NO327129B1 - CDK-inhiberende pyrimider, farmasoytiske preparater,og deres anvendelse for fremstilling av legemidler - Google Patents

CDK-inhiberende pyrimider, farmasoytiske preparater,og deres anvendelse for fremstilling av legemidler Download PDF

Info

Publication number
NO327129B1
NO327129B1 NO20035298A NO20035298A NO327129B1 NO 327129 B1 NO327129 B1 NO 327129B1 NO 20035298 A NO20035298 A NO 20035298A NO 20035298 A NO20035298 A NO 20035298A NO 327129 B1 NO327129 B1 NO 327129B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ylamino
bromo
pyrimidin
benzenesulfonamide
methyl
Prior art date
Application number
NO20035298A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035298D0 (no
Inventor
Thomas Brumby
Christoph Huwe
Gerhard Siemeister
Rolf Jautelat
Olaf Prien
Martina Schafer
Ulrich Luecking
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE10127581A external-priority patent/DE10127581A1/de
Priority claimed from DE10212098A external-priority patent/DE10212098A1/de
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of NO20035298D0 publication Critical patent/NO20035298D0/no
Publication of NO327129B1 publication Critical patent/NO327129B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår pyrimidinderivater, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av forskjellige sykdommer.
CDK-familien (syklinavhengig kinase) er en enzymfamilie som spiller en viktig rolle ved reguleringen av cellesyklusen og dermed utgjør et spesielt interessant objekt for utvikling av små inhiberende molekyler. Selektive inhibitorer av CDK-familien kan anvendes for behandling av kreft eller andre sykdommer som forårsakes av forstyrrelser av celleproliferasjonen.
Pyrimidiner og deres analoger er allerede beskrevet som virkestoffer, eksempelvis 2-anilinopyrimidiner som fungicider (DE 4029650) eller substituerte pyrimidinderivater for behandling av nevrologiske eller nevrodegenerative sykdommer
(WO 99/19305). Som CDK-inhibitorer er de forskjelligste pyrimidinderivater beskrevet, som f.eks. bis(anilino)pyrimidinderivater (WO 00/12486), 2-amino-4-substituerte pyrimidiner
(WO 01/14375), puriner (WO 99/02162), 5-cyanpyrimidiner (WO 02/04429), anilinopyrimidiner (WO 00/12486) og 2-hydroksy-3-N,N-dimetylaminopropoksypyrimidiner (WO 00/39101).
Oppgaven som ligger bak den foreliggende oppfinnelse,
har vært å fremstille forbindelser som oppviser bedre egenskaper enn de allerede kjente inhibitorer. De her beskrevne substanser er mer virksomme, da de oppviser inhiberende virkning allerede i det nanomolare område og således atskiller seg fra andre, allerede kjente CDK-inhibitorer, som f.eks. olomoucin og roscovitin.
Oppfinnelsen angår forbindelser som er kjennetegnet ved generell formel I,
hvori
R<1> betegner halogen,
R<2> betegner -CH (CH3) - (CH2) n-R5, -CH- (CH2OH) 2, -(CH2)nR<7>, -CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>, -CH(C2H5)-(CH2)n-R<5>, -CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH) (CH3)2, -CH (CH (OH) CH3) OCH3, -CH(C2H5)CO-R<5>, C2-C4-alkynyl, - (CH2) n-COR<5>, - (CH2) n-CO-Ci-C6-alkyl, -(CH2)n-C(OH) (CH3)-fenyl, -CH (CH3)-C (CH3)-R<5>, -CH(CH3)-C(CH3) (C2H5)-R<5>, -CH (OCH3) -CH2-R<5>, -CH2-CH (OH)-R<5>, -CH (OCH3) -CHR5-CH3, -CH (CH3)-CH (OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH) - (CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAC)2, -(CH2)„-R<6>, - (CH2) „- (CF2) n-CF3, -CH(CH2)n-R<5>)2, -CH(CH3)-CO-NH2f -CH (CH2OH) -fenyl, -CH (CH2OH) -CH (OH) - (CH2) nR5, -CH (CH2OH) -CH (OH) -f enyl, -CH(CH2OH) -C2H4-R5, - (CH2) n-CsC-C (CH3) =CH-COR5, -CH(Ph)-(CH2)n-R<5>, -(CH2)n-COR<5>, -(CH2)nP03(R<5>)2f - (CH2) n-COR5, -CH ( (CH2) nOR5) CO-R<5>, - (CH2) nCONHCH ( (CH2) nR<5>) 2, - (CH2) nNH-COR<5>, -CH (CH2) nR5- (CH2) nC3-Cio-sykloalkyl, - (CH2) n-C3-Ci0-sykloalkyl, C3-Ci0-sykloalkyl; Ci-C6-alkyl, C3-Cio-syklo-alkyl, - (CH2)n-0-(CH2)n-R5, eller - (CH2) n-NR3R4 som eventuelt er substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med hydroksy, Ci-C6-alkyl eller gruppen -COONH(CH2)nCH3 eller -NR<3>R<4>, -CH (C3H7) - (CH2) n-OC (0) - (CH2) n-CH3, -(CH2)n-R<5>, -C(CH3)2-(CH2)n-R<5>, -C (CH2) n (CH3) - (CH2) nR<5>, -C(CH2)n- (CH2)nR5, -CH(t-butyl)-(CH2)n-R<5>, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR<5>, -CH(C3H7)-(CH2)n-R<5>r -CH (C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2) n-OC (0) -NH-Ph, -CH ( (CH2) n (C3H7) ) - (CH2) nR<5>, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph(OR<5>)3, -NR<3>R<4>, -NH-(CH2) n-NR<3>R<4>, R<5-> (CH2) n-C*H-CH (R<5>) - (CH2) n-R5, - (CH2) n-CO-NH- (CH2) n-CO-R5, -OC(0)NH-Ci-C6-alkyl eller - (CH2) n-CO-NH-(CH2) n-CH-( (CH2)nR5)2, eller betegner C3-Cio~sykloalkyl, som er substituert med gruppen eller betegner gruppen X betegner oksygen eller gruppen -NH-, N (Ci-C3-alkyl) eller
R<2> betegner gruppen
eller
X og R<2> danner sammen en gruppe
A betegner -S02-C2H4-OH, -S02CF3, -S02- (CH2)n-N-R<3>R4,
-S02-NR<3>R<4> eller -S02R<7>,
B betegner hydrogen, hydroksy eller Ci-C3-alkyl,
R<3> og R<4>, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, betegner hydrogen, fenyl, benzyloksy, Ci-Ci2-alkyl, Ci-C6-alkoksy, C2-C4-alkenyloksy, C3-C6-sykloalkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-C6-alkyl, dihydroksy-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heterosyklo-C3-Ci0-alkyl, heteroaryl-Ci-C3-alkyl, C3-C6-sykloalkyl-Ci-C3-alkyl som eventuelt er substituert med cyano, eller
betegner Ci-C6~alkyl som eventuelt er substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med fenyl, pyridyl, fenyloksy, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6~alkoksy, hvorved fenylgruppen i seg selv kan være substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med halogen, trifluormetyl, d-C6-alkyl, C1-C6-alkoksy eller med gruppen -S02NR<3>R<4>,
eller betegner gruppen - (CH2) nNR3R4, -CNHNH2 eller
-NR3R<4> eller betegner
som eventuelt kan være substituert med Ci-C6-alkyl,
R<5> betegner hydroksy, fenyl, Ci-CValkyl, C3-C6-sykloalkyl,
benzoksy, Ci-C6-alkyltio eller Ci-C6-alkoksy,
R<6> betegner gruppen
R<7> betegner halogen, hydroksy, fenyl, Ci-C6-alkyl,
-(CH2)nOH, -NR3R4 eller gruppen
R<8>, R9 og R1<0> betegner hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl eller
betegner gruppen -(CH2) n-COOH, og
n betegner 0-6,
så vel som diastereomerer, enantiomerer og salter derav.
Dersom forbindelsene inneholder en sur funksjon, er de fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske baser egnet som salter, som f.eks. de godt oppløselige alkalimetall-og jordalkalimetallsalter, samt salter av N-metylglukamin, di-metylglukamin, etylglukamin, lysin, 1,6-heksadiamin, etanolamin, glukosamin, sarkosin, serinol, tris-hydroksy-metyl-amino-metan, aminopropandiol, Sovak-base og l-amino-2,3,4-butantriol.
Dersom forbindelsene inneholder en basisk funksjon, er de fysiologisk forlikelige salter av organiske og uorganiske syrer egnet, som f.eks. salter av saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, sitronsyre, vinsyre og andre.
Særlig foretrukne forbindelser er valgt fra: 5-brom-N2- [4- (2-dietylaitiino-etansulfonyl) -fenyl] -N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin,
N2-(3-benzensulfonyl-fenyl)-5-brom-N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin,
5-brom-N2-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin,
4-[5-fluor-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-5-jod-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-(5-fluor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[2-(2-okso-2,3-dihydroimidazol-l-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[[5-brom-4-(1,3-bisacetoksy-2-propyloksy)-2-pyrimidinyl]-amino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
(S)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionamid,
5-brom-N4-prop-2-ynyl-N2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-pyrimidin-2,4-diamin,
3-(5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzen-sulf onamid,
3- (5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-butyl-benzensulfonamid,
2-[3-(5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonyl]-etanol,
4- (5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzen-sulf onamid,
4-(5-klor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzen-sulf onamid,
2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre-metylester,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
2-{5-brom-2-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-fenylamino] - pyrimidin-4-ylamino}-propan-1,3-diol,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(syklopropylmetyl-amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
2-{3-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonyl}-etanol,
2-{3-[5-brom-4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonyl}-etanol,
4-[5-brom-4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4,4,4-trifluor-butoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-etoksy-l-etoksymetyl-etoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, (R)-2-{5-brom-2-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-butan-l-ol,
4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid,
4- [5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N,N-dimetyl-benzensulfonamid,
5- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pentansyre-benzylester,
6- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-metylester,
4-(5-jod-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzen-sulf onamid
4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-3-metylsulfanyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((IS,2S)-2-hydroksy-l-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-okso-tetrahydrofuran-3-ylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-{3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionylamino}-smørsyre-metylester, 4-(4-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre,
4-(5-brom-4-sykloheksylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
4-{6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksanoylamino}-smørsyre-metylester, 6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-metylester,
4-[5-brom-4-( (IR,2S)-2,3-dihydroksy-l-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-sykloheksyl-l-hydroksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etyl) -amid, 4-[5-brom-4-( (S)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-{4-[(adamantan-l-ylmetyl)-amino]-5-brom-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid, (R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-smørsyre,
4-(5-brom-4-sykloheksylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, fenylkarbaminsyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester,
(R)-2-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-smørsyre,
(R)-2-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-smørsyre-metylester, 4-(5-klor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,1-dimetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-3-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4- (tetrahydro-pyran-4-yloksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4- ( (IS,2S)-2-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
butylkarbaminsyre-4-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-sykloheksylester,
(R)-2-[5-brom-2-(4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol,
(R)-2-{5-brom-2-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-butan-l-ol,
4-[5-brom-4-(4-dimetylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-dimetylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-piperidin-l-yl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-3-hydroksy-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
(R)-2-[5-brom-2-(3-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol,
4-{5-brom-4-[2-(2-etoksy-etoksy)-etoksy]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[4-(2-dimetylamino-etylamino)-sykloheksylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[4-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-smørsyre-metylester,
4-{5-brom-4-[4-(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-3-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(piperidin-4-yloksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(3-dimetylamino-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
eddiksyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester,
4-[5-brom-4-(4-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, (3,4,5-trimetoksyfenyl)-karbaminsyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester,
4-(5-brom-4-sykloheptylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-okso-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
(E)-6-{5-klor-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-heks-2-en-4-ynsyre- metylester, 4-[5-brom-4-(1-hydroksymetyl-syklopentylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[4-(bisyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-morfolin-4-yl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-morfolin-4-yl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-({5-brom-4-[(R)-(2-hydroksy-l-metyletyl)amino]pyrimidin-2-yljamino)benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(1-etynyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(3-hydroksy-l-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (+)-4-[5-brom-4-(2-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (-)-4-[5-brom-4-(2-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-sykloheksylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-sykloheksylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, (R)-2-[5-brom-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol,
4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4- [5-brom-4-{tetrahydrotiofen-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-hydroksy-propionsyre-metylester,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyrimidin-2-yl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiazol-2-yl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[2-(3H-imidazol-4-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(1-etyl-l-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(1-hydroksymetyl-l,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[ (S)-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(sykloheksylmetyl-amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
3- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionsyre,
4- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre-etylester,
{3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}-fosfonsyre-dietylester,
4-{5-brom-4-[(3-pyridin-3-yl-isoksazol-4-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
{[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-metyl}-fosfonsyre-dimetylester,
{[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-metyl}-fosfonsyre-monometylester,
4-{5-brom-4-[(pyridin-4-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-t (tiofen-2-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-{5-brom-4-[(pyridin-2-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-fluorbenzylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(4-metoksy-benzylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
{3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propyl}-fosfonsyre,
4-[5-brom-4-(2-hydroksyetylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(1-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
N-allyloksy-4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-hydroksy-pentyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etyl) - benzensulfonamid,
3- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid, N-benzyloksy-4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksy-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropylmetyl-benzensulfonamid,
4- [5-brom-4- ( (R) -l-hydr'6ksymetyl-2-metyl-propylamino) - pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-hydroksy-pentyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4- ( (S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroksy-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroksy-benzensulfonamid, 5- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-etoksy-benzensulfonamid, N-allyloksy-3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- (5-brom-4-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
7-[(5-brom-4-{[(R)-2-hydroksy-l-metyletyl]amino}pyrimidin-2-yl)amino]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-2-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,2-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-okso-2-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-(5-brom-4-sek-butylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4- (3,3-dimetyl-2-okso-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-3-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-br om-4-(2-hydroksy-l-metyl-pent-4-enylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-pentylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(l-metyl-2-okso-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,3-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[4-((IR,2R)-2-benzyloksy-syklopentylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[4-((IS,2S)-2-benzyloksy-syklopentylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(l-etyl-2-hydroksy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(l-etyl-2-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-2-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-3,3-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksyimino-l-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-(5-brom-4-{2-[(E)-metoksyimino]-1-metyl-propylamino}-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
4-(5-brom-4-{2-[(E)-tert-butoksyimino]-1-metyl-propylamino}-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid,
[2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-1- metyl-prop-(E)-ylidenaminooksy]-eddiksyre, 4-[5-brom-4-(2-syklopropylamino-l-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metoksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-benzensulfonamid,
4- [5-brom-4-(2-hydroksy-l-metoksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
5- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3,3-difenyl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5- [5-brom-4- ( (R) -l-hydroksymetyl--propylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-N-3-imidazol-l-yl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-heptyl-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-oktyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-nonyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-decyl-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-heksyl-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-fenetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-{(R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-benzensulfonamid,
5- [5-brom-4- ( (R) -l-hydroksymetyl^-propylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-heksyl-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-fenetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylaminp]-2-metyl-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-vlaminol-2-metvl-N-(2-DiDeridin-l-vl-etvl}-benzensulfnnamid.
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -2-metyl-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-benzensulfonamid,
5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4- ( (R) -l-hydroksymetyl-^propylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl) -benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid,
4- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid,
3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid,
5- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-benzensulfonylfluorid,
3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid,
5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-benzensulfonylfluorid,
3-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 3- [5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid,
4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksyImetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-yImetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksyImetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid,
4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid eller 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen inhiberer i det vesentlige syklinavhengige kinaser, hvilket også forklarer deres virkning mot f.eks. kreft, som f.eks. faste tumorer og leukemi, autoimmunsykdommer som psoriasis, alopesi og multippel sklerose, kjemoterapeutika-frembrakt alopesi og mukositt, kardiovaskulære sykdommer, som f.eks. stenose, arteriosklerose og restenose, infeksiøse sykdommer, som f.eks. trypanosom, toksoplasma eller plasmodium, frembrakt gjennom encellede parasitter eller gjennom sopp, nefrologiske sykdommer, som f.eks. glomerulonefritt, kroniske nevrodegenerative sykdommer, som f.eks. Huntingtons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Parkinsons sykdom, AIDS-demens og Alzheimers sykdom, akutte nevrodegenerative sykdommer, som f.eks. hjerneiskemi og nerveskader, virusinfeksjoner, som f.eks. cytomegalovirusinfeksjoner, herpes, hepatitt B og C og HIV-sykdommer.
Den eukaryote celledelingssyklus sikrer duplikasjonen av genomet og dets fordeling på dattercellene, idet den gjennom-løper en koordinert og regulert rekkefølge av hendelser. Cellesyklusen inndeles i fire på hverandre følgende faser: fasen Gl representerer tiden forut for DNA-replikasjonen, da cellen vokser og er mottakelig for eksterne stimuli. I fasen S repli-kerer cellen sitt DNA, og i fasen G2 forbereder den seg på inntredenen i mitosen. I mitosen (fase M) blir det replikerte DNA delt og celledelingen fullført.
De syklinavhengige kinaser (CDK-er), en familie av serin-/treoninkinaser, hvis medlemmer er avhengige av binding av et syklin (Cyc) som regulerende underenhet for å aktiveres, driver cellene gjennom cellesyklusen. Forskjellige CDK/Cyc-par er aktive i de ulike faser av cellesyklusen. CDK/Cyc-par som har betydning for den grunnleggende funksjon av cellesyklusen, er f.eks. CDK4(6)/CycD, CDK2/CycE, CDK2/CycA, CDKl/CycA og CDKl/CycB. Noen medlemmer av CDK-enzymfamilien er i besittelse av en regulerende funksjon, idet de påvirker aktiviteten av de ovennevnte cellesyklus-CDK-er, mens andre medlemmer av CDK-enzymf amlien ikke kan tilordnes noen bestemt funksjon. Ett av disse, CDK5, utmerker seg ved at det har en regulatorisk underenhet (p35) som avviker fra syklinene, og at dets aktivitet er på sitt høyeste i hjernen.
Inntredenen i cellesyklusen og gjennomløpingen av "restriksjonspunktene", som markerer en celles uavhengighet av ytterligere vekstsignaler for avslutning av den begynnende celledeling, kontrolleres gjennom aktiviteten av CDK4(6)/CycD-og CDK2/CycE-kompleksene. Det vesentlige substrat for disse CDK-komplekser er retinoblastomproteinet (Rb), produktet av retino-blastomtumorsuppressorgenet. Rb er et transkripsjonelt ko-repressorprotein. I tillegg til andre og i stor utstrekning ikke forståtte mekanismer binder og inaktiverer Rb transkripsjons-faktorer av typen E2F og danner transkripsjonene repressorkomplekser med Histon-deacetylaser (HDAC), Zhang, H.S. et al.
(2000). Utgangen fra Gl-fasen og S-fasen av cellesyklusen reguleres av repressorkomplekser inneholdende HDAC-Rb-hSWI/SNF og Rb-hSWI/SNF. Cell, 101, 79-89. Ved fosforylering av Rb ved hjelp av CDK-er blir bundne E2F-transkripsjonsfaktorer satt fri, og disse fører til transkripsjonen aktivering av gener, hvis produkter er nødvendige for DNA-syntesen og progresjonen gjennom S-fasen. I tillegg avstedkommer Rb-fosforyleringen oppløsning av Rb-HDAC-kompleksene, hvorved ytterligere gener blir aktivert. Fosforyleringen av Rb ved hjelp av CDK-er blir å sidestille med en overskridelse av "restriksjonspunktet". For progresjonen gjennom S-fasen og avslutning av denne er aktiviteten av CDK2/CycE- og CDK2/CycA-kompleksene nødvendig. Eksempelvis blir aktiviteten av transkripsjonsfaktorene av E2F-typen utsjaltet ved fosforylering ved hjelp av CDK2/CycA så snart cellene er kommet inn i S-fasen. Etter fullstendig replikasjon av DNA-molekylet styrer CDK1 i kompleks med CycA eller CycB inntredenen og gjennomløpingen av fasene G2 og M(Abb. 1). I overensstemmelse med den overordentlig store betydning av celledelingssyklusen blir gjennomløpingen av syklusen strengt regulert og kontrollert. Enzymene som er nødvendige for progresjonen gjennom syklusen, må aktiveres på det riktige tids-punkt, og må igjen utsjaltes så snart den angjeldende fase er gjennomløpt. Tilsvarende kontrollpunkter ("checkpoints") stanser progresjonen gjennom cellesyklusen dersom DNA-skader påvises, eller dersom DNA-replikasjonen eller oppbyggingen av spindel-apparatet ikke er sluttført. Aktiviteten av CDK-ene kontrolleres direkte ved hjelp av forskjellige mekanismer, som f.eks. syntese og nedbygging av syklinene, dannelse av komplekser av CDK-ene med de tilsvarende sykliner, fosforylering og defosforylering av regulatoriske treonin- og tyrosinrester, og binding av naturlig inhibitoriske proteiner. Mens CDK-enes proteinmengde i en proli-ferativ celle er relativt konstant, oscillerer mengden av de enkelte sykliner under gjennomløpingen av syklusen. Således blir f.eks. eksprimeringen av CycD under den tidlige Gl-fase stimu-lert ved hjelp av vekstfaktorer, og eksprimeringen av CycE frem-kalles ved aktivering av transkripsjonsfaktorene av E2F-typen etter overskridelse av "restriksjonspunktet". Syklinene selv nedbygges ved ubiquitin-formidlet proteolyse. Aktiverende og inaktiverende fosforyleringer regulerer aktiviteten av CDK-ene. Eksempelvis fosforylerer CDK-aktiverende kinaser (CAK-er) Thrl60/161 i CDKl, mens familien av Weel/Mytl-kinaser inaktiverer CDK1 ved fosforylering av Thrl4 og Tyrl5. Disse inaktiverende fosforyleringer kan så igjen oppheves ved hjelp av cdc25-fosfataser. Av stor betydning er reguleringen av aktiviteten av CDK/Cyc-kompleksene ved hjelp av to familier av naturlig forekommende CDK-inhibitorproteiner (CKI-er), protein-produktene fra p21-genfamilien (p21, p27, p57) og pl6-gen-familien (pl5, pl6, pl8, pl9). Medlemmer av p21-familien binder seg til syklinkomplekser av CDK-er 1, 2, 4, 6, men inhiberer kun komplekser som inneholder CDKl eller CDK2. Medlemmer av pl6-familien er spesifikke inhibitorer av CDK4- og CDK6-kompleksene. Ovenfor denne komplekse direkte regulering av aktiviteten av CDK-ene ligger platået for kontrollpunktregulering. Kontrollpunkter gjør det mulig for cellen å følge det ordnede forløp av de enkelte faser under cellesyklusen. De viktigste kontrollpunkter ligger ved overgangen fra Gl til S og fra G2 til M. Gl-kontrollpunktet sikrer at cellen ikke påbegynner noen DNA-syntese dersom den ikke er tilsvarende ernært, dersom den sam-virker korrekt med andre celler eller med substratet, og dersom dens DNA er intakt. G2/M-kontrollpunktet sikrer fullstendig replikasjon av DNA-molekylet og oppbyggingen av den mitotiske spiral, før cellen trer inn i mitosen. Gl-kontrollpunktet aktiveres av p53-tumorsuppressorgenets genprodukt. p53 aktiveres etter påvisning av forandringer i metabolismen eller i cellens genomiske integritet og kan utløse en stansing enten av cellesyklusprogresjonen eller apoptose. I dette spiller den transkripsjonene aktivering av eksprimeringen av CDK-inhibitor-proteinet p21 ved hjelp av p53 en avgjørende rolle. En annen gren av Gl-kontrollpunktet omfatter aktiveringen av ATM- og Chkl-kinasene etter DNA-beskadigelse som følge av ultrafiolett lys eller ioniserende stråling og sluttelig fosforylering og påfølgende proteolytisk nedbygging av cdc25A-fosfatasen (Mailand, N. et al. (2000). Rapid destruction of human cdc25A in response to DNA damage, Science, 288, 1425-1429). Dette resul-terer i en stansing av cellesyklusen, da den inhibitoriske fosforylering av CDK-ene ikke fjernes. Etter aktivering av G2/M-kontrollpunktet som følge av beskadigelse av DNA-molekylet vil begge mekanismer på vanlig måte bidra til at progresjonen gjennom cellesyklusen stoppes. Opphør av reguleringen av cellesyklusen og opphør av kontrollpunktets funksjon er karakteristisk for tumorceller. CDK-Rb-signalveien er i mer enn 90 % av humane tumorceller rammet av mutasjoner. Disse mutasjoner, som til slutt fører til inaktiverende fosforylering av RB, innebærer overeksprimering av D- og E-sykliner gjennom genamplifikasjon eller kromosomale translokasjoner, inaktiverende mutasjoner eller deletering av CDK-inhibitorer av pl6-typen, samt forhøyet (p27) eller nedsatt (CycD) proteinnedbygging. Den andre gruppe av gener, som rammes av mutasjoner i tumorceller, koder for komponenter av kontroll-punktene. Således er p53, som er essensielt for Gl- og G2/M-kontrollpunktene, det hyppigst muterte gen i humane tumorer (ca. 50 %). I tumorceller som eksprimerer p53 uten mutasjon, blir det ofte inaktivert på grunn av en sterkt forhøyet proteindegrader-ing. På tilsvarende måte rammes genene i andre nødvendige proteiner for kontrollpunktenes funksjonering av mutasjoner, f.eks. ATM (inaktiverende mutasjoner) eller cdc25-fosfataser (overeksprimering). Overbevisende eksperimentelle data tyder på at CDK2/Cyc-komplekser spiller en avgjørende rolle under cellesyklusprogresjonen: (1) Så vel dominant-negative former av CDK2 som den transkripsjonene represjon av CDK2-eksprimeringen ved antisenseoligonukleotider avstedkommer en stans i cellesyklusprogresjonen. (2) Inaktiveringen av CycA-genet hos mus er dødelig. (3) Forstyrrelse av CDK2/CycA-kompleksets funksjon i celler forårsaket av cellepermeable peptider førte til tumor-celleselektiv apoptose (Chen, Y.N.P. et al. (1999). Selective killing of transformed cells by cyclin/cyclin-dependent kinase 2 antagonists, Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 96, 4325-4329). Det er ikke bare ved kreftsykdommer at endringer i cellesykluskontrollen spiller en rolle. Cellesyklusen aktiveres av en rekke vira, så vel av transformerende som av ikke-transformerende sådanne, for å muliggjøre en formering av viraene i vertscellen. Den uønskede inntreden i cellesyklusen av normalt postmitotiske celler settes i sammenheng med forskjellige nevrodegenerative sykdommer. Mekanismene ved cellesyklusreguleringen, endringene av disse ved sykdommer og en rekke forsøk på utvikling av inhibitorer av cellesyklusprogresjonen, og spesielt av CDK-ene, er allerede blitt utførlig sammenfattet i flere publi-kasjoner (Sielecki, T.M. et al. (2000), "Cyclin-dependent kinase inhibitors: useful targets in cell cycle regulation", J. Med. Chem. 43, 1-18; Fry, D.W. & Garrett, M.D. (2000), "Inhibitors of cyclin-dependent kinases as therapeutic agents for the treatment of cancer", Curr. Opin. Oncol. Endo. Metab. Invest. Drugs, 2, 40-59; Rosiania, G.R. & Chang, Y.T. (2000), "Targeting hyper-proliferative disorders with cyclin dependent kinase inhibitors", Exp. Opin. Ther. Patents, 10, 215-230; Meijer, L. et al.
(1999), "Properties and potential applications of chemical inhibitors of cyclin-dependent kinases", Pharmacol. Ther., 82, 279-284; Senderowicz, A.M. & Sausville, E.A. (2000), "Preclini-cal and clinical development of cyclin-dependent kinase modulators", J. Nati. Cancer Inst., 92, 376-387).
For anvendelse av forbindelsene ifølge oppfinnelsen som legemidler bringes disse i form av et farmasøytisk preparat som i tillegg til virkestoffet inneholder for enteral eller parenteral administrering egnede farmasøytiske, organiske eller uorganiske, inerte bærermaterialer, som f.eks. vann, gelatin, gummi arabicum, laktose, stivelse, magnesiumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler osv. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, drasjeer, stikkpiller eller kapsler eller i væskeform, f.eks. som opp-løsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Eventuelt inneholder de i tillegg hjelpestoffer som konserveringsmidler, stabili-seringsmidler, fuktemidler eller emulgeringsmidler, salter for å endre det osmotiske trykk eller buffere. Disse farmasøytiske preparater er også gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
For parenteral administrering egner seg spesielt injeksjonsoppløsninger eller -suspensjoner, spesielt vandige oppløsninger av de aktive forbindelser i polyhydroksyetoksylert ricinusolj e.
Som bærersystemer kan det også benyttes grenseflate-aktive hjelpestoffer, som f.eks. salter av gallesyrer eller animalske eller vegetabilske fosfolipider, men også blandinger av slike samt liposomer eller deres bestanddeler anvendes.
For oral administrering er spesielt tabletter, drasjeer eller kapsler med talkum og/eller hydrokarbonbærer eller -binde-middel, som f.eks. laktose, maisstivelse eller potetstivelse, vel egnet. Preparatet kan også administreres i flytende form, f.eks. som en saft som eventuelt er tilsatt et søtningsstoff.
Også de enterale, parenterale og orale anvendelser er gjenstand for den foreliggende oppfinnelse.
Dosen av virkestoffet kan variere alt etter admini-streringsmetode, pasientens alder og vekt, arten og graden av sykdommen som skal behandles, og lignende faktorer. Den daglige dose vil være 0,5-1000 mg, fortrinnsvis 50-200 mg, idet denne dose kan gis som en enkeltdose eller fordelt på to eller flere dagsdoser.
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er likeledes anvendelsen av forbindelsene med den generelle formel I for fremstilling av et legemiddel for behandling av kreft, auto-immun sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, kjemoterapeutika-frembrakt alopesi og mukositt, infeksiøse sykdommer, hefro-logiske sykdommer, kroniske og akutte nevrodegenerative sykdommer, virusinfeksjoner, idet det med kreft skal forstås tumorer og leukemi, med autoimmunsykdommer menes psoriasis, alopesi og multippel sklerose, med kardiovaskulære sykdommer menes stenose, arteriosklerose og restenose, med infeksiøse sykdommer menes sykdommer frembrakt av encellede parasitter, med nefrologiske sykdommer menes glomerulonefritt, med kroniske nevrodegenerative sykdommer menes Huntingtons sykdom, amyotrof lateralsklerose, Parkinsons sykdom, AIDS-demens og Alzheimers sykdom, med akutte nevrodegenerative sykdommer menes hjerneiskemi og nerveskader, og med virusinfeksjoner menes cytomegalovirusinfeksjoner, herpes, hepatitt B eller C og HIV-sykdommer.
Gjenstand for oppfinnelsen er også legemidler for behandling av de ovenfor omtalte sykdommer, som inneholder minst én forbindelse med den generelle formel I, samt legemidler med egnede tilsetnings- og bærermaterialer.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I er blant annet fremragende inhibitorer for syklin-avhengige kinaser som f.eks. CDKl, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8 og CDK9, og glykogen-syntase-kinasene (GSK-3(3) .
I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbin-delsene ikke er beskrevet, er disse kjente forbindelser eller analoge med kjente forbindelser, eller de lar seg fremstille etter her beskrevne fremgangsmåter. Det er også mulig å utføre alle de her beskrevne omsetninger i parallelle reaktorer eller ved hjelp av kombinatoriske arbeidsteknikker. Isomerblandingene kan separeres etter vanlige metoder, som f.eks. krystallisasjon, kromatografi eller saltdannelse, i enantiomerene eller E/Z-isomerene. Fremstillingen av salter foretas på vanlig måte, idet en oppløsning av forbindelsen med formel I omsettes med den ekvivalente mengde eller et overskudd av en base eller syre som eventuelt foreligger i oppløsning, og utfellingen fraskilles eller oppløsningen opparbeides på vanlig måte.
Fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
De etterfølgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uten at de skal anses å begrense omfanget av de krevde forbindelser. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I lar seg fremstille etter det følgende generelle fremstillingsskjema:
Eksempel 1
Fremstilling av 5- brom- N2-( 4- difluormetyltiofenyl)- N4- 2- propyn-yl- 2, 4- pyrimidindiamin ( i henhold til fremstillingsskjema 1)
( forbindelse 23)
245 mg (1 mmol) 2-klor-4-2-propynylaminopyrimidin opp-løses i 2 ml acetonitril, og det tilsettes dertil en suspensjon av 4-(difluormetyltio)-anilinhydroklorid [fremstilt ut fra 352 rna (2 mmol) 4-(difluormetvltio)-anilin. 1 ml acetonitril oa
0,5 ml vandig HC1 (4 M i dioksan)] ved romtemperatur. Deretter kokes reaksjonsblandingen med tilbakeløpskjøling natten over under N2-atmosfære. Etter avkjøling filtreres blandingen, og den frafiltrerte faste fase vaskes med H20 og tørkes. Det kan for-ventes et utbytte på 328 mg (85 %) av produktet.
6H 8,25 (s, 1 H) utbytte: 85 %
2C 7,86 (d, 2 H)
H 7,51 (d, 2 H)
7,38 (t, 56,8 Hz, 1 H) smeltepunkt: > 235 °C
4C 4,18 (m, 2 H)
H 3,16 (sb, 1 H)
10,24 (sb, 1 H)
NH 8,17 (sb, 1 H)
Eksempel 2
Fremstilling av 5- Brom- N-( 3-( oksiranylmetoksy) fenyl)- 2-( 2-propynyloksy)- 2- pyrimidinamin ( forbindelse 51) etter fremstillingsskjema 2
1,55 g (4,9 mmol) av forbindelse 20 oppløses i 5,5 ml epi-bromhydrin, og det tilsettes dertil 1,38 g K2C03 og 65 mg tetra-butylammoniumbromid. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time ved 100 °C under nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av etylacetat oppsamles den resulterende utfelling, og denne omkrystalliseres fra etanol. Produktet fås i en mengde på 1,15 g (utbytte 62 %) som et hvitt pulver.
6H 8,45 (s, 1 H)
2CH 7.47 (s, 1H)
7,32 (d, 1H) utbytte: 62 % 7,20 (t, 1 H)
6,40 (d, 1 H) smeltepunkt: 173 °C 4,32 (dd,l H)
3,82 (dd,l H)
3,3-3,4 (m, 1 H)
2,87 (t, 1 H)
2,72 (dd,l H)
4CH 5,13 (d, 2 H)
3,67 (t, 1 H)
NH 9,84 (sb, 1 H)
Forbindelse 40 fremstilles på tilsvarende måte som angitt i eksempel 2.
6-H 8,36 (s, 1 H) kromatografi:
2CH 7,60 (d, 1H) H/EA 1:3 0,5 % TEA
6,91 (d, 1H)
4,28 (dd, 1 H)
3,79 (dd, 1 H) utbytte: 38 % 3,31 (m, 1 H)
2,84 (dd, 1 H) smeltepunkt: 140-141 °C 2,70 (dd, 1 H)
4CH 5,07 (d, 12 H)
3,65 (t, 1 H)
NH 9,65 (sb, 1 H)
OH
Eksempel 3
Fremstilling av 1-( 4-(( 5- brom- 4-( 2- propynyloksy)- pyrimidin- 2-yl)- amino) fenoksy)- 3-( 4- fenylpiperazin- l- yl)- 2- propanol
( forbindelse 41)
Til en oppløsning av 19 mg (0,05 mM) av forbindelse 51 i N,N'-dimetylpropylurea (DMPU) tilsettes 0,2 ml av en 0,5 M 4-fenylpiperazinoppløsning i DMPU. Reaksjonsblandingen holdes i 18 timer ved en temperatur på 80 °C. Etter avkjøling tilsettes 3,5 ml tert.-butylmetyleter, og den organiske fase ekstraheres fem ganger med 1,5 ml H2O og inndampes deretter i vakuum. Residuet kromatograferes på 1,7 g (15 uM) "Lichrosphere Si60"
(gradient: diklormetan/heksan 1:1 til DCM og deretter diklormetan/metanol fra 99:1 til 93:7). Produktet-oppnås i en mengde på 17 mg (utbytte 64 %).
På tilsvarende måte fremstilles også de følgende forbindelser:
De følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte som de beskrevne eksempler.
De følgende forbindelser ble fremstilt analogt med de beskrevne syntesemetoder ifølge skjema 1 eller 2. Alle NMR-spektre ble målt i det angitte oppløsningsmiddel eller i DMSO.
Forbindelsene nr. 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 og 204 som er merket <*>), kan fremstilles etter den fremgangsmåtevariant som er beskrevet i eksempel nr. 295.
Eksempel 258
Fremstilling av 4-( 5- brom- 4- morfolin- 4- ylpyrimidin- 2- ylamino)-fenylsulfonamid
Til 202 mg (0,60 mmol) av forbindelsen ifølge eksempel 122 settes 1 ml vann og 0,2 g (1,2 mmol) brom, og blandingen omrøres ved romtemperatur. Etter 24 timer tilsettes på ny 0,2 g (1,2 mmol) brom, og blandingen omrøres i ytterligere 24 timer ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og residuet renses kromatografisk ("Flashmaster II", DCM/MeOH 7:3). Det fås 17 mg (0,04 mmol; 7 %) av produktet som et hvitt, fast stoff.
Analogt med fremgangsmåten for fremstilling av mellomprodukter ifølge eksempel 6.0 ble også de følgende forbindelser fremstilt:
I henhold til den etterfølgende fremstillingsvariant ble også de følgende forbindelser syntetisert:
30 mg (0, 0678 mmol)' av forbindelse 277 oppløses i 1 ml iietanol/tetrahydrofuran 1:1. Etter tilsetning av ca. 10 mg natriumborhydrid omrøres blandingen i 2 timer. Deretter stoppes reaksjonen under kjøling med ca. 3-4 dråper iseddik, og det foretas inndamping. Råproduktet tas deretter opp i en liten nengde vann, hvoretter det foretas frafiltrering, ettervasking med acetonitril og tørking i vakuum ved 60 °C. Det fås 21 mg (70 % av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
Eksempel 290
Fremstilling av oksimeter- pyrimidinforbindelsene med den generelle formel I
Fremstillingen av oksimeteren foretas i henhold til det følgende generelle reaksjonsskjema:
hvor R<8> og R<9> har de betydninger som er angitt for den generelle formel I. Fremstilling av forbindelsen ifølge eksempel 290 50 mg (0,12 mmol) av forbindelse 282, 34 mg hydroksyl-ammoniumklorid og 150 mg pulverisert KOH kokes med tilbakeløps-kjøling i 2 timer i 2 ml etanol. Deretter helles blandingen over i isvann, og det foretas surgjøring med iseddik, ekstraksjon tre ganger med diklormetan/isopropanol 4:1, tørking med magnesiumsulfat og inndamping. Residuet oppslemmes i acetonitril, hvoretter det foretas frafiltrering og tørking ved 60 °C. Det fås 28 mg (54 % av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
På tilsvarende måte ble også de følgende forbindelser fremstilt:
Eksempel 294 Reduktiv aminering 50 mg (0,12 mmol) av forbindelse 282 og 7,5 mg (0,132 mmol) syklopropylamin oppløses i 2 ml 1,2-dikloretan. Etter tilsetning av 9,1 mg (0,144 mmol) natriumcyanborhydrid omrøres blandingen i 12 timer. Det foretas deretter fortynning med diklormetan/isopropanol 4:1, vasking to ganger med vann, tørking med magnesiumsulfat og inndamping. Residuet kromatograferes over silikagel med diklormetan/metanol 95:5. Det fås 18 mg (33 % av det teoretiske) av den ønskede forbindelse.
På tilsvarende måte fremstilles også forbindelsene nr. 159, 160, 161, 163, 167, 168, 170, 174, 175, 191, 192, 203 og 204.
Eksempler 295 og 296
På tilsvarende måte som i eksempel 1 fremstilles de følgende to forbindelser: Fremstilling av sulfonamidene med den generelle formel I
0,2 mmol sulfonsyrefluorid anbringes i synteseenheten i en reaktor. Det tilsettes 1,0 ml oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 2-butanol. I tur og orden tilsettes med en pipette 0,2 ml (0,2 mmol) DMAP - oppløst i et oppløsningsmiddel som f.eks. DMSO eller 2-butanol - og 0,2 ml (0,2 mmol) av aminet, oppløst i 2-butanol. Reaksjonsblandingen omrøres deretter i 20 timer ved 80 °C. Etter endt reaksjon tas råproduktet ut med en pipette, og reaktoren ettervaskes med 1,0 ml THF. Oppløsningen av råproduktet inndampes deretter og renses ved HPLC.
De etterfølgende forbindelser ble fremstilt:
<*>) fremstilt etter fremgangsmåten beskrevet under Sulfonamider.
Fremstilling av pyrimidin- sulfonylfluorider med den generelle formel I
Fremstillingen av pyrimidin-sulfonsyrefluoridene foretas analogt med fremstillingen av sulfonsyreamidene.
På tilsvarende måte som forbindelsene ifølge de ovenfor beskrevne eksempler ble også de følgende paraforbindelser fremstilt:
Separasjon av diastereomerblandinger av forbindelser ifølge oppfinnelsen Separasjon av diastereomerblandingen av forbindelsen ifølge eksempel 274
Diastereomerblandingen ble separert i de to korrespon-derende racemater (A og B) ved HPLC:
Betingelser:
Kolonne: Kromasil C18 (5 um) 150 x 4,6 mm Elueringsmiddel: 25 % acetonitril/vann med 1 ml NH3/I Strømningsmengde: 1,0 ml/min
Påvisning: PDA 300 nm
Retensjonstider: racemat A - 11,6 min
racemat B - 12,4 min
Hvert av racematene A og B ble separert ved kiral HPLC i henhold til det nedenstående.
Betingelser:
Kolonne: Chiralpak AD (10 \ xm) 250 x 4, 6 mm Elueringsmiddel: heksan/etanol 80:20
Strømningsmengde: 1,0 ml/min
Påvisning: PDA 300 nm
Retensjonstider: enantiomer Al - 16,6 min enantiomer A2 - 19,6 min enantiomer Bl - 16,0 min enantiomer B2 - 17,8 min Fremstilling av de fortrinnsvis benyttede mellomprodukter for syntesen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I
Eksempel 1. 0
Fremstilling av N-( 2- klor- 5- fluor- 4- pyrimidinyl)- N- 2- propynylamin
11,1 g (66 mmol) 2,4-diklor-5-fluorpyrimidin oppløses i 60 ml acetonitril, og det tilsettes dertil 10,2 ml (73 mmol) trietylamin og 6,0 ml (86 mmol) propynylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over og helles deretter over i vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, de sammenslåtte organiske faser tørkes over MgSG-2, og oppløsnings-midlet avdampes under et middels vakuum. Etter omkrystallisering av det tilbakeblivende materiale med diisopropyleter/heksan fås 10,6 g (utbytte: 87 % av det teoretiske) av produktet.
5-H 8,18 (3,3 Hz, 1 H) oppløsningsmiddel: DMSO
4CH 4,14 (dd, 2 H) utbytte: 87 %
3,20 (t, 1 H) smeltepunkt: 96 °C
NH 8,65 (tb, 1 H)
De nedenfor beskrevne 4-(diaminosykloheksyl)derivater syntetiseres via reduktive amineringer av det beskrevne keto-derivat og bruk av triacetoksyborhydrid (Abdel-Magid, Carson, Harris, Maryanoff, Sha, J. Org. Chem., 1996, 61, 3849). Keto-derivatet fås ved TPAP-oksidasjon (Griffith, Ley, Aldrichimica Acta, 1990, 23, 13) av den tilsvarende alkohol.
Analogt med denne fremgangsmåte fremstilles også de følgende mellomprodukter:
Eksempel 2. 0
Fremstilling av 5- brom- 2- klor- 4-( 4, 4, 4- trifluorbutoksy) pyrimidin
3,19 g (14 mmol) 5-brom-2,4-diklorpyrimidin blandes med 8,06 g (63 mmol) 4,4,4-trifluorbutanol, og 0,74 ml (8,4 mmol) trifluormetansulfonsyre tilsettes langsomt. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over og helles deretter over i vann. Blandingen ekstraheres med etylacetat, de sammenslåtte organiske faser tørkes over MgS02, og oppløsningsmidlet avdampes under et undertrykk. Produktet er alltid forurenset med varierende mengder 2,4-bisalkoksypyrimidin. Derfor renses residuet ved gradientkromatografi med silikagel som bærermateriale (elueringsmiddel: heksan og heksan/etylacetat i forholdet 9:1). Denne fremgangsmåte gir et utbytte på 1,7 0 g (38 %) og gir likeledes 1,93 g (34 %) 5-brom-2,4-bis-(4, 4, 4-trifluorbutoksy) - pyrimidin (utgangsmateriale).
5-CH 8,74 (s, 1 H) kromatografi: fra H til H/EA 9:1 4 C 4,48 (t, 2 H) utbytte: 38 %
H 2,00 (mc, 2 H) smeltepunkt: 66,5-67,5 °C
2,44 (mc, 2 H)
5C
H
På analog måte fremstilles også de følgende forbindelser:
Analogt med. fremgangsmåteeksemplene 1 og 2 fremstilles også de følgende mellomprodukter:
Eksempel 3. 0 Fremstilling av aminene
4,5 g (20 mmol) 2-brombutyraldehyddietylacetal
(Fa. Pfaltz-Bauer) og 5,2 g (80 mmol) natriumazid omrøres i 5 døgn i 15 ml DMF ved 100 °C. Blandingen helles så over i kald, fortynnet natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Det foretas ekstraksjon tre ganger med eter, og den organiske fase tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Utbytte av råprodukt: 1,87 g (50 % av det teoretiske). 936 mg av råproduktet oppløses i 50 ml metanol. Det tilsettes palladium på karbon (10 %-ig), og blandingen omrøres i 12 timer under H2-atmosfære. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndamping blir det tilbake 457 mg (57 % av det teoretiske) av det ønskede amin.
Eksempel 4. 0
Fremstilling av de frie aldehydene
148 mg (0,5 mmol) av mellomproduktforbindelsen 1.18 oppløses i 1 ml iseddik. Ved romtemperatur tilsettes 0,5 ml 1 N saltsyre, og blandingen omrøres i 12 timer. For opparbeidelse helles blandingen over i isvann og nøytraliseres forsiktig med pulverisert natriumhydrogenkarbonat. Det foretas så ekstraksjon med eddikester tre ganger, hvoretter den organiske fase tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Som råprodukt fås 104 mg (83 %) av det teoretiske av aldehydet av forbindelse 4.0. Råproduktet kan anvendes videre uten ytterligere rensing. Eksempel 5. 0 Fremstilling av ketonene 100 mg (0,356 mmol) av forbindelse 6.0 og 126 mg N-metylmorfolin-N-oksid oppløses i 5 ml diklormetan, og oppløs-ningen omrøres i 10 minutter med pulverisert molsikt (4 Å). Det tilsettes 6 mg tetrapropylammoniumperruthenat, og blandingen omrøres i 4 timer ved romtemperatur. Etter inndamping foretas kromatografering over silikagel (heksan/eddikester 4:1 > 2:1). Utbytte: 75 mg (76 % av det teoretiske) av ketonet av forbindelse 5.0.
Eksempel 6. 0
Fremstilling av alkoholene
265 mg (1 mmol) av forbindelse 4.2 oppløses i 20 ml tetrahydrofuran. Under kjøling i et isbad tilsettes porsjonsvis 5 ekvivalenter metylmagnesiumbromid (en 3-molar oppløsning i eter). Blandingen omrøres deretter i 3 timer ved romtemperatur, hvoretter reaksjonen stoppes under kjøling med vann. Deretter tilsettes ammoniumkloridoppløsning, og det foretas ekstraksjon tre ganger med eddikester. Den organiske fase tørkes med magnesiumsulfat og inndampes. Ved flashkromatografering (heksan/eddikester 2:1) fås 213 mg (76 % av det teoretiske) av alkoholen av forbindelse 6.0.
ESI: MH<+> 282 (100 %), 276 (5 %).
På analog måte fremstilles også de følgende mellomprodukter:
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er således også forbindelser med den generelle formel Ia
hvor D betegner halogen, og X, R<1> og R<2> har de betydninger som er angitt for den generelle formel (I).
Særlig verdifulle er slike mellomprodukter med den generelle formel Ia hvor D betegner klor, og X, R<1> og R<2> har de betydninger som er angitt for den generelle formel (I).
Gjenstand for den foreliggende oppfinnelse er også slike forbindelser som faller inn under beskyttelsesområdet for DE 4029650, og hvis virkning ligger i det fungicide område, men som ikke er beskrevet som CDK-inhibitorer, og hvis anvendelse for behandling av kreft ikke er beskrevet.
I de etterfølgende eksempler beskrives den biologiske virkning av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, uten at oppfinnelsen skal anses å begrenses av disse eksempler.
Eksempel 1
CDK2/ CycE- kinase- prøve
Rekombinante CDK2- og CycE-GST-fusjonsproteiner, renset fra baculovirus-infiserte insektceller (Sf9), ble oppnådd fra dr. Dieter Marmé, Klinikk fur Tumorbiologie, Freiburg. Histon HIS, som ble benyttet som kinasesubstrat, ble innkjøpt fra Fa. Sigma.
CDK2/CycE (50 ng/målepunkt) ble inkubert i 15 minutter ved 22 °C i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av test-substanser (0 uM, samt konsentrasjoner innenfor området 0,01-100 uM) i testbuffer [50 mM Tris/HCl, pH 8,0; 10 mM MgCl2,
0,1 mM Na-ortovanadat, 1,0 mM ditiotreitol, 0,5 uM adenosin-trisfosfat (ATP), 10 ug/målepunkt Histon HIS, 0,2 uCi/målepunkt <33>P-gamma ATP, 0,05 % NP40, 12,5 % dimetylsulfoksid]. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av EDTA-oppløsning (250 mM, pH 8,0;
14 jul /målepunkt) .
Av hver reaksjonssats ble 10 u.1 påført på P30-filter-strimler (Fa. Wallac), og ikke-innbygget <33>P-ATP ble fjernet ved vasking av filterstrimlene tre <q>an<g>er, hver gang i 10 minutter, i 0,5 %-ig fosforsyre. Etter tørking av filterstrimlene i 1 time ved 70 °C ble filterstrimlene dekket med scintillator-strimler (MeltiLex™ A, Fa. Wallac) og innbrent i 1 time ved 90 °C. Mengden av innbygget <33>P (substratfosforylering) ble bestemt ved scintillasjonsmåling i et gamma-strålingsmåleapparat (Wallac).
Eksempel 2
Proliferasjonstest
Dyrkede humane tumorceller (som angitt) ble lagt ut i en tykkelse av 5000 celler/målepunkt i en 96-hulls multititer-plate i 200 ul av det tilsvarende vekstmedium. Etter 24 timer ble cellene på én plate (nullpunktplate) farget (s.u.) med krystallfiolett, mens mediet på de andre platene ble erstattet med friskt dyrkningsmedium (200 ul), til hvilket testsubstansene var blitt tilsatt i ulike konsentrasjoner (0 uM, samt konsentrasjoner i området 0,01-30 uM; sluttkonsentrasjonen av oppløs-ningsmidlet dimetylsulfoksid var 0,5 %). Cellene ble inkubert i 4 døgn i nærvær av testsubstansene. Celleproliferasjonen ble bestemt ved farging av cellene med krystallfiolett. Cellene ble fiksert i 15 minutter ved romtemperatur ved tilsetning av 20 ul/målepunkt av en 11 %-ig glutaraldehydoppløsning. Etter vasking av de fikserte celler tre ganger med vann ble platene tørket ved romtemperatur. Cellene ble farget ved tilsetning av 100 ul/målepunkt av en 0,1 %-ig oppløsning av krystallfiolett (pH-verdien innstilt på pH 3 ved tilsetning av eddiksyre). Etter vasking av de fargede celler tre ganger med vann ble platene tørket ved romtemperatur. Fargestoffet ble oppløst ved tilsetning av 100 ul/målepunkt av en 10 %-ig eddiksyreoppløsning. Ekstinksjonen ble bestemt fotometrisk ved en bølgelengde på
595 nm. Den prosentuelle endring av celleveksten ble beregnet ved normalisering av måleverdien til nullpunktplatens ekstink-sjonsverdi (= 0 %) og ekstinksjonen av de ubehandlede (0 uM) celler (=» 100 %) .
Resultatene som ble oppnådd i eksempler 1 og 2, er gitt i den følgende tabell.
Påvisning av overlegenheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor de kjente forbindelser
For påvisning av overlegenheten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen overfor de kjente forbindelser ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen sammenlignet med kjente referanseforbindel-ser og kjente forbindelser med lignende struktur ved enzymtesten. Resultatene er gitt i den følgende tabell.
Av resultatene i tabellen kan det sluttes at forbindelsene ifølge oppfinnelsen oppviser tydelig høyere aktivitet, så vel ved enzymtesten. som også ved celletesten på enzymer og i MCF-7-celler, enn forbindelsene som tilhører den kjente teknikk. Følgelig er forbindelsene ifølge oppfinnelsen de kjente forbindelser langt overlegne.

Claims (9)

1. Forbindelser, karakterisert ved generell formel I, hvori R<1> betegner halogen, R<2> betegner -CH (CH3) - (CH2) n"R<5>, -CH-(CH2OH) 2, -(CH2)nR<7>, -CH(C3H7)-(CH2)n-R5, -CH(C2H5)-(CH2)n-R5, -CH2-CN, -CH(CH3)COCH3, -CH(CH3)-C(OH) (CH3)2, -CH (CH (OH) CH3) OCH3, -CH(C2H5)CO-R<5>, C2-C4-alkynyl, - (CH2) n"COR<5>, - (CH2) n-C0-Ci-C6-alkyl, - (CH2)n-C(OH) (CH3)-fenyl, -CH (CH3)-C (CH3)-R<5>, -CH(CH3)-C (CH3) (C2H5)-R<5>, -CH (OCH3)-CH2-R<5>, -CH2-CH (OH) -R<5>, -CH(OCH3)-CHR<5->CH3, -CH (CH3)-CH (OH)-CH2-CH=CH2, -CH(C2H5)-CH(OH) - (CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-(CH2)n-CH3, -CH(CH3)-CH(OH)-CH(CH3)2, (CH2OAC)2, -(CH2)n-R<6>, - (CH2) n- (CF2) n-CF3, -CH(CH2)n-R<5>)2, -CH(CH3)-CO-NH2, -CH (CH2OH)-fenyl, -CH (CH2OH) -CH (OH) - (CH2)nR5, -CH (CH2OH) -CH (OH) -fenyl, -CH(CH2OH)-C2H4-R<5>, - (CH2) n-C=C-C (CH3) =CH-COR5, -CH(Ph)-(CH2)n-R<5>, -(CH2) n-COR5, -(CH2)nP03(R5)2, - (CH2) n-COR<5>, -CH ( (CH2) nOR5) CO-R5, - (CH2) nCONHCH ( (CH2) nR<5>) 2, - (CH2) nNH-COR<5>, -CH(CH2)nR<5->(CH2)nC3-Cio-sykloalkyl, - (CH2) n-C3-Ci0-sykloalkyl, C3-Ci0-sykloalkyl; Ci-C6~alkyl, C3-Ci0-syklo-alkyl, - (CH2)n-0-(CH2)n-R5, eller - (CH2) n-NR<3>R<4> som eventuelt er substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med hydroksy, Ci-C6~alkyl eller gruppen -COONH(CH2)nCH3 eller -NR<3>R<4>, -CH (C3H7) - (CH2) n-0C (0) - (CH2) n-CH3, -(CH2)n-R<5>, -C(CH3)2-(CH2)n-R<5>, -C (CH2) n (CH3) - (CH2) nR<5>, -C(CH2)n-(CH2)nR<5>, -CH(t-butyl)-(CH2)n-R<5>, -CCH3(C3H7)-(CH2)nR<5>, -CH(C3H7)-(CH2)„-R<5>, -CH (C3H7)-COR5, -CH(C3H7)-(CH2) n-OC (0) -NH-Ph, -CH ( (CH2) n (C3H7) ) - (CH2) nR<5>, -CH(C3H7)-(CH2)n-OC(0)-NH-Ph(OR<5>)3, -NR<3>R<4>, -NH-(CH2)n-NR<3>R<4>, R<5->(CH2)n-C<*>H-CH(R<5>)-(CH2)n-R<5>, - (CH2) n-CO-NH-(CH2) n-CO-R<5>, -OC(0)NH-Ci-C6-alkyl eller - (CH2) n-CO-NH-(CH2) n-CH-( (CH2)nR5)2, eller betegner C3-Ci0-sykloalkyl, som er substituert med gruppen X betegner oksygen eller gruppen -NH-, N (Ci-C3-alkyl) eller R<2> betegner gruppen eller X og R<2> danner sammen en gruppe A betegner -S02-C2H4-OH, -S02CF3, -S02-(CH2) n-N-R3R4, -S02-NR3R<4> eller -S02R<7>, B betegner hydrogen, hydroksy eller Ci~C3-alkyl, R<3> og R<4>, i hvert tilfelle uavhengig av hverandre, betegner hydrogen, fenyl, benzyloksy, Ci-Ci2-alkyl, Ci-C6~alkoksy, C2-C4-alkenyloksy, C3-C6-sykloalkyl, hydroksy, hydroksy-Ci-C6~alkyl, dihydroksy-Ci-C6-alkyl, heteroaryl, heterosyklo-C3-Ci0-alkyl, heteroaryl-Ci-C3-alkyl, C3-C6-sykloalkyl-Ci-C3-alkyl som eventuelt er substituert med cyano, eller betegner Ci-C6-alkyl som eventuelt er substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med fenyl, pyridyl, fenyloksy, C3-C6-sykloalkyl, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkoksy, hvorved fenylgruppen i seg selv kan være substituert på ett eller flere steder, lik eller forskjellig med halogen, trifluormetyl, Ci-C6~alkyl, C1-C6-alkoksy eller med gruppen -SC>2NR<3>R<4>, eller betegner gruppen - (CH2)nNR3R4, -CNHNH2 eller -NR3R4 eller betegner som eventuelt kan være substituert med Ci-C6~alkyl, R<5> betegner hydroksy, fenyl, Ci-C6-alkyl, C3-C6-sykloalkyl, benzoksy, Ci-C6-alkyltio eller Ci-C6~alkoksy, R<6> betegner gruppen R<7> betegner halogen, hydroksy, fenyl, Ci-C6~alkyl, -(CH2)nOH, -NR3R4 eller gruppen R<8>, R<9> og R<10> betegner hydrogen, hydroksy, Ci-C6-alkyl eller betegner gruppen - (CH2) n-COOH, og n betegner 0-6, så vel som diastereomerer, enantiomerer og salter derav.
2. Pyrimidinderivat av formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at det er valgt fra: 5-brom-N2-[4-(2-dietylamino-etansulfonyl)-fenyl]-N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin, N2-(3-benzensulfonyl-fenyl)-5-brom-N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin, 5-brom-N2-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenyl]-N4-prop-2-ynyl-pyrimidin-2,4-diamin, 4-[5-fluor-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-5-jod-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-(5-fluor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[2-(2-okso-2,3-dihydroimidazol-l-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[[5-brom-4-(1,3-bisacetoksy-2-propyloksy)-2-pyri-midinyl]amino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4- (2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etoksy)-pyrimidin-2- ylamino]-benzensulfonamid, (S)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionamid, 5- brom-N4-prop-2-ynyl-N2-(3-trifluormetansulfonyl-fenyl)-pyrimidin-2,4-diamin, 3- (5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 3- (5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-butyl-benzensulfonamid, 2-[3-(5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonyl]-etanol, 4- (5-brom-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-(5-klor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre-metylester, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 2-{5-brom-2-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-propan-1,3-diol, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(syklopropylmetyl-amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 2-{3-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonyl}-etanol, 2-{3-[5-brom-4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonyl}-etanol, 4-[5-brom-4-(2-morfolin-4-yl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4,4,4-trifluor-butoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-etoksy-l-etoksymetyl-etoksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, (R)-2-{5-brom-2-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-butan-l-ol, 4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (S)-2-metoksy-l-métyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N,N-dimetyl-benzensulfonamid, 5- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-pentansyre-benzylester, 6- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-metylester, 4-(5-jod-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid 4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-3-metylsulfanyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (1S,2S)-2-hydroksy-l-hydroksymetyl-2-fenyl-etylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-okso-tetrahydrofuran-3-ylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-( (S)-l-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-{3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionylamino}-smørsyre-metylester, 4-(4-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre, 4-(5-brom-4-sykloheksylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-{6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksanoylamino}-smørsyre-metylester, 6-[5-brom-2- (4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-metylester, 4-[5-brom-4-((IR,2S)-2,3-dihydroksy-l-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-sykloheksyl-l-hydroksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 6-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-heksansyre-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etyl)-amid, 4-[5-brom-4-( (S)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-{4-[(adamantan-l-ylmetyl)-amino]-5-brom-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid, (R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-smørsyre, 4-(5-brom-4-sykloheksylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-2-metoksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, fenylkarbaminsyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenyl-amino) -pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester, (R)-2-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-smørsyre, (R)-2-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-smørsyre-metylester, 4-(5-klor-4-prop-2-ynylamino-pyrimidin-2-ylamino)-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,1-dimetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-3-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(tetrahydro-pyran-4-yloksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((IS,2S)-2-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, butylkarbaminsyre-4-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-sykloheksylester, (R)-2-[5-brom-2-(4-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol, (R)-2-{5-brom-2-[4-(morfolin-4-sulfonyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-butan-l-ol, 4-[5-brom-4-(4-dimetylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- (4-dimetylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4- (4-piperidin-l-yl-s'ykloheksylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-3-hydroksy-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (R)-2-[5-brom-2-(3-metansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol, 4-{5-brom-4-[2-(2-etoksy-etoksy)-etoksy]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(2-dimetylamino-etylamino)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4- [4-(2-pyrrolidin-l-yl-etylamino)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-smørsyre-metylester, 4-{5-brom-4-[4-(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-sykloheksyl-amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (R)-l-hydroksymetyl-3-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(piperidin-4-yloksy)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(3-dimetylamino-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, eddiksyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksyetyl)-benzensulfonamid, (3,4,5-trimetoksyfenyl)-karbaminsyre-(R)-2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butylester, 4-(5-brom-4-sykloheptylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2,2-dimetyl-propylamino) - pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-okso-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (E)-6-{5-klor-2-[4-(2-hydroksyetylsulfamoyl)-fenylamino]-pyrimidin-4-ylamino}-3-metyl-heks-2-en-4-ynsyre-metylester, 4-[5-brom-4-(1-hydroksymetyl-syklopentylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[4-(bisyklo[2.2.1]hept-2-ylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-morfolin-4-yl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-morfolin-4-yl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-({5-brom-4-[(R)-(2-hydroksy-l-metyletyl)amino]pyrimidin-2-yl}amino)benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2,2,3,3,3-pentafluor-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(1-etynyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(3-hydroksy-l-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (+)-4-[5-brom-4-(2-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, (-)-4-[5-brom-4-(2-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-sykloheksylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[4-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etylamino)-sykloheksylamino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, (R)-2-[5-brom-2-(4-trifluormetansulfonyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-3-metyl-butan-l-ol, 4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-syklopropylamino-sykloheksylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(tetrahydrotiofen-3-ylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 2- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]- 3- hydroksy-propionsyre-metylester, 4- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyrimidin-2-yl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiazol-2-yl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-metyl-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[2-(3H-imidazol-4-yl)-etylamino]-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(1-etyl-l-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(1-hydroksymetyl-l, 2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-metyl-sykloheksylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[(S)-(tetrahydrofuran-3-yl)amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(sykloheksylmetyl-amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 3- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-propionsyre, 4- [5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-smørsyre-etylester, {3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl-amino]-propyl}-fosfonsyre-dietylester, 4-{5-brom-4-[(3-pyridin-3-yl-isoksazol-4-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, {[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-metyl}-fosfonsyre-dimetylester, {[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-ylamino]-metyl}-fosfonsyre-monometylester, 4- {5-brom-4- [ (pyridin-4-ylmetyl") -amino] -pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[(tiofen-2-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-{5-brom-4-[(pyridin-2-ylmetyl)-amino]-pyrimidin-2-ylamino}-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-fluorbenzylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(4-metoksy-benzylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, {3-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylamino)-pyrimidin-4-yl-amino]-propyl}-fosfonsyre, 4-[5-brom-4-(2-hydroksyetylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(1-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, N-allyloksy-4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-hydroksy-pentyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -N- (2-hydroksy-l-hydroksyitietyl-etyl) - benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid, N-benzyloksy-4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksy-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-hydroksy-pentyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroksy-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((S)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-hydroksy-l-hydroksymetyl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-hydroksy-propyl)-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-hydroksy-benzensulfonamid, 5- [5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-etoksy-benzensulfonamid, N-allyloksy-3-[5-brom-4-((R)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-(5-brom-4-morfolin-4-yl-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 7-[(5-brom-4-{[(R)-2-hydroksy-l-metyletyl]amino}pyrimidin-2-yl)amino]-3,4-dihydro-2H-l,2-benzotiazin-l,1-dioksid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-2-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,2-dimetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,2-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- (2-okso-2-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-yl-amino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4- (2-hydroksy-l-metyl'-propylamino) -pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-(5-brom-4-sek-butylamino-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(3,3-dimetyl-2-okso-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-3-fenyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-pent-4-enylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metyl-pentylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(l-metyl-2-okso-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l,3-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[4-((IR,2R)-2-benzyloksy-syklopentylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[4-{(IS,2S)-2-benzyloksy-syklopentylamino)-5-brom-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(l-etyl-2-hydroksy-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(l-etyl-2-hydroksy-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-2-fenyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-3,3-dimetyl-butylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksyimino-l-metyl-propylamino)-pyrimidin-2 -ylamino] -benzensulfonamid, 4-(5-brom-4-{2-[(E)-metoksyimino]-1-metyl-propylamino}-pyrimidin-2-ylamino)-benzensulfonamid, 4-(5-brom-4-{2-[(E)-tert-butoksyimino]-1-metyl-propylamino} -pyrimidin-2-ylamino) -benzensulfonamid, [2-[5-brom-2-(4-sulfamoyl-fenylåmino)-pyrimidin-4-ylamino]-1-metyl-prop-(E)-ylidenaminooksy]-eddiksyre, 4-[5-brom-4-(2-syklopropylamino-l-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-(2-hydroksy-l-metoksymetyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-(2-hydroksy-l-metoksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 5- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3,3-difenyl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-3-imidazol-l-yl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-heptyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-oktyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-nonyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-decyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -2-metyl-N- [3- (2-okso-p'yrrolidin-l-yl) -propyl] - benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-heksyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N- (3-dimetylamino-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-fenetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-3-yImetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (4-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-heksyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-fenetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -N- [2- (4-metoksyf enyl") -etyl] -2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (4-fluorbenzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-2-metyl-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-N-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 5-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-2-metyl-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-behzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N- (2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4- ( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-( (R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4- ( (R) -2-hydroksy-l-m'etyl-etylamino) -pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 3-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid, 4- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonamid, 3- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 5- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2- ylamino]-2-metyl-benzensulfonylfluorid, 3- [5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 5-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-2-metyl-benzensulfonylfluorid, 3-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 3- [5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4- [5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4-[5-brom-4-((S)-l-hydroksymetyl-2-metyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzensulfonylfluorid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fenyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-imidazol-l-yl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-sykloheksyImetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-dimetylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino] -N- (3-imidazol-l-yl-pro'pyl) -benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-furan-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-trifluormetyl-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fenyl-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-metyl-butyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-dimetylamino-propyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-diisopropylamino-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-syklopropyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-cyano-sykloheksylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-fenetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3,4-dimetoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-klorfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-morfolin-4-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-tiofen-2-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(4-metoksyfenyl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-pyrrolidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-piperidin-l-yl-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(3-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-3-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-fluorbenzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-pyridin-4-ylmetyl-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-fenoksy-etyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4-((R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(2-metoksy-benzyl)-benzensulfonamid, 4-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(4-metyl-benzyl)-benzensulfonamid eller 4-[5-brom-4- ( (R)-1-hydroksymetyl-propylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-N-(5-metylsulfanyl-lH-[1,2,4]triazol-3-yl)-benzensulfonamid.
3. Forbindelse, karakterisert ved generell formel Ia hvori D betegner halogen, og X, R<1> og R<2> har de•betydninger som er angitt i generell formel (I), for anvendelse som et mellom-produkt for fremstilling av forbindelsen av generell formel I.
4. Forbindelser av generell formel Ia ifølge krav 4, karakterisert ved at D betegner klor, og X, R<1> og R2 har de betydninger som er angitt i den generelle formel I.
5. Anvendelse av forbindelsene av generell formel I ifølge krav 1 eller 2, for fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av kreft, autoimmune sykdommer, kjemoterapimiddel-fremkalt alopeci og mukositt, kardiovaskulære sykdommer, infeksiøse sykdommer, nefrologiske sykdommer, kroniske og akutte nevrodegenerative sykdommer og virale infeksjoner.
6. Anvendelse ifølge krav 5, hvori kreft er definert som faste tumorer og leukemi; autoimmune sykdommer er definert som psoriasis, alopeci og multippel sklerose; kardiovaskulære sykdommer er definert som stenoser, arterioskleroser og restenoser; infeksiøse sykdommer er definert som sykdommer som forårsakes av unicellulære parasitter; nefrologiske sykdommer er definert som glomerulonefritt; kroniske, nevrodegenerative sykdommer er definert som Huntingtons sykdom, amyotrofisk lateralsklerose, Parkinsons sykdom, AIDS-demens og Alzheimers sykdom; akutte, nevrodegenerative sykdommer er definert som iskemi av hjernen og nevrotraumer; og virale infeksjoner er definert som cytomegaliske infeksjoner, herpes, hepatitt B og C og HIV-sykdommer.
7. Farmasøytiske midler, karakterisert ved at de inneholder minst én forbindelse ifølge krav 1 eller 2.
8. Farmasøytisk middel ifølge krav 7, for behandling av kreft, autoimmune sykdommer, kardiovaskulære sykdommer, infeksiøse sykdommer, nefrologiske sykdommer, nevrodegenerative sykdommer og virale infeksjoner.
9. Forbindelser av generell formel I som definert i krav 1 eller 2, formulert med egnede formuleringssubstanser og bærere.
NO20035298A 2001-05-29 2003-11-28 CDK-inhiberende pyrimider, farmasoytiske preparater,og deres anvendelse for fremstilling av legemidler NO327129B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10127581A DE10127581A1 (de) 2001-05-29 2001-05-29 CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE10212098A DE10212098A1 (de) 2002-03-11 2002-03-11 CDK inhibitorische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
PCT/EP2002/005669 WO2002096888A1 (de) 2001-05-29 2002-05-23 Cdk inhibitorische pyrimidine, deren herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20035298D0 NO20035298D0 (no) 2003-11-28
NO327129B1 true NO327129B1 (no) 2009-04-27

Family

ID=26009483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035298A NO327129B1 (no) 2001-05-29 2003-11-28 CDK-inhiberende pyrimider, farmasoytiske preparater,og deres anvendelse for fremstilling av legemidler

Country Status (23)

Country Link
US (3) US7235561B2 (no)
EP (1) EP1392662B1 (no)
JP (1) JP4291135B2 (no)
KR (1) KR100874791B1 (no)
CN (1) CN100480242C (no)
AR (1) AR036035A1 (no)
AT (1) ATE420077T1 (no)
AU (1) AU2002312933B2 (no)
BR (1) BR0209774A (no)
CA (1) CA2449118A1 (no)
CO (1) CO5540316A2 (no)
DE (1) DE50213202D1 (no)
ES (1) ES2320204T3 (no)
HR (1) HRP20031081A2 (no)
IL (1) IL159120A0 (no)
ME (1) MEP13408A (no)
MX (1) MXPA03010810A (no)
NO (1) NO327129B1 (no)
NZ (1) NZ529654A (no)
PL (1) PL367130A1 (no)
RS (1) RS94703A (no)
RU (1) RU2330024C2 (no)
WO (1) WO2002096888A1 (no)

Families Citing this family (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
EP1406875B1 (en) * 2001-06-26 2013-07-31 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha expression
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2003055489A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205688D0 (en) * 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
ATE451104T1 (de) 2002-07-29 2009-12-15 Rigel Pharmaceuticals Inc Verfahren zur behandlung oder pruvention von autoimmunkrankheiten mit 2,4-pyrimidindiamin- verbindungen
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US7504410B2 (en) * 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
PL379330A1 (pl) 2002-12-20 2006-08-21 Pfizer Products Inc. Pochodne pirymidyny dla leczenia nienormalnego wzrostu komórek
UA80767C2 (en) * 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US7109337B2 (en) 2002-12-20 2006-09-19 Pfizer Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1590334B1 (en) 2003-01-30 2009-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
US7157455B2 (en) * 2003-02-10 2007-01-02 Hoffmann-La Roche Inc. 4-Aminopyrimidine-5-one derivatives
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1849318B (zh) 2003-07-30 2011-10-12 里格尔药品股份有限公司 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法
EP1663242B1 (en) * 2003-08-07 2011-04-27 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP1694652A1 (en) 2003-12-19 2006-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Stereoisomers and stereoisomeric mixtures of 1-(2,4-pyrimidinediamino)-2-cyclopentanecarboxamide synthetic intermediates
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1809614B1 (en) * 2004-04-08 2014-05-07 TargeGen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
WO2005111024A1 (en) 2004-05-14 2005-11-24 Pfizer Products Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
MXPA06013164A (es) 2004-05-14 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Derivados de pirimidina para el tratamiento de crecimiento de celulas anormal.
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
EP1763514A2 (en) 2004-05-18 2007-03-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
US7534780B2 (en) * 2004-05-21 2009-05-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol prodrugs
US20050277625A1 (en) * 2004-05-21 2005-12-15 Ralf Wyrwa Estriol and estetrol prodrugs
JP2008505910A (ja) 2004-07-08 2008-02-28 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｐｋｃ−シータのインヒビターとして有用なピリミジン誘導体
PL382308A1 (pl) 2004-08-25 2007-08-20 Targegen, Inc. Związki heterocykliczne i sposoby stosowania
JP2008514571A (ja) * 2004-09-29 2008-05-08 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト 細胞周期−キナーゼまたはレセプター−チロシン−キナーゼインヒビターとしての置換２−置換アニリノピリミジン類、それらの製造および薬剤としての使用
WO2006044457A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-27 Wyeth N-benzenesulfonyl substituted anilino-pyrimidine analogs
GB2420559B (en) 2004-11-15 2008-08-06 Rigel Pharmaceuticals Inc Stereoisomerically enriched 3-aminocarbonyl bicycloheptene pyrimidinediamine compounds and their uses
CA2584295C (en) 2004-11-24 2014-08-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses
WO2006064251A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as cdk inhibitors
BRPI0606318B8 (pt) 2005-01-19 2021-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc composto, composição, e, uso de um composto
CA2594477C (en) 2005-01-21 2016-07-12 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
DE102005008310A1 (de) * 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
MX2007011500A (es) * 2005-03-16 2007-11-21 Targegen Inc Compuestos pirimidina y metodos de uso.
EP1705177A1 (en) * 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
EP1883302A4 (en) * 2005-05-03 2009-05-20 Rigel Pharmaceuticals Inc JAK KINASE HEMMER AND ITS USE
KR101312225B1 (ko) 2005-06-08 2013-09-26 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｊａｋ 경로의 억제를 위한 조성물 및 방법
JP2008543775A (ja) * 2005-06-08 2008-12-04 ターゲジェン インコーポレーティッド 眼の障害を治療するための方法および組成物
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1741709A1 (en) * 2005-06-28 2007-01-10 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Heteroaryl-substituted amides comprising a saturated linker group, and their use as pharmaceuticals
US20070032514A1 (en) * 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
MX2008001428A (es) * 2005-07-30 2008-04-04 Astrazeneca Ab Compuestos de imidazolil-pirimidina para uso en el tratamiento de trastornos proliferativos.
WO2007038387A2 (en) * 2005-09-23 2007-04-05 Yale University Compounds and methods for the treatment of viruses and cancer
DE102005048072A1 (de) * 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007036732A1 (en) * 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
US20070110751A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-17 Maclellan Robb Compositions and methods for reducing infarct size
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
BR122021011787B1 (pt) * 2005-11-01 2022-01-25 Impact Biomedicines, Inc Inibidores de biaril meta pirimidina de cinases, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
US20070149508A1 (en) * 2005-11-02 2007-06-28 Targegen, Inc. Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
US7705009B2 (en) * 2005-11-22 2010-04-27 Hoffman-La Roche Inc. 4-aminopyrimidine-5-thione derivatives
US20070123500A1 (en) * 2005-11-29 2007-05-31 Gerd Mueller Prodrugs of ERbeta-selective substances, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising these compounds
US20070197488A1 (en) * 2005-11-29 2007-08-23 Olaf Peters Prodrugs of ERbeta-selective substances, process for their production, and pharmaceutical compositions that contain these compounds
US20070135375A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Sulfamoyl sulfonate prodrugs
US20070135399A1 (en) * 2005-11-30 2007-06-14 Ralf Wyrwa Heteroaromatic sulphonamide prodrugs
EP1803723A1 (de) 2006-01-03 2007-07-04 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft (2,4,9-triaza-1(2,4)-pyrimidina-3(1,3)-benzenacyclononaphan-3^4-yl)-sulfoximid derivate als selektive inhibitoren der aurora kinase zur behandlung von krebs
DE102006001161A1 (de) * 2006-01-06 2007-07-12 Qiagen Gmbh Verfahren zum Nachweis von Cytosin-Methylierungen
AR059066A1 (es) * 2006-01-27 2008-03-12 Amgen Inc Combinaciones del inhibidor de la angiopoyetina -2 (ang2) y el inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular (vegf)
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
PE20080068A1 (es) * 2006-05-15 2008-03-17 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
TW200811169A (en) * 2006-05-26 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2008152195A (ru) * 2006-06-15 2010-07-20 БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа
AU2007257701A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines
EP1878726A1 (en) 2006-07-12 2008-01-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the same, methods of preparing the same and uses of the same
TWI343262B (en) * 2006-09-26 2011-06-11 Schering Corp Rapidly disintegrating lyophilized oral formulations of a thrombin receptor antagonist
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2073807A1 (en) 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
EP2684874B1 (en) 2006-10-23 2017-05-17 Cephalon, Inc. Fused bicyclic derivatives of 2,4-diaminopyrimidine as alk and C-met inhibitors
EP1939185A1 (de) * 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
EP2109605B1 (en) 2006-12-22 2013-02-20 Boehringer Ingelheim International GmbH 2- [(phenylamino) -pyrimidin-4ylamin0] -cyclopentane carboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of kinases of the cell cycle for the treatment of cancer
DE102007010801A1 (de) * 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2008129380A1 (en) * 2007-04-18 2008-10-30 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
WO2008140421A2 (en) * 2007-05-15 2008-11-20 S*Bio Pte Ltd Heterocycloalkyl substituted pyrimidine derivatives
KR101294731B1 (ko) * 2007-06-04 2013-08-16 삼성디스플레이 주식회사 어레이 기판, 이를 갖는 표시패널 및 이의 제조방법
US20090030005A1 (en) * 2007-07-19 2009-01-29 Amgen Inc. Combinations for the treatment of cancer
WO2009089277A2 (en) * 2008-01-08 2009-07-16 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Rel inhibitors and methods of use thereof
WO2009122180A1 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Medical Research Council Pyrimidine derivatives capable of inhibiting one or more kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
NZ589315A (en) 2008-04-16 2012-11-30 Portola Pharm Inc 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as Spleen tryosine kinase (syk) or Janus kinase (JAK) inhibitors
CA2723185A1 (en) * 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
TW201020245A (en) * 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
JP5644499B2 (ja) * 2008-09-01 2014-12-24 アステラス製薬株式会社 ２，４−ジアミノピリミジン化合物
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
EP2179993A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoxidsubstituierte Anilinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179992A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonsubstituierte Anlinopyrimidinderivative als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
EP2179991A1 (de) 2008-10-21 2010-04-28 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximinsubstituierte Anilino-Pyrimidinderivate als CDK-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
DE102009001438A1 (de) 2009-03-10 2010-09-16 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
DE102009015070A1 (de) 2009-03-30 2010-10-14 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminocabonylamino-substituierte Anilino-Pyrimidinderivate als Tyk-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
US8466155B2 (en) 2009-10-02 2013-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines
DE102010014427A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Kombinationen neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
DE102010014426A1 (de) 2010-04-01 2011-10-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung neuer pan-CDK-Inhibitoren zur Behandlung von Tumoren
CA2798578C (en) 2010-05-21 2015-12-29 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EA201291220A1 (ru) 2010-06-04 2013-07-30 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные аминопиримидина в качестве модуляторов lrrk2
CA2812744A1 (en) 2010-09-27 2012-04-05 Exelixis, Inc. Dual inhibitors of met and vegf for the treatment of castration resistant prostate cancer and osteoblastic bone metastases
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
RS59106B1 (sr) 2010-11-10 2019-09-30 Genentech Inc Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
EP2646448B1 (en) 2010-11-29 2017-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Macrocyclic kinase inhibitors
CA2830129C (en) 2011-03-24 2016-07-19 Chemilia Ab Novel pyrimidine derivatives
EP2782579B1 (en) 2011-11-23 2019-01-02 Portola Pharmaceuticals, Inc. Pyrazine kinase inhibitors
EP3121174A1 (en) * 2011-11-29 2017-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG 2-(phenyl or pyrid-3-yl) aminopyrimidine derivatives as kinase lrrk2 modulators for the treatment of parkinson's disease
MX2014011240A (es) 2012-03-21 2014-10-15 Bayer Ip Gmbh Uso de (rs)-s-ciclopropil-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hidroxi-1-metilpro pil]oxi}-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino}fenil)sulfoximida para el tratamiento de tumores especificos.
EP2708556B1 (en) 2012-09-12 2018-11-07 Samsung Electronics Co., Ltd Pharmaceutical composition for the use in a combination therapy for prevention or treatment of c-met or angiogenesis factor induced diseases
WO2014106606A1 (en) * 2013-01-05 2014-07-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Nove phenyl/pyridine series substitued by hydroxyethylamino for the treatment of cancer
WO2014173815A1 (en) 2013-04-23 2014-10-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Use of (rs)-s-cyclopropyl-s-(4-{[4-{[(1r, 2r)-2-hydroxy-1-methylpropyl]oxy}-5- (trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)sulphoximide for the treatment of specific tumours
ES2702951T3 (es) * 2014-04-04 2019-03-06 Syros Pharmaceuticals Inc Inhibidores de quinasas dependientes de ciclina 7 (cdk7)
JP7041515B2 (ja) 2015-01-08 2022-03-24 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 骨、骨髄、及び軟骨の誘導を提供する因子及び細胞
CN108721307B (zh) * 2018-03-20 2021-01-15 重庆医科大学 Cdk2激酶抑制剂在制备乙型肝炎治疗药物中的应用
FI3902547T3 (fi) 2018-12-28 2023-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Csf1r-inhibiittoreita käytettäväksi syövän hoitamisessa
EP3947368A4 (en) 2019-04-04 2023-01-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. CDK2/5 DEGRADING AGENTS AND ASSOCIATED USES
CA3132656A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Instituto De Medicina Molecular Joao Lobo Antunes Rank pathway inhibitors in combination with cdk inhibitors
CN111138417B (zh) * 2019-12-18 2021-03-23 浙江工业大学 一种三氮唑修饰的5-氟-2,4-嘧啶二胺类化合物及其应用
CN112110863A (zh) * 2020-08-27 2020-12-22 中山大学 一种磺酰氟类化合物、其制备方法以及通过其制备磺酰胺类化合物的方法
EP4251613A1 (en) * 2020-11-27 2023-10-04 Allorion Therapeutics Inc. Aminoheteroaryl kinase inhibitors
CN114105887B (zh) * 2021-09-16 2023-12-01 沈阳药科大学 一种氨基嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2023226920A1 (en) * 2022-05-27 2023-11-30 Anrui Biomedical Technology (Guangzhou) Co.,Ltd. Aminoheteroaryl kinase inhibitors
CN115304550A (zh) * 2022-07-25 2022-11-08 南通大学 哌嗪苯基氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及制备方法与应用
CN115304551A (zh) * 2022-07-25 2022-11-08 南通大学 2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用
CN115232076A (zh) * 2022-07-25 2022-10-25 南通大学 苯氨基取代的嘧啶氨基酸衍生物及其制备方法与应用
WO2024059010A1 (en) * 2022-09-13 2024-03-21 Genesis Therapeutics, Inc. Compounds for treating cancer

Family Cites Families (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3947467A (en) 1973-08-02 1976-03-30 Eli Lilly And Company 3-(5-Nitro-2-imidazolyl) pyrazoles
FR2257272B1 (no) 1974-01-15 1978-08-25 Pharmascience Labo
DE2413935A1 (de) 1974-03-20 1975-10-16 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone
US4193926A (en) 1974-03-20 1980-03-18 Schering Aktiengesellschaft 4-(Polyalkoxy phenyl)-2-pyrrolidones
DE2541855A1 (de) 1975-09-18 1977-03-31 Schering Ag 4-(polyalkoxy-phenyl)-2-pyrrolidone ii
EP0006298B1 (en) 1978-06-15 1982-03-31 Imperial Chemical Industries Plc Anti-inflammatory 1-phenyl-2-aminoethanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof for topical use, and processes for their manufacture
EP0112707B1 (en) 1982-12-23 1987-11-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Aminopyrimidinone derivatives as histamine h1-antagonists
DE3581570D1 (de) 1984-06-25 1991-03-07 Ciba Geigy Ag Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel.
JPH0629263B2 (ja) * 1985-10-30 1994-04-20 クミアイ化学工業株式会社 ピリミジン誘導体および農園芸用殺菌剤
US4876252A (en) 1986-01-13 1989-10-24 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
US4788195A (en) 1986-01-13 1988-11-29 American Cyanamid Company 4,5,6-substituted-N-(substituted-phenyl)-2-pyrimidinamines
HU215433B (hu) 1986-04-29 2000-05-28 Pfizer Inc. Eljárás új 2-oxo-5-fenil-pirimidin-származékok előállítására
US5128358A (en) 1988-01-19 1992-07-07 Pfizer Inc. Aryl substituted nitrogen heterocyclic antidepressants
US4792561A (en) 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
CN1030415A (zh) 1987-02-20 1989-01-18 山之内制药株式会社 饱和的杂环碳酰胺衍生物和它的制备方法
US5274002A (en) 1987-04-14 1993-12-28 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
US4971959A (en) 1987-04-14 1990-11-20 Warner-Lambert Company Trisubstituted phenyl analogs having activity for congestive heart failure
ES2054867T3 (es) * 1987-09-28 1994-08-16 Ciba Geigy Ag Plaguicidas y pesticidas.
US4973690A (en) 1988-04-12 1990-11-27 Ciba-Geigy Corporation Novel ureas
US4966622A (en) 1988-04-12 1990-10-30 Ciba-Geigy Corporation N-phenyl-N-pyrimidin-2-ylureas
US4897396A (en) 1988-06-03 1990-01-30 Ciba-Geigy Corporation 2-phenylamino pyrimidine derivatives and their uses as microbicides
DE59009351D1 (de) 1989-04-17 1995-08-03 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue arylpyridazine, ihre herstellung, verwendung und sie enthaltende arzneimittel.
US5164372A (en) 1989-04-28 1992-11-17 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Peptide compounds having substance p antagonism, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH03127790A (ja) * 1989-10-11 1991-05-30 Morishita Pharmaceut Co Ltd Ｎ―（１ｈ―テトラゾール―５―イル）―２―アニリノ―５―ピリミジンカルボキシアミド類及びその合成中間体
US5164078A (en) * 1989-12-28 1992-11-17 Chevron Research And Technology Company Process for removal of calcium from a hydrocarbon feedstock
DE4003919A1 (de) 1990-02-09 1991-08-14 Basf Ag Heteroarylalkene, verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB9007762D0 (en) 1990-04-05 1990-06-06 Beecham Group Plc Novel compounds
WO1991016892A1 (en) 1990-04-27 1991-11-14 Rorer International (Holdings), Inc. Styryl compounds which inhibit egf receptor protein tyrosine kinase
ZW9091A1 (en) 1990-07-10 1992-04-29 Smithkline Beecham Corp Oxamides
US5124455A (en) 1990-08-08 1992-06-23 American Home Products Corporation Oxime-carbamates and oxime-carbonates as bronchodilators and anti-inflammatory agents
DE4029650A1 (de) * 1990-09-19 1992-03-26 Hoechst Ag 2-anilino-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltene mittel und ihre verwendung als fungizide
CA2091989A1 (en) 1990-09-28 1992-03-29 Roderick Alan Porter Phenylpyridinol derivatives as medicaments
JPH06501941A (ja) 1990-10-16 1994-03-03 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング アリールピリダジノン
IE913855A1 (en) 1990-11-06 1992-05-22 Smithkline Beecham Corp Imidazolidinone compounds
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
US5698711A (en) 1991-01-28 1997-12-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic- or heteroatom-containing linking group
IE71647B1 (en) 1991-01-28 1997-02-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Benzamide derivatives
US5449676A (en) 1991-04-26 1995-09-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridazines
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
EP0540165A1 (en) 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
DE4136921A1 (de) 1991-11-11 1993-05-13 Knoll Ag Verfahren zur trennung von 5-methyl-tetrahydrofolsaeure
US5385963A (en) * 1992-01-30 1995-01-31 Gencorp Inc. Unsaturated polyester-modified flexible copolymers for use in sheet molding compositions
US5326898A (en) 1992-02-11 1994-07-05 Allergan, Inc. Substituted phenylethenyl compounds having retinoid-like biological activity
EP0633775B1 (en) 1992-04-02 2000-05-31 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating inflammatory diseases and for inhibiting production of tumor necrosis factor
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
GB9212673D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9212693D0 (en) 1992-06-15 1992-07-29 Celltech Ltd Chemical compounds
IL106517A0 (en) 1992-07-28 1994-08-26 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compounds containing phenyl linked to aryl or heteroaryl by an aliphatic or heteroatom containing linking group
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
KR950704228A (ko) 1992-12-02 1995-11-17 알렌 제이. 스피겔 선택적 포스포디에스테르가수분해효소 iv형(pde_iv) 저해제로서의 카테콜 디에테르(catecol diethers as selective pde_iv inhibitors)
ATE154887T1 (de) 1992-12-07 1997-07-15 Blangy Gerard De Verfahren und anlage zur behandlung und verwertung von abfallstoffen durch veränderung dieser in wiederverwertbare, nicht verunreinigte materialien
DE69327254T2 (de) 1992-12-17 2000-03-30 Pfizer Substituierte pyrazole als crf antagonisten
US5622977A (en) 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
TW263495B (no) 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9226830D0 (en) 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304919D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9315595D0 (en) 1993-07-28 1993-09-08 Res Inst Medicine Chem New compounds
US5612340A (en) 1993-10-01 1997-03-18 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
ATE325113T1 (de) 1993-10-01 2006-06-15 Novartis Pharma Gmbh Pharmacologisch wirksame pyrimidinderivate und verfahren zu deren herstellung
US5543520A (en) 1993-10-01 1996-08-06 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives
PT672041E (pt) 1993-10-01 2002-04-29 Novartis Ag Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao
PL314605A1 (en) 1993-11-26 1996-09-16 Pfizer Isoxazolin compounds as anti-inflammatory agents
GB9326173D0 (en) 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
ATE260911T1 (de) 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
GB9326600D0 (en) 1993-12-22 1994-03-02 Celltech Ltd Chemical compounds
US5691376A (en) 1994-02-17 1997-11-25 American Home Products Corporation Substituted biphenyl derivatives
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
EP0764153A1 (en) 1994-06-06 1997-03-26 Pfizer Inc. Substituted pyrazoles having corticotropin-releasing factor (crf) antagonist activity
US5786354A (en) 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
GB9412571D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
DE69532817T2 (de) 1994-11-10 2005-01-13 Millenium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verwendung von pyrazole verbindungen zur behandlung von glomerulonephritis, krebs, atherosklerose oder restenose
CA2182946A1 (en) 1994-12-23 1996-07-04 Raymond John Owens Human phosphodiesterase type ivc, and its production and use
US5593997A (en) 1995-05-23 1997-01-14 Pfizer Inc. 4-aminopyrazolo(3-,4-D)pyrimidine and 4-aminopyrazolo-(3,4-D)pyridine tyrosine kinase inhibitors
JPH11512390A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
CZ98998A3 (cs) 1995-10-02 1998-10-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Deriváty pyrimidinu jako antagonisty 5HT2C receptoru
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526243D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526245D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9608435D0 (en) 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5785354A (en) * 1996-05-06 1998-07-28 Temtec, Inc. Self-expiring identification band
GB9619284D0 (en) 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP0964864B1 (en) 1997-02-05 2008-04-09 Warner-Lambert Company LLC Pyrido 2,3-d pyrimidines and 4-aminopyrimidines as inhibitors of cellular proliferation
GB9705361D0 (en) 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9806739D0 (en) * 1998-03-28 1998-05-27 Univ Newcastle Ventures Ltd Cyclin dependent kinase inhibitors
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) * 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) * 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) * 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2002312933B2 (en) * 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
US7504410B2 (en) * 2002-11-28 2009-03-17 Schering Aktiengesellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
DE10349423A1 (de) * 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
ES2320204T3 (es) 2009-05-20
US20040224966A1 (en) 2004-11-11
US7291624B2 (en) 2007-11-06
CN100480242C (zh) 2009-04-22
JP2004535414A (ja) 2004-11-25
CA2449118A1 (en) 2002-12-05
MEP13408A (en) 2010-06-10
EP1392662B1 (de) 2009-01-07
IL159120A0 (en) 2004-05-12
CO5540316A2 (es) 2005-07-29
NO20035298D0 (no) 2003-11-28
BR0209774A (pt) 2004-06-01
KR20040030645A (ko) 2004-04-09
DE50213202D1 (de) 2009-02-26
AR036035A1 (es) 2004-08-04
ATE420077T1 (de) 2009-01-15
CN1633419A (zh) 2005-06-29
HRP20031081A2 (en) 2005-10-31
MXPA03010810A (es) 2004-03-22
EP1392662A1 (de) 2004-03-03
US20080039447A1 (en) 2008-02-14
RU2003136080A (ru) 2005-05-20
US7598260B2 (en) 2009-10-06
NZ529654A (en) 2005-12-23
RU2330024C2 (ru) 2008-07-27
JP4291135B2 (ja) 2009-07-08
RS94703A (en) 2007-02-05
AU2002312933B2 (en) 2007-12-06
WO2002096888A1 (de) 2002-12-05
US20040102630A1 (en) 2004-05-27
PL367130A1 (en) 2005-02-21
KR100874791B1 (ko) 2008-12-18
US7235561B2 (en) 2007-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO327129B1 (no) CDK-inhiberende pyrimider, farmasoytiske preparater,og deres anvendelse for fremstilling av legemidler
US7338958B2 (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK-and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
US7943629B2 (en) Sulphimides as protein kinase inhibitors
Lücking et al. The Lab Oddity Prevails: Discovery of Pan‐CDK Inhibitor (R)‐S‐Cyclopropyl‐S‐(4‐{[4‐{[(1R, 2R)‐2‐hydroxy‐1‐methylpropyl] oxy}‐5‐(trifluoromethyl) pyrimidin‐2‐yl] amino} phenyl) sulfoximide (BAY 1000394) for the Treatment of Cancer
US7825128B2 (en) Sulfoximine-substituted pyrimidines, processes for production thereof and use thereof as drugs
US7456191B2 (en) N-Aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK-and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
US20040209895A1 (en) Macrocyclic pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
US20080167330A1 (en) Carbamoylsulphoximides as protein kinase inhibitors
AU2003288198A1 (en) CHK-,PDK- and AKT-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
US20060111378A1 (en) Substituted 2-anilinopyrimidines as cell-cycle-kinase or receptor-tyrosine-kinase inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
CA2581454A1 (en) Novel pyrimidine compounds, process for their preparation and compositions containing them
ZA200309824B (en) CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees