JP2000516236A

JP2000516236A - 新規多環状フタラジン誘導体及びその使用方法

Info

Publication number: JP2000516236A
Application number: JP10510304A
Authority: JP
Inventors: ハイニシュ・ロタール; メールマン・ウテ; ヴィッテ・ヴォルフガング; クニィ・クリスティアーネ; レーマー・エルンスト; ヴェルナー・ヴァルター; グレーフ・ウド
Original assignee: グリューネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング
Priority date: 1996-08-17
Filing date: 1997-07-09
Publication date: 2000-12-05
Also published as: HUP0001832A3; EP0925284B1; US6124290A; EP0925284A1; CN1099417C; RU2181361C2; SI0925284T1; AU728361B2; HK1019750A1; CZ53299A3; ES2160966T3; SK19299A3; GR3036531T3; DK0925284T3; IL127752A; NO990483L; WO1998007706A1; UA49031C2; KR20000068099A; PT925284E

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）の新規多環状フタラジン、特に式（Ｉ）の２-置換されたマデュラフタラジン(10,12,15,16-テトラヒドロキシ-8-メトキシ-11-メチル-1,9,14-トリオキソ-1,2,6,7,9,14-ヘキサヒドロナフタセノ-〔1,2-g〕-フタラジン)及びその使用方法に関する。本発明による化合物は、グラム陽性菌株、特に多重耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）及びグリコペプチド耐性、たとえばバンコマイシン耐性腸球菌に対して有効であり、したがって抗菌性の有効な薬剤の製造に適当である。Ｒ¹＝カルボキシアルキル又はカルボキシアリール及びＲ²，Ｒ³＝Ｈ、アシル（たとえばＣＯ-アルキル、ＣＯＯ-アルキル）―但しその際Ｒ³がＣ_1-8-アルカイルである場合、Ｒ¹は場合により置換されたカルボキシフエニルと異なる―の式Ｉの化合物及びその塩、アミド及びエステル。

Description

【発明の詳細な説明】新規多環状フタラジン誘導体及びその使用方法本発明は、新規多環状フタラジン誘導体、特に２-カルボキシアルキル-及び２ -カルボキシアリール-置換されたマデュラフタラジン(Maduraphthalazine)(10,1 2,15,16-テトラヒドロキシ-８-メトキシ-11-メチル-1,9,14-トリオキソ-1,2,6,7 ,9,14-ヘキサヒドロナフタセノ-〔1,2-g〕-フタラジン)並びにその塩、エステル及びアミドに関する。これは特にグラム陽性、特に多重耐性(multiresistenten) ブドウ球菌(MRSA)及び耐性腸球菌に対して著しく抗菌性の有効な物質である。そしてこれはヒト及び動物に於ける感染疾患の予防に使用される。この化合物は、種々の薬剤及び投与形の製造に適当である。この化合物は、従来知られていない環系、すなわちナフタセノ-〔1,2-g〕-フタラジンの第一代表例である。これはマデュラヒドロキシラクトン又はマデュラン酸に由来する。これはアクチノマデュラルブラ(Actinomadura rubra)からバイオテクノロジーによって得られる(W．Fleck，D.G．Strauss，J．Meyer，Z．Al lg．Mikrobiol．18, 368-398(1978))。マデュラヒドロキシラクトン（式II）の構造は、パウラス(Paulus)等によって明らかにされている(E.F．Paulus，K．Dor nberger，W．Werner，D．Fenske，Acta Cryst．(1994)C50，2064-2067)。マデュラヒドロキシラクトンそれ自体は、不十分な生物学的有効性を有する。マデュラヒドロキシラクトンは、ベンゾナフタセンキノン類に属し、このキノン類のうち、最近特にベナノマイシン及びプラジマイシンが重要な抗真菌性物質として知られている(T．Oki，“Recent Progress in Antifungal Chemotherapy”，Eds．H ．Yamaguchi，G.S．Kobayachi，H．Takahashi，Marcel Dekker，Inc.，ニューヨーク、バーゼル、香港、1992，第38頁)。本発明は、２-置換された、特に２-カルボキシアルキル-及び２-カルボキシアリール-置換されたマデュラフタラジン（10,12,15,16-テトラヒドロキシ-８-メトキシ-11−メチル-1,9,14−トリオキソ-1,2,6,7,9,14-ヘキサヒドロナフタセノ -〔1,2-g〕-フタラジン）及び対応する塩、エステル及びアミドの製造に並びにその使用に用いられる。これらの化合物を用いることによって、抗菌性の、特にグラム陽性菌、特に多重耐性ブドウ球菌に対して抗菌性の有効な調製物の範囲(Palette)を増大させることが望まれる。したがってこの課題を解決するのに新規化合物が有利である。というのは従来公知の抗生物質又は抗感染物質が大きな欠点、たとえば耐性菌株に対して不十分な作用効果を有するからである。 (W．Witte，C．Braulke，D．Heuck,C．Cuny;“Analysis of nosocomial outbrea ks with multiply and methicillin resistent staphylococcus aureus（MRSA） in Germany:implications for hospital hygiene”，Infection 22，(1994)，Su ppl．2，128-134;G.M．Eliopu-los，“Increasing problems in the therapy of enterococcal infection”，Eur．J．Clin．microbiol．Infect．Dis．12，（1 993）409-412). この課題は、本発明によれば式Ｉ（式中、Ｒ¹はカルボキシアルキル又はカルボキシアリールを示し、Ｒ²及びＲ³ は相互に無関係に水素又はアシルを示し、但しこの際Ｒ³がＣ_1-8アルカノイルを示す場合、Ｒ¹は場合により置換されたカルボキシフエニルと異なる。）の新規多環状フタラジン、並びに式Ｉの化合物の塩、エステル及びアミドの製造によって解決される。本発明に於て、アルキル（アルコキシ又はカルボキシアルキルも含めて）は、Ｃ_1-10-アルキル、直鎖状又は分枝状、好ましくはＣ_1-4-アルキルを示し、一方アリール残基（他の下記アリール残基も又はアラルキルも含めて）は、置換された又は置換されていないアリール、特に対応するフエニル―その置換基はＯＨ、Ｏアルキル、Ｏアリール、ハロゲン、アルキル、アリールであってよい―を意味する。アシルは、本発明に於て、先ずＣ_1-8-アルカノイル、Ｃ_1-8-アルコキシカルボニル、アロイル、特にベンゾイル又は置換されたベンゾイル（但し、この際この置換基は置換されたアリールと同一である。）及び場合により１又は２個のＣ_1-4-アルキル基によって置換されたカルバモイルである。対応する基Ｒ¹は、たとえば式-(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_n-ＣＯＹ又は〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリールであり、ｎは１−４であり、Ｒ⁶はＨ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ（ｏ-，ｍ-及びｐ−位に）であり又はＣＯＹはｏ-，ｍ-及びｐ-位にあり、及びＹはＯＲ⁷（式中Ｒ⁷はＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリール、アルカリ金属イオン、たとえばＮａ⁺又はＫ⁺、又はアンモニウムイオン（ＮＨ₄ ⁺又はモノ-、ジ- 又はトリアルキルアンモニウムイオン又はＮ-メチル-Ｄ-グルコアンモニウム塩である。）を示すか又はＹはＮＲ⁸Ｒ⁹(式中Ｒ⁸及び（又は）Ｒ⁹はＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリール又はアラルキルを示す。）である〕の残基である。非対称Ｃ-原子が存在する場合、対応するＤ-及びＬ-形、対掌体及びジアステレオマー並びにラセミ化合物又は対掌体-及びジアステレオマー混合物も本発明の対象である。特に好ましい式Ｉの化合物に於て、Ｒ¹はカルボキシ-Ｃ_1-4−アルキル又はＣ₁ _-4 -アルコキシカルボニル-Ｃ_1-4-アルキルであるか又はカルボキシフエニルであり、Ｒ²及びＲ³は水素である。この際カルボキシ基は遊離の形で又はその塩の形で存在する。例中に示される式Ｉの化合物及びその塩も挙げられる。本発明の化合物は、たとえば式II のマデュラヒドロキシラクトン又はマデュラン酸(3,9,11,14,15-ペンタヒドロキシ-10-メチル-７-メトキシ-1,8,13-トリオキソ-1,3,5,6,8,13-ヘキサヒドロ-ナフタセノ〔1,2-f〕ベンゾイソフラン)とヒドラジノアルキルカルボン酸又はヒドラジノフエニルカルボン酸又はそのエステル及びアミドを場合によりその塩の形で反応させることによって製造される。反応は適当な溶剤、たとえば氷酢酸の使用下に行われる。反応温度は、通常、溶剤の沸点であり、反応時間はほぼ２〜３時間であってよい。本発明に従って製造される式Ｉの化合物は、公知の方法で式Ｉの他の化合物に変えることができる。得られた式Ｉの化合物（Ｙ＝Ｏ-アルキル）を、たとえば２Ｍ苛性ソーダ溶液でアルカリ性けん化し、次いでたとえば２Ｍ塩酸で酸性化することによって対応する酸（Ｙ＝ＯＨの式Ｉ）に変えることもできる。一方、得られた式Ｉの化合物（Ｒ²又はＲ³＝Ｈ）を、第二工程でフエノール性ＯＨ-基のアシル化によって式Ｉ〔Ｒ²又はＲ³＝Ｈ又はアシル（たとえば−ＣＯ−アルキル、−ＣＯＯ−アルキル）〕のＯ-アシル誘導体に変えることができる。この反応工程を、フエノール性ＯＨ-基の通常のアシル化方法に従って、たとえば酸無水物（たとえば無水酢酸又は無水プロピオン酸）を用いて又はクロルギ酸エステル（たとえばクロルギ酸メチルエステル）を用いてアルカリ性溶液中で、たとえば２Ｍ苛性ソーダ溶液中で又はテトラヒドロフラン／トリエチルアミン中で実施する。この際反応温度は、−２０℃〜＋２０℃であることができる。得られた化合物（Ｙ＝ＯＨ）を、常法に従って対応する塩（Ｙ＝ＯＲ⁷）に変えることができる。この際Ｒ⁷はアルカリ金属イオン（たとえばＮａ、Ｋ）又はアンモニウムイオン（ＮＨ₄、モノ-、ジ-又はトリアルキルアンモニウムイオン、たとえばトリエチルアンモニウムイオン又はＮ-メチル-Ｄ-グルコアンモニウムイオン）であってよい。合成された化合物を、常法により（たとえば再結晶又はカラムクロマトグラフィーによって）精製することができる。本発明に従って製造された化合物は、細菌、特にグラム陽性菌、特に多重耐性ブドウ球菌及び腸球菌の増殖を抑制する。特に重要なことは、この化合物がキノロン耐性ブドウ球菌に対して及び多重耐性(mehrfachresistanten)の、グリコペプチド耐性の、たとえばバンコマイシン耐性の病院菌株（MRSA）に対して極めて有効であることである。ＤＩＮ５８９４０（Teil8）によるミクロブイヨン希釈テストで、この化合物を下記菌株に対するその最小抑制濃度（ＭＨＫ）について試験する：黄色ブドウ球菌〔スタフィロコッカス・アウレウス(Staphylococcus aureus)〕、菌株８３２５−４（敏感なスタフィロコッカス・アウレウス株、この種で代表的なもの）、ＮＣＴＣ６５７１（敏感な国際的なコントロール株）、１０８／８３（キノロン耐性のない“古い”ＭＲＳＡ）、１３４／９４（キノロン耐性のある“新しい”ＭＲＳＡ”）、Staph.エピデルミディス(epidermidis) ＣＣＭ２１２４（敏感なコントロール株）、エンテロコッカス・フェシウム(Ent rococcus faecium)７０／９０（バンコマイシン耐性菌に対して）及び６４／３（敏感株）。比較として、構造上異なる、公知の物質バンコマイシン、テイコプラニン(Teicoplanin)及びシプロフロキサシン(Ciprofloxacin)を試験に使用する。抗菌株テストの結果を表にまとめて示す。その結果から、本発明に従って製造された物質は、２〜３の菌株に対して比較物質の抑制値よりも著しくまさっており、菌耐性を効果的に克服することができることが明らかである。一般式Ｉの化合物は、その抗菌性に基づいて細菌感染に於ける、特に多重耐性ブドウ球菌による感染に於ける薬剤として使用するのに適当である。この様な疾患の場合、式Ｉの化合物を単独で又は生理学的に相容な助剤又は賦形剤と共に使用することができる。この場合原則的にすべての通常の薬理学的使用形態及び生理学的に相容な投薬量が可能である。投与は、たとえば経口又は腸管外、たとえば静脈内に行われる。実施例例１物質１：２-(４-カルボキシフエニル)-マデュラフタラジン（２-(４−カルボキシフエニル-10,12,15,16-テトラヒドロキシ-８-メトキシ-11-メチル-1,9,14-トリオキソル、2,6,7,9,14-ヘキサヒドロ-ナフタセノ-〔1,2-g〕-フタラジン-)、式Ｉ（Ｒ¹ ＝４-カルボキシフエニル、Ｒ²，Ｒ³＝Ｈ）、Ｃ₃₃Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₁₀(606,54). マデュラヒドロキシラクトン（８０％）１００ｇ（０．２ｍｍｏｌ）と４-ヒドラジノ-安息香酸５０ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）の混合物を氷酢酸１０ｍｌ中で４時間還流煮沸する。得られた赤色結晶をエーテルで洗滌する。この物質を２回分取ＤＣ（Merck、既製プレートＳｉ６０、１ｍｍ、展開剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９：１）によって精製し、ＴＨＦ中に溶解し、濾過し、石油エーテルで沈澱させる。収量７８ｍｇ（理論値の63％）、Ｆｐ．＞３５０℃ 、ＨＰＬＣによる純度(Eurospher，アセトニトリル／水３：２)：９４．７％、ｔ＝９．４分、ＤＣ(Merck Alufolie Si60)、展開剤ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ９：１）Ｒ_f＝０．７７、 MS FAB(3NBA)〔M＋H〕’：m/z=測定値607.1、例２物質２：２-エトキシカルボニルメチル-マデュラナフタラジン (10,12,15,16-テトラヒドロキシ-8-メトキシ-2-エトキシカルボニル-メチル-11- メチル-1,9,14-トリオキソ-1,2,6,7,9,14-ヘキサヒドロナフタセノ-〔1,2-g〕- フタラジン)、式Ｉ(Ｒ¹＝CH₂COOC₂H₅，R²,R³=H)、C₃₀H₂₄N₂O₁₀(572,53). マデュラン酸（９７％）１ｇ（２ｍｍｏｌ）とヒドラジノ酢酸エチルエステル -ヒドロクロライド４００ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ）の混合物を酢酸２０ｍｌ中で攪拌下に２時間煮沸する。吸引濾取後、水及び氷酢酸で十分に洗滌し、氷酢酸から再結晶する。淡赤色結晶、Ｆｐ．３２４−２５℃（分解）収量：６２２ｍｇ（理論値の５４％）。ＨＰＬＣによる純度(Nucleosil RP18、アセトニトリル／水３：２）：９８．１４％、ｔ＝１０．４５分、ＤＣ(Merck Alufolie Si60):酢酸ブチル／氷酢酸４：１：Ｒｆ＝０．８７ MS FAB(3NBA)〔M＋H〕¹：m/z=測定値573.1、例３物質３：２-カルボキシメチル-マデュラフタラジン (10,12,15,16-テトラヒドロキシ-8-メトキシ-2-カルボキシメチル-11-メチル-1, 9,14-トリオキソ-1,2,6,7,9,14-ヘキサヒドロ-ナフタセノ-〔1,2-g〕-フタラジン)、式Ｉ（Ｒ¹＝CH₂COOH，R²,R³＝Ｈ）、C₂₈H₂₀N₂O₁₀(544.47)。２-カルボエトキシメチル-マデュラフタラジン（物質２）５７０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を、２Ｍ苛性ソーダ溶液３５ｍｌ中に１日放置する。次いで２Ｍ塩酸で酸性化する。得られた赤色結晶を氷酢酸中で再結晶して又は煮沸してあるいはテトラヒドロフラン中に溶解し、石油エーテルで沈澱させることによって精製する。Ｆｐ．２３４−３６℃（分解）、収量：３２２ｍｇ（理論値の５９％）。ＨＰＬＣによる純度(Nucleosil RP18、アセトニトリル／水３：２)９９．８％、ｔ＝０．８７分、ＤＣ(Merck Alufolie Si60）：酢酸ブチル／氷酢酸４：１：Ｒｆ＝０．３１ MS FAB(3NBA)〔M＋H〕：m/z=測定値545.0、物質３から溶剤、たとえばテトラヒドロフラン中でアミン、たとえばトリエチルアミン又はＮ-メチル-Ｄ-グルカミンの添加によって水溶性トリアルキルアンモニウム塩、たとえばトリエチルアンモニウム塩又はＮ-メチル-Ｄ-グルコアンモニウム塩が得られる。例４物質４：２-(Ｄ，Ｌ-α-カルボキシプロピル)-マデュラフタラジン (10,12,15,16-テトラヒドロキシ-8-メトキシ-2-(Ｄ，Ｌ-α-カルボキシプロピル -11-メチル-1,9,14-トリオキソ-1,2,6,7,9,14-ヘキサヒドロナフタセノ-〔1,2-g 〕−フタラジン)、式Ｉ(Ｒ¹＝Ｄ，Ｌ-α-カルボキシ-プロピル、Ｒ²,Ｒ³＝Ｈ）、C₃₀H₂₄N₂O₁₀(572.15). マデュラヒドロキシラクトン２ｇ（４．１ｍｍｏｌ）とＤ，Ｌ-α-ヒドラジノ酪酸０．５２ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷酢酸５０ｍｌ中で２時間還流下に煮沸する。得られた暗赤色結晶を一晩放置した後吸引濾取し、エーテルで洗滌し、氷酢酸から再結晶する。収量１．８ｇ（理論値の７６％）、Ｆｐ．２２５ −３０℃（分解）、ＨＰＬＣによる純度（ＲＰ１８ Eurospher １００Ｃ７、アセトニトリル／水３：２＋０．０５−％トリフルオロ酢酸）：９９．６％、ｔ＝１３．３分．ＤＣ(Merck Alufolie Si60)：酢酸ブチル／氷酢酸４：１：Ｒｆ＝０．７９、 MS FAB(3NBA)〔M＋H〕⁺:m/z=測定値573.4、例中の略号は下記の意味を有する：ＤＣ −薄層クロマトグラフィーＴＨＦ −テトラヒドロフランＨＰＬＣ−高性能液体クロマトグラフィーＦｐ． −融点ＭＳ −マススペクトルＮＭＲ −核磁気共鳴表種々のグラム陽性菌株に対するマデュラフタラジン誘導体の有効性ａ) 敏感なスタフィロコッカス・アウレウス-株、この種の代表的なものｂ) “古い”ＭＲＳＡ（キノロン耐性なし）ｃ) “新しい”ＭＲＳＡ（キノロン耐性あり）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ヴィッテ・ヴォルフガングドイツ連邦共和国、Ｄ―38875 エーレント、バムベルガーストラーセ、７ (72)発明者クニィ・クリスティアーネドイツ連邦共和国、Ｄ―36655 ジルシュテット、ハウプトストラーセ、22 (72)発明者レーマー・エルンストドイツ連邦共和国、Ｄ―07751 ブーファ、ユーバー・デム・ドルフェ、65 (72)発明者ヴェルナー・ヴァルタードイツ連邦共和国、Ｄ―07751 イエーナ、マイセンヴェーク、７ (72)発明者グレーフ・ウドドイツ連邦共和国、Ｄ―07745 イエーナ、ヘルマン―レーンス―ストラーセ、43ベー

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式Ｉ（式中、Ｒ¹はカルボキシアルキル又はカルボキシアリールを示し、Ｒ²及びＲ ³は相互に無関係に水素又はアシルを示し、但しこの際Ｒ³がＣ_1-8アルカノイルを示す場合、Ｒ¹は場合により置換されたカルボキシフエニルと異なる。）の多環状フタラジン、並びに式Ｉの化合物の塩、エステル及びアミド。２）Ｒ¹が式-(ＣＲ⁴Ｒ⁵)_n−ＣＯＹ又は〔式中、Ｒ⁴及びＲ⁵はＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリールであり、ｎは１−４であり、Ｒ⁶はＨ、アルキル、ＯＨ、アルコキシ、ＹはＯＲ⁷( 式中Ｒ⁷はＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリール、アルカリ金属イオン又はアンモニウムイオンである。)を示すか又はＹはＮＲ⁸Ｒ⁹(式中Ｒ ⁸及びＲ⁹は相互に無関係にＨ、アルキル、アリール又は置換されたアリール又はアラルキルを示す。）である。〕の残基である、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物。３）Ｒ¹がカルボキシ-Ｃ_1-4-アルキル又はＣ_1-4−アルコキシカルボニル-Ｃ_1-4 -アルキルであるか又はカルボキシフエニルであり、Ｒ²及びＲ³が水素であり、この際カルボキシ基が遊離の形で又は塩の形で存在する、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物。４）塩の形である、請求の範囲１記載の式Ｉの化合物。５）Ｒ⁷がトリアルキルアンモニウムイオン又はＮ-メチル-Ｄ-グルコアンモニウムイオンを示す、請求の範囲２記載の式Ｉの化合物。６）請求の範囲１記載の２-カルボキシメチル-マデュラフタラジン及びその塩。７）薬剤の製造に、請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の式Ｉの化合物を使用する方法。８）請求の範囲１ないし６のいずれかに記載の式Ｉの化合物を１種又はそれ以上の医薬用賦形剤と共に含有する薬剤。