NO312029B1 - Nye polycykliske ftalazinderivater, deres anvendelse samt medikament inneholdende et slikt derivat - Google Patents
Nye polycykliske ftalazinderivater, deres anvendelse samt medikament inneholdende et slikt derivat Download PDFInfo
- Publication number
- NO312029B1 NO312029B1 NO19990483A NO990483A NO312029B1 NO 312029 B1 NO312029 B1 NO 312029B1 NO 19990483 A NO19990483 A NO 19990483A NO 990483 A NO990483 A NO 990483A NO 312029 B1 NO312029 B1 NO 312029B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- resistant
- pct
- alkyl
- Prior art date
Links
- -1 polycyclic phthalazine derivatives Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 abstract description 6
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 abstract description 4
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 abstract description 4
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical class C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 abstract description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 abstract description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005026 carboxyaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 11
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PQRDWKDEWVPKGS-UHFFFAOYSA-N madurahydroxylacton Chemical compound O=C1C2=CC(O)=C(C)C(O)=C2C(=O)C2=C1C(O)=C1C3=C(O)C(C(=O)OC4O)=C4C=C3CCC1=C2OC PQRDWKDEWVPKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- 101000610640 Homo sapiens U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Proteins 0.000 description 3
- 101001110823 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-A Proteins 0.000 description 3
- 101000712176 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) 60S ribosomal protein L6-B Proteins 0.000 description 3
- 102100040374 U4/U6 small nuclear ribonucleoprotein Prp3 Human genes 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical group O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbenzoic acid Chemical class NNC1=CC=CC=C1C(O)=O KFGVDCBVGNMCJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJYLWDRNNNHBEV-UHFFFAOYSA-N 2-hydrazinylbutanoic acid Chemical compound CCC(NN)C(O)=O AJYLWDRNNNHBEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 4-hydrazinylbenzoic acid Chemical compound NNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 PCNFLKVWBDNNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010014889 Enterococcal infections Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000201739 Nonomuraea rubra Species 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- BFPOOFNMNQSZNM-UHFFFAOYSA-N benzo[a]tetracene-1,2-dione Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC4=C(C(C(=O)C=C5)=O)C5=CC=C4C=C3C=C21 BFPOOFNMNQSZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydrazinylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CNN HZZRIIPYFPIKHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Paper (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye polycykliske ftalazinderivater, spesielt 2-karboksyalkyl- og 2-karboksyaryl-substituerte maduraftalaziner (10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-l 1-metyl-l,9J4-triokso-l,2,6J,9J4-heksahydro-natfaceno-[l,2-g]-ftalaziner) så vel som deres salter, estere og amider. De fremstår som sterkt virksomme antibakterielle stoffer, særlig mot grampositive, spesielt mot multiresistente stafylokokker (MRS A) og resistente enterokokker, som kan anvendes til bekjempelse av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr. Forbindelsene er velegnede til fremstilling av adskillige farmasøytiske tilberednings- og anvendelsesformer. Oppfinnelsen vedrører videre anvendelse av de nevnte derivatene samt et medikament som inneholder et slikt derivat.
Forbindelsene er de første representanter for et inntil nå ukjent ringsystem, av naftaceno-[l,2-g]-ftalazin. De er avledet fra madurahydroksylakton hhv. maduransyre, som utvinnes bioteknologisk fra Actinomadura rubra (W. Fleck, D. G. Strauss, J. Meyer, Z. Allg. Mikrobiol. 18, 368 - 398 (1978)). Strukturen av madurahydroksylakton (formel H) ble oppdaget av Paulus og hans medarbeidere (E. F. Paulus, K. Dornberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. (1994) C50, 2064-2067). Madurahydroksylakton har i seg selv kun utilstrekkelig biologisk virkning. Madurahydroksylakton tilhører gruppen av benzonaftacenkinoner, blant disse er i den siste tid spesielt benanomyciner og pradimyciner blitt kjent som interessante antifungale substanser (T. Oki i "Recent Progress in Anti-fungal Chemotherapy", Eds. H. Yamaguchi, G. S. Kobayachi, H. Takahashi, Marcel Dekker, Inc., New York, Basel, Hong Kong, 1992, s. 38).
Foreliggende oppfinnelse tjener til tilveiebringelse av 2-substituerte, spesielt 2-karboksyalkyl- og 2-karboksyaryl-substituerte maduraftalaziner (10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-11 -metyl-1,9,14-triokso-1,2,6,7,9,14-heksahydro-naftaceno-[l,2-g]-ftalaziner) og tilhørende salter, estere og amider, så vel som til deres anvendelse. Med disse forbindelser tilstrebes det å forstørre paletten av virksomme antibakterielle preparater, spesielt mot grampositive bakterier, især mot multiresistente stafylokokker. Til løsning av disse oppgaver er de nye forbindelser derfor av fordel, fordi de tidligere kjente antibiotika hhv. antiinfeksjonsmidler viser store ulemper, som f. eks. utilstrekkelig virkning mot resistente bakteriestammer, (W. Witte, C. Braulke, D. Heuck, C. Cuny; "Analysis of nosocomial outbreaks with multiply and methicillin resistent staphylococcus aureaus (MRSA) in Germany: implications for hospital hygiene", Infection 22, (1994), Suppl. 2,128-134; G, M. Eliopulos, "Increasing problems in the therapy of enterococcal infection", Eur. J. Clin. microbiol. Infect. Dis. 12, (1993) 409 - 412.)
Oppgaven løses ifølge foreliggende oppfinnelse ved tilveiebringelse av nye polycykliske ftalaziner av strukturformel I hvor R<1> betyr en rest av formelen -(CR<4>R<5>)n-COY eller
i hvilken R<4> og R5 betyr H, n = 1-4 og Y betyr OR<7>, hvor R<7> betyr H, eller Ci-C6-alkyl, et alkalimetallion eller et ammoniumion, og R<2> og R<3> betyr hydrogen så vel som salter, estere og amider av forbindelsene av formel I.
I tilfelle av at det skulle foreligge asymmetriske C-atomer, er de tilsvarende D- og In-former, enantiomerer og diastereomerer så vel som de racemiske blandinger hhv. enantiomerer- og diastereomererblandinger likeledes del av oppfinnelsen.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan f. eks. fremstilles, idet madurahydroksylakton hhv. madurasyre (3,9,1 l,14,15-pentahydroksy-10-metyl-7-metoksy-1,8,13-triokso-1,3,5,6,8,13-heksahydro-naftaceno[ 1,2-fJbenzoisofuran) av strukturformel II omsettes med hydrazinoalkylkarboksylsyrer eller hydrazinofenylkarboksylsyrer hhv. deres estere og amider, eventuelt i form av deres salter. Reaksjonen gjennomføres ved bruk av egnede løsningsmidler, f. eks. iseddik. Reaksjonstemperaturen ligger vanligvis på koketemperaturen for løsningsmidlet, reaksjonstiden kan beløpe seg til opp til noen timer.
Forbindelser av strukturformel I i overensstemmelse med foreliggende oppfinnelse kan på kjent vis omdannes til andre forbindelser av strukturformel I. Således kan man oppnå forbindelser av strukturformel I med Y = O-alkyl ved alkalisk forsåpning, f. eks. med 2M natronlut, og deretter blir forbindelsen omdannet ved surgjøring, f. eks. med 2M saltsyre, til de tilsvarende syrer (strukturformel I med Y = OH). På den annen side kan de oppnådde forbindelser av strukturformel I med R2 hhv. R<3> = H ved acylering av fenol-OH-grupper og et annet trinn omdannes til O-acylderivater, formel I med R<2> hhv. R<3> = H. Dette reaksjonstrinn gjennomføres med vanlige metoder for acylering av fenol-OH-grupper, f. eks. ved hjelp av syreanhydrid (f. eks. eddiksyreanhydrid hhv. propionsyreanhydrid) eller ved hjelp av klormaursyreester (f. eks. klormaursyremetylester) i basisk oppløsning, f. eks. i 2M natronlut eller i tetrahydrofuran/trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan da ligge på fra -20°C til +20°C.
De oppnådde forbindelser med Y = OH kan etter vanlige metoder omdannes til de tilsvarende salter med Y = OR<7>, hvor R<7> kan være et alkalimetallion (f. eks. Na, K) eller et ammoniumion (NH4, et mono-, di- eller trialkylammoniumion, f. eks. et trietylammoniumion eller et N-metyl-D-glukammoniumion). De syntetiserte forbindelser kan renses ved hjelp av vanlige metoder (f. eks. ved omkrystallisasjon hhv. søylekromatografi).
De ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte forbindelser hemmer veksten av bakterier, især av grampositive bakterier, spesielt multiresistente stafylokokker så vel som enterokokker. Spesielt viktig er det at forbindelsene også er høyt virksomme mot kinolonresistente stafylokokker så vel som mot multiresistente, også mot glykopeptid resistente, som f. eks. mot vancomycin resistente hospitalstammer (MRSA).
I en mikrobuljongfortynningstest etter DIN 58 940 (del 8) ble forbindelsene testet for deres minimale hemningskonsentrasjon (MHK) mot følgende bakteriestammer: Staphylococcus aureus, stamme 8325-4 (følsom Staphylococcus aMrews-stamme, representativ for stammene), NCTC 6571 (følsom internasjonal kontrollstamme), 108/83 ("gammel" MRSA uten kinolonresistens), 134/94 ("ny" MRSA, med kinolonresistens), Staph. epidermidis CCM 2124 (følsom kontrollstamme), Enteroococcus faecium 70/90 (stamme resistent mot vancomycin) og 64/3 (følsom stamme). Til sammenligning ble de kjente substanser vancomycin, teicoplanin og ciprofloksacin medtatt i undersøkelsen, selv om de er strukturelt forskjellige.
Utfallet av de antibakterielle tester er sammenfattet i tabellen. Av resultatene fremgår det at de ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilte substanser overfor noen bakteriestammer signifikant overgår hemningsverdien av sammenligningssubstansene og med hell helt kan overvinne bakteriell resistens.
Forbindelsene av den generelle formel I egner seg på grunn av deres antibakterielle egenskaper til anvendelse som farmasøytisk middel ved bakteriell infeksjon, især ved infeksjon med multiresistente stafylokokker. Ved slike sykdommer kan forbindelsene av strukturformel I anvendes enten alene eller sammen med fysiologisk godtagbare hjelpe-eller bærerstoffer, hvor prinsipielt alle vanlige farmakologiske anvendelsesformer og fysiologisk godtagbare doseringer er mulig. Anvendelsen foregår f. eks. oralt eller parenteralt, som f. eks. intravenøst.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av de ovenfor omtalte forbindelser av formel I for fremstilling av medikamenter.
Videre omfatter oppfinnelsen et medikament inneholdende en forbindelse av formel I sammen med ett eller flere farmasøytiske bærestoffer.
Eksempler
Eksempel 1
Substans 1:
(2-(4-karboksyfenyl)-maduraftalazin (2-(4-karboksyfenyl-10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-11 -metyl-1,9,14-trioksol, 2,6,7,9,14-heksahydro-naftaceno-[ 1,2g]-ftalazin-), formel I med R<1> = 4-karboksyfenyl, R<2>, R<3> = H, C33H22N2O10 (606,54).
En blanding av 100 mg (0,2 mmol) madurahydroksylakton (80 %) og 50 mg 4-hydrazino-benzosyre (0,2 mmol) ble kokt i 10 ml iseddik i 4 timer med tilbakeløp. De oppnådde røde krystaller ble vasket med eter.
Substansen ble renset to ganger ved forberedende DC (Merck ferdigplater Si 60,1 mm, eluent CH2CI2/CH3OH 9:1), oppløst i THF, filtrert og utfelt med petroleter. Utbytte 78 mg (63% av det teoretisk mulige), Fp. > 350°C, renhet etter HPLC (Eurospher, acetonitril/vann 3:2): 94,7 %, t = 9,4 min, DC (Merck Alufolie Si 60), elueringsmiddel CH2C12/CH30H9:1) Rf =0,77,
MS FAB (3NBA) [M + H]': m/z = funnet 607,1,
<!>H NMR (DMSO-D6): d(ppm) = 14,1, 13,6, 12,98, 11,2 (4H, s, 10-, 12-, 15-, 16-OH) 8,6 (1H, s 4-CH) 7,3 og 7,5 (2xlH, s, 5-CH og 13-CH), 7,8, 7,83, 8,08, 8,12 (4H, 2-fenylen), 3,85 (3H, s, 8-OCH) 2,1 (3H, s, II-CH3).
Eksempel 2
Substans 2:
2-etoksykarbonylmetyl-maduraftalazin
(10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-2-etoksykarbonyl-metyl-11 -metyl-1,9,14-triokso-1,2,6,7,9,14-heksahydro-naftaceno-[l,2-g]-ftalazin), formel I med R<1> = CH2COOC2H5, R<2>, R3 = H, C30H24N2C0 (572,53).
Blandingen av 1 g maduransyre (97 %) (2 mmol) og 400 mg
hydrazinoeddiksyreetylester-hydroklorid (2,5 mmol) ble kokt i 2 timer under omrøring i 20 ml iseddik. Etter oppsugning ble det vasket godt med vann og iseddik og omkrystallisert i iseddik. Lyserøde krystaller, Fp. 324 - 25°C (spaltning) utbytte: 622
mg (54% av det teoretisk mulige). Renhet etter HPLC (Nucleosil RP18, acetonitril/vann 3:2): 98,14 %, t = 10,45 min, DC (Merck Alufolie Si 60): Butylacetat/iseddik 4:1: Rf = 0,87,
MS F AB (3NBA) [M + H]': m/z = funnet 573,1,
<!>H NMR (DMSO-D6) d(ppm): 14,07 13,56 12,77 11,18 (4xH, s, 10,12,15 og 16-OH) 8,50 (1H, s, 4-CH), 7,40 og 7,28 (2H, s, 5-CH og 13-CH), 4,97 (2H, s, NCH2) 4,15-4,25 (2H, q, CH2 av etyl), 3,81 (3H, s, 8-OCH3) 2,08 (3H, s, 10-CH3), 1,20-1,268
(3H, t, CH3 av etyl)
Eksempel 3
Substans 3:
2-karboksymetyl-maduraftalazin
(10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-2-karboksymetyl-11 -metyl-1,9,14-triokso-l,2,6,7,9,14-heksahydro-naftaceno-[l,2-g]-ftalazin), formel I med R<1> = CH2COOH, R<2>, R<3> = H, C28H20N2O10 (544,47).
570 mg (1 mmol) 2-karbetoksymetyl-maduraftalazin (substans 2) ble lagt i 35 ml 2M natronlut i en dag. Deretter ble den gjort sur med 2M saltsyre. De oppnådde røde krystaller ble rengjort ved omkrystallisering eller ved kokning i iseddik hhv. ved oppløsning i tetrahydrofuran og utfelling med petroleter. Fp. 234 - 36°C (spaltning), utbytte: 322 mg (59% av det teoretisk mulige).
Renhet etter HPLC (Nucleosil RP18, acetonitril/vann 3:2) 99,8 %, t = 0,87 min, DC (Merck Alufolie Si 60): Butylacetat/iseddik 4:1: Rf = 0,31,
MS FAB (3NBA) [M + H]+ : m/z = funnet 545,0,
tøNMRCCDCh) d(ppm): 14,0, 13,5, 12,8,11,2 (4H,s, 10,12,15 og 16-OH) 8,42 (1H, s, 4-CH), 7,2 og 7,3 (2H, s, 5-CH og 13-CH), 3,9 (3H, s, 7-OCH3) 2,9 og 2,5 (2x2H, s, 6- og 7-CH2), 2,1 (3H, s, IO-CH3),
<13>C NMR (CDCI3) 28 C-atomer d(ppm): 187,66 og 185,54 (kinongruppe), 169,0 (2-COOH), 61,04 (OCH3), 52,30 (NCH2), 29,21 og 22,21 (6- og 7-CH2), 8,17 (11-CH3) <13>C NMR DEPT 135: d(ppm): 139,44 (CH=N) 114,19, 106,06 (2x ArH), 60,79 (8-OCH3), 52,04 (NCH2), 29,05, 21,96 (2x CH2), 7,92 (11-CH3)
Ut fra substans 3 kan det ved tilsetning av et amin, for eksempel trietylamin eller N-metyl-D-glukamin, i et velegnet oppløsningsmiddel, for eksempel tetrahydrofuran, utvinnes et vannoppløselig trialkylammoniumsalt, for eksempel et trietylammoniumsalt eller et N-metyl-D-glukammoniumsalt.
Eksempel 4
Substans 4:
2-(D,L-a-karboksypropyl)-maduraftalazin
(10,12,15,16-tetrahydroksy-8-metoksy-2-(D,L-a-karboksy-propyl-11 -metyl-1,9,14-triokso-l,2,6,7,9,14-heksahydronaftaceno-[l,2-g]-ftalazin), formel I med R<1> = D,L-a-karboksy-propyl, R<2>, R3 = H, C30H24N2O10 (572,15).
Blandingen av 2 g (4,1 mmol) madurahydroksylakton og 0,52 g (4,4 mmol) D,L-a-hydrazinosmørsyre ble kokt i 50 ml iseddik i 2 timer med tilbakeløp. De oppnådde mørkerøde krystaller fikk etter å ha stått natten over suget væskefasen fra, ble vasket med eter og omkrystallisert i iseddik. Utbytte 1,8 g (76 % av det teoretisk mulige), Fp. 225 - 30°C (spaltning), renhet etter HPLC (RP18 Eurospher 100 C7, acetonitril/vann 3:2 + trifluoreddiksyre (0,05 %): 99,6 %, t = 13,3 min, DC (Merck Alufolie Si 60) : Butylacetat/iseddik 4:1 : Rf=0,79,
MS FAB (3NBA) [M + H]+ : m/z = funnet 573,4,
'HNMR(DMSO-D6) d(ppm): 14,1, 13,6, 12,9, 11,3 (4H, s, 10,12,15 og 16-OH) 8,5 (1H, s, 4-CH), 7,2 og 7,4 (2H, s, 5-CH og 13-CH), 5,3 (1H, d, NCH), 3,9 (3H, s, 7-OCH3), 2,0 (3H, s, IOCH3), 0,9 (3H, s, CH3 alif).
<I3>C NMR (DMSO-D6) Dept 135: d(ppm): 29,48, 22,43, 22,22 (3xCH2).
I eksemplene betyr:
DC - tynnsjiktkromotografi
THF - tetrahydrofuran
HPLC - High Performance Liquid Chromatography (høyeffektiv
væskekromatografi)
min - minutt
Fp. - smeltepunkt
MS - massespektrometri
NMR - Nuclear Magnetic Resonance (magnetisk kjerneresonans)
Claims (7)
1.
Polycykliske ftalazinderivater, karakterisert ved den generelle formel I
hvor R<1> betyr en rest av formelen -(CR<4>R<5>)n-COY eller
i hvilken R<4> og R<5> betyr H, n = 1-4 og Y betyr OR<7>, hvor R<7> betyr H, eller Ci-C6-alkyl, et alkalimetallion eller et ammoniumion, og R<2> og R<3> betyr hydrogen så vel som salter, estere og amider av forbindelsene av formel I.
2.
Forbindelser av formel I ifølge krav 1, der R<1> står for karboksy-Ci-4-alkyl eller C1.4-alkoksykarbonyl-Ci-4-alkyl og R<2> og R3 er hydrogen, hvor karboksygruppen foreligger i fri form eller i salfform.
3.
Forbindelser av formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de foreligger på saltform.
4.
Forbindelser av formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at R7 betyr et trialkylammoniumion eller en N-metyl-D-glukammoniumion.
5.
Forbindelser ifølge krav 1, karakterisert ved at de utgjøres av 2-karboksymetyl-maduraftalazin og salter derav.
6.
Anvendelse av forbindelser av formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1 - 5 til fremstilling av medikamenter.
7.
Medikament inneholdende en forbindelse av formel I ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6, karakterisert ved at det samtidig inneholder ett eller flere farmasøytiske bærestoffer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19633221 | 1996-08-17 | ||
| PCT/EP1997/003632 WO1998007706A1 (de) | 1996-08-17 | 1997-07-09 | Neue polycyclische phthalazinderivate und ihre verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO990483D0 NO990483D0 (no) | 1999-02-02 |
| NO990483L NO990483L (no) | 1999-02-02 |
| NO312029B1 true NO312029B1 (no) | 2002-03-04 |
Family
ID=7802911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19990483A NO312029B1 (no) | 1996-08-17 | 1999-02-02 | Nye polycykliske ftalazinderivater, deres anvendelse samt medikament inneholdende et slikt derivat |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124290A (no) |
| EP (1) | EP0925284B1 (no) |
| JP (1) | JP2000516236A (no) |
| KR (1) | KR20000068099A (no) |
| CN (1) | CN1099417C (no) |
| AT (1) | ATE202773T1 (no) |
| AU (1) | AU728361B2 (no) |
| BR (1) | BR9714633A (no) |
| CA (1) | CA2261756A1 (no) |
| CZ (1) | CZ53299A3 (no) |
| DE (2) | DE19719522A1 (no) |
| DK (1) | DK0925284T3 (no) |
| ES (1) | ES2160966T3 (no) |
| GR (1) | GR3036531T3 (no) |
| HK (1) | HK1019750A1 (no) |
| HU (1) | HUP0001832A3 (no) |
| IL (1) | IL127752A (no) |
| NO (1) | NO312029B1 (no) |
| NZ (1) | NZ334538A (no) |
| PL (1) | PL331610A1 (no) |
| PT (1) | PT925284E (no) |
| RU (1) | RU2181361C2 (no) |
| SI (1) | SI0925284T1 (no) |
| SK (1) | SK19299A3 (no) |
| UA (1) | UA49031C2 (no) |
| WO (1) | WO1998007706A1 (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19917505A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine |
| EP1908754B1 (en) * | 2006-09-19 | 2009-01-28 | Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie e.V. Hans-Knöll-Institut | Antibiotic maduraphthalazin salts with delayed release of the active substance and their use |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS606194A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質ｓｆ−２２８８及びその製造法 |
| US4859598A (en) * | 1984-03-26 | 1989-08-22 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-D42067β |
| EP0156193B1 (en) * | 1984-03-26 | 1990-12-27 | American Cyanamid Company | Compounds and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic |
-
1997
- 1997-05-09 DE DE19719522A patent/DE19719522A1/de not_active Withdrawn
- 1997-07-09 US US09/242,295 patent/US6124290A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 AU AU35429/97A patent/AU728361B2/en not_active Ceased
- 1997-07-09 CA CA002261756A patent/CA2261756A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-09 CN CN97197367A patent/CN1099417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 UA UA99031312A patent/UA49031C2/uk unknown
- 1997-07-09 DK DK97931802T patent/DK0925284T3/da active
- 1997-07-09 HU HU00018320001832A patent/HUP0001832A3/hu unknown
- 1997-07-09 BR BR9714633-1A patent/BR9714633A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 SI SI9730131T patent/SI0925284T1/xx unknown
- 1997-07-09 PL PL97331610A patent/PL331610A1/xx unknown
- 1997-07-09 RU RU99105203/04A patent/RU2181361C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 EP EP97931802A patent/EP0925284B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 ES ES97931802T patent/ES2160966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 DE DE59703968T patent/DE59703968D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 WO PCT/EP1997/003632 patent/WO1998007706A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-07-09 PT PT97931802T patent/PT925284E/pt unknown
- 1997-07-09 AT AT97931802T patent/ATE202773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 KR KR1019997001112A patent/KR20000068099A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-09 JP JP10510304A patent/JP2000516236A/ja active Pending
- 1997-07-09 CZ CZ99532A patent/CZ53299A3/cs unknown
- 1997-07-09 IL IL12775297A patent/IL127752A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 NZ NZ334538A patent/NZ334538A/xx unknown
- 1997-07-09 SK SK192-99A patent/SK19299A3/sk unknown
-
1999
- 1999-02-02 NO NO19990483A patent/NO312029B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 HK HK99105005A patent/HK1019750A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-05 GR GR20010401391T patent/GR3036531T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1998007706A1 (de) | 1998-02-26 |
| CA2261756A1 (en) | 1998-02-26 |
| AU3542997A (en) | 1998-03-06 |
| JP2000516236A (ja) | 2000-12-05 |
| NO990483D0 (no) | 1999-02-02 |
| AU728361B2 (en) | 2001-01-11 |
| DE59703968D1 (de) | 2001-08-09 |
| HUP0001832A3 (en) | 2001-07-30 |
| PL331610A1 (en) | 1999-08-02 |
| CN1228085A (zh) | 1999-09-08 |
| SK19299A3 (en) | 1999-08-06 |
| CN1099417C (zh) | 2003-01-22 |
| UA49031C2 (uk) | 2002-09-16 |
| EP0925284B1 (de) | 2001-07-04 |
| EP0925284A1 (de) | 1999-06-30 |
| CZ53299A3 (cs) | 1999-05-12 |
| SI0925284T1 (en) | 2001-10-31 |
| KR20000068099A (ko) | 2000-11-25 |
| BR9714633A (pt) | 2000-10-03 |
| PT925284E (pt) | 2001-10-30 |
| DE19719522A1 (de) | 1998-02-19 |
| HK1019750A1 (en) | 2000-02-25 |
| ES2160966T3 (es) | 2001-11-16 |
| DK0925284T3 (da) | 2001-09-24 |
| GR3036531T3 (en) | 2001-12-31 |
| RU2181361C2 (ru) | 2002-04-20 |
| IL127752A0 (en) | 1999-10-28 |
| NO990483L (no) | 1999-02-02 |
| US6124290A (en) | 2000-09-26 |
| HUP0001832A2 (hu) | 2001-05-28 |
| IL127752A (en) | 2003-10-31 |
| NZ334538A (en) | 1999-08-30 |
| ATE202773T1 (de) | 2001-07-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK280190B6 (sk) | Ureidové deriváty poly-4-amino-2-karboxy-1-metyl-p | |
| KR910005833B1 (ko) | 피리돈 카복실산 유도체 및 이의 염, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항균제 | |
| IL182494A (en) | Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them | |
| CN109705071A (zh) | Hdac抑制剂及其制备方法和用途 | |
| JP2015516438A (ja) | フィダキソマイシンの固体状形態およびその調製方法 | |
| CA3084755A1 (en) | Process for preparing benzothiophen-2yl boronate | |
| NO312029B1 (no) | Nye polycykliske ftalazinderivater, deres anvendelse samt medikament inneholdende et slikt derivat | |
| JPWO2011013735A1 (ja) | 新規フラバノン誘導体 | |
| KR20210011907A (ko) | 약제 내성 박테리아 활성에 대한 저항성을 갖는 글리코펩티드계 화합물, 이의 제조 방법 및 응용 | |
| NO744175L (no) | ||
| US11180501B2 (en) | Crystal form of β-lactamase inhibitor and preparation method therefor | |
| CN110437235B (zh) | 3-酰胺氮杂吲哚类化合物作为肥大细胞调节剂及其制备方法和用途 | |
| CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
| KR101535594B1 (ko) | 신규 페날레논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항균용 조성물 | |
| CN110437177B (zh) | 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
| JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
| CN117820303A (zh) | 一种四氢吖啶-9羧酸类衍生物及其制备方法和用途 | |
| KR101522626B1 (ko) | 신규 페날레논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 항균용 조성물 | |
| KR940009786B1 (ko) | 새로운 퀴놀론계 항균제 | |
| CN110229146A (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法与用途 | |
| WO2016185200A1 (en) | Antibacterial agent | |
| JPH01131172A (ja) | アミン誘導体およびその塩、それらの製造法、並びにそれらを含有する抗潰瘍剤 | |
| JP2000281656A (ja) | フェニルアゾール化合物、製造法および抗高脂血症薬 | |
| JP2001261648A (ja) | 含窒素ヘテロ環化合物および殺菌剤 | |
| JPWO2002014310A1 (ja) | ２−［５−アミノ−６−オキソ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−１−ピリミジル］−Ｎ−［１−（２−［５−ｔ−ブチル−１，３，４−オキサジアゾリル］カルボニル）−２−（Ｒ，Ｓ）−メチルプロピル］アセトアミド・塩酸塩化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |