JPH02306979A - セフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術的分野 本発明は、抗菌作用を有するセフェム誘導体に関する。

発明の開示 抗菌作用を有するセフェム誘導体とし一一は、種々の化
合物が知られているが、本発明のセフェム誘導体は、文
献未記載の新規化合物であり、一般式（１）で表される
。

（式中、Ｒ１は低級アルキル基、カルバモイル低級アル
キル基、カルボキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低級
アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、Ｒ
２は水素または低級アルキル基、Ｒ３は水酸基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキル基を有することのあるカルバ
モイル基、スルファモイル基、アミノ基、カルバモイル
アミノ基、アシルアミノ基、カルボキシフェニル基また
は酸素原子、窒素原子および硫黄原子よりなる群から選
ばれた１〜２個のへテロ原子を含む５員もしくは６員の
複素環式基である）。

上記の一般式（１）で表される本発明の化合物は、広い
範囲のダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた
抗菌活性を示し、特にダラム陽性菌としてはスタフィロ
コッカス惨アウレウス（Ｓｔａｐｈ−ｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ａｕｒｅｕｓ　ＦＤＡ−２０９−Ｐ）　、ストレプ
トコッカス中ニューモニア（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ　ｐｎｅｕａ＋ｏｎｌａｅ）およびコリネバクテリウ
ム・ジフテリア（Ｃｏｒｙｎｅ−ｂａｃｔｅｒｌｕｍ　
ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａ）に対して優れた抗菌活性を示す
。また、本発明化合物は、生体内への吸収性が良く、薬
効の持続時間が長く、毒性が低いという特性を有し、耐
性菌、臨床分離菌に対しても優れた効果を示す。さらに
、本発明化合物は、安定性が高く、吸収、排出性にも優
れる。すなわち、腎排出が高く、胆汁移行も良好である
。また肺を含めた各臓器への分布が高い。最小阻止濃度
と゛最小殺菌濃度との差が少なく、免疫抑制作用、アレ
ルギー作用などの副作用が少ない。

従って、本発明の化合物は、各種病原細菌に起因する人
、動物、魚類の疾病の治療薬として有用であり、また医
療用器具等の外用殺菌剤や消毒剤としても有用である。

上記の一般式（１）において示される各基は、より具体
的にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基しては、例えば、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチ
ル、ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜６のアルキル
基があげられる。

カルバモイル低級アルキル基としては、例えば、カルバ
モイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモ
イルエチル、２−カルバモイルプロピル、３−カルバモ
イルプロピル、２−カルバモイル−１−メチルエチル、
４−カルバモイルブチル、５−カルバモイルペンチル、
６−カルバモイルヘキシルなどのカルバモイル基を有す
る炭素数１〜６のアルキル基があげられる。

カルボキシ低級アルキル基としては、例えば、カルボキ
シメチル、１−力ルボキシエチル、２−カルボキシエチ
ル、２−カルボキシプロピル、３−カルボキシプロピル
、２−カルボキシ−１−メチルエチル、４−カルボキシ
ブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキシヘキ
シルなどのカルボキシ基を有する炭素数１〜６のアルキ
ル基があげられる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、例えば、クロロ
メチル、ブロモメチル、ヨードメチル、フルオロメチル
、ジクロロメチル、ジブロモメチル、ジフルオロメチル
、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオロ
メチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−フ
ルオロエチル、１゜２−ジクロロエチル、２．２−ジフ
ルオロエチル、１−クロロ−２−フルオロエチル、２，
２．２−トリフルオロエチル、２，２．２−）ジクロロ
エチル、３−フルオロプロピル、３，３．３−）ジクロ
ロプロビル、４−クロロブチル、５−クロロペンチル、
６−クロロヘキシル、３−クロロ−２−メチルプロピル
などの１〜３個のハロゲン原子を有し、アルキル部分の
炭素数が１〜６のハロゲン置換低級アルキル基があげら
れる。

低級アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−
ペンテニル、２−ヘキセニルなどの炭素数２〜６のアル
ケニル基があげられる。

シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロへブチル、シクロオクチルなどの炭素数３〜８のシク
ロアルキル基があげられる。

低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、ニドキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、第三級ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどの炭素数
１〜６のアルコキシ基があげられる。

低級アルキル基を有することのあるカルバモイル基とし
ては、例えば、カルバモイル、Ｎ−メチルカルバモイル
、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル
、Ｎ−イソブチルカルバモイル、Ｎ−ペンチルカルバモ
イル、Ｎ−へキシルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−−ジメチル
カルバモイル、Ｎ、Ｎ＝−ジエチルカルバモイル、Ｎ−
メチル−Ｎ′−プロピルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ
′−イソプロピルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−−ジブチルカ
ルバモイル、Ｎ、Ｎ”−ジエチルカルバモイル、Ｎ−エ
チル−Ｎ′−へキシルカルバモイル等の炭素数１〜６の
アルキル基を１〜２個有することのあるカルバモイル基
があげられる。

アシルアミノ基としては、例えば、ホルミルアミノ、ア
セチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、
イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイ
ルアミノ等の炭素数１〜６のアルカノイルアミノ基、ま
たはベンゾイルアミノ、α−ナフチルカポニルアミノ、
β−ナフチルカルボニルアミノ、２−ヒドロキシベンゾ
イルアミノ、３−ヒドロキシベンゾイルアミノ、４−ヒ
ドロキシベンゾイルアミノ、β−ヒドロキシ−α−ナフ
チルカルボニルアミノ、２．４−ジヒドロキシベンゾイ
ルアミノ、３．５−ジヒドロキシベンゾイルアミノ、２
，４．６−ドリヒドロキシベンゾイルアミノ、３，４．
５−）ジヒドロキシベンゾイルアミノ等の置換基として
水酸基を１〜３個有することのあるアリールカルボニル
基があげられる。

カルボキシフェニル基としては、例えば２−カルボキシ
フェニル、３−カルボキシフェニル、４−カルボキシフ
ェニル等があげられる。

酸素原子、窒素原子および硫黄原子よりなる群から選ば
れた１〜２個のへテロ原子を含む５員もしくは６員の複
素環式基としては、例えば、２−フリル、３−フリル、
２−チオフェニル、３−チオフェニル、１−ピロリル、
２−ピロリル、３−ピロリル、２Ｈ−ビロール−２−イ
ル、２Ｈ−ビロール−３−イル、２Ｈ−ビロール−４−
イル、２Ｈ−−ビロール−５−イル、２−オキサシリル
、３−オキサシリル、４−オキサシリル、５−オキサシ
リル、３−イソオキサシリル、４−イソオキサシリル、
２−チアゾール、３−チアゾール、４−チアゾール、５
−チアゾール、２−イソチアゾール、３−イソチアゾー
ル、４−インチアゾール、５−イソチアゾール、１−イ
ミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５
−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４
−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２Ｈ−ビラン−３−イ
ル、２Ｈ−ビラン−４−イル、２Ｈ−ビラン−５−イル
、２Ｈ−ビラン−６−イル、４Ｈ−ビラン−２−イル、
４Ｈ−ビラン−３−イル、４Ｈ−ナイン−２−イル、４
Ｈ−チイン−３−イル、ピリジニオ、２−ピリジル、３
−ピリジル、４−ピリジル、４Ｈ−１，４−オキサジン
−２−イル、４Ｈ−１，４−オキサジン−３−イル、４
Ｈ−１゜４−オキサジン−４−イル、４Ｈ−１，４−チ
アジン−２−イル、４Ｈ−１，４−チアジン−３−イル
、４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル、１−ピリミジニ
ル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミ
ジニル、１−ピリダジニル、３−ピリダジニル、４−ピ
リダジニル、５−ピリダジニルなど９５員または６員の
不飽和複素環式基；または２−テトラヒドロフリル、３
−テトラヒドロフリル、２−テトラヒドロチオフェニル
、３−テトラヒドロチオフェニル、１−ピロリジニル、
２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピロリジニ
ル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペラ
ジニル、ピペリジノ、２−ピペリジル、３−ピペリジル
、４−ピペリジル、２−チアゾリジン、３−チアゾリジ
ン、１−イミダゾリジニル、２−テトラヒドロビラン、
３−テトラヒドロビラン、モルホリノ、２−モルホリニ
ル、３−モルホリニル、チオモルホリノ、２−イソオキ
サゾリジニル、３−チアゾリジニルなどの５員または６
員の飽和複素環式基があげられる。

次に下記一般式で示される本発明化合物の代表例を次表
に示す。

（以下余白） 本発明の化合物は種々の方法で製造することができるが
、例えば、下記の反応工程式１〜反応工程式５に示す方
法により製造することができる。

反応工程式−１ （す 〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同じ、Ｘはハロ
ゲン原子である〕 この反応工程式−１は、無溶媒または不活性溶媒下、一
般式０で表される化合物に一般式（３）で表される化合
物を反応させて、一般式（１）で表される本発明化合物
を得るものである。一般式（３）で表される化合物にお
いて、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素、臭素
、ヨウ素、フッ素があげられる。

反応に際しては、予め一般式（２）で表される化合物に
シリル化剤を反応させて、一般式（２）で表される化合
物が有するカルボキシル基を保護するのが好ましい。か
かるシリル化剤としては、種々の低級アルキルシリル化
剤が使用可能であるが、とりわけＮ、０−ビストリメチ
ルシリルアセトアミド（Ｂ　Ｓ　Ａ）を使用するのが好
ましい。

溶媒としては、この反応に悪影響を与えない溶媒であれ
ば、いずれの溶媒も使用でき、例えば、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素、類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタ
ン等の脂肪族炭化水素類、ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、ヘキサメチルリン酸トリアミドＣＨＭＰＡ）、ジ
メチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の非プロトン性極性
溶媒、二硫化炭素等が例示できる。

一般式（２）で表される化合物に対するシリル化剤の割
合は、１゛〜１０モル量、好ましくは２〜３モル量であ
るのが適当である。一般式■で表される化合物とシリル
化剤との反応は、０〜６０℃、好ましくは１５〜２０℃
にて行われ、通常０．５〜１時間程度で反応は完結する
。

ついで、反応液に一般式（３）で表される化合物を加え
て反応させる。

一般式（２）で表される化合物に対する一般式（３）で
表される化合物の割合は、１〜５モル量、好ましくは２
〜３モル量であるのが適当である。また、反応は、０〜
６０℃、好ましくは１５〜２０℃にて行われ、通常５〜
２０時間程度で反応は完結する。

反応生成物は陰イオン交換樹脂等で処理することにより
、一般式（１）で表される本発明化合物が得られる。

反応工程式−２ ［式中、Ｒ１は前記と同じである］ この反応工程式−２において、一般式■で表される化合
物は、一般式（４）で表されるアミン化合物と、一般式
（Ｓで表されるカルボン酸化合物またはそのカルボ・キ
シ基が活性化された化合物とを通常のアミド結合生成反
応にて反応させることによって得られる。

アミド結合生成反応としては、公知のアミド結合生成反
応の条件がいずれも適用できる。例えば、ａ）縮合剤を
用いる方法：すなわち、一般式（５）で表されるカルボ
ン酸化合物と式（４）で表されるアミン化合物とを縮合
剤の存在下に反応させる方法；ｂ）混合酸無水物法：す
なわち、一般式（５）で表されるカルボン酸化合物にア
ルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、
これに式（４）で表されるアミン化合物を反応させる方
法；Ｃ）活性エステル化法：すなわち、一般式（５）で
表されるカルボン酸化合物をｐ−ニトロフェニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシフハク酸イミドエステル、１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルと
し、これに式（４）で表されるアミン化合物を反応させ
る方法； ｄ）一般式■で表されるカルボン酸化合物を無水酢酸等
の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに式（７り
で表されるアミン化合物を反応させる方法： ｅ）式（４）で表されるカルボン酸化合物の低級アルコ
ールエステルと式（４）で表されるアミン化合物（４）
とを高温、高圧下に反応させる方法； ｆ）一般式６）で表されるカルボン酸化合物を酸ハロゲ
ン化物、すなわちカルボン酸ハライドとし、これに式（
４）で表されるアミン化合物を反応させる方法などが採
用可能である。

次に、アミド結合生成反応の一例をより具体的に説明す
る。

一般式０で表される化合物は、縮合剤の存在下、式（４
）で表されるアミン化合物に一般式（５）で表されるカ
ルボン酸化合物を、無溶媒または不活性溶媒の存在下に
反応させることにより得られる。

該反応において用いられる縮合剤としては、チオニルク
ロリド、オキシ塩化リン、五塩化リン、ビルスマイヤー
（Ｖｉｌｓｇ＋ｅｌｅｒ）試薬、ジシクロへキシルカル
ボジイミド（ＤＣＣ）　、２．２−−ピリジニルジスフ
ィト−トリフェニルホスフィン等の縮合剤が例示される
。

また、上記不活性溶媒としては、前記と同様のものが使
用可能である。

上記の反応は、塩基性化合物の存在下に行なうのがより
好ましい。該塩基性化合物としては、例えば、トリエチ
ルアミン、トリブチルアミン等のトリアルキルアミン、
ピリジン、ピコリン、１゜５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノネン−５，１，４−ジアザビシクロ［２，２，
２］オクタン、１．８−ジアザビシクロ［５，４，０コ
ウンデセン−７などの存機塩基、モノトリメチルシリル
アセトアミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の
アルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水
素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩などの無機塩基
が例示できる。

また、上記の反応において、式（４）で表されるアミン
化合物に対する一般式（５）で表されるカルボン酸化合
物の使用割合は、１〜１０倍モル量、好ましくは１〜３
倍モル量とするのがよい。式（４）で表されるアミン化
合物に対する塩基性化合物の使用割合は、等モル〜４０
倍モル量、好ましくは５〜２０倍モル量程度とするのが
よい。

上記の反応は、−２０〜１００℃、好ましくは一２０〜
５０℃の温度条件下に３０分〜２４時間、好ましくは３
０分〜１０時間程度で行なわれる。

かくして、一般式０で表される化合物が得られる。

なお、上記の式（４）で表されるアミン化合物と一般式
６）で表されるカルボン酸化合物との反応において、一
般式■で表される目的化合物のカルボキシ基と式（４）
で表されるアミン化合物のカルボキシ基とが縮合した化
合物が得られる場合がある。この場合には、酸触媒、例
えば、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸などの無機
または有機酸存在下に、該縮合化合物を加水分解すれば
よい。

（以下余白） 反応工程式−３ く４） ＯＲ１ ［式中、Ｒ１およびＸは前記と同じである］この反応工
程式−３において、一般式（７）で表される化合物は、
式（４）で表されるアミン化合物に一般式（６）で表さ
れるカルボン酸化合物を反応させることによって得られ
る。一般式（６）で表されるカルボン酸化合物において
、Ｘて表されるハロゲン原子としては、前記と同様に塩
素、臭素、ヨウ素、フッ素などがあげられる。この反応
は、前記反応工程式−２における一般式（４）で表され
るアミン化合物と一般式（９で表されるカルボン酸化合
物とのアミド結合生成反応と同様な方法で行うことがで
きる。

このようにして得られた一般式（７）で表される化合物
に、式Ｓ）で表されるチオ尿素を、適当な溶媒の存在下
または非存在下に反応させ、一般式（２）で表される化
合物を得ることができる。

この反応において使用される不活性溶媒としては、特に
制限はなく、前記の反応工程式−１で用いたと同様な溶
媒が使用可能である。

一般式ａ）で表される化合物に対する式四で表されるチ
オ尿素の使用割合は１〜１０倍モル量、なかんづく１〜
５倍モル量とするのが好ましい。また、反応は、通常−
１０〜１００℃、好ましくは一１０〜５０℃で行われ、
一般的には１〜５０時間、好ましくは１〜１０時間で完
結する。

反応工程式−４ ＯＲ１ ［式中、Ｒ１は前記と同じ　Ｒ４はハロゲン原子、ハロ
ゲン原子で置換されていてもよい低級アルカンスルホニ
ルオキシ基または低級アルキル基、ハロゲン原子もしく
はニトロ基で置換されていてもよいアリールスルホニル
オキシ基である］この反応工程式−４は、一般式（９）
で表される化合物のセフェム骨格の３位にピリジン環を
有するチオメチル基を導入する方法の一例を示すもので
ある。

即ち、適当な不活性溶媒中で一般式（９）で表される化
合物と弐〇〕で表される４−メルカプトピリジンとを塩
基性化合物の存在下に反応させることにより、一般式（
２）で表される化合物が得られる。

一般式（９）で表される化合物において、Ｒ４で表され
るハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素
などかあ１ｆられる。ハロゲン原子で置換されていても
よい低級アルカンスルホニルオキシ基としては、メタン
スルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロ
パンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニ
ルオキシ基などがあげられる。また、低級アルキル基、
ハロゲン原子またはニトロ基で置換されていてもよいア
リールスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニ
ルオキシ基、トルエンスルホニルオキシ基、ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−ニトロベンゼンスル
ホニルオキシ基などがあげられる。

上記の反応で用いられる塩基性化合物としては、トリエ
チルアミン、ピリジンなどの第３級アミン類等の有機塩
基性化合物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機
塩基性化合物があげられる。

不活性溶媒としては、前記の反応工程式−１で使用する
のと同じ溶媒が使用可能である。

一般式（９）で表される化合物に対する弐〇）で表され
る４−メルカプトピリジンの使用割合は、少なくとも等
モル量、好ましくは１〜２倍モル量とするのがよい。ま
た、４−メルカプトピリジンに対する塩基性化合物の使
用割合は、少なくとも等モル量、好ましくは等モル−２
倍モル量とするのがよい。反応温度は一１０〜１００℃
、好ましくは０〜５０℃で行うのがよい。

かくして、一般式■で表される化合物が得られる。

反応工程式−５ ［式中、Ｒ５はアジド基、フェニル酢酸アミドまたはフ
タルイミド基であるコ この反応工程式は、一般式（１１）で表される化合物を
、その置換基であるＲ５の種類に応じて、還元反応、加
水分解反応またはヒドラジン分解反応に付すことにより
、式（４）で表される化合物を製造するものである。

すなわち、上記の反応工程式において、基Ｒ５がアジド
基の場合、式（４）で表される化合物は一般式（ＩＬ）
で表される化合物を無溶媒または適当な不活性溶媒の存
在下に還元剤を作用させることにより得られる。

この反応において用いられる溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、トリ
エチルアミン、ピリジン等のアミン類があげられる。

還元剤としては、硫化水素などがあげられる。

硫化水素などを使用する場合には、トリエチルアミン、
ピリジンなどを添加するとよい。

一般式（１１）で表される化合物に対する還元剤の使用
割合は等モル−１００倍モル量、好ましくは３〜５０倍
モル量とするのがよい。また、反応は、通常−３０〜５
０℃、好ましくは一１０〜１０℃の温度で、３０分〜１
０時間程度で終了する。

また、基Ｒ５がフタルイミド基の場合には、無溶媒また
は不活性溶媒中で一般式（１１）で表される化合物をヒ
ドラジンまたはヒドラジン誘導体と反応させるヒドラジ
ン分解反応に付すことにより式（４）で表されるアミン
化合物が得られる。

この反応に用いられる不活性溶媒としては、例えばジク
ロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素などのハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類などがあげられる。また、ヒドラ
ジン誘導体としては、メチルヒドラジン、エチルヒドラ
ジンなどの低級“アルキル置換ヒドラジン、フェニルヒ
ドラジンなどのアリール置換ヒドラジンなどがあげられ
る。

一般式（１１）で表される化合物に対するヒドラジンま
たはヒドラジン誘導体の使用割合は、少なくとも等モル
量、好ましくは１〜２倍モル量で用いられる。また、反
応は通常０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃にて行わ
れ、１〜４０時間程度で反応が完結する。

本発明の一般式（１）で表わされる化合物は、医薬的に
許容される酸または塩基性化合物を作用させることによ
り容易に塩を形成し得る。該酸とじては、例えば塩酸、
硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸
、マレイン酸、フマ〜ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、安息香酸、酢酸、ｐ−）ルエンスルホン酸、エタン
スルホン酸等の有機酸があげられ、また塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム等の金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属
炭酸塩または重炭酸塩等があげられる。

また、本発明化合物の塩には、当然に分子内塩′も包含
される。

かくして得られる本発明化合物は、通常の分離手段によ
り容易に単離精製できる。分離手段としては、例えば溶
媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィ
、プレパラテイブ薄層クロマトグラフィ等を採用できる
。

本発明の一般式（１）で表される化合物は、当然に光学
異性体ならびにシン異性体およびアンチ異性体を含むも
のである。これらの異性体は、慣用の分割法、例えば、
光学分割剤を使用する方法、酵素を使用する方法などで
分離することができる。

本発明化合物は、通常、一般的な医薬製剤の形態で用い
られる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤
、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
などが挙げられる。錠剤の形態に球形するに際しては、
担体として、この分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン未、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。

さらに錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣剤、ゼラチン彼包錠、腸溶披錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。火剤の形態に成形するに際しては、担体として、この
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン
、タルクなとの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末
、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カ
ンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として、従来公知のものを広く
使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂
、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラ
チン、半合成グリセライドなどを挙げることができる。

注射剤として調製される場合には、液剤、乳剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際
しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されている
ものをすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等偏性の溶液を調製す
るに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医
薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤
、緩衝剤、無痛化剤などを、更に必要に応じて着色材、
保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治
療剤に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよび
ゲルの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース
誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベトナイ
ト等を使用できる。

本発明の医薬製剤中に含有されるべき一般式（１）で表
される化合物またはその塩の量は、特に限定されず広範
囲に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％とす
るのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各踵製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度な
どに応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤
、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、およびカプセル剤の場合には
経口投与される。また注射剤の場合には単独であるいは
ブドウ糖、アミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、
皮下もしくは腹腔的投与される。坐剤の場合には直腸内
投与される。

本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の全は一日当り体ｆｆｉ　１　ｋｇ当
り１〜１００ｍｇ、好ましくは５〜２０ＩＩ１ｇとする
のがよく、該製剤は、１日に２〜４回に分けて投与する
ことができる。

（以下、余白） 〈実施例〉 以下、実施例、製剤例および抗菌活性試験に基いて、本
発明の詳細な説明する。

実施例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（ピリド−４−イル）チオメチル−Δ３−セフェムー
４−カルボンＭ（シン異性体）０．６０ｇ　（１，１８
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）
の２ｍｆｌに溶解させ、Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリル
アセトアミド（ＢＳＡ）０．５９ｍｊ２　　（２，３ア
ミルモル）を加えて、室温で１時間反応させた。ついで
、２−ブロモ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド０．５５ｇ
（３，５５ミリモル）およびＢＳＡｏ、５９ｍｊ７（２
，３アミルモル）のＤＭＦ溶液１ｍｇを加えて、室温で
１５時間、さらに４０”Ｃで７時間反応させた。この反
応液にイソプロパツール２０ｍ、Ｑを加えて生じる粉末
を濾取し、水５０ｍＪｌ）に溶解させた。この水溶液を
陰イオン交換樹脂（Ｂｉｏ−Ｒａｄ　ＡＣ３−Ｘ４．酢
酸型）２ｇで処理後、約２ｍｌｌ１．：濃縮し、４Ｎ硫
酸１ｒｒｌを加えた。析出品を濾取し、氷水ついでアセ
トンで、洗浄して標題化合物０．　３１ｇを得た。

微黄色粉末 ｍｐ：ｉ７７℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．６８　（２Ｈ。

ＡＢｑ）　　、　　３．　　９２　　　（３Ｈ，ｓ）　
　、　　４．　　２　〜４．６　（２Ｈ，ｍ）　、５．
０〜５．６　（３Ｈ，ｍ）、５．８１　（ＩＨ，ｄｃｉ
）　、６．８５　（ＩＨ，ｓ）、８．０３　（２Ｈ，ｄ
）、８．６４　（２Ｈ，ｄ）、９．６７　（ＬＨ，ｄ）
　、１０．６〜１１．３（ＩＨ，ｍ） 以下、実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて
、下記実施例２〜５の化合物を得た。

実施例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル
メチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セフ
ェムー４−カルボキシレート　２硝酸塩（シン異性体） 微黄色 ｍｐ：１３１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．１８　（３Ｈ。

ｓ）　、３．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、３．９１（３
Ｈ，ｓ）　、４．４２　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．２４　
　　（ｉｆ−１，ｄ　　ン　、　　５．　　５２　　　
Ｃ２Ｈ，ｂｓ）　　、５．８１　（ＩＨ，ｄｄ）　、６
．８６　（ＩＨ，ｓ）、８．０１　（２Ｈ，ｄ）　、８
．６４　（２Ｈ，ｄ）、９．６６　（ＩＨ，ｄ） 実施例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド］　−３
−（［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）−４
−ピリジニオ］チオメヂル）−△３−セフェムー４−カ
ルボキシレート　２硝酸塩（シン異性体） 微黄色 ｒｎｐ　：１４０℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　１．２５　（３Ｈ。

ｔ）　、３．６７　（２Ｈ，ＡＢｑ）　、４．Ｑ〜４．
７　（４Ｈ，ｍ）　、５．０〜５．６　（３’Ｈ，ｍ）
、５．８１　（ＩＨ，ｄｄ）　、６゜８３　（ＩＨ，ｓ
）、８．０１　（２Ｈ，ｄ）　、８．６６　（２Ｈ，ｄ
）、９．６１　（ＩＨ，ｄ）、１０．６〜１１．３（Ｉ
Ｈ，ｍ） 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（１−メチルエトキシイミノ）アセト
アミド］　−３−（Ｎ−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
メチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート　硫酸塩（シン異性体） ｍｐ　：　１６１℃（Ｍ色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　　：　　１．　２６　
　（６Ｈ。

ｄ）　　、　３．　６８　　（２Ｈ，ｑ）　　、　４．
　１〜４．６（３Ｈ，ｍ）　　、　５．　１６　　Ｃ２
Ｈ，ｓ）　　、　５．　２４（ＩＨ，ｄ）、　５．　８
３　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６、　８５　　（ＩＨ，ｓ
）　　、　８．　０１　　（２Ｈ，ｄ）　　、８、　６
５　　（２Ｈ，ｄ）、　　９．　６２　　（ＩＨ，ｄ）
実施例５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−［１−（Ｎ−メトキシカルバモイルメチル）−４−ピ
リジニオ］チオメチルー△３−セフェム−４−カルボキ
シレート　硫酸塩（シン異性体） 微黄色粉末 ｍｐ：１３１℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４〜４．１（５Ｈ，
ｍ）　、３．９４　（３ｆ（、ｓ）　、４．４４（２Ｈ
，ｂｓ）　、５．０〜５．７　（３Ｈ，ｍ）、５．８２
　（ＩＨ，ｄｄ）、６．８９　（ＬＨ，ｓ）、８、　０
５　　（２）（、ｄ）　　、８．　６６　　（２Ｈ，ｄ
）　　、９、　７０　　（ＬＨ，ｄ）　　、　１１．　
７６　　（ＩＨ，ｂｓ）実施例６ （６Ｒ，７Ｒン−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−ｆｌ−［Ｎ−（３−ピラゾールイル）カルバモイルメ
チル）−４−ピリジニオ〕チオメチル）−△３−セフェ
ムー４−カルボキシレート　（シン異性体） 淡黄色粉末 ｍｐ　：１４３℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３゜４〜３．８（２Ｈ，
ｍ）　、３．８４　（３Ｈ，ｓ）　、４．２〜５．５　
（６Ｈ，ｍ）　、５．０６　（ＩＨ，ｄ）、５．５９　
（ＩＨ，ｄｄ）　、６．３〜６．６　（ＩＨ。

ｍ）　、６．７３　（ＩＨ，ｓ）　、７．１８　（２Ｈ
。

ｂ　ｓ）　、７．５〜７．８　（ｉＨ，ｍ）　、８．１
〜８、　４　　（３）ｆ、　　ｍ）　　、８．　５〜８
゜　８　　（２Ｈ，ｍ）、９．５０　（ＩＨ，ｄ） 実施例７ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−カルボキシメチルイミノアセトアミド
コー３−１［１−Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメチル）
−４−ピリジニオコチオメチル）　−Δ３−セフェムー
４−カルボキシレート（シン異性体） 淡黄色粉末 ｍｐ　：　１４７℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．４〜３．８（２Ｈ，
ｍ）　、４．３〜４．７　（４Ｈ，ｍ）、５．０〜５．
３　（３Ｈ，ｍ）　、５．３〜５．８（ＩＨ，ｍ）　、
６．８１　（ＩＨ，ｓ）　、７．２０（２Ｈ，ｂｓ）　
、７．９〜８．３　（２Ｈ，ｍ）、８．４〜８．７　（
２Ｈ，ｍ）　、９．６〜９．９（ＩＨ，ｍ） 実施例８ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（［１−（、ウレイドカルボニルメチル）−４−ピリ
ジニオ）チオメチル）　−△３−セフェムー４−カルボ
キシレート　（シン異性体）微黄色粉末 ｍｐ：１４３℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ＩｄｖｏｐＴＦＡ）δ：３．
５〜４．１　（５Ｈ，ｍ）　、４．４３　（２Ｈ。

ｓ）　、５．２３　（ＬＨ，ｄ）　、５．５２　（２Ｈ
。

ｓ）　、５．８２　（ＩＨ，ｄｄ）　、６．７６　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）　、６．９〜７．７　（４Ｈ，ｍ）　、８．０５（
２Ｈ，ｄ）　、８．６６　（２Ｈ，ｄ）　、９．５９（
ＩＨ，ｄ）　、１０．７０　（ＩＨ，ｓ）実施例９ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（［１−（Ｎ−アセチルヒドラジノ−Ｎ゛−カルボニ
ルメチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セ
フェムー４−カルボキシレート　（シン異性体） 微黄色粉末 ｍｐ：１２５℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　２．０８　（３Ｈ。

ｓ）　　、３．　１〜４．　１　　（２Ｈ，ｍ）　　、
４．　２〜４゜８　　（２Ｈ，ｍ）　　、５．　０５　
　（２Ｈ，ｄ）　　、５．　３８　　（２Ｈ，ｂｓ）　
　、５．　６１　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６゜７１　　
（ＩＨ，ｓ）　　、７．　１５　　（２Ｈ，ｂｓ）　　
、８゜２６　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　６４　　（２
Ｈ，ｄ）　　、９゜４９　　（ＩＨ，ｄ） 実施例１０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−（［１−（ヒドラジノカルボニルメチル）−４−ピリ
ジニオコチオメチル）−△３−セフェムー４−カルボキ
シレート　（シン異性体） 淡黄色粉末 ｍｐ：１１Ｂ℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：　３．８２　（３Ｈ。

ｓ）　、３．４〜４．０　（２Ｈ，ｍ）　、４．１〜４
゜８　（２Ｈ，ｍ）　、５．１１　（２Ｈ，ｄ）　、５
．４０　（２Ｈ，ｂｓ）　、５．６８　（ＩＨ，ｄｄ）
　、６゜７２　（ＩＨ，ｓ）　、７．０〜７．４　（３
Ｈ，ｍ）、８、　１７　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　６
７　　（２Ｈ，ｄ）　　、９、　５３　　（ＩＨ，ｄ） 実施例１１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］　−３
−１［１−（Ｎ−（２−チアゾールイル）カルバモイル
メチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セフ
ェムー４−カルボキシレート　（シン異性体） 微黄色粉末 ｍｐ：１３３℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．０〜４．８（４Ｈ，
ｍ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、５．０５（ＩＨ，
ｄ）　、５．３〜５．８　（３Ｈ，ｍ）　、６゜７１　
（ＩＨ，ｓ）　、７．１６　（２Ｈ，ｂｓ）　、７゜２
６　（ＩＨ，ｄ）　、７．４９　（ＩＨ，ｄ）　、８゜
３４　（２Ｈ，ｄ）　、８．６７　（２Ｈ，ｄ）　、９
゜４９　（ＩＨ，ｄ） 実施例１２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアオ］チオ
メチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート　（シ
ン異性体） 淡黄橙色粉末 ｍｐ：１１２℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３〜３．７（２Ｈ，
ｍ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、４．３〜４．８　
（２Ｈ，ｍ）　、５．０５　（ＩＨ，ｄ）　、５゜３〜
５．８　（３Ｈ，ｍ）　、６．７１　（ＩＨ，ｓ）、７
．１４　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．７１　（２Ｈ，ｄ）、
７．９１　（２Ｈ，ｄ）　、８．３３　（２Ｈ，ｄ）、
８．６８　（２Ｈ，ｄ）、９．４８　（ＩＨ，ｄ）、１
１．６３　（ＩＨ，ｂｓ） 実施例１４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−（［１−（、ウレイドカルボニルメチル
）−４−ピリジニオコチオメチル）　−△３−セフェム
ー４−カルボキシレート（シン異性体） 淡黄色粉末 オＪチオメチル）−△３−セフェムー４−カルボキシレ
ート　（シン異性体） 淡黄色粉末 ｍｐ：１１２℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．３〜３．７（２Ｈ，
ｍ）　、３．８１　（３Ｈ，ｓ）　、４．３〜４．８　
（２Ｈ，ｍ）　、５．０５　（１Ｈ，ｄ）　、５゜３〜
５．８　（３Ｈ，ｍ）　、６．７１　（ＬＨ，ｓ）、７
．１４　（２Ｈ，ｂｓ）　、７．７１　（２Ｈ，ｄ）、
７．９１　（２Ｈ，ｄ）　、８．３３　（２Ｈ，ｄ）、
８．６８　（２Ｈ，ｄ）　、９．４８　（ＩＨ，ｄ）、
ｉｌ、６３　（ＩＨ，ｂｓ） 実施ｆｌＦＩＪ　１４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−（［１−（ウレイドカルボニルメチル）
−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セフェムー４
−カルボキシレート（シン異性体） 淡黄色粉末 ｍｐ：１２９℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　δ　：　１．３〜１．　
９（８Ｈ，ｍ）　　、３．　６〜４．　２　　（５Ｈ’
、　　ｍ）　　、４゜４４　　（２Ｈ，ｓ）　　、４．
　７　　（ＩＨ，ｍ）　　、５．　２３　　（ＩＨ，ｄ
）　　、５．　５２　　（２Ｈ，ｓ）　　、５．　８３
　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６．　８　　（ＩＨ，ｓ）　
　、６．　９〜７．　８　　（４Ｈ，ｍ）　　、８．　
０７　　（２Ｈ，ｄ）　　、８、　６６　　（２Ｈ，ｄ
）　　、９．　６１　　（ＩＨ，ｄ）　　、１０、　７
０　　（ＩＨ，ｓ） 実施例１５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−シクロペンチルオキシイミノアセトア
ミド］　−３−（［１−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル
カルバモイルメチル）−４−ピリジニオ］チオメチルＪ
−△３−セフェム−４−カルボキシレート２硝酸塩　（
シン異性体）淡黄色粉末 ｍｐ：１１１℃（着色） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　　δ　二　１　、　３５
〜１　、　８８　（８Ｈ，ｍ）　、３．６６　（２Ｈ，
ｑ）　、３．９１　　（３Ｈ，ｓ）　　、４．４２〜４
．　７　　（３Ｈ，ｍ）　　、５、　３１　　（ＩＨ，
ｄ）　　、５．　５２　　（２Ｈ，ｂｓ）　　、５．８
２　　（ＩＨ，ｄｄ）　　、６．　８８　　（ＩＨ，ｓ
）　　、８、　０２　　（２Ｈ，ｄ）　　、８．　６４
　　＜２Ｈ，ｄ）　　、９、　６８　　（ＩＨ，ｄ） 製剤例１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４− イル）−２−メトキシイミノアセト アミ　ド］　　−３−（［１−（Ｎ− ヒドロキシカルバモイルメチル） −４−ピリジニオコチオメチル） 一△３−セフェムー４− カルボキシレート　硫酸塩 （シン異性体）（実施例１　）　　　　　　　２００■
ブドウＩＮ　　　　　　　　　　　　　　　　　２５０
ｍｇ注射用蒸溜水　　　　　　　　　　　　　適量全ｆ
ｆｉ　　　　　　　　　　　　　　　　５　ｍｌｌ注射
薫蒸溜水、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミ
ド］　−３−（［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイルメ
チル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セフェ
ムー４−カルボキシレート　硫酸塩（シン異性体）およ
びブドウ糖を溶解させた後、５ｍｌアンプルに注入し、
窒素置換後、１２１℃で１５分間加圧滅菌を行なって上
記組成の注射剤を得た。

製剤例２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４− イル）−２−メトキシイミノアセト アミド］　　−３−１［１−（Ｎ− ヒドロキシカルバモイルメチル） −４−ピリジニオコチオメチル） 一△３−セフェムー４− カルボキシレート　硫酸塩 （シン異性体）（実施例１）　　　　　　　１００ｇア
ビセル（商標名、旭化成■製）４０ｇコーンスターチ　
　　　　　　　　　　　Ｈｇステアリン酸マグネシウム
　　　　　　　　２ｇＴＣ−５（商標名、信越化学工業
Ｑ＃製、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）　　１
０ｇポリエチレングリコール−６０００３ｇヒマシ油　
　　　　　　　　　　　　　　　４０ｇエタノール　　
　　　　　　　　　　　　　４０ｇ（６Ｒ，７Ｒ）−７
−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］　−３−（［１−（Ｎ−ヒ
ドロキシカルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオ
メチル）−△３−セフェムー４−カルボキシレート　硫
酸塩（シン異性体）、アビセル、コーンスターチおよび
ステアリン酸マグネシウムを、混合研磨後、糖衣Ｒ１０
ｍｍのキネで打錠した。得られた錠剤をＴＣ−５、ポリ
エチレングリコール−６０００、ヒマシ油およびエタノ
ールからなるフィルムコーティング剤被膜を行い、上記
組成のフィルムコーティング錠を製造した。

製剤例３ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［２− （２−アミノチアゾール−４− イル）−２−メトキシイミノアセト アミ　ド］　　−３−（［１−（Ｎ− ヒドロキシカルバモイルメチル〕 −４−ピリジニオコチオメチル） 一△３−セフェムー４− カルボキシレート　硫酸塩 （シン異性体）（実施例１）２ｇ 精製ラノリン　　　　　　　　　　　　　５ｇサラシミ
ツロウ　　　　　　　　　　　　５ｇ白色ワセリン　　
　　　　　　　　　　　ｇｇｇ全量　　　　　　　　　
　　　　　ｔｏｏ　ｇサラシミツロウを加温して液状と
なし、次いで（６Ｒ，７Ｒ）−７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］　−３−１［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
メチル）−４−ピリジニオコチオメチル）　−△３−セ
フェムー４−カルボキシレート１ｉｉｆｉ酸塩（シン異
性体）、精製ラノリンおよび白色ワセリンを加え、液状
となるまで加温後、固化しはじめるまで攪拌して、上記
組成の軟膏剤を得た。

［抗菌活性試験］ 実施例１〜５で得られた各化合物について、種々の菌に
対する抗菌作用を調べるため、寒天希釈平板法により最
小増殖阻止濃度（ＭＩＣ）を求めた。［ＣＨＥＭＯＴＨ
ＥＲＡＰＹ、２２．１１２６〜１ｉ２８　（１９７４）
参照］ 得られた結果を次表に示す。なお、各種菌はｌＸ１０６
菌数／　ｍｌ、　（０、Ｄ　、　　６００　ｍ　ｕ　。

０．０７〜０．１６）に調整した。

供試化合物 Ｎｏ、１　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−（［１−（Ｎ−ヒドロキシカルバモ
イルメチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−
セフェムー４−カルボキシレート　硫酸塩（シン異性体
） Ｎｏ、２　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−＋　［１−（Ｎ−、ヒドロキシ−Ｎ
−メチルカルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオ
メチル）　−△３−セフェムー４−カルボキシレート　
２硝酸塩（シン異性体）ＮｏＪ　　　（６Ｒ，７Ｒ）−
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
エトキシイミノアセトアミド］　−３−（［１−（Ｎ−
ヒドロキシカルバモイルメチル）−４−ピリジニオｊチ
オメチルｌ−△３−セフェム−４−カルボキシレート　
２硝酸塩（シン異性体） Ｎｏ、４　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（１−メチルエトキ
シイミノ）アセトアミド］　−３−（［１〜（Ｎ−ヒド
ロキシカルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオメ
チル）　−△３−セフェムー４〜カルボキシレート　硫
酸塩（シン異性体）Ｎｏ、５　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−
７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］　−３−［１−（Ｎ−メ
トキシカルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオメ
チル−△３−セフェムー４−カルボキシレート硫酸塩（
シン異性体） Ｎｏ、６　　　　　（６Ｒ，７Ｒ）　　−７−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド］　−３−［１−［Ｎ−（３−ピラゾー
ルイル）カルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオ
メチル）−△３−セフェムー４−カルポキシレー）−（
シン異性体） Ｎｏ、７　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−カルボキシメチルイ
ミノアセトアミド］　−３−（［１−Ｎ−ヒドロキシカ
ルバモイルメチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−
△３−セフェムー４−カルボキシレート　（シン異性体
） Ｎｏ、８　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−ｆ　［１−（ウレイドカルボニルメ
チル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△３−セフェ
ムー４−カルボキシレート（シン異性体） Ｎｏ、９　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２＝ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド］　−３−ｆ　［１−（Ｎ−アセチルヒドラジ
ノ−Ｎ゛−カルボニルメチル）−４−ピリジニオコチオ
メチル）−△３−セフェムー４−カルボキシレート　（
シン異性体）Ｎｏ、１０　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−
［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］　−３−１［１−（Ｎ−（２
−チアゾールイル）カルバモイルメチル）−４−ピリジ
ニオコチオメチル１−△３−セフエム−４−カルボキシ
レート　（シン異性体） Ｎｏ、ｌｌ　　　（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）−２〜シクロペンチルオ
キシイミノアセトアミド］−３−（［１−（ウレイドカ
ルボニルメチル）−４−ピリジニオコチオメチル）−△
３−セフェムー４−カルボキシレート　（シン異性体） （以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキル基、カルバモイル低級ア
   ルキル基、カルボキシ低級アルキル基、ハロゲン置換低
   級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基； Ｒ＾２は水素または低級アルキル基； Ｒ＾３は水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基を
   有することのあるカルバモイル基、スルファモイル基、
   アミノ基、カルバモイルアミノ基、アシルアミノ基、カ
   ルボキシフェニル基または酸素原子、窒素原子および硫
   黄原子よりなる群から選ばれた１〜２個のヘテロ原子を
   含む５員もしくは６員の複素環式基である）で表わされ
   るセフェム誘導体およびそれらの化合物の医薬的に許容
   される塩。