JPH0278684A - ２−オキサ−イソセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム
誘導体に関する。

発明の開示 抗菌作用を有する２−オキサ−イソセフェム誘導体とし
ては、例えば、特開昭５７−１９２３８７号公報に記載
の化合物が知られているが、本発明のイソセフェム誘導
体は、文献未記載の新規化合物であり、下記一般式（１
）で表される。

♀Ｒ１ ［式中、Ｒ１はハロゲン置換低級アルキル基、低級アル
ケニル基、カルボキシ基もしくは低級アルコキシカルボ
ニル基が置換したシクロアルキル基または基： （式中、Ａは低級アルキレン基　Ｒ４およびＲ５は水素
原子または低級アルキル基であるか、あるいは窒素原子
と共に５員または６員の飽和複素環を形成する基である
） Ｒ２はピリジル基またはピリジニオ基であり、該ピリジ
ニオ基は低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基ま
たは低級アルカノイル低級アルキル基を有する；および Ｒ３はカルボキシ基またはカルボキシレート基を示す。

但し、前記Ｒ２がピリジニオ基である場合において、前
記Ｒ１が基−Ａ　−ＣＯＮ　Ｈ２（式中、Ａは前記と同
じである）であるとき、ピリジニオ基はカルボキシ低級
アルキル基を有し、Ｒ１が低級アルケニル基であるとき
、ピリジニオ基は低級アルカノイル低級アルキル基を有
するものとする。］ 上記の一般式（１）で表される本発明の化合物は、広い
範囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた
抗菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロ
コッカス・アウレウス（！３ｔａｐｈ−ｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＰＤＡ−２０９−Ｐ）　、ストレ
プトコッカス−ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ　ｐｎｅｕｍｏｎｌａｅ）およびコリネバクテリウ
ム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅ−ｂａｃｔｅｒｌｕｍ　
ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ）に対して優れた抗菌活性を示
す。また、本発明化合物は、生体内への吸収性が良く、
薬効の持続時間が長く、毒性が低いという特性を有し、
耐性菌、臨床分離菌に対しても優れた効果を示す。さら
に、本発明化合物は、安定性が高く、吸収、排出性にも
優れる。すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も良好であ
る。また肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止濃
度と最小殺菌濃度との差が少なく、免疫抑制作用、アレ
ルギー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としてもを用である。

本明細書において示される各誌は、より具体的にはそれ
ぞれ次の通りである。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、クロロ
メチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル
、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル
、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロ
メチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フ
ルオロエチル、ｌＩ２−ジクロロエチル、２．２−ジフ
ルオロエチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，
２．２−トリフルオロエチル、２，２．２−トリクロロ
エチル、３−フルオロプロピル、３．３．３−トリクロ
ロプロピル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、
６−クロロヘキシル、３−クロロ−２−メチルプロピル
等の１〜３個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の炭
素数が１〜６であるハロゲン置換アルキル基が挙げられ
る。

低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−
ペンテニル、２−へキセニル等の炭素数２〜６のアルケ
ニル基が挙げられる。

低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロボキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等のアルコキシ部分の炭
素数が１〜６のアルコキシカルボニル基が挙げられる。

カルボキシ基もしくは低級アルコキシカルボニル基が置
換したシクロアルキル基としては、例えば、１−カルボ
キシシクロプロピル、１−カルボキシシクロブチル、１
−カルボキシシクロペンチル、１−カルボキシシクロヘ
キシル、１−カルボキシシクロへブチル、１−カルボキ
シシクロオクチル、２−カルボキシシクロペンチル、３
−カルボキシシクロペンチル、１−メトキシカルボニル
シクロプロビル、１−エトキシカルボニルシクロブチル
、２−イソプロポキシカルボニルシクロペンチル、１−
第３級ブトキシカルボニルシクロペンチル、３−ペンチ
ルオキシカルボニルシクロヘキシル、１−へキシルオキ
シカルボニルシクロへブチル、１−第３級ブトキシカル
ボニルシクロオクチル等のカルボキシ基またはアルコキ
シ部分の炭素数が１〜６であるアルコキシカルボニル基
が置換した炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ
る。

低級アルキレン基としては、例えば、メチレン、メチル
メチレン、エチレン、ジメチルメチレン、トリメチレン
、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、テトラメチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン等の炭素数１〜６のアルキ
レン基が挙げられる。

低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６のアルキル
基が挙げられる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキ
シメチル、１−力ルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシプロピル、３−カルポキシブロビル
、２−カルボキシ−１−メチルエチル、４−カルボキシ
ブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキ
シル等のカルボキシ基を有する炭素数１〜６のアルキル
基が挙げられる。

低級アルカノイル低級アルキル基としては、例えば、ホ
ルミルメチル、アセトニル、３−アセチルプロピル、４
−アセチルブチル、６−プロピオニルヘキシル、５−イ
ンブチリルペンチル、１゜１−ジメチル−２−ペンタノ
イルエチル、ヘキサノイルメチル、６−ヘキサノイルヘ
キシル等のアルカノイル部分の炭素数が１〜６であり、
かつアルキル部分の炭素数が１〜６であるアルカノイル
アルキル基が挙げられる。

本発明の化合物において、Ｒ２がピリジニオ基の化合物
は、Ｒ２がピリジル基の化合物に例えば、低級アルキル
ハライド、カルボキシ低級アルキルハライドまたは低級
アルカノイル低級アルキルハライド等反応させることに
より得ることができる。

上記の各種ハライド化合物のハライド部分としては、ク
ロライド、ブロマイド、ヨーダイト等が挙げられる。

次に、下記一般式で表される本発明化合物の代表的な例
を次表に示す。

ＯＲ’ ＾ （以″Ｆ余白） 本発明の化合物および原料化合物は種々の方法で製造す
ることができるが、例えば、下記の反応工程式−１〜反
応工程式−２に示す方法により製造することができる。

反応工程式−１ （式中、Ｒ１％　　Ｒ２およびＲ３は前記と同じである
） 上記反応工程式−１において、一般式（１−ａ）で表さ
れる化合物は、一般式■で表されるアミン化合物と、一
般式（３）で表されるカルボン酸化合物またはそのカル
ボキシ基が活性化された化合物とを通常のアミド結合生
成反応にて反応させることにより製造することができる
。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、一般式口）で表されるカルボン
酸化合物と一般式口で表されるアミン化合物とを縮合剤
の存在下に反応させる方法； ｂ）混合酸無水物法：すなわち、一般式（３）で表され
るカルボン酸化合物にアルキルハロカルボン酸を反応さ
せて混合酸無水物とし、これに一般式■で表されるアミ
ン化合物を反応させる方法；Ｃ）活性エステル化法：す
なわち、一般式口）で表されるカルボン酸化合物をｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとし、これに一般式■で表されるア
ミン化合物を反応させる方法； ｄ）一般式（３）で表されるカルボン酸化合物を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに一般
式■で表されるアミン化合物を反応させる方法； ｅ）一般式（３）で表されるカルボン酸化合物の低級ア
ルコールエステルと一般式口で表されるアミン化合物と
を高温、高圧下に反応させる方法；ｆ）一般式（３）で
表されるカルボン酸化合物を酸ハロゲン化物、すなわち
カルボン酸ハライドとし、これに一般式■で表されるア
ミン化合物を反応させる方法などが例示できる。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式（１−ａ）で表される化合物は、縮合剤の存在下
、一般式■で表されるアミン化合物に一般式口）で表さ
れるカルボン酸化合物を、無溶媒または不活性溶媒の存
在下に反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、例えば、ジメチ
ルホルムアミドと塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホス
ゲン等との反応により合成される（クロロメチレン）ジ
メチルアンモニウムクロライド等のビルスマイヤー（Ｖ
ｉｌｓｓｅｌｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、２゜２″−ピリジニルジスルフィド
−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
、キシレン等の芳香族炭化水素類、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等のアミン類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、メタノール、エタノール、プ
ロパツール等のアルコール類、ジメチルホルムアミド（
ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ
）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロト
ン性極性溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２３オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデセン−７などの有機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。

また、上記の反応において、一般式■で表されるアミン
化合物に対する一般式Ｇ）で表されるカルボン酸化合物
の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましく　；ｔ　１
〜３倍モル量とするのがよい。一般式０で表されるアミ
ン化合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル−
４０倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量とするのが
よい。

上記の反応は、−２０℃〜１００℃、好ましくは一２０
℃〜５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましく
は３０分〜１０時間程度で行なわれる。

斯くして、一般式（１−ａ）で表される化合物を得る。

なお、上記の一般式■で表されるアミン化合物と一般式
（３）で表されるカルボン酸化合物との反応において、
基、　　Ｒ３がカルボキシ基またはカルボキシレート基
の場合、一般式（１−ａ）で表される目的化合物のカル
ボキシ基またはカルボキシレート基と一般式０で表され
るアミン化合物のカルボキシ基またはカルボキシレート
基とが縮合した化合物が得られる場合がある。この場合
には、酸触媒、例えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオ
ロ酢酸などの無機酸または有機酸存在下に、該縮合化合
物を加水分解することにより一般式（１−ａ）で表され
る化合物を得ることができる。

反応工程式−２ （）Ｒｌｂ 〜 （式中、Ｒｌａ　５Ｒ２ａ　オＪＣＦ　Ｒｌａ　ハソレ
ソｔＬＲ１、Ｒ２オ、［Ｆ　Ｒ３ヲ含み、サラ１．：　
　Ｒ’　”　５Ｒ２ａおよびＲｌａのうち少なくとも１
つは、エステル化されたカルボキシ基であるか、あるい
はエステル化されたカルボキシ基を有し、Ｒ１ｂ％　Ｒ
２ｂおよびＲ３ｂはそれぞれＲ１、Ｒ２およびＲ３と同
じであって、　Ｒｔｂ、ＲｚｂおよびＲ３ｂのうち少な
くとも１つはカルボキシ基を示すか、あるいはカルボキ
シ基を有する）上記の反応工程式において、一般式（ｔ
−ｂ）で表される化合物から一般式（１−ｃ）で表され
る化合物を得る反応は、無溶媒または不活性溶媒中にお
いて、一般式（１−ｂ）で表される化合物に酸性化合物
または塩基性化合物を反応させる方法、一般式（ｔ−ｂ
）で表される化合物を接触還元反応に付す方法などによ
り行なわれる。

上記反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルエーテル、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ア
ニソール等のエーテル類、ニトロメタン、ニトロベンゼ
ン等のニトロ化合物、メタノール、エタノール等のアル
コール類、酢酸エチル、酢酸メチル等の酢酸エステル類
、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類
、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類
、ピリジン、ピペリジン等のアミン類、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）　、ヘキサメチルリン酸トリアミド（
ＨＭＰＡ）　、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の
非プロトン性極性溶媒、二硫化炭素、水または水と上記
の有機溶媒との混合溶媒などを例示できる。

使用される酸性化合物としては、無水塩化アルミニウム
、塩化第２スズ、四塩化チタン、三塩化ホウ素、三フッ
化ホウ素−ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛等のルイス
酸、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、酢酸等の有機酸、
酸型イオン交換樹脂などの酸類が挙げられ、また塩基性
化合物としてはトリエチルアミン、トリブチルアミン等
のトリアルキルアミン、ピリジン、ピコリン、１゜５−
ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５，１，４−ジ
アザビシクロ［２，２，２］オクタン、１．８−ジアザ
ビシクロ［５，４，０］ウンデセン−７などの有機塩基
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属
水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ
金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等
のアルカリ金属炭酸水素塩等の無機塩基などの塩基類が
例示できる。

上記の反応を接触還元法で行なう場合、用いられる接触
還元触媒としては、例えば、プラチナ触媒（例えば、酸
化白金、白金黒、白金線、白金板、スポンジ状白金、コ
ロイド状白金等）、パラジウム触媒（例えば、パラジウ
ム黒、塩化パラジウム、酸化パラジウム、パラジウム−
炭素、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸バ
リウム、スポンジ状°パラジウム等）、ニッケル触媒（
例えば、還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケル
等）、コバルト触媒（例えば、還元コバルト、ラネーコ
バルト等）、鉄触媒（例えば、還元鉄、ラネー鉄等）、
銅触媒（例えば、還元鋼、ラネー銅等）などを例示でき
る。

上記の反応で、酸性化合物または塩基性化合物を使用す
る場合には、一般式（ｔ−ｂ）で表される化合物に対す
る酸性化合物または塩基性化合物の使用割合は、１〜１
００倍モル量、好ましくは１〜２０倍モル量とするのが
よい。また、該反応は、−２０℃〜８０℃、好ましくは
一１０℃〜５０℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜４
８時間、好ましくは１〜２４時間程時間路了する。

また、接触還元法を適用する場合には、一般式（１−ｂ
）で表される化合物に対する接触還元触媒の使用割合は
、０．１〜１０倍モル量、好ましくは０．１〜１倍モル
量とするのがよい。また、該反応は０〜２００℃、好ま
しくは０〜１００℃の温度条件下で行なわれ、３０分〜
４８時間、好ましくは３０分〜６時間程度で終了する。

なお、一般式（１）で表される化合物において、Ｒ３が
ピリジニオ基である化合物は、不活性溶媒の存在下、対
応する化合物に、例えば、低級アルキルハライド、カル
ボキシ低級アルキルハライド、低級アルカノイル低級ア
ルキルハライド等を反応させることにより得ることがで
きる。上記の各種ハライド化合物のハライド部分として
は、クロライド、ブロマイド、ヨーダイト等を例示でき
る。

上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジ
クロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化
炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類を例示す
ることができる。

該反応は、室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０
℃程度にて、２〜８時間程度反応させることにより終了
する。上記のハライド化合物の使用量は、対応する化合
物に対して１〜１．５倍モル量程度使用するのがよい。

反応終了後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成工業■
製）、アンバーライトＸＡＤ−２（ローム　アンド　ハ
ス社製）等を用いたカラムクロマトグラフィーにより精
製することによりハロゲンイオンを除去し、分子内塩を
形成することができる。

（以下余白） 一般式（１）で表わされる本発明の化合物の内、塩基性
基を有する化合物は医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより、また酸性基を有する化合物は医薬的に許容
される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を
形成し得る。該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有
機酸を例示でき、該塩基性化合物としては、例えば水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩または重炭酸
塩等を例示できる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩および第
４級アンモニウム塩も包含される。

斯くして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。該分離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
ィー、プレバラティブ薄層クロマトグラフィー等を採用
できる。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。

本発明化合物は、通常、−膜内な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、学則、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。乳剤の形態に成形するに際しては、担体として、この
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。学則の形態に成
形するに際しては、担体として、従来公知のものを広く
使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂
、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラ
チン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。

注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際
しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を調製す
るに充分な二の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治
療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよび
ゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベント
ナイト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表
される化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０ｆｆｉｆｆ
ｉ％とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。鋤えば錠剤、丸剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。半割の場合には直腸内
投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常有効成分量として、１日当り体重１ｋｇ当り１〜１
００■ｇ１好ましくは５〜２０ｍｇとするのがよく、こ
れを１日に２〜４回に分けて投与することができる。

〈実施例〉 以下、参考例、実施例、製剤例および薬理試験に基づい
て、この発明の詳細な説明する。

（払下余白） 実施例１ ２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−（１−ピ
ロリジニルカルボニルメトキシイミノ）酢酸（シン異性
体）１．９４ｇ　（６，５ミリモル）のジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）溶液１ｏ１！に、氷冷下で、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）０．８８ｇ　（
６，５ミリモル）を加えて、１時間攪拌後、濾過した。

濾液を溶液Ａとする。

一方、（６Ｓ、？５）−７−アミノ−３−（ピリジン−
４−イルチオメチル）−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸２ｔｒ　（６，５ミリモル）のＤＭＦ（
１０１１）懸濁液にＮ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセ
トアミド（ＢＳＡ）４．８ｆｆｆ（１９，５ミリモル）
を加えて、室温で１間攪拌した。この溶液に上記溶液Ａ
を加え、室温で１５時間反応させた。

ついで、反応液にメタノール５０１！を加えて、水冷下
、３０分間攪拌した。さらに、ジエチルエーテル２００
１を加えて生じる固形物を濾取して、標記化合物３．４
７ｇを得た。

微橙色粉末 ｍｐ：１６２℃（変色） 実施例２ 体） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

ｍｐ　：　１４３℃（変色） 実施例３ ゾール−４−イル）−２−（１−第３級ブトキシ実施例
１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化合物を
得た。

ｍｐ：１３９〜１４２℃ 実施例４ 実施例１で得た化合物１．７ｇ　（２，９ミリモル）の
ＤＭＦ溶液７．５ｙｆにＢ５Ａ２．　１ｘｌ　（８゜５
１！ミリモル）を加え、室温で１時間攪拌後、ブロム酢
酸１．２ｇ　（８，６ミリモル）を加えて２０時間反応
させた。ついで、反応液にイソプロパツール２０ｘ１、
酢酸エチル２０１！を加えて生じた固形物を濾取した。

これを水１５０　ｘｌに溶かし、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ３，５とした後、非イオン性吸着樹脂ダイヤイオン
ＨＰ−２０（前出）２００ν！を加えた。樹脂を濾取し
、カラム上、０〜２０％イソプロパツール水溶液で溶出
し、目的分画を濃縮、凍結乾燥して、標記化合物０，７
ｇを得た。

微橙色稜状晶 ｍｐ　：１８６℃（変色） 実施例５ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

淡橙色稜状晶 ｍｐ：１９３℃（変色） 実施例６ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

微黄色稜状晶 ｍｐ　：１６９℃（変色） 実施例７ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

淡黄色粉末 ｍｐ：１７２℃（分解） 実施例８ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

微橙色粉末 ｍｐ：１７０℃（変色） 実施例９゜ −カルボン酸　硫酸塩（シン異性体） 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

微橙色稜状晶 ｍ９４１８４℃（変色） 実施例１０ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

微黄色稜状品 ｍｐ：１７４℃（変色） 実施例１ｌ −３−（ピリジン−４−イルチオメチル）−△３ン異性
体） 実施例３で得た化合物２ｇを塩化メチレン７０１！とニ
トロメタン７１！との混液に懸濁させ、水冷下、無水塩
化アルミニウム１．６５ｇのニトロメタン溶液７１！を
加えた。ついで、室温で２０分間攪拌した後、氷水１０
０１１に投入しで生じる固体を濾取した。これを飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液２５０　ｘｉに溶かし、不溶物
を濾去した後、１０％塩酸でｐＨ３に調整し、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（前出、１５％イソプロパツール水溶液
）で精製し、標記化合物４１０ｍｇを得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ： １．４〜２．２　（８Ｈ，ｍ）　、３．８〜４．６（５
Ｈ，ｍ）　、５．６３　（ＩＨ，ｄｄ）、６．７２　（
ＩＨ，ｓ）　、７．２２　（２Ｈ，ｂ　ｒ）、７．３４
　（２Ｈ，ｄ）　、８．３５　（２Ｈ，ｄ）、９．０６
　（ＬＨ，ｄ） 実施例１２ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチア実施例３
で得た化合物２ｇのＤＭＦ溶液６　ｘｌにＢ５Ａ２．３
１１を加えて、室温で２時間反応させた。これにヨウ化
メチル０．５８ｙｌを加えて、室温で２０時間攪拌した
。この反応液にイソプロパツール３ＯＮ！、さらにジエ
チルエーテル１５０１１を加えて、生じた沈澱物を濾取
して乾燥した。得られた粉末２ｇを塩化メチレン７０１
！−ニトロメタン７猷の混液に懸濁し、水冷下、無水塩
化アルミニウム１．６９ｇのニトロメタン溶液７１！を
加え、３０分間攪拌した。ついで、反応液を氷水１００
１！に投入して生じた固体を濾取し、これを飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液１５０　ｘｌに溶かし、不溶物を濾
去した後、１０％塩酸でｐＨ３，５に調整し、ダイヤイ
オンＨＰ−２０（前出、６％イソプロパツール水溶液）
で精製し、標記化合物２３ＯＮＩ１ｇを得た。

淡橙色粉末 ｍｐ　：１６２℃（変色） 実施例１３ 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

白色粉末 ｍｐ　：１４３℃（変色） 参考例１ −〇−２−イソセフェムー４−カルボン酸（シン異性体
） 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い、標記化
合物を得た。

ｍｐ：１５３℃（変色） 参考例２ 参考例１で得た化合物２ｇのＤＭＦ溶液１０１！にＢ５
Ａ２．１１ｆを加え、室温で１時間反応させた後、ヨウ
化エチル　０．６７　ｙｌを加えて、３日間放置した。

ついで、反応液にイソプロパツール２０１！、ジエチル
エーテル２００１１を加えて生じた固形物を濾取し、標
記化合物２．３５ｇを得た。

ｍｐ　：　１６２℃（変色） 参考例３ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアン異性体
） 参考例２で得た化合物２ｇを塩化メチレン５０１１とニ
トロメタン５１！との混液に懸濁させ、水冷下、無水塩
化アルミニウム１．２７ｇのニトロメタン溶液５Ｉを加
えて、３０分間攪拌した後、反応液を氷水２００　ｘｉ
に投入し、分離する水性層をとり、炭酸水素ナトリウム
でｐＨ３，５に調整した。これをダイヤイオンＨＰ−２
０（前出、２〜２０％イソプロパツール水溶液）で精製
し、目的分画を５０　’１１に濃縮後、４Ｎ硫酸　１．
２１１７を加えた。しかるのち、水冷して生じる微黄色
結晶を濾取して、標記化合物　０．４４　ｍｑを得た。

ｍｐ　：１４３℃（変色） 参考例４ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（１−カルボキシ−参考例１、参考
例２および参考例３と同様にして、適当な出発原料を用
いて、標記化合物を得た。

白色綾状結晶 ｍｐ：１６４℃（変色） 参考例５ 実施例４と同様にして、適当な出発原料を用いて、標記
化合物を得た。

淡黄色粉末 ｒｎｐ：１７２℃（変色） 製剤例１ （６Ｓ、７Ｓ）− ７−［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（１−ピロリジニル カルボニルメトキシイミノ） アセトアミド］　−３−（ピリジン− ４−イルチオメチル）− Δ３−０−２−イソセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　２００　ｍ
ｇブドウ糖　　　　　　　　　　　　　　　　２５０　
ｍｇ注注射薫蒸溜水　　　　　　　　　　　　適量全　
　　量　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　５′Ｉ！注射用蒸溜水に、上記化合物およびブドウ
糖を溶解させた後、５１！アンプルに注入し、窒素置換
後、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上記組成の
注射剤を得た。

製剤例２ （６Ｓ、７８）− ７−［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（１−ビロリジニル カルボニルメトキシイミノ） アセトアミトコ　−３− ［（１−カルボキシメチル−４− ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−〇−２−イソセフェ
ム− ４−カルボキシレート（シン異性体）　　１００ｇアビ
セル（商標名、旭化成側製）４０ｇコーンスターチ　　
　　　　　　　　　　　３０ｇステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工
業■製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）　　１
０ｇポリエチレングリコール−６０００３ｇ：ヒマシ油
　　　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇエタノール
　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇ上記化合物、ア
ビセル、コーンスターチおよびステアリン酸マグネシウ
ムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１ｏｔ−のキネで打錠した。

得られた錠剤をＴＣ−５、ポリエチレングリコール−ｅ
ｏｏｏ、ヒマシ油およびエタノールからなるフィルムコ
ーティング剤被膜を行い、上記組成のフィルムコーティ
ング錠を製造した。

製剤例３ （６Ｓ、７Ｓ）−７− ［２−（２−アミノチアゾール− ４−イル）−２−（２− プロペニル−１−オキシイミノ） アセトアミド］　−３− ［（１−アセトニル−４− ピリジニオ）チオメチル］− Δ３−０−２−イソセフェム− ４−カルボン酸（シン異性体）　　　　　　　２ｇ精製
ラノリン　　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミツ
ロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　　
　　　　　　　　　　８８ｇ全量　　　　　　　　　　
　　　　　１００　ｇサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで、上記化合物、精製ラノリンおよび白色ワ
セリンを加え、液状となるまで加温後、固化しはじめる
まで攪拌して、上記組成の軟膏剤を得た。

［抗菌試験］ 下記に示す供試化合物について、種々の菌に対する抗菌
作用を調べるため、寒天希釈平板法により最小増殖阻止
濃度（ＭＩＣ）を求めた。

［ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１１２
８　（１９７４）参照］ 得られた結果を第１表に示す。

なお、各種菌はｌＸ１０６菌数／ｙＺ（０，Ｄ。

６００ｍμ、０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 Ｎｏ、　１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−ピロリジニルカルボニルメトキ
シイミノ）アセトアミド］　−３−（ピリジン−４−イ
ルチオメチル）−八３−０−２−イソセフェム−４−カ
ルボン酸　（シン異性体）　　　（実施例１の化合物） ＮＣ１，２ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−ピロリジニルカルボニルメトキ
シイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−カルボキシ
メチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２
−インセフェム−４−カルボキシレート （シン異性体）　　　（実施例４の化合物）Ｎα３ （６８，７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメト
キシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−力ルボキ
シメチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体
）　　（実施例５の化合物）１ｋＬ４ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（２−プロペニル−１−オキシイミノ
）アセトアミド］−３−［（１−アセトニル−４−ピリ
ジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−
４−カルボン酸　硫酸塩（シン異性体）（実施例６の化
合物） 磁５ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチル−２−プロペニル−１−
オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−アセト
ニル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−
イソセフェム−４−カルボン酸　硫酸塩 （シン異性体）　　（実施例７の化合物）魔６ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（’２−アミノチアゾール
ー４−イル）−２−（１−カルボキシシクロペンチル−
１−オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−ア
セトニル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボキシレート （シン異性体）　　　（実施例８の化合物）Ｎα７ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）　−２−（１−カルバモイル−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−カルボ
キシメチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０
−２−イソセフェム−４−カルボン酸　硫酸塩（シン異
性体）　　　（実施例９の化合物）Ｎα８ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルバモイル−（ＩＳ）−エト
キシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−カルボキ
シメチル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−
２−イソセフェム−４−カルボン酸　硫酸塩（シン異性
体）　　（実施例１０の化合物）Ｎα９ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシシクロペンチル−１
−オキシイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−メチ
ル−４−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イ
ソセフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）　　
（実施例１２の化合物） １ｋＬ１０ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−［（１−カルボキシメチル−４−ピリジニ
オ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４−
カルボン酸　硫酸塩（シン異性体）　　　（実施例　１
３の化合物） １１＆Ｌ１１ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−カルボキシ−（ＩＳ）−エトキ
シイミノ）アセトアミド］　−３−［（１−エチル−４
−ピリジニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフ
ェム−４−カルボン酸　硫酸塩（シン異性体）（参考例
４の化合物） 胤１２ （６Ｓ、７Ｓ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（イソプロポキシイミノ）アセトアミ
ド］　−３−［（１−カルバモイルメチル−４−ピリジ
ニオ）チオメチル］−Δ３−０−２−イソセフェム−４
−カルポキシレート（シン異性体）　　　（参考例５の
化合物） （以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１はハロゲン置換低級アルキル基、低級ア
   ルケニル基、カルボキシ基もしくは低級アルコキシカル
   ボニル基が置換したシクロアルキル基または基： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａは低級アルキレン基、Ｒ＾４およびＲ＾５は
   水素原子または低級アルキル基であるか、あるいは窒素
   原子と共に５員または６員の飽和複素環を形成する基で
   ある）： Ｒ＾２はピリジル基またはピリジニオ基であり、該ピリ
   ジニオ基は低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基
   または低級アルカノイル低級アルキル基を有する；およ
   び Ｒ＾３はカルボキシ基またはカルボキシレート基を示す
   。 但し、前記Ｒ＾２がピリジニオ基である場合において、
   前記Ｒ＾１が基−Ａ−ＣＯＮＨ＿２（式中、Ａは前記と
   同じである）であるとき、ピリジニオ基はカルボキシ低
   級アルキル基を有し、Ｒ＾１が低級アルケニル基である
   とき、ピリジニオ基は低級アルカノイル低級アルキル基
   を有するものとする。］ で表される２−オキサ−イソセフェム誘導体およびその
   医薬的に許容される塩。