,J=8,8Hz).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 19
Przygotowano zawiesinę złożoną z 3,50 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 1H-benzimidazolo-5-karboksylowego i 6,9 ml trietyloaminy, do której dodano małymi porcjami, w temperaturze 5 do 10°C, 5,05 g chlorku tritylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=3:1] uzyskując 3,55 g mieszaniny estru metylowego kwasu 1-tritylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego i estru metylowego kwasu 3-tritylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego w postaci pianki o białej barwie.
Ester metylowy kwasu 1-tritylo-1H-benzimidazolo-5-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCl3) δ value: 3,90(3H,s), 6,49(1H,d,J=8,8Hz), 7,15-7,19(6H,m), 7,31-7,34(9H,m), 7,61(1H,d,J=8,4Hz), 7,97(1H,s), 8,49(1H,s).
Ester metylowy kwasu 3-tritylo-3H-benzimidazolo-5-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,75(3H,s), 7,15-7,19(7H,m), 7,31-7,34(9H,m), 7,77(1H,d,J=8,4Hz), 7,87(1H,d,J=8,4Hz), 8,02(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 20
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 5.
(1) 4-[(E)-3-etoksy-3-okso-1-propenylo]-3-metoksybenzoesan benzylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,34(3H,t,J=7,1Hz), 3,94(3H,s), 4,27(2H,q,J=7,1Hz), 5,38(2H,s), 6,59(1H, d,J=16,0Hz), 7,33-7,46(5H,m), 7,54(1H,d,J=8,0Hz), 7,60(1H,d,J=1,5Hz), 7,66(1H,dd,J=8,0,1,5Hz), 7,97(1H, d,J=16,0Hz).
(2) (E)-3-(4-formylofenylo)-2-propenian etylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,35(3H,t,J=7,2Hz), 4,29(2H,q,J=7,2Hz), 6,55(1H,d,J=16,0Hz), 7,68(2H, d,J=8,4Hz), 7,71(1H,d,J=16,0Hz), 7,90(2H,d,J=8,4Hz), 10,03(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 21
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 6, (1) kwas 2-[4-(metoksykarbonylo)fenylo]octowy
PL 206 100 B1
117
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,71(2H,s), 3,91(3H,s), 7,36(2H,d,J=8,1Hz), 8,01(2H,d,J=8,4Hz) (2) 3-(4-formylofenylo)propionian etylu olej o żółtej barwie
NMR (400MHz, CDCI3) δ:1,23(3H,t,J=7,2Hz), 2,66(2H,t, J=7,8Hz), 3,04(2H,t,J=7,6Hz), 4,13(2H,q, J=7,2Hz), 7,38(2H,d,J=7,8Hz), 7,81(2H,d,J=8,0Hz), 9,98(1H,s).
(3) 3-cyklopentylofenol
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,54-1,81(6H,m), 2,01-2,08(2H,m), 2,89-2,99(1H,m), 4,64(1H,brs), 6,62-6,65(1H,m), 6,72(1H,t,J=2,0Hz), 6,82(1H,d,J=7,6Hz), 7,15(1H,t,J=7,6Hz) (4) 3-(cyklopentylometylo)fenol
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,15-1,20(2H,m), 1,49-1,73(6H,m), 2,03-2,11(1H,m), 2,56(2H,d, J=7,2Hz), 4,59(1H,s), 6,63-6,66(2H,m), 6,74-6,76(1H,m), 7,11-7,15(1H,m) (5) kwas 4-(3-etoksy-3-oksopropylo)-3-metoksy-benzoesowy
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,24(3H,t,J=7,1Hz), 2,62(2H,t,J=7,6Hz), 2,99(2H,t,J=7,6Hz), 3,90(3H,s), 4,14(2H,q,J=7,1Hz), 7,25(1H,d,J=7,8Hz), 7,55(1H,d,J=1,5Hz), 7,66(1H,dd,J=7,8,1,5Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 22
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 7, (1) ester metylowy kwasu 3-formylo-1-benzo-tiofeno-7-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 4,05(3H,s), 7,62(1H,dd,J=8,0,7,6Hz), 8,22(1H,dd,J=7,6,1,2Hz), 8,46(1H,s), 8,95(1H,dd,J=8,0,1,2Hz), 10,18(1H,s) (2) ester metylowy kwasu 3-formylo-1-benzotiofeno-5-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,99(3H,s), 7,95(1H,dd,J=8,6,0,8Hz), 8,15(1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 8,40(1H,s), 9,33(1H,dd,J=2,0,0,8Hz), 10,19(1H,s) (3) 2-(4-formylofenylo)octan metylu
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,6-3,8(2H,m), 3,72(3H,s), 7,46(2H,d,J=8,4Hz), 7,86(2H,d,J=8,0Hz), 10,01(1H,s) (4) 3-(5-formylo-2-metoksyfenylo)propionian metylu
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,63(2H,t,J=7,6Hz), 2,99(2H,t,J=7,6Hz), 3,68(3H,s), 3,92(3H,s), 6,96(1H,d,J=8,6Hz), 7,70(1H,d,J=2,0Hz), 7,75(1H,dd,J=8,6,2,0Hz), 9,86(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 23
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak w przykładzie odniesienia 8, (1) kwas 4-(cyklopentylometylo)-2-metoksybenzoesowy
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,17-1,27(2H,m), 1,52-1,74(6H,m), 2,06-2,14(1H,m), 2,67(2H,d, J=7,6Hz), 4,07(3H,s), 6,85(1H,s), 6,96(1H,d,J=8,4Hz), 8,08(1H,d,J=8,0Hz), 10,68(1H,brs) (2) kwas 4-izopropylo-2-metoksybenzoesowy
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,28(6H,d,J=7,2Hz), 2,93-3,00(1H,m), 4,08(3H,s), 6,89(1H,d,J=1,6Hz), 7,02(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 8,10(1H,d,J=8,0Hz), 10,72(1H,brs) (3) kwas 4-cyklopentylo-2-metoksybenzoesowy
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,56-1,87(6H,m), 2,07-2,14(2H,m), 3,01-3,09(1H,m), 4,08(3H,s), 6,90(1H,d,J=1,2Hz), 7,02(1H,dd, J=8,2,1,6Hz), 8,09(1H,d,J=8,0Hz), 10,68(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 24
Przygotowano zawiesinę złożoną z 0,770 g jodometanu i 0,39 g węglanu potasu w 7,7 ml N,N-dimetyloformamidzie, którą mieszano przez 2 godziny w temperaturze 75°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej otrzymaną mieszaninę dodano do mieszaniny octanu etylu i wody po czym ustalono pH = 3 za pomocą 6M kwasu chlorowodorowego i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 0,777 g 4-cyklopentylo-2-metoksybenzaldehydu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,58-1,87(6H,m), 2,05-2,13(2H,m), 2,99-3,07(1H,m), 3,93(3H,s), 6,84(1H,d,J=1,2Hz), 6,91(1H,dd,J=8,6,1,2Hz), 7,75(1H,d,J=8,0Hz), 10,40(1H,s).
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 25
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 24, (1) 1-(benzyloksy)-3-bromobenzen
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 5,04(2H,s), 6,89-6,91(1H,m), 7,08-7,16(3H,m), 7,31-7,43(5H,m) (2) 4-izopropylo-2-metoksybenzaldehyd
118
PL 206 100 B1
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,28(6H,d,J=7,2Hz), 2,91-2,98(1H,m), 3,93(3H,s), 6,82(1H,s), 6,90(1H,d, J=8,0Hz), 7,76(1H, d,J=8,0Hz), 10,40(1H,s) (3) 4-(cyklopentylometylo)-2-metoksybenzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,17-1,24(2H,m), 1,53-1,74(6H,m), 2,07-2,14(1H,m), 2,65(2H,d, J=7,2Hz), 3,92(3H,s), 6,78(1H,s), 6,85(1H,d,J=7,6Hz), 7,74(1H,d,J=8,0Hz), 10,41(1H,s) (4) 3-(benzyloksy)benzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 5,13(2H,s), 7,23-7,49(9H,m), 9,98(1H,s) (5) 4-metylo-3-(4-metylofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5(4H)-on
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,46(3H,s), 3,32(3H,s), 7,37(2H,d,J=8,4Hz), 7,50(2H,d,J=8,4Hz).
(6) 3-metoksy-6-metyło-1,2-benzizoksazol
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,48(3H,s), 4,11(3H,s), 7,07(1H,dd,J=8,2,0,4Hz), 7,22(1H,d,J=0,4Hz), 7,48(1H,d,J=8,0Hz) (7) 2,6-dimetylo-1,2-benzizoksazol-3(2H)-on
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,47(3H,s), 3,68(3H,s), 7,00(1H,s), 7,07(1H,d,J=8,0Hz), 7,68(1H,d, J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 26
Związki wymienione w tablicy 34 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 9,
Tablica 34
R9
Przykład odniesienia Nr Rf R* R” R'rL
26(1) F H Me H Me
26(2) OMe H Me H Me
26(3) O-i-Bu H Me H i-Bu
26(4) OH H Me H Me
26(5) OMe H Me OMe Me
26(6) H OH Me H Me
26(7) H Br Me H Me
26(8) H OMe Me H Me
26(9) H F Me H Me
26(10) H O-i-Pr Me H i-Pr
26(11) H Me H OH Me
26(12) H Me Br H Me
26(13) H CHO H H Me
26(14) H OMe CHO H Bn
(1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,39(3H,s), 3,91(3H,s), 6,94(1H,d,J=11,7Hz), 6,99(1H,d,J=7,8Hz), 7,83(1H,t,J=7,8Hz) (2)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,38(3H,s), 3,87(3H,s), 3,90(3H,s), 6,78(1H,s), 6,79(1H,d,J=8,4Hz), 7,72(1H,d,J=8,4Hz)
PL 206 100 B1
119 (3)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,00(6H,d,J=6,8Hz), 1,05(6H,d, J=6,8Hz), 2,06(1H,sep,J=6,6Hz), 2,14(1H,sep,J=6,6Hz), 2,36(3H,s), 3,77(2H,d,J=6,6Hz), 4,06(2H,d,J=6,8Hz), 6,75(1H,s), 6,76(1H,d,J=8,0Hz), 7,71(1H,d,J=8,0Hz) (4)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,34(3H,s), 3,93(3H,s), 6,69(1H,dd,J=8,2,1,0Hz), 6,79(1H,s), 7,71(1H, d,J=8,0Hz), 10,70(1H,s) (5)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,35(3H,s), 3,80(6H,s), 3,89 (3H,s), 6,37(2H,s) (6)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,30(3H,s), 3,91(3H,s), 5,67(1H,s), 7,18(1H,d,J=8,0Hz), 7,51(1H,dd, J=7,6,2,0Hz), 7,56(1H,s) (7)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,44(3H,s), 3,90(3H,s), 7,29(1H,d,J=7,6Hz), 7,86(1H,dd,J=7,6,2,0Hz),
8,19(1H,d,J=2,0Hz) (8)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,99(3H,s), 5,39(2H,s), 7,34-7,47(5H,m), 7,69(1H,d,J=1,2Hz), 7,71(1H,d, J=8,0Hz), 7,87(1H,d,J=8,0Hz), 10,51(1H,s) (9)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,33(3H,d,J=1,7Hz), 3,91(3H,s), 7,25(1H,t,J=8,0Hz), 7,65(1H,dd, J=10,0,1,6Hz), 7,72(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), (10)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,36(12H,d,J=6,4Hz), 2,24(3H,s), 4,4-4,9(1H,m), 5,0-5,5(1H,m), 7,16(1H,d, J=8,1Hz), 7,5-7,6(2H,m) (11)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,28(3H,s), 3,94(3H,s), 6,89(1H,d,J=8,8Hz), 7,26(1H,d,J=8,8Hz),
7,63(1H,s), 10,56(1H,s) (12)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,44(3H,s), 3,91(3H,s), 7,60(1H,d,J=8,4Hz), 7,70(1H,dd,J=8,2,2,4Hz), 7,90(1H,d,J=2,4Hz) (13)
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,97(3H,s), 7,63(1H,t,J=7,8Hz), 8,10(1H,dt,J=8,1,1,4Hz), 8,31(1H,dt, J=7,2,1,4Hz), 8,54(1H,t,J=1,4Hz), 10,09(1H,s) (14)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,99(3H,s), 5,39(2H,s), 7,34-7,47(5H,m), 7,69(1H,d,J=1,2Hz), 7,71(1H,d,J=8,0Hz), 7,87(1H,d,J=8,0Hz), 10,51(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 27
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 9, (1) ester metylowy kwasu 5-formylo-2-tiofeno-karboksylowego
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,94(3H,s), 7,74(1H,d,J=3,9Hz), 7,85(1H,d,J=3,9Hz), 9,98(1H,s) (2) ester dietylowy kwasu 2,5-pirydynodikarboksylowego
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,43(3H,t,J=7,1Hz), 1,47(3H,t,J=7,1Hz), 4,46(2H,q,J=7,1Hz), 4,52(2H,q,
J=7,1Hz), 8,20(1H,d, J=8,4Hz), 8,45(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 9,33(1H,d,J=2,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 28
Otrzymano zawiesinę 5,66 g bromku cyklopentylotrifenylofosfoniowego w 25 ml eteru dietylowego, do której wkroplono 8,8 ml roztworu n-butylolitu w n-heksanie (1,56 M), w temperaturze -30°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 5°C, dodano do niej 2,67 g 3-(benzyloksy)benzaldehydu w 5 ml eteru dietylowego i mieszaninę mieszano przez następną jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny chlorku metylenu i rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i otrzymaną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan
120
PL 206 100 B1 etylu=5:1], otrzymując 1,06 g 1-(benzyloksy)-3-(cyklopentylidenometylo)benzenu w formie ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,62-1,69(2H,m), 1,73-1,78(2H,m), 2,46-2,53(4H,m), 5,07(2H,s), 6,32(1H,d,J=2,4Hz), 6,79(1H,d, J=8,0Hz), 6,90-6,94(2H,m), 7,20-7,45(6H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 29
9,10 g (4-bromo-3-metylofenylo)metanolu rozpuszczono w 91 ml chlorku metylenu i roztwór oziębiono do temperatury 5°C. Do roztworu wkroplono, sukcesywnie, 19,7 ml N-etylodiizopropyloaminy i 6,9 ml eteru chlorometylo metylowego w temperaturze od 5 do 10°C, a następnie mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w pokojowej temperaturze. Po dodaniu wody do mieszaniny reakcyjnej ustalono pH 7 dodając 6M kwas chlorowodorowy i otrzymaną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto sukcesywnie wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, potem wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=5:1] i otrzymano 10,44 g 1-bromo-4-[(metoksymetoksy)metylo]-2-metylobenzenu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,40(3H,s), 3,41(3H,s), 4,52(2H,s), 4,71(2H,s), 7,04(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 7,23(1H,d,J=1,6Hz), 7,50(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 30
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 29.
(1) 1,3-bis(metoksymetylo)-5-metylo-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,41(3H,s), 3,36(3H,s), 3,37(3H,s), 5,33(2H,s), 5,34(2H,s), 6,94(1H,d, J=7,2Hz), 6,96(1H,d,J=0,8Hz), 7,05(1H,d,J=8,0Hz) (2) eter 6-metylo-1,2-benzizoksazol-3-ylo metoksymetylowy
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,50(3H,s), 3,63(3H,s), 5,54(2H,s), 7,11(1H,dd,J=8,0,0,8Hz), 7,25(1H,s), 7,54(1H,d,J=8,0Hz) (3) eter 5-metyl-1,2-benzizoksazol-3-ylo metoksymetylowy
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,46(3H,s), 3,63(3H,s), 5,54(2H,s), 7,33(1H,d,J=8,8Hz), 7,36(1H,d, J=8,8Hz), 7,45(1H,s) (4) 2-(metoksymetylo)-6-metylo-1,2-benzizoksazol-3-(2H)-on
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,49(3H,s), 3,44(3H,s), 5,31(2H,s), 7,05(1H,d,J=0,8Hz), 7,10(1H,dd, J=8,0,0,8Hz), 7,72(1H,d,J=8,0Hz) (5) eter metylo (1-benzotiofen-5-ylometoksy)metylowy
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 3,42(3H,s), 4,71(2H,s), 4,73(2H,s), 7,31-7,36(2H,m), 7,44(1H,d,J=5,4Hz), 7,81(1H,s), 7,86(1H,d,J=8,3Hz) (6) 3-(metoksymetoksy)-4-metylobenzoesan metylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,30(3H,s), 3,50(3H,s), 3,89 (3H,s), 5,25(2H,s), 7,20(1H,d,J=8,0Hz), 7,61(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,68(1H,d,J=1,6Hz), (7) 3-(metoksymetoksy)-5-(4-metylofenylo)izoksazol
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,38(3H,s), 3,57(3H,s), 5,35(2H,s), 6,17(1H,s), 7,23(2H,d,J=8,0Hz), 7,61(2H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 31
4,00 g 1-bromo-4-[(metoksymetoksy)metylo]-2-metylo benzenu rozpuszczono w 40 ml tetrahydrofuranu i do roztworu wkroplono 11,5 ml roztworu n-butylolitu w n-heksanie (1,56 M) w temperaturze -65 do -60°C, po czym mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze -65°C. Następnie, 20 ml N,N-dimetyloformamidu wkroplono w temperaturze od -65 do -40°C i temperaturę mieszaniny reakcyjnej podniesiono w ciągu jednej godziny do temperatury pokojowej i mieszano następną godzinę w temperaturze pokojowej. Po dodaniu wody pH mieszaniny reakcyjnej ustalono na pH 5 dodając 6M kwas chlorowodorowy, po czym dodano octan etylu i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent, heksan:octan etylu=5:1] i otrzymano 1,54 g 4-[(metoksymetoksy)metylo]-2-metylobenzaldehydu jako bezbarwny olej.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,68(3H,s), 3,43(3H,s), 4,63(2H,s), 4,76(2H,s), 7,26(1H,s) 7,35(1H,d, J=7,6Hz), 7,79(1H,d,J=7,6Hz) 10,26(1H,s)
PL 206 100 B1
121
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 32
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 31.
(1) 4-metylofenylofosfonian dietylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,30-1,36(6H,m), 2,40(3H,s), 4,07-4,16(4H,m), 7,26-7,29(2H,m), 7,68-7,73(2H,m) (2) 2-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-5-karboaldehyd
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,12(1H,brs), 4,98(2H,s), 7,34(1H,s), 7,83(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,94(1H, d,J=8,0Hz), 8,20(1H,d,J=1,2Hz), 10,08(1H,s) (3) ester etylowy kwasu 5-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-2-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,42(3H,t,J=7,1Hz), 1,80(1H,brs), 4,41(2H,q,J=7,1Hz), 4,82(2H,d,J=5,1Hz), 7,46(1H,dd, J=8,6,1,6Hz), 7,83-7,86(2H,m), 8,03(1H,s) (4) kwas 2-fluoro-4-metylobenzoesowy
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,42(3H,s), 6,98(1H,d,J=12,0Hz), 7,04(1H,d,J=7,8Hz), 7,92(1H,t,J=7,8Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 33
2,90 g 3-cyklopentylofenolu rozpuszczono w 14,5 ml toluenu i do tego roztworu dodano 0,21 ml czterochlorku cyny i 1,7 ml tri-n-butyloaminy w pokojowej temperaturze, w strumieniu azotu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze a następnie dodano 1,18 g paraformaldehydu i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do wody, dodano chlorek metylenu i organiczną fazę oddzielono. Następnie, otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan: octan etylu=10:1] i otrzymano 0,77 g 4-cyklopentylo-2-hydroksybenzaldehydu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400MHz,CDCI3) δ: 1,57-1,84(6H,m), 2,04-2,11(2H,m), 2,97-3,05(1H,m), 6,86(1H,s), 6,90(1H,dd,J=7,8,1,6Hz), 7,45(1H,d,J=8,0Hz), 9,83(1H,s), 11,04(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 34
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 33.
1) 2-hydroksy-4-izopropylobenzaldehyd
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,26(6H,d,J=6,8Hz), 2,79-3,06(1H,m), 6,85-6,94(2H,m), 7,47(1H,d,J=8,5Hz), 9,84(1H,s), 11,03(1H,s) (2) 4-(cyklopentylometylo)-2-hydroksybenzaldehyd
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,16-1,21(2H,m), 1,52-1,73(6H,m), 2,06-2,14(1H,m), 2,62(2H,d, J=7,6Hz), 6,80(1H,s), 6,83(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,44(1H,d,J=8,0Hz), 9,83(1H,s), 11,04(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 35
1,61 ml kwasu cyklopentanokarboksylowego rozpuszczono w 5 ml tetrahydrofuranu i tę mieszaninę wkroplono do 50 ml roztworu diizopropyloamidu litowego w tetrahydrofuranie, który otrzymano z 20,9 ml butylolitu w n-heksanie (1,56 M) i 4,58 ml diizopropyloaminy w temperaturze -30°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w temperaturze 5°C i następną godzinę w pokojowej temperaturze. Po ochłodzeniu do temperatury -30°C, wkroplono roztwór 5,00 g 4-(bromometylo)-2-metoksybenzoesanu metylu w 5 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze -10°C i przez nastę pne 1,5 godziny w pokojowej temperaturze. Nastę pnie, nasycony wodny roztwór chlorku amonu i eteru dietylowego dodano, sukcesywnie, do mieszaniny reakcyjnej i fazę organiczną oddzielono. Do fazy organicznej dodano nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, fazę wodną oddzielono i pH 2 ustalono dodając 6M kwas chlorowodorowy. Dodano chloroform i utworzoną fazę organiczną wydzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent, heksan:octan etylu=3:2], otrzymując 0,718 g kwasu 1-[3-metoksy-4-(metoksykarbonylo)benzylo]cyklopentanokarboksylowego jako bezbarwny olej.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,62-1,72(6H,m), 2,05-2,12(2H,m), 3,00(2H,s), 3,84(3H,s), 3,87(3H,s), 6,78-6,80(3H,m), 7,71(1H,d,J=8,0Hz)
122
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 36
1,50 g kwasu 1-[3-metoksy-4-(metoksykarbonylo)benzylo]cyklopentanokarboksylowego rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i do roztworu dodano, wkraplając, 10,3 ml 1M roztworu boranu w tetrahydrofuranie w temperaturze od 5 do 10°C i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie wkroplono, sukcesywnie, aceton i wodę do mieszaniny reakcyjnej, którą z kolei wlano do mieszaniny octanu etylu i wody i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=1:1], otrzymując 0,564 g 4-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]metylo}-2-metoksybenzoesanu metylu w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,38-1,66(9H,m), 2,74(2H,s), 3,32(2H,s), 3,88(3H,s), 3,90(3H,s), 6,83-6,86(2H,m), 7,72(1H,d,J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 37
1,16 g 4-{[1-(hydroksymetylo)cyklopentylo]metylo}-2-metoksybenzoesanu metylu i 0,764 g 4-(dimetyloamino)pirydyny rozpuszczono w 10 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano, wkraplając, roztwór 0,953 g chlorku para-toluenosulfonylu w 10 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze, po czym dodano 1,53 g 4-(dimetyloamino)pirydyny i roztwór 1,91 g chlorku para-toluenosulfonylu w 15 ml chlorku metylenu i tę mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody i organiczną fazę oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=2:1], otrzymując 1,58 g 2-metoksy-4-{[1-({[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy}metylo)cyklopentylo]metylo{benzoesanu metylu jako bezbarwny olej.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,33-1,36(2H,m), 1,47-1,53(4H,m), 1,59-1,63(2H,m), 2,46(3H,s), 2,71(2H,s), 3,66(2H,s), 3,88(6H,s), 6,64(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 6,80(1H,d,J=1,6Hz), 7,35(2H,d, J=8,0Hz), 7,61(1H,d,J=8,0Hz), 7,77-7,80(2H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 38
4-Metylobenzenosulfonian fenylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 37.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,45(3H,s), 6,96-6,99(2H,m), 7,22-7,32(5H,m), 7,70(2H,d,J=8,8Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 39
Otrzymano zawiesinę 1,58 g 2-metoksy-4-{[1-({[(4-metylofenylo)sulfonyl]oksy}metylo)cyklopentylo]metylo}benzoesanu metylu, 0,716 g pyłu cynkowego i 1,64 g jodku sodu w 16 ml N,N-dimetyloformamidu i tę mieszaninę mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 115°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano eter dietylowy i przesączono przez Celit. Przesącz dodano do mieszaniny octanu etylu i rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego i organiczną fazę oddzielono. Następnie, fazę organiczną przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=2:1], otrzymując 0,725 g 2-metoksy-4-[(1-metylocyklopentylo)metylo]benzoesanu metylu jako bezbarwny olej.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,90(3H,s), 1,30-1,34(2H,m), 1,49-1,55(2H,m), 1,65-1,68(4H,m), 2,62(2H,s), 3,88(3H,s), 3,90(3H,s), 6,75-6,79(2H,m), 7,71(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 40
Do zawiesiny złożonej z 8,75 g bromku miedzi(II) w 40 ml acetonitrylu dodano, wkraplając, roztwór 5,82 ml azotynu tert-butylu w 5 ml acetonitrylu w pokojowej temperaturze, w strumieniu azotu. Następnie, do tej zawiesiny wkroplono zawiesinę 5,00 g kwasu 4-amino-2-hydroksybenzoesowego w 100 ml acetonitrylu, chłodząc w łaźni lodowej, i mieszano przez 2 godziny w temperaturze od 5 do 10°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną wkroplono do mieszaniny lodu z 6M-owym kwasem chlorowodorowym, do której dodano eter dietylowy i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto 6M kwasem chlorowodorowym, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 7,84 g kwasu 4-bromo-2-hydroksybenzoesowego jako ciało stałe o czarnej barwie.
PL 206 100 B1
123
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7,13(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,22(1H,d,J=2,0Hz), 7,71(1H,d,J=8,4Hz), 10,5-10,7(1H,br), 11,1-11,5(1H,br)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 41
1,85 mg magnezu zawieszono w 15 ml eteru dietylowego i po dodaniu katalitycznej ilości jodu wkroplono 20,00 g (benzyloksy)-3-bromobenzenu w 4 0 ml eteru dietylowego i mieszaninę mieszano przez 8 godzin ogrzewając do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 5°C i dodano do niej, wkraplając, roztwór 6,72 ml cyklopentanonu w 20 ml eteru dietylowego i mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie, do chłodzonej lodem mieszaniny reakcyjnej dodano wodny roztwór chlorku amonu i organiczną fazę oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=10:1] otrzymując w rezultacie 7,65 g 1-[3-(benzyloksy)fenylo]cyklopentanolu jako olej o żółtej barwie.
NMR (400Hz, CDCl3) δ: 1,52(1H,s), 1,79-1,88(2H,m), 1,93-2,04(6H,m), 5,08(2H,s), 6,85(1H,ddd, J=8,4,2,8,1,2Hz), 7,08(1H,ddd,J=7,6,1,6,0,8Hz), 7,16-7,17(1H,m), 7,24-7,46(6H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 42
10,55 g 4-bromo-3-metylobenzoesanu metylu rozpuszczono w 110 ml tetrahydrofuranu i do tego roztworu wkroplono małymi porcjami 1,31 g wodorku litowo glinowego w temperaturze -30 do -20°C i mieszaninę mieszano przez 15 minut w temperaturze -20°C. Następnie, wkroplono mieszaninę metanolu z wodą (4:1) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, ustalono pH=7 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy a potem octan etylu i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 9,20 g (4-bromo-3-metylofenylo)metanolu jako olej o brązowej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,74(1H,brs), 2,40(3H,s), 4,62(2H,s), 7,04(1H,dd,J=8,2,2,0Hz), 7,23(1H,d, J=2,0Hz), 7,50(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 43
Mieszaninę (1-tritylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metanolu i (1-tritylo-1H-benzimidazol-6-ilo)metanolu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 42.
(1-tritylo-1H-benzimidazol-5-ilo)metanol
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,05(1H,brs), 4,71(2H,s), 6,46(1H,d,J=8,4Hz), 6,94(1H,dd, J=8,4,1,6Hz), 7,16-7,19(6H,m), 7,31-7,32(9H,m), 7,73(1H,d,J=1,6Hz), 7,88(1H,s) (1-tritylo-1H-benzimidazol-6-ilo)metanol
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,56(1H,brs), 4,45(2H,s), 6,44(1H,s), 7,16-7,19(6H,m), 7,31-7,32(10H,m), 7,73(1H,d,J=1,6Hz), 7,88(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 44
4,00 g kwasu 2-amino-5-metylobenzoesowego rozpuszczono w 40 ml 1,4-dioksanu, do którego sukcesywnie dodano 5,5 ml trietyloaminy i 6,8 ml azydku difenylofosforylu i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny, ogrzewając ją do wrzenia. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę octanu etylu i wody, ustalono pH 7 dodając kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,96 g 5-metylo-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu jako ciało stałe o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,27(3H,s), 6,72-6,75(2H,m), 6,80(1H,d,J=8,0Hz), 10,47(1H,s), 10,51(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 45
1,00 g estru metylowego kwasu 3-formylo-1-benzotiofeno-7-karboksylowego rozpuszczono w mieszaninie złożonej z 15 ml etanolu i 15 ml tetrahydrofuranu, do której dodano 96 mg borowodorku sodu w temperaturze pokojowej i roztwór mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Następnie, aceton wkroplono do mieszaniny reakcyjnej, oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu i wodę. pH mieszaniny ustalono na 6 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem
124
PL 206 100 B1 magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,97 g estru metylowego kwasu 3-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-7-karboksylowego jako ciało stałe o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,73(1H,brs), 4,03(3H,s), 4,97(2H,s), 7,47-7,53(2H,m), 8,11(1H,d, J=8,0Hz), 8,14(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46
Związki wymienione w tablicy 35 otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 45.
Tablica 35
Xr°H
Przykład odniesienia m
46(1) H CH2CH2COOEt
46(2) H CH=CHCOOEt
46(3) COOMe H
46(4) H SMe
46(5) CH2CH2COOMe OMe
46(6) -OCh l2O-
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 46 (1)
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,24(3H,t,J=7,2Hz), 1,69(1H,brs), 2,61(2H,t,J=7,6Hz), 2,95(2H,t,J=7,6Hz), 4,12(2H,q,J=7,2Hz), 4,66(2H,s), 7,20(2H,d,J=8,0Hz), 7,29(2H,d,J=8,0Hz) (2)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,34 (3H,t,J=7,1Hz), 2,00(1H,brs), 4,26(2H,q,J=7,1Hz), 4,72(2H,s), 6,42(1H,d,J=16,1Hz), 7,38(2H,d,J=8,1Hz), 7,51(2H,d,J=8,1Hz), 7,66(1H,d,J=16,1Hz) (3)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,02(1H,brs), 3,92(3H,s), 4,75(2H,s), 7,34-7,62(2H,m), 7,90-8,02(2H,m) (4)
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,77(1H,brs), 2,48(3H,s), 4,64(2H,s), 7,16-7,38(4H,m) (5)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,71(1H,brs), 2,61(2H,t,J=7,6Hz), 2,93(2H,t,J=7,6Hz), 3,67(3H,s), 3,82(3H,s), 4,59(2H,s), 6,82(1H,d,J=8,3Hz), 7,15(1H,d,J=2,2Hz), 7,19(1H,dd,J=8,3,2,2Hz) (6)
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,58-1,63(1H,m), 4,58(2H,d,J=6,0Hz), 5,96(2H,s), 6,78(1H,d, J=8,0Hz), 6,82(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 6,87(1H,d,J=1,6Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 47
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 45, (1) 1-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-4-metylo-2,3-piperazynodion
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,99(3H,s), 3,67(2H,dd,J=6,8,4,8Hz), 3,92(2H,dd,J=6,8,4,8Hz), 4,50(2H,d,J=5,6Hz), 5,22(1H,t,J=5,8Hz), 7,31-7,36(4H,m) (2) 3-[4-(hydroksymetylo)fenylo]-1,3-oksazolidyn-2-on
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 4,05(2H,t,J=8,2Hz), 4,41-4,47(4H,m), 5,14(1H,t,J=5,8Hz), 7,32(2H,d,J=8,0Hz), 7,51(1H,dd,J=9,0,2,2Hz), 7,52(1H,dd,J=9,0,2,2Hz) (3) ester metylowy kwasu 3-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-5-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,01(1H,brs), 3,96(3H,s), 4,99(2H,s), 7,47(1H,s), 7,89(1H,d,J=8,4Hz), 8,01(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 8,54(1H,d,J=1,2Hz)
PL 206 100 B1
125 (4) ester metylowy kwasu 5-(hydroksymetylo)-2-tiofenkarboksylowego
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 2,3-2,5(1H,m), 3,87(3H,s), 4,85(2H,d,J=4,9Hz), 6,98(1H,dd,J=3,7,0,7Hz), 7,66(1H,d,J=3,7Hz) (5) 1-benzotiofen-5-ylometanol
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,78(1H,brs), 4,80(2H,s), 7,31-7,36(2H,m), 7,45(1H,d,J=5,6Hz), 7,81(1H,s), 7,86(1H,d, J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 48
2-(4-formylofenylo)octan benzylu otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 9,
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,76(2H,s), 5,15(2H,s), 7,16-7,55-(7H,m), 7,76-7,89(2H,m), 10,00(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 49
29,7 g chlorowodorku hydroksyloaminy rozpuszczono w 100 ml metanolu i dodano 82,4 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu, w pokojowej temperaturze. Roztwór mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Następnie, 10,0 g 4-metylobenzonitrylu dodano do tej mieszaniny, którą mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano wodę, ustalono pH=8 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy, potem dodano octan etylu i organiczną fazę oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika otrzymano 11,6 g N'-hydroksy-4-metylobenzenokarboksyimidoamidu jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,37(3H,s), 4,87(2H,brs), 8,31(1H,brs), 7,20(2H,d,J=8,0Hz), 7,51(2H,d, J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 50
1,00 g N'-hydroksy-4-metylobenzenokarboksyimido-amidu rozpuszczono w 14 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano najpierw 0,59 ml pirydyny w pokojowej temperaturze a potem 1,28 g chloromrówczanu etyloheksylu w temperaturze 5°C i roztwór mieszano przez jedną godzinę w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika, dodano 14 ml ksylenu do pozostałości i mieszaninę mieszano przez 1 godzinę i ogrzewano do wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, wytrącony produkt odsączono i przemyto heksanem a potem eterem diizopropylowym. W ten sposób otrzymano 0,78 g 3-(4-metylofenylo)-1,2,4-oksadiazol-5-(4H)-onu w formie ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,38(3H,s), 7,39(2H,d,J=8,4Hz), 7,70(2H,d,J=8,4Hz), 12,90(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 51
2,00 g N'-hydroksy-4-metylobenzenokarboksyimido-amidu rozpuszczono w 40 ml bezwodnika octowego i ten roztwór mieszano przez 1,5 godziny, ogrzewając do wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem, otrzymując 1,20 g 5-metylo-3-(4-metylofenylo)-1,2,4-oksadiazolu w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,41(3H,s), 2,65(3H,s), 7,28(2H,d,J=8,0Hz), 7,94(2H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 52
1,00 g 4-metylo-1H-pirazolu i 2,5 ml trietyloaminy rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i do otrzymanego roztworu dodano, sukcesywnie, 3,1 ml diwęglanu di-tert-butylowego i 73 mg 4-(dimetyloamino)pirydyny i otrzymany roztwór mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu, ustalono pH 7 dodając 6 M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 2,23 g estru tert-butylowego kwasu 4-metylo-1H-pirazolo-1-karboksylowego w postaci oleju o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,64(9H,s), 2,09(3H,s), 7,54(1H,s), 7,84(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 53
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 52.
(1) ester di-tert-butylowy kwasu 6-metylo-2,4-diokso-1,3-(2H,4H)-chinazolinodikarboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,64(9H,s), 1,73(9H,s), 2,38(3H,s), 6,90(1H,d,J=8,0Hz), 7,36(1H,dd, J=8,4,2,0Hz), 7,85(1H,d,J=2,0Hz)
126
PL 206 100 B1 (2) metylo[(4-metylofenylo)sulfonylo]karbaminian tert-butylu
NMR (400MHz CDCl3) δ: 1,35(9H,s), 2,44(3H,s), 3,35(3H,s), 7,31(2H,d,J=8,0Hz), 7,78(2H, d,J=8,4Hz) (3) metylo(4-metylobenzoilo)karbaminian tert-butylu
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,19(9H,s), 2,39(3H,s), 3,29(3H,s), 7,19(2H,d,J=8,0Hz), 7,42(2H,d,J=8,4Hz) (4) 4-metylofenylo-(metylosulfonylo)karbaminian tert-butylu
NMR (4 00MHz, CDCI3) δ: 1,48(9H,s), 2,37(3H,s), 3,41(3H,s), 7,11(2H,d,J=7,6Hz), 7,20(2H, d,J=7,6Hz) (5) ester tert-butylowy kwasu 5-metylo-1,3-diokso-1,3-dihydro-2H-izoindolo-2-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,63(9H,s), 2,54(3H,s), 7,59(1H,dd,J=7,6,0,8Hz), 7,73(1H,d,J=0,8Hz), 7,82(1H,d,J=7,6Hz) (6) ester tert-butylowy kwasu 3-hydroksy-1-pirolidynokarboksylowego
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 1,46(9H,s), 1,8-2,1(3H,m), 3,2-3,6-(4H,m), 4,3-4,6(1H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 54
16,5 g 1-benzotiofeno-5-karbaldehydu i 49,5 ml glikolu etylenowego rozpuszczono w 165 ml toluenu, do tego roztworu dodano 0,30 g monowodzianu kwasu para-toluenosulfonowego i mieszaninę mieszano przez 7 godzin, ogrzewając do wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu i otrzymaną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie. Rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=5:1], otrzymując 15,8 g 2-(1-benzotiofen-5-ylo)-1,3-dioksolanu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,03-4,18(4H,m), 5,95(1H,s), 7,34(1H,d,J=5,6Hz), 7,45-7,48(2H,m), 7,89(1H,d,J=8,4Hz), 7,94(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 55
3,83 g azotanu srebra rozpuszczono w 10 ml wody i wkroplono roztwór zawierający 1,82 g wodorotlenku sodu w 10 ml wody a potem roztwór zawierający 2,00 g 2-metylo-1,3-benzotiazolo-5-karbaldehydu w 20 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze pokojowej. Otrzymany roztwór mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną przefiltrowano przez Celit i do przesą czu dodano 6M-owy kwas chlorowodorowy w celu ustalenia pH 3,5, po czym dodano octan etylu i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 30 ml chlorku metylenu, do którego dodano, sukcesywnie, 20 μΐ N,N-dimetyloformamidu i 1,5 ml chlorku oksalilu i ten roztwór mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano, wkraplając, 20 ml metanolu i mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze, po czym dodano wodę, ustalono pH 7 tej mieszaniny dodając 5M-owy roztwór wodorotlenku sodu w wodzie i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,90 g estru metylowego kwasu 2-metylo-1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,87(3H,s), 3,97(3H,s), 7,88(1H,d,J=8,4Hz), 8,03(1H,dd,J=8,4,1,6Hz),
8,61(1H,d,J=1,6Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 56
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 55, (1) ester metylowy kwasu 1-benzotiofeno-5-karboksylowego
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,96(3H,s), 7,43(1H,dd,J=5,6,0,8Hz), 7,52(1H,d,J=5,6Hz), 7,92(1H,dd, J=8,6,0,8Hz), 8,01(1H,dd,J=8,6,1,6Hz), 8,54(1H,d,J=1,2Hz) (2) ester metylowy kwasu 4-[2-(benzyloksy)-2-oksoetylo]-benzoesowego
NMR (90MHz, CDCI3) δ: 3,72(2H,s), 3,91(3H,s), 5,14(2H,s), 7,33-7,46(7H,m), 7,90-8,04(2H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 57
10,85 g estru metylowego kwasu 3-bromo-4-(bromometylo)benzoesowego rozpuszczono w 108 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 3,46 g węglanu potasu w pokojowej temperaturze i ten roztwór mieszano przez 17,5 godziny w tej samej temperaturze. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny wody i octanu etylu i fazę organiczną oddzielono. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozPL 206 100 B1
127 puszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=10:1] i otrzymano 6,43 g 4-[(acetyloksy)metylo]-3-bromobenzoesowego w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,18(3H,s), 3,93(3H,s), 5,22(2H,s), 7,47(1H,d,J=8,0Hz), 7,98 (1H,dd, J=8,0,1,2Hz), 8,24(1H,d,J=1,2Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 58
5,30 g estru metylowego kwasu 4-[(acetyloksy)metylo]-3-bromobenzoesowego rozpuszczono w 50 ml heksametylofosforoamidu, do którego dodano 6,6 ml tetrametylocyny i 0,26 g dichlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) w pokojowej temperaturze, w strumieniu przepływającego azotu i ten roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano mieszaninę wody i eteru dietylowego, po czym fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=5:1] i uzyskano 4,17 g estru metylowego kwasu 4-[(acetyloksy)metylo]-3-metylobenzoesowego w postaci oleju o brązowej barwie.
NMR (400MHz CDCl3) δ: 2,13(3H,s), 2,38(3H,s), 3,91(3H,s), 5,15(2H,s), 7,8-7,9(2H,m), 7,40(1H,d,J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 59
1,00 g estru metylowego kwasu 4-[(acetyloksy)metylo]-3-metylobenzoesowego rozpuszczono w 10 ml metanolu, do którego dodano, wkraplając, roztwór zawierający 0,365 g metanolanu sodu w 7 ml metanolu w temperaturze od 5°C do 7°C i roztwór mieszano przez 30 minut w temperaturze 5°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano sukcesywnie octan etylu i wodę po czym utworzoną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,79 g estru metylowego kwasu 4-(hydroksymetylo)-3-metylobenzoesowego w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,78(1H,brs), 2,36(3H,s), 3,91(3H,s), 4,75(2H,s), 7,48(1H,d,J=8,0Hz), 7,84(1H,s), 7,87(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 60
Ester metylowy kwasu 2-(hydroksymetylo)-1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie 59.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,97(4H,brs), 5,11(2H,s), 7,94(1H,d,J=8,0Hz), 8,06(1H,dd, J=8,4,1,6Hz), 8,63(1H,d,J=1,6Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 61
Do zawiesiny 1,00 g 5-metylo-2-benzofurano-1,3-dionu w 10 ml chlorobenzenu dodano 1,3 ml 1,1,1,3,3,3-heksametylodisilazanu w pokojowej temperaturze i tę zawiesinę mieszano przez 10,5 godziny, ogrzewając do temperatury wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, wytrącony stały produkt odsączono i uzyskano 0,169 g 5-metylo-1H-izoindolo-1,3(2H)-dionu w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,53(3H,s), 7,49(1H,brs), 7,55(1H,dd,J=7,8,0,8Hz), 7,67(1H,d,J=0,8Hz), 7,75(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 62
Przygotowano zawiesinę zawierającą 1,00 g kwasu 1H-benzimidazolo-5-karboksylowego w mieszanym rozpuszczalniku zł o ż onym z 10 ml tetrahydrofuranu i 20 μ l N,N-dimetyloformamidu, do której wkroplono 1,6 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze i tę zawiesinę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną, do której dodano 10 ml metanolu, mieszano przez następną jedną godzinę w pokojowej temperaturze i 30 minut w temperaturze 50°C. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymany stały produkt przemyto eterem diizopropylowym, otrzymując 1,25 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 1H-benzimidazolo-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o szarej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,92(3H,s), 7,95(1H,d,J=8,4Hz), 8,11(1H,d,J=8,4Hz), 8,39(1H,s), 9,56(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 63
Zawiesinę złożoną z 3,00 g 5-metylo-2-benzofuran-1,3-dionu w 30 ml metanolu, do której dodano 0,2 ml kwasu siarkowego w pokojowej temperaturze, mieszano przez 2,5 godziny i ogrzewano do
128
PL 206 100 B1 wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do lodowatej wody, dodano octan etylu i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,95 g 4-metyloftalanu dimetylu w postaci oleju o jasno żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,42(3H,s), 3,88(3H,s), 3,91(3H,s), 7,33(1H,d,J=8,0Hz), 7,47(1H,s), 7,67(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 64
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 63, (1) ester etylowy kwasu 5-metylo-2-pirazynokarboksylowego
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,46(3H,t,J=7,2Hz), 2,67(3H,s), 4,51(2H,q,J=7,2Hz), 8,59(1H,d, J=1,2Hz), 9,19(1H,d,J=1,2Hz) (2) ester metylowy kwasu 3-(2-metoksy-2-okso-etylo)benzoesowego
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,68(2H,s), 3,70(3H,s), 3,92(3H,s), 7,39-7,47(2H,m), 7,91-7,96(2H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 65
0,34 g 60%-owego wodorku sodowego dodano do roztworu zawierającego 1,00 g 1-metylo-2,3-piperazynodionu w 10 ml N,N-dimetyloformamidu i tę mieszaninę mieszano przez 10 minut w temperaturze 50°C. Następnie, dodano 0,88 ml 4-fluorobenzaldehydu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 120°C. Po ochłodzeniu mieszaniny do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform:etanol =15:1] i otrzymano 0,80 g 4-(4-metylo-2,3-diokso-1-piperazynylo)benzaldehydu w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,01(3H,s), 3,70(2H,t,J=5,8Hz), 4,05(2H,t,J=5,6Hz), 7,65(2H,d,J=8,4Hz), 7,96(2H,d,J=7,6Hz), 9,99(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 66
4-(2-okso-1,3-oksazolidyn-3-ylo)benzaldehyd otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 65.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,14(2H,t,J=8,0Hz), 4,55(2H,t,J=8,0Hz), 7,74(2H,dd,J=9,0,2,2Hz),
7,91(2H,dd,J=9,2,2,2Hz), 9,96(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 67
7,00 g chlorku 4-metylobenzenosulfonylu rozpuszczono w 70 ml chlorku metylenu i do roztworu dodano 3,59 g chlorowodorku dimetyloaminy, w pokojowej temperaturze, oraz wkroplono 12,8 ml trietyloaminy podczas chłodzenia w łaźni lodowej. Otrzymany roztwór mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie, dodano wodę do mieszaniny reakcyjnej, ustalono pH 3 dodając 6M kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymano 6,75 g N,N,4-trimetylobenzenosulfonamidu w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,44(3H,s), 2,68(6H,s), 7,34(2H,d,J=8,4Hz), 7,66(2H,d,J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 68
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 67, (1) N-(4-metylofenylo)metanosulfonamid
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,23(3H,s), 2,89(3H,s), 7,10(2H,d,J=8,8Hz), 7,14(2H,d,J=8,8Hz), 9,53(1H,s) (2) [bis(tert-butoksykarbonylo)amino](4-metylo-fenylo)-diokso-//-sulfan
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,48(18H,s), 2,45(3H,s), 7,33(2H,d,J=8,0Hz), 7,96(2H,d,J=8,4Hz) (3) N,4-dimetylobenzenosulfonamid
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,43(3H,s), 2,65(3H,d,J=5,6Hz), 4,47(1H,d,J=4,8Hz), 7,32(2H,d, J=8,4Hz), 7,75(2H,d,J=8,4Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 69
99,3 g (E)-3-(4-metylofenylo)-2-propenianu etylu rozpuszczono w 400 ml chloroformu i do roztworu chłodzonego w łaźni lodowej wkroplono 21,7 ml bromu w 100 ml chloroformu. Otrzymany roztwór mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, wodny roztwór tiosiarczanu sodu dodano do mieszaniny reakcyjnej i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzyPL 206 100 B1
129 mano 146,34 g 2,3-dibromo-3-(4-metylofenylo)propionianu etylu w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,37(3H,t,J=6,8Hz), 2,36(3H,s), 4,35(2H,q,J=6,8Hz), 4,83(1H,d, J=12,0Hz), 5,33(1H,d,J=12,0Hz), 7,19(2H,d,J=7,8Hz), 7,29(2H,d,J=7,8Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 70
Do zawiesiny zawierającej 0,35 g 2,3-dibromo-3-(4-metylofenylo)propionianu etylu i 0,083 g chlorowodorku hydroksyloaminy w 7 ml metanolu dodano 0,19 g 28%-owego roztworu metanolanu sodu w metanolu w temperaturze pokojowej i ten roztwór mieszano przez 12 godzin w tej samej temperaturze. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, ustalono pH 1 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy, po czym dodano octan etylu i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej [eluent; heksan: octan etylu=4:1] i otrzymano 0,12 g 5-(4-metylofenylo)-3-izoksazololu w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,41(3H,s), 6,16(1H,s), 7,2-7,3(3H,m), 7,62(2H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 71
2,50 g estru metylowego kwasu 3-metoksy-4-metylobenzoesowego rozpuszczono w 25 ml benzenu i dodano, sukcesywnie, 2,72 g N-bromobursztynoimidu oraz 0,23 g 2, 2'-azobisizobutyronitrylu w pokojowej temperaturze. Roztwór mieszano jedną godzinę i ogrzewano go do wrzenia. Następnie, 3,90 g heksametylenotetraminy rozpuszczono w 7,8 ml kwasu octowego i 7,8 ml wody i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. Po oddestylowaniu benzenu, mieszaninę mieszano przez jedną godzinę i ogrzewano do wrzenia. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlano do chloroformu i wody. Dodając 20%-owy wodny roztwór wodorotlenku sodu ustalono pH 7 mieszaniny, zaś utworzoną fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Przemytą fazę wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=3:1] otrzymując 1,74 g estru metylowego kwasu 4-formylo-3-metoksybenzoesowego w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 3,96(3H,s), 4,00(3H,s), 7,67(1H,s), 7,68(1H,d,J=7,8Hz), 7,88(1H,d, J=7,8Hz), 10,52(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 72
2-metylo-1,3-benzotiazolo-5-karbaldehyd otrzymano w taki sam sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 71.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,89(3H,s), 7,90(1H,dd,J=8,4,1,6Hz), 7,97(1H,d,J=8,4Hz), 8,40(1H,d,
J=1,2Hz), 10,13(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 73
1,72 g estru metylowego kwasu 4-formylo-3-metoksybenzoesowego rozpuszczono w 8,6 ml metanolu i dodano 2,6 ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu w temperaturze pokojowej . Roztwór mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, pH 2 ustalono dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy zaś wytrącony stały produkt odsączono, przemyto wodą i otrzymano 1,49 g kwasu 4-formylo-3-metoksybenzoesowego w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,99(3H,s), 7,62(1H,d,J=8,0Hz), 7,68(1H,d,J=1,2Hz), 7,79(1H,d,
J=8,0Hz), 10,40(1H,s), 13,51(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 74
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 73, (1) kwas 5-(etoksykarbonylo)-2-pirydynokarboksylowy
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 1,36(3H,t,J=7,1Hz), 3,60(1H,brs), 4,39(2H,q,J=7,1Hz), 8,16(1H,d,
J=8,1Hz), 8,46(1H,dd,J=8,2,2,3Hz), 9,16-9,18(1H,m) (2) kwas 2-[3-(metoksykarbonylo)fenylo]octowy
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,71(2H,s), 3,96(3H,s), 7,39-7,54(2H,m), 7,93-8,01(2H,m), 9,52(1H,brs) (3) kwas 2-(4-formylofenylo)octowy olej o jasnożółtej barwie (4) kwas 2-metoksy-4-[(1-metylocyklopentylo)metylo]benzoesowy
130
PL 206 100 B1
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0,91(3H,s), 1,32-1,37(2H,m), 1,49-1,56(2H,m), 1,67-1,70(4H,m), 2,67(2H,s), 4,07(3H,s), 6,82(1H,s), 6,94(1H,d,J=8,0Hz), 8,08(1H,d,J=7,6Hz), 10,70(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 75
1,58 g kwasu 4-(3-etoksy-3-oksopropylo)-3-metoksy-benzoesowego rozpuszczono w 16 ml tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu wkroplono najpierw 0,96 ml trietyloaminy w temperaturze -10°C, a potem 0,63 ml chloromrówczanu etylu w temperaturze -20°C. Następnie, do roztworu chłodzonego w łaźni lodowej dodano 0,47 g borowodorku sodu i roztwór mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej wkroplono wodę a potem dodano octan etylu oraz wodę i ustalono pH 2 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy. Utworzoną fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,49 g 3-[4-(hydroksymetylo)-2-metoksyfenylo]propionianu etylu w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,24(3H,t,J=7,1Hz), 2,58(2H,t,J=7,6Hz), 2,85(1H,brs), 2,92(2H,t,J=7,6Hz), 3,83(3H,s), 4,11(2H,q,J=7,1Hz), 4,65(2H,s), 6,84(1H,d,J=7,6Hz), 6,88(1H,s), 7,11(1H,d,J=7,6Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 76
Następujące związki otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 75.
(1) ester metylowy kwasu 4-(2-hydroksyetylo)benzoesowego
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,55(1H,brs), 2,92(2H,t,J=6,7Hz), 3,77-4,03(2H,m), 3,91(3H,s), 7,30(2H,d,J=7,7Hz), 7,98(2H,d,J=8,1Hz) (2) ester metylowy kwasu 3-(2-hydroksyetylo)benzoesowego
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,42(1H,t,J=5,9Hz), 2,93(2H,t,J=6,7Hz), 3,80-4,00(2H,m), 3,92(3H,s), 7,37-7,44(2H,m), 7,85-7,96(2H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 77
5,00 g 4-bromobenzaldehydu rozpuszczono w 100 ml N,N-dimetyloformamidu i dodano 2,9 ml akrylanu etylu, 0,3 0 g octanu palladu(II), 0,35 g trifenylofosfiny, 13,20 g octanu potasu i 8,70 g bromku tetra-n-butyloamoniowego. Otrzymany roztwór mieszano przez 2,5 godziny w temperaturze 90°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, ustalono pH 2 dodając 6M-owy kwas chlorowodorowy i fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent;heksan:octan etylu =2:1] i otrzymano 4,75 g estru etylowego kwasu (E)-3-(4-formylofenylo)-2-propenowego w postaci stałego produktu o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,35(3H,t,J=7,2Hz), 4,29(2H,q,J=7,2Hz), 6,55(1H,d,J=16,0Hz), 7,68(2H,d,J=8,4Hz), 7,71(1H,d, J=16,0Hz), 7,90(2H,d,J=8,4Hz), 10,03(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 78
4,00 g estru metylowego kwasu 3-(hydroksymetylo)benzoesowego rozpuszczono w 80 ml chlorku metylenu. Roztwór chłodzono w łaźni z lodem i dodano, małymi porcjami, 9,47 g trifenylofosfiny a potem dodano, małymi porcjami, 12,00 g czterobromku węgla i otrzymany roztwór mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu = 2:1], otrzymując 5,02 g estru metylowego kwasu 3-(bromometylo)benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,93(3H,s), 4,52(2H,s), 7,42-8,07(4H,m)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 79
0,924 g cyjanku sodu rozpuszczono w 15 ml dimetylosulfotlenku. Roztwór chłodzono w łaźni lodowej i dodano do niego roztwór 4,00 g estru metylowego kwasu 3-(bromometylo)benzoesowego w 5 ml dimetylosulfotlenku. Ten roztwór mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze i wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, w wyniku czego utworzyła się faza organiczna. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po zatężeniu roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,00 g estru metylowego kwasu 3-(cyjanometylo)benzoesowego w postaci oleju o pomarańczowej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 3,81(2H,s), 3,94(3H,s), 7,46-7,54(2H,m), 7,99-8,06(2H,m)
PL 206 100 B1
131
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 80
12,2 ml (S)-(-) -α-pinenu rozpuszczono w 30 ml tetrahydrofuranu. Roztwór ochłodzono w łaźni lodowej, i wkroplono do niego 1 M roztwór boranu w tetrahydrofuranie, po czym mieszano przez 2 godziny w temperaturze od 5 do 10°C. Następnie, roztwór znowu schłodzono w łaźni lodowej i wkroplono do niego roztwór złożony z 4,59 g 1,3-cyklopentadienu w 4 ml tetrahydrofuranu i całość mieszano przez 14 godzin w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną schłodzono lodem i dodano, sukcesywnie, 1,2 ml wody, 6,9 ml 20%-owego wodorotlenku sodu, oraz 6,9 ml 30%-owego wodnego roztworu nadtlenku wodoru, po czym mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i dodano chlorek sodu. Utworzoną fazę organiczną oddzielono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano eter dietylowy oraz 1M wodny roztwór azotanu srebra. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w pokojowej temperaturze i pozostawiono aż do wydzielenia się fazy organicznej. Otrzymaną fazę organiczną przemyto 1M wodnym roztworem azotanu srebra, dodano chlorek sodu i przesączono. Przesącz wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 0,83 g 3-cyklopenten-1-olu w postaci oleju o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,73(1H,brs), 2,29-2,36(2H,m), 2,61-2,69(2H,m), 4,51-4,54(1H,m), 5,72(2H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 81
Do zawiesiny zawierającej 2,00 g kwasu 2-mino-5-metylobenzoesowego w 20 ml wody dodano 1,18 g cyjanku potasu i wkroplono mieszaninę 0,23 ml kwasu octowego oraz 1 ml wody i tę zawiesinę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 50°C. Potem wkroplono roztwór 1,42 g wodorotlenku sodu w 2 ml wody i dodano 40 ml wody oraz 2 0 ml 1,4 dioksanu. Otrzymany roztwór mieszano przez 3,5 godziny w czasie ogrzewania do temperatury wrzenia. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej lodem wytrącony produkt odsączono, dodano do niego 30 ml wody i 3 ml 6M kwasu chlorowodorowego i mieszano przez 1,5 godziny ogrzewając do temperatury wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wytrącony produkt odsączono i przemyto wodą, uzyskując 1,17 g 6-metylo-2,4-(1H,3H)-chinazolinodionu w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2,32(3H,s), 7,07(1H,d,J=8,4Hz), 7,46(1H,dd,J=8,4,2,0Hz), 7,69(1H,d, J=0,8Hz), 11,09(1H,brs), 11,18(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 82
0, 636 g borowodorku sodu dodano do 22 ml oziębionego lodem etanolu i do roztworu wkroplono roztwór zawierający 1,09 g chlorku wapnia w 14 ml etanolu. Następnie, dodano 1,20 g soli wapniowej kwasu 5-(etoksykarbonylo)-2-pirydynokarboksylowego i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Potem dodano 2,8 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem dodano, sukcesywnie, nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i chloroform, po czym fazę organiczną oddzielono. Otrzymaną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,34 g estru etylowego kwasu 5-(hydroksymetylo)-2-pirydynokarboksylowego w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,45(3H,t,J=7,1Hz), 2,32(1H,brs), 4,48(2H,q,J=7,1Hz), 4,84(2H,s), 7,86(1H,dd,J=8,1,2,0Hz), 8,13(1H,d,J=7,9Hz), 8,71(1H,d,J=1,3Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 83
23,30 g wodorotlenku sodu rozpuszczono w 118 ml wody i po oziębieniu lodem wkroplono 9,23 ml bromu w ciągu 20 minut a potem wkroplono roztwór zawierający 9,80 g 1-(2-fluoro-4-metoksyfenylo)-1-etanonu w 88 ml 1,4-dioksanu w ciągu jednej godziny, w temperaturze -10°C. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę i fazę wodną oddzielono. Do otrzymanej fazy wodnej dodano roztwór zawierający 7,23 g tiosiarczanu sodu w 100 ml wody a potem dodawano 12M-owy kwas chlorowodorowy aż pH fazy wodnej osiągnęło wartość 2. Wytrącony stały produkt odsączono i przemyto wodą, uzyskując 8,20 g kwasu 2-fluoro-4-metoksybenzoeswoego w postaci ciała stałego o białej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,83(3H,s), 6,84-6,92(2H,m), 7,83(1H,t,J=8,8Hz), 12,86(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 84
1,70 g 4-(metoksymetoksymetylo)-2-metylo-benzaldehydu rozpuszczono w 10 ml acetonitrylu i dodano, sukcesywnie, 3,69 g diwodzianu diwodorofosforanu sodu rozpuszczonego w 7 ml wody,
132
PL 206 100 B1
1,58 g 80%-owego chlorynu sodu rozpuszczonego w 3 ml wody i 1,5 ml 30%-owego wodnego roztworu nadtlenku wodoru, w temperaturze od 5 do 10°C, i otrzymany roztwór mieszano przez 20 minut w pokojowej temperaturze. Następnie, octan etylu i wodę dodano do mieszaniny reakcyjnej i fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 18 ml metanolu, dodano 9 ml 6 M kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano 4,5 godziny w czasie ogrzewania do temperatury wrzenia. Mieszaninę organiczną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny chloroformu i wody, po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=1:1] otrzymując 1,30 g estru metylowego kwasu 4-(hydroksymetylo)-2-metylobenzoesowego w postaci oleju o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1,89(1H,brs), 2,61(3H,s), 3,87(3H,s), 4,71(2H,s), 7,22-7,26(2H,m), 7,91(1H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 85
Zawiesinę złożoną z 14,17 g kwasu 4-bromo-2-hydroksybenzoesowego, 16,3 ml jodometanu i 27,07 h węglanu potasu w 142 ml N,N-dimetyloformamidu mieszano przez 5 godzin w temperaturze 75°C. Następnie, dodano 4,1 ml jodometanu i 9,02 g węglanu potasu i mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 105°C. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej dodano mieszaninę octanu etylu i lodowatej wody, a następnie dodano 6M kwas chlorowodorowy aż do pH 2. Utworzoną fazę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan: octan etylu=3:1], otrzymując 5,62 g oleju o żółtej barwie. Otrzymany olej rozpuszczono w 30 ml metanolu, do którego dodano 10 ml 20%-owego wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, ustalono pH 2 dodając 6M kwas chlorowodorowy i po dodaniu chloroformu utworzoną fazę organiczną oddzielono. Następnie, fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; toluen:octan etylu=5:1] i otrzymano 5,62 g kwasu 4-bromo-2-metoksybenzoesowego w postaci ciała stałego o jasnożółtej barwie.
NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3,84(3H,s), 7,20(1H,dd,J=8,0,1,6Hz), 7,33(1H,d,J=1,6Hz), 7,58(1H,d, J=8,0z), 12,81(1H,brs)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 86
Kwas 4-izobutoksy-2-metylobenzoesowy otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 85.
NMR (90MHz, DMSO-d6) δ: 0,98(6H,d,J=6,6Hz), 1,7-2,3(1H,m), 2,52(3H,s), 3,79(2H,d,J=6,4Hz), 6,77-6,84 (2H,m), 7,84(1H,d, J=9,3Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 87
2,20 g estru metylowego kwasu 2-metylo-1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego rozpuszczono w 165 ml benzenu i do tego roztworu dodano, sukcesywnie, 16,63 g N-bromobursztynoimidu i 1,22 g 2,2'-azobisizobutyronitrylu w pokojowej temperaturze i mieszaninę mieszano przez 15 godzin ogrzewając do wrzenia. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 22 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 5,12 g octanu potasu w pokojowej temperaturze i roztwór mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną wlano teraz do mieszaniny wody i octanu etylu i oddzielono wytworzoną fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=5:1] i otrzymano 0,64 g estru metylowego kwasu 2-[(acetyloksy)metylo]-1,3-benzotiazolo-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,22(3H,s), 3,98(3H,s), 5,51(2H,s), 7,95(1H,d,J=8,4Hz), 8,10(1H,dd, J=8,4,1,6Hz), 8,70(1H,d,J=1,6Hz)
PL 206 100 B1
133
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 88
Do zawiesiny 3,00 g kwasu 4-metylobenzoesowego w mieszanym rozpuszczalniku o składzie 30 ml chlorku metylenu i 20 μl N,N-dimetyloformamidu, wkroplono 2,9 ml chlorku oksalilu w pokojowej temperaturze i tę zawiesinę mieszano przez 5,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, 1,79 g chlorowodorku monometyloaminy dodano do mieszaniny reakcyjnej, wkroplono 15,4 ml trietyloaminy chłodząc w łaźni lodowej i mieszaninę mieszano przez jedną godzinę w pokojowej temperaturze. Do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej dodano wodę oraz 6M chlorowodorowy do pH 3 i utworzoną fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; chloroform:aceton=5:1] i uzyskano 2,11 g N,4-dimetylobenzamidu jako ciało stałe o jasno pomarańczowej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,39(3H,s), 3,01(3H,d,J=4,8Hz), 6,11(1H,brs), 7,23(2H,d,J=7,6Hz), 7,66(2H,d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 89
N,N,4-trimetylobenzamid otrzymano w podobny sposób jak opisano w przykładzie odniesienia 88.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2,37(3H,s), 2,99(3H,brs), 3,10(3H,brs), 7,19(2H,d,J=7,6Hz), 7,32(2H, d,J=8,0Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 90
Zawiesinę 1,00 g kwasu 2-[4-(bromometylo)fenylo]octowego w 5 ml 4M chlorowodoru w etanolu mieszano przez 2 godziny w pokojowej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano 0,954 g 2-[4-(bromometylo)fenylo]octanu etylu w postaci oleju o jasno brązowej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 1,25(3H,t,J=7,2Hz), 3,61(2H,s), 4,15(2H,q,J=7,2Hz), 4,57(2H,s), 7,28(2H,d,J=7,8Hz), 7,34(2H,d,J=7,9Hz)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 91
Do zawiesiny 5,00 g etanotioamidu w 50 ml etanolu wkroplono 9,3 ml 3-bromo-2-oksopropionianu etylu w pokojowej temperaturze i zawiesinę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez jedną godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wlano do mieszaniny octanu etylu i wody, po czym oddzielono wytworzoną fazę organiczną. Oddzieloną fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,30 g estru metylowego kwasu 2-metylo-1,3-tiazolo-4-karboksylowego jako ciało stałe o białej barwie.
NMR (90MHz, CDCl3) δ: 1,40(3H,t,J=7,1Hz), 2,77(3H,s), 4,42(2H,q,J=7,1Hz), 8,04(1H,s)
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 92
Do zawiesiny 25,0 g kwasu 2-sulfanylobenzoesowego w 125 ml etanolu dodano, sukcesywnie, 14,3 g wodorotlenku sodu i 31,7 ml 2-bromo-1,1-dietoksyetanu i tę zawiesinę ogrzewano do wrzenia i mieszano przez 3,5 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 250 ml N,N-dimetyloformamidu. Po dodaniu 15,1 ml jodometanu i 67,2 g węglanu potasu mieszaninę mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody i powstałą fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem [eluent; heksan:octan etylu=2:1] otrzymując olej o jasnożółtej barwie. Ten produkt rozpuszczono w 250 ml toluenu, dodano 100 ml 85%-owego kwasu fosforowego i roztwór mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 4,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej, dodano wodę, przesączono przez Celit i oddzielono fazę organiczną. Fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany produkt oczyszczono na kolumnie chromatograficznej z silikażelem i uzyskano 20,5 g estru metylowego kwasu 1-benzotiofeno-7-karboksylowego w postaci oleju o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCl3) δ: 4,03(3H,s), 7,40(1H,d,J=5,6Hz), 7,45(1H,t,J=7,6Hz), 7,58(1H,d, J=5,6Hz), 8,03(1H,dd,J=8,2, 0,8Hz), 8,11-8,13(1H,m)
134
PL 206 100 B1
P r z y k ł a d o d n i e s i e n i a 93
Do zawiesiny 4,42 g 2-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-5-karbaldehydu w 44 ml chlorku metylenu wkroplono, sukcesywnie, 20,0 ml N-etylodiizopropyloaminy i 5,2 ml eteru chlorometylometylowego w temperaturze od 25 do 30°C i mieszaninę mieszano jedną godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną wylano do wody, dodano 6M kwas chlorowodorowy do pH 7,5 i organiczną fazę oddzielono. Fazę organiczną przemyto, sukcesywnie, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 5,40 g oleju o brązowej barwie. Otrzymany olej rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i ten roztwór wkroplono do 40 ml wodnej zawiesiny tlenku srebra, którą przygotowano z 7,62 g azotanu srebra i 3,78 g wodorotlenku sodu w łaźni lodowej, i otrzymaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w pokojowej temperaturze. Następnie, mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit, do przesączu dodano 6M kwas chlorowodorowy do pH 2, po czym dodano octan etylu i fazę organiczną oddzielono. Oddzieloną fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. 6,00 g otrzymanego stałego produktu o żółtej barwie rozpuszczono w 60 ml N,N-dimetyloformamidu, dodano 7,90 g węglanu potasu i 2,1 ml jodometanu i mieszaninę mieszano w pokojowej temperaturze przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny octanu etylu i wody, po czym fazę organiczną oddzielono. Fazę organiczną przemyto wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując stały produkt o jasnożółtej barwie. Otrzymany produkt rozpuszczono w 50 ml metanolu, dodano 10 ml 6M kwasu chlorowodorowego i mieszaninę mieszano i ogrzewano do wrzenia przez 30 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej i wylano do mieszaniny octanu etylu i wody. Utworzoną fazę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą i nasyconym roztworem chlorku sodu, sukcesywnie, i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 3,50 g estru metylowego kwasu 2-(hydroksymetylo)-1-benzotiofeno-5-karboksylowego w postaci ciała stałego o żółtej barwie.
NMR (400MHz, CDCI3) δ: 2,03(1H,t,J=5 4Hz), 3,96(3H,s), 4,96(2H,d,J=4,8Hz), 7,29(1H,s), 7,86 (1H,d,J=8,8Hz), 7,97(1H, dd,J=8,8,1,6Hz), 8,43(1H,d,J=1,6Hz)
Zastosowanie przemysłowe
Nowe pochodne benzofenonu i ich sole według wynalazku mają doskonałe działanie przeciwartretyczne i wpływają hamująco na niszczenie kości spowodowane artretyzmem, a ponadto, są bardzo bezpieczne jak również są doskonałymi farmakokinetykami in vivo i stąd są użytecznym środkiem leczniczym w przypadku artretyzmu. Środek zapobiegawczy/leczniczy w chorobach, w których występuje nadmierna ekspresja AP-1 oraz inhibitory aktywności AP-1, które zawierają powyższe pochodne benzofenonu lub ich sole, są użytecznym środkiem zapobiegawczo/leczniczym w chorobach w których występuje nadmierna ekspresja AP-1, dzięki ich inhibitującemu wpływowi na aktywność AP-1.

Claims (12)

1. Pochodna benzofenonu o ogólnym wzorze:
w którym 1
R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, podstawioną grupę fenylową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę alkilową,
Z oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilenową,
PL 206 100 B1
135
R2 oznacza podstawionąlub niepodstawioną grupę heterocykliczną, podstawioną lub niepodstawioną heterocykliczną grupę karbonylową lub zabezpieczoną albo niezabezpieczoną grupę karboksylową,
R3 oznacza atom wodoru, atom fluorowca, grupę cyjanową, grupę nitrową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę karboksylową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę hydroksylową, zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę aminową, grupę merkapto, grupę karbamoilową lub podstawioną albo niepodstawioną grupę alkilową, alkenylową, cykloalkilową, arylową, aralkilową, alkoksy, aryloksy, acylową, alkoksykarbonylową, aryloksykarbonylową, alkilotio, alkilosulfinylową, alkilosulfonylową, alkiloaminową, acyloaminową, alkilosulfonyloaminową, arylosulfonyloaminową lub heterocykliczną,
R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkoksy, cykloalkiloksy, cykloalkenyloksy, alkilową, cykloalkilową, heterocykliczną-oksy lub heterocykliczną,
R5 oznacza atom wodoru, atom fluorowca lub grupę hydroksylową, pod warunkiem, że gdy R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę alkilową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksy, grupę alkoksy podstawioną podstawionym lub niepodstawionym fenylem lub grupę heterocykliczną lub podstawioną albo niepodstawioną grupę heterocykliczną-oksy, w którym każdy podstawnik z grup R1, R2, R3 i R4 oznacza co najmniej jedną lub więcej grup wybranych spośród następujących: grupa cyjanowa, nitrowa, halogenowa, grupa karboksylowa, która może być zabezpieczona, grupa fosforylowa, hydroksylowa, aminowa, karbamoilowa, hydroksykarbamoilowa, aminosulfonylowa, sulfonowa, grupa hydroksy niższa alkilowa, amino niższa alkilowa, cykliczno aminowa, niższa grupa alkiloaminową, niższa grupa alkiloaminowa niższa alkilowa, niższa grupa alkilowa, niższa grupa alkenylowa, niższa grupa alkoksylowa, niższa grupa alkoksykarbonylowa, grupa acylowa, arylowa, heterocyklilowa, cykloalkilową, aralkilową, niższa grupa alkilidenowa, grupa merkapto, niższa grupa alkilotio, niższa grupa alkilosulfinylowa, niższa grupa alkilosulfonylowa, niższa grupa alkilosulfonylokarbamoilowa, niższa grupa alkilokarbamoilowa, niższa grupa alkilosulfonyloaminowa, niższa grupa alkiloaminosulfonylowa, karboksy niższa alkenylowa, hydroksyheterocyklilowa, niższa alkilo heterocyklilowa, niższa alkoksy niższa alkoksylowa, halogeno niższa alkilowa, niższa alkoksy niższa alkilowa, niższa alkoksykarbonylo niższa alkilowa i niższa grupa alkoksyiminowa;
podstawniki Z grupy alkilenowej oznaczają co najmniej jedną lub więcej grup wybranych spośród następujących: grupa cyjanowa, nitrowa, halogenowa, grupa karboksylowa która może być zabezpieczona, grupa karbamoilowa, hydroksykarbamoilowa, hydroksy niższa alkilowa, amino niższa alkilowa, niższa alkiloamino niższa alkilowa, niższa alkilowa, niższa alkoksykarbonylowa, acylowa, arylowa, heterocyklilowa, cykloalkilowa, niższa alkenylowa, aralkilowa, niższa alkilosulfonylokarbamoilowa, niższa alkilokarbamoilowa, halogeno niższa alkilowa, niższa alkoksy niższa alkilowa oraz niższa alkoksykarbonylo niższa alkilowa, przy czym grupa heterocykliczna oznacza grupę pirolilową, pirolidynylową, piperydylową, piperazynylową, imidazolilową, pirazolilową, pirydylową, tetrahydropirydylową, pirimidynylową, morfolinylową, tiomorfolinylową, chinolilową, chinolizynylową, tetrahydrochinolinylową, tetrahydroizochinolinylową, chinuklidynylową, chinazolilową, tiazolilową, tetrazolilową, tiadiazolilową, pirolinylową, imidazolinylową, imidazolidynylową, pirazolinylową, pirazolidynylową, purynylową, indazolilową, furylową, tienylową, 4-metylo-2-okso-1,3-dioksolową, benzotienylową, piranylową, izobenzofuranylową, oksazolilową, benzofuranylową, indolilową, benzimidazolilową, benzoksazolilową, benzizoksazolilową, benzotiazolilową, chinoksalilową, dihydrochinoksalinylową, 2,3-dihydrobenzotienylową, 2,3-dihydrobenzopirolilową, 2,3-dihydro-4H-1-tianaftylową, 2,3-dihydrobenzofuranylową, benzo[b]dioksanylową, imidazo[2,3-a]pirydylową, benzo[b]piperazynylową, chromenylową, izotiazolilową, izoksazolilową, tiadiazolilową, oksadiazolilową, pirydazynylową, izoindolilową lub izochinolilową, heterocykliczna grupa karboksylowa oznacza grupę 4-hydroksy-2-(5H)-furanokarbonylową, morfolinokarbonylową, piperazynokarbonylową lub pirolidynokarbonylową a grupa heterocykliczna-oksy oznacza grupę pirolidynyloksy, piperidynyloksy, tetrahydrofuranyloksy, tetrahydropiranyloksy lub tetrahydrotiopiranyloksy lub jej sól.
2. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1, w której R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę fenylową, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupą alkilową, R3 oznacza zabezpieczoną lub niezabez136
PL 206 100 B1 pieczoną grupę hydroksylową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksylową, R5 oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę alkilenową.
3. Pochodna benzofenonu lub jej sól wedł ug zastrz. 1 albo 2, w której R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, R2 oznacza grupę karboksylową, i R3 oznacza grupę hydroksylową.
4. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1, w której R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną lub podstawioną grupę fenylową, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną podstawioną grupą alkilową, R3 oznacza zabezpieczoną lub niezabezpieczoną grupę hydroksylową, R4 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę cykloalkiloksylową, R5 oznacza atom wodoru a Z oznacza grupę alkilenową.
5. Pochodna benzofenonu lub jej sól wedł ug zastrz. 1 albo 4, w której R1 oznacza podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną, R2 oznacza grupę karboksylową zabezpieczoną podstawioną grupą alkilową a R3 oznacza grupę hydroksylową.
6. Ś rodek leczniczy w chorobach w których wystę puje nadmierna ekspresja AP-1, znamienny tym, że zawiera związek lub jego sól określony w dowolnym z zastrz. 1-5.
7. Ś rodek leczniczy w chorobie autoimmunologicznej, znamienny tym, ż e zawiera zwią zek lub jego sól określony w dowolnym z zastrz. 1-5.
8. Środek leczniczy według zastrz. 7, znamienny tym, ż e chorobą autoimmunologiczną jest reumatoidalne zapalenie stawów.
9. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1, którą jest: kwas 3-{5-[4(cyklopentyloksy)-2-hydroksy-benzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propionowy.
10. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1, którą jest: 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydrobenzoilo]-2-[(3-hydroksy-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}propanonian 2-(4-morfolinylo)etylu
11. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1 którą jest:
kwas 4-({2-(2-karboksyetylo)-4-[4-(cyklopentyloksy-2-hydrobenzoilo]fenoksy}metylo benzoesowy.
12. Pochodna benzofenonu lub jej sól według zastrz. 1, którą jest: kwas 3-(5-[4-(cyklopentyloksy)-2-hydroksybenzoilo]-2-{[4-(3-hydroksy-5-izooksazoilo)benzylo]oksy}fenylo)propionowy.
PL370224A 2001-11-16 2002-11-13 Nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy PL206100B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001351217 2001-11-16
JP2002209382 2002-07-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL370224A1 PL370224A1 (pl) 2005-05-16
PL206100B1 true PL206100B1 (pl) 2010-06-30

Family

ID=26624559

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL370224A PL206100B1 (pl) 2001-11-16 2002-11-13 Nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US7772285B2 (pl)
EP (1) EP1445249B1 (pl)
JP (1) JP4554926B2 (pl)
KR (1) KR100947253B1 (pl)
CN (1) CN1602291B (pl)
AU (1) AU2002349777B2 (pl)
BR (1) BR0214177A (pl)
CA (1) CA2467261C (pl)
CY (1) CY1113657T1 (pl)
DK (1) DK1445249T3 (pl)
ES (1) ES2394963T3 (pl)
HU (1) HUP0402025A3 (pl)
IL (2) IL161736A0 (pl)
MX (1) MXPA04004654A (pl)
NO (1) NO329094B1 (pl)
NZ (1) NZ532810A (pl)
PL (1) PL206100B1 (pl)
PT (1) PT1445249E (pl)
RO (1) RO123430B1 (pl)
WO (1) WO2003042150A1 (pl)
ZA (1) ZA200403373B (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7615538B2 (en) * 1993-10-29 2009-11-10 Shunichi Shiozawa Method for therapy of rheumatoid arthritis
TWI355380B (en) * 2004-05-27 2012-01-01 Nihon Nohyaku Co Ltd Substituted pyrazinecarboxanilide derivatives or s
JP4853759B2 (ja) * 2004-05-27 2012-01-11 日本農薬株式会社 置換ピラジンカルボン酸アニリド誘導体又はその塩類、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
WO2006137485A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
AU2012200254B2 (en) * 2006-02-21 2012-08-30 Toyama Chemical Co., Ltd. Process for the production of 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-[(3-oxo-2-substituted-2,3-dihydro- 1,2-benzisoxazol-6-yl)methoxy]phenyl]propionate ester and intermediate for the process
CN101389614B (zh) * 2006-02-21 2012-10-31 富山化学工业株式会社 3-[5-[4-(环戊氧基)-2-羟基苯甲酰基]-2-[(3-氧代-2-取代的-2,3-二氢-1,2-苯并异*唑-6-基)甲氧基]苯基]丙酸酯的制备方法和用于该方法的中间体
PL2562170T3 (pl) * 2006-02-21 2015-03-31 Toyama Chemical Co Ltd Sposób wytwarzania estru kwasu 3-{5-[4-(cyklopentyloksy)- 2-hydroksybenzoilo]-2-[(3-okso-2-podstawionego-2,3-dihydro-1,2-benzizoksazol-6-ilo)metoksy]fenylo}- propionowego i związku pośredniego dla sposobu
RU2429233C2 (ru) 2006-05-26 2011-09-20 Тояма Кемикал Ко., Лтд. Новые кристаллы 3-[5-[4-(циклопентилокси)-2-гидроксибензоил]-2-[(3-гидрокси-1,2-бензизоксазол-6-ил) метокси]фенил]пропионовой кислоты
DK2022497T3 (da) * 2006-05-26 2014-05-19 Toyama Chemical Co Ltd Oral sammensætning, omfattende 3-[5-[4-(cyclopentyloxy)-2-hydroxybenzoyl]-2-](3-hydroxy-1,2-benzisoxazol-6- yl)methoxyphenylpropionsyre eller salt deraf
EP2049510A1 (en) * 2006-07-28 2009-04-22 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of candesartan cilexetil form i
WO2009040952A1 (ja) 2007-09-28 2009-04-02 Toyama Chemical Co., Ltd. ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する薬剤
CN100580026C (zh) * 2007-11-01 2010-01-13 重庆大学 通过醚键连接的含二苯甲酮的对硝基-二苯乙烯染料及合成与应用
WO2009069643A1 (ja) * 2007-11-27 2009-06-04 Toyama Chemical Co., Ltd. ３－｛５－［４－（シクロペンチルオキシ）－２－ヒドロキシベンゾイル］－２－［（３－ヒドロキシ－１，２－ベンズイソオキサゾール－６－イル）メトキシ］フェニル｝プロピオン酸またはその塩を含有する固体分散体またはその組成物
CN100580027C (zh) * 2007-12-17 2010-01-13 重庆大学 通过醚键连接的含二苯甲酮的对硝基偶氮苯染料及其合成与应用
CN101225241B (zh) * 2007-12-17 2010-05-26 重庆大学 非共轭型的含二苯甲酮对硝基二苯乙烯染料及其合成与应用
US8067929B2 (en) * 2008-03-03 2011-11-29 Intersil Americas, Inc. High-side sensing of zero inductor current for step down DC-DC converter
NZ588128A (en) * 2008-03-27 2012-12-21 Toyama Chemical Co Ltd USE OF BENZOPHENONE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND TNF alpha INHIBITOR IN COMBINATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THE DERIVATIVE OR SALT THEREOF AND THE INHIBITOR
CN102014889A (zh) * 2008-04-22 2011-04-13 富山化学工业株式会社 组合使用二苯甲酮衍生物或其盐和免疫抑制剂的方法以及包含这些组分的药物组合物
US20110112158A1 (en) * 2009-11-11 2011-05-12 David Robert Bolin Benzisoxazole analogs as glycogen synthase activators
EP2590951B1 (en) 2010-07-09 2015-01-07 Pfizer Limited Benzenesulfonamides useful as sodium channel inhibitors
CA2804351A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Pfizer Limited Chemical compounds
JP2013536165A (ja) 2010-07-12 2013-09-19 ファイザー・リミテッド 痛みの処置のためのｎａｖ１．７阻害薬としてのスルホンアミド誘導体
US9102621B2 (en) 2010-07-12 2015-08-11 Pfizer Limited Acyl sulfonamide compounds
JP2013532184A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 電位開口型ナトリウムチャネル阻害剤として有用なｎ−スルホニルベンズアミド誘導体
JP2013532185A (ja) 2010-07-12 2013-08-15 ファイザー・リミテッド 化合物
CN103183647B (zh) * 2011-12-28 2017-06-09 天津市国际生物医药联合研究院有限公司 3‑{[2‑[3‑氧‑(1,2‑苯并异噻唑‑6‑基)甲氧基‑5‑(2‑羟基‑4‑环戊氧基苯甲酰基)]苯基}丙酸的制备方法
US9169214B2 (en) 2012-12-21 2015-10-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compounds and compositions that bind and stabilize transthyretin and their use for inhibiting transthyretin amyloidosis and protein-protein interactions
WO2014157623A1 (ja) * 2013-03-29 2014-10-02 富山化学工業株式会社 ベンゾフェノン誘導体またはその塩を含有する肺高血圧症治療薬
CN106565529A (zh) * 2015-10-13 2017-04-19 天津国际生物医药联合研究院 3-(2-((3-氨基甲酰基-4-羟基)苄氧基)-5-(取代苯甲酰)苯丙酸衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1320490C (en) * 1987-01-12 1993-07-20 Darrel M. Gapinski Anti-inflammatory agents
US5273999A (en) * 1991-09-10 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxylic acid leukotriene B4 antagonists
AU769778B2 (en) 1998-11-05 2004-02-05 Toyama Chemical Co. Ltd. Novel compounds and pharmaceutical use thereof
JP4976617B2 (ja) 2000-03-17 2012-07-18 富山化学工業株式会社 新規なベンゾフェノン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
BR0214177A (pt) 2004-09-14
RO123430B1 (ro) 2012-04-30
MXPA04004654A (es) 2005-05-17
NO329094B1 (no) 2010-08-23
NZ532810A (en) 2005-03-24
JP4554926B2 (ja) 2010-09-29
CN1602291B (zh) 2010-05-12
HUP0402025A2 (hu) 2005-02-28
IL161736A (en) 2008-06-05
NO20042495L (no) 2004-08-11
ZA200403373B (en) 2006-01-25
EP1445249A4 (en) 2006-03-08
IL161736A0 (en) 2005-11-20
CA2467261C (en) 2010-10-12
CY1113657T1 (el) 2016-06-22
PL370224A1 (pl) 2005-05-16
DK1445249T3 (da) 2012-12-17
EP1445249A1 (en) 2004-08-11
PT1445249E (pt) 2013-01-16
ES2394963T3 (es) 2013-02-07
CN1602291A (zh) 2005-03-30
JPWO2003042150A1 (ja) 2005-04-07
US20050113400A1 (en) 2005-05-26
KR20050044458A (ko) 2005-05-12
HUP0402025A3 (en) 2006-01-30
EP1445249B1 (en) 2012-11-07
WO2003042150A1 (fr) 2003-05-22
CA2467261A1 (en) 2003-05-22
US7772285B2 (en) 2010-08-10
AU2002349777B2 (en) 2007-12-20
KR100947253B1 (ko) 2010-03-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL206100B1 (pl) Nowe pochodne benzofenonu lub ich sole oraz środek leczniczy
JP2512751B2 (ja) 薬理学的に活性な１，５−ジアリ−ル−３−置換−ピラゾ−ル類およびそれらを製造する方法
US6040450A (en) Process for making diaryl pyridines useful as cox-2-inhibitors
KR100201581B1 (ko) 헤테로사이클릭 방향족옥사졸 화합물 및 그의 용도
JPH09511529A (ja) 芳香族化合物
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
WO2007107758A1 (en) Antibacterial agents
JPH09505043A (ja) 置換フェニル化合物
WO2011125836A1 (ja) 線維筋痛症の治療剤又は予防剤
WO2001021206A1 (fr) MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L&#39;INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU&#39;INGREDIENT ACTIF
US10954228B2 (en) 1 H-pyrazol-1-yl-thiazoles as inhibitors of lactate dehydrogenase and methods of use thereof
US7314888B1 (en) Compounds and medicinal use thereof
WO1996026921A1 (fr) Nouveaux derives de biphenyle ou leurs sels, et agents anti-inflammatoires contenant lesdits derives ou leurs sels
US6090834A (en) Substituted oxazoles for the treatment of inflammation
US20110060146A1 (en) Vitamin-d-like compounds
CN101402562B (zh) 新二苯甲酮衍生物或其盐
RU2136656C1 (ru) Производные 4-циано-4-фенилзамещенных циклогексанов или циклогексенов, фармацевтическая композиция (варианты), способ ингибирования фосфодиэстеразы и фактора некроза опухоли
JP3304321B2 (ja) ５−アミノイソキサゾール誘導体の製造方法