CN1228085A - 新的多环2,3－二氮杂萘衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

新的通式(Ⅰ)的多环2，3－二氮杂萘，特别是2－取代的马杜－2，3－二氮杂萘(10，12，15，16)－四羟基－8－甲氧基－11－甲基－1，9，14－三氧－1，2，6，7，9，14－六氢并四苯并[1，2－g]－2，3－二氮杂萘)及其用途被公开。公开的化合物可有效地抗革兰氏阳性细菌菌株，特别是抗多种耐药性葡萄球菌(MRSA)和抗耐糖酞，例如抗耐万古霉素肠杆菌，因此，适于制备抗菌药物。在通式Ⅰ中，R1是羧烷基或羧芳基，R2和R3各自代表H，酰基(例如CO－烷基，COO－烷基)，当R3代表C1－8链烷酰基时，R1不为取代或未取代的羧苯基。本发明还涉及通式(Ⅰ)化合物的盐、酰胺和酯。

Description

新的多环2，3-二氮杂萘衍生物及其应用
本发明涉及新的多环2，3-二氮杂萘衍生物，特别是2-羧烷基-和2-羧芳基-取代的马杜-2，3-二氮杂萘(maduraphthalazines)(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)及其盐、酯和酰胺。它们构成具有较强抗葡萄球菌，特别是抗革兰氏阳性葡萄球菌，并且尤其是抗多种耐药性葡萄球菌(MRSA)和耐药性肠球菌抗菌作用的物质，并且可用于抵抗人类和动物感染性疾病。这些化合物适用于制备很多不同的药物制剂和应用形式。
该化合物是迄今第一个有代表性的未知环系统，即并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘。它们是由通过生化途径，从actinomadura rubra得到的马杜-羟基内酯或马杜酸(maduranic acid)衍生的(W.Fleck，D.G.Strauss，J.Meyer，Z.Allg.Mikrobiol. 18，368-398(1978))。Paulus及其同事阐明了马杜羟基内酯的结构(E.F.Paulus，K.Dornberger，W.Werner，D.Fenske，Acta Cryst.(1994) C50，2064-2067)。马杜羟基内酯本身仅仅表现出不能令人满意的生物学功效。马杜羟基内酯形成部分苯并四苯醌类，尤其，最近已知其中的benanomycins和pradimycins可用作重要的抗真菌物质(T.Oki in“Recent Progress in Antifungal Chemotherapy”，Eds.H.Yamaguchi，G.S.Kobayachi，H.Takahashi，Marcel Dekker，Inc.，New York，Basle，Hong Kong，1992，38页)。
本发明提供2-取代，特别是2-羧烷基-和2-羧芳基-取代的马杜-2，3-二氮杂萘(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-11-甲基-1，9，14，-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)和相应的盐、酯和酰胺，也涉及其应用。就这些化合物而言，已致力于增加抗菌剂范围，特别是有效地抗革兰氏阳性菌和尤其有效地抗多种耐药性葡萄球菌的制剂。这些新化合物有利于实现本发明目的，因为迄今已知的化合物或抗感染制剂具有一系列不足之处，如不能有效地抗高度耐药性的菌株(W.Witte，C.Braulke，D.Heuck，C.Cuny；“Analysis of nosocomial outbreak withmultiple-and methicillin-resistant Staphylococcus aureus(MRSA)inGermany：implications for hospital hygiene”，Infection  22，(1994)，Suppl.2，128-134；G.M.Eliopulos，“Increasing problems in the therapy ofenterococcal infection”，Eur.J.Clin.Microbiol.Infect.Dis.12，(1993)409-412)。
通过提供新的通式I多环2，3-二氮杂萘衍生物及其式I化合物的盐、酯和酰胺实现本发明目的，其中R1代表羧烷基或羧芳基并且R2和R3彼此独立地代表氢或酰基，条件是如果R3代表C1-8链烷酰基，那么R1不为取代或未取代的羧苯基。
在本发明范围内，术语“烷基”(也包括复合词形式，如烷氧基或羧烷基)代表C1-10烷基，它可以是直链或支链的烷基，优选C1-4烷基，同时芳基(包括在下文中进一步引用的任何一种芳基或复合词形式如芳烷基)是指取代的或未取代的芳基，特别是相应的苯基，其取代基可以是OH，O-烷基，O-芳基，卤素，烷基或芳基。在本发明范围内，术语“酰基”主要是指C1-8链烷酰基，C1-8烷氧基羰基或芳酰基，特别是苯甲酰基或取代的苯甲酰基(其中取代基与取代的芳基中的取代基相同)，和可有可无地由一个或两个C1-4烷基取代的氨基甲酰基。
相应的R1基的实例为式-(CR4R5)n-COY或
Figure A9719736700052
其中R4和R5＝H，烷基或芳基或取代的芳基，n＝1-4，R6＝H，烷基，OH，在邻-、间-或对-位的烷氧基或COY在邻-、间-或对-位，并且Y＝OR7，其中R7＝H，烷基，芳基或取代的芳基，碱金属离子，如Na+或K+，或铵离子(NH4 +或一、二或三烷基铵离子或N-甲基-D-葡糖铵盐)，或者Y＝NR8R9，其中R8和/或R9可以是H，烷基，芳基或取代的芳基或芳烷基。如果存在不对称C原子，那么，本发明也涉及相应的D-和L-构型，对映体和非对映体，并且也涉及外消旋物或对映体和非对映体的混合物。
在特别优选的式I化合物中，R1代表羧基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基或代表羧苯基，并且R2和R3代表氢，其中羧基以游离形式或盐形式存在。应该强调的是在实施例中引用的式I化合物及其盐。
例如，通过将式II马杜-羟基内酯或马杜酸(3，9，11，14，15-五羟基-10-甲基-7-甲氧基-1，8，13，-三氧-1，3，5，6，8，13-六氢-并四苯并-[1，2-f]-苯并异呋喃)与肼基烷基羧酸或肼基苯基羧酸或其酯和酰胺反应来制备本发明化合物，以或不以其盐形式存在。在适宜的溶剂如冰醋酸下进行该反应。反应温度通常为溶剂的沸腾温度，并且反应时间可在1-几小时范围内变化。
可以用本领域已知的方法，将本发明制备的式I化合物转化为其它式I化合物。因此，可通过加碱皂化，例如用2M苛性苏打皂化，并接着酸化，例如用2M盐酸酸化，将所制备的并且其中Y＝O-烷基的式I化合物转化为相应的酸(式I中Y＝OH)。或者，可通过在第二步将酚OH基酰化，将所制备的并且其中R2或R3＝H的式I化合物转化为O-酰基衍生物，它与其中R2或R3＝H或酰基的式I相符(例如-CO-烷基或-COO-烷基)。通过使用将酚OH酰化的常规方法，例如通过酸酐方法(例如乙酸酐或丙酸酐)或通过氯甲酸酯的方法(例如氯甲酸甲酯)，在碱性溶液，例如在2M苛性苏打或在四氢呋喃/三乙胺中进行该反应步骤。反应温度可在-20℃-+20℃范围内变化。
可通过常规方法，将所得到的其中Y＝OH的化合物转化为其中Y＝OR7的相应的盐，其中R7可以为碱金属离子(例如Na，K)或铵离子(NH4，一、二或三烷基铵离子，例如三乙铵离子或N-甲基-D-葡糖铵离子)。可通过常规方法(例如通过重结晶或柱色谱)将所合成的化合物纯化。
本发明制备的化合物抑制细菌，特别是革兰氏阳性菌，尤其是多种耐药性葡萄球菌和肠球菌的生长。特别重要的方面是，该化合物也非常有效地抗耐喹诺酮葡萄球菌和非常有效地抗多种耐药性菌株(MRSA)，并且甚至非常有效地抗耐糖肽菌株，例如抗耐万古霉素的医院菌株。
在DIN 58940(部分8)micro-broth稀释试验中测定抗下列细菌菌株的该化合物的最小抑制浓度(MIC)：金黄色葡萄球菌，菌株8325-4(敏感的葡萄球菌菌株，它是该菌种中有代表性菌株)，NCTC 6571(敏感的国际对照菌株)，108/83(无喹诺酮耐受性的“老”MRSA)，134/94(具有喹诺酮耐受性的“新”MRSA)，表皮葡萄球菌CCM 2124(敏感的对照菌株)，Enterococcus faecium 70/90(耐万古霉素菌株)和64/3(敏感菌株)。在该试验中，用已知物万古霉素、替考拉宁和环丙沙星作对照，尽管它们在结构上是不同的。
在表中比较抗菌试验的结果。结果表明，本发明制备的物质具有对某些菌株的抑制作用，其作用明显超过对照物的作用，并且能够有效地克服细菌的耐药性。
由于它们的抗菌性，通式I化合物适用于作为抗细菌感染，特别是抗多种耐药性葡萄球菌感染的药物。就类似的疾病而言，式I化合物可单独或与生理上适宜的辅助物质或支持材料一起使用，其中，原则上，所有常规药理应用形式和生理上适宜的剂量都是可以的。通过口服或非肠道例如通过静脉应用。
                       实施例实施例1物质1：
2-(4-羧苯基)-马杜-2，3-二氮杂萘(2-(4-羧苯基-10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2g]-2，3-二氮杂萘)，式I，其中R1＝4-羧苯基，R2，R3＝H，C33H22N2O10(606.54)。
将100mg(0.2mmoles)马杜羟基内酯(80％)和50mg 4-肼基-苯甲酸(0.2mmoles)的混合物在10ml冰醋酸中煮沸回流4小时。将所得到的红色结晶用乙醚洗涤。
将该物质通过制备DC(Merck预先准备好的1mm Si 60板，流动相CH2Cl2/CH3OH(9∶1))溶解在THF中，过滤并用石油醚沉淀。产量78mg(63％理论值)，m.p.＞350℃，通过HPLC(Eurospher，乙腈/水(3∶2))测定的纯度：94.7％，t＝9.4分钟，DC(Merck Alufolie Si 60)，流动相CH2Cl2/CH3OH(9∶1))，Rf＝0.77，
MS FAB(3NBA)[M+H]+：质量数实测值＝607.1，
1H NMR(DMSO-D6)：d(ppm)＝14.1，13.6，12.98，11.2(4H，s，10-，12-，15-，16-OH)8.6(1H，s，4-CH)7.3和7.5(2x1H，s，5-CH和13-CH)，7.8，7.83，8.08，8.12(4H，2-亚苯基)，3.85(3H，s，8-OCH)2.1(3H，s，11-CH3)。实施例2物质2：
2-乙氧基羰基甲基-马杜-2，3-二氮杂萘(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-2-乙氧基羰基-甲基-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)，式I，其中R1＝CH2COOC2H5，R2，R3＝H，C30H24N2O10(572.53)。
在搅拌下，将1g马杜酸(97％)(2mmoles)和400mg肼基乙酸乙酯盐酸盐(2.5mmoles)的混合物在20ml冰醋酸中煮沸2小时。吸滤后，将产品用水和冰醋酸充分洗涤并在冰醋酸中重结晶。淡红色结晶，m.p.324-325℃(分解)。产量：622mg(54％理论值)。通过HPLC(Nucleosil RP18，乙腈/水(3∶2))测定纯度：98.14％，t＝10.45分钟，
DC(Merck Alufolie Si 60)：乙酸丁酯/冰醋酸(4∶1))，Rf＝0.87，
MS FAB(3NBA)[M+H]+：质量数实测值＝573.1，
1H NMR(DMSO-D6)：d(ppm)＝14.07，13.56，12.77，11.18(4xH，s，10，12，15和16-OH)8.50(1H，s，4-CH)7.40和7.28(2H，s，5-CH和13-CH)，4.97(2H，s，NCH2)4.15-4.25(2H，q，乙基的CH2)，3.81(3H，s，8-OCH3)2.08(3H，s，10-CH3)，1.20-1.268(3H，t，乙基的CH3)。实施例3物质3：
2-羧甲基-马杜-2，3-二氮杂萘
(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-2-羧甲基-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)，式I，其中R1＝CH2COOH，R2，R3＝H，C28H20N2O10(544.47)。
将570mg(1mmoles)2-乙酯基甲基-马杜-2，3-二氮杂萘(物质2)在35ml 2M苛性苏打水溶液中放置1天。随后，将产品用2M盐酸酸化。通过重结晶或通过在冰醋酸中煮沸或通过溶解在四氢呋喃中并用石油醚沉淀，将所得到的红色结晶纯化，m.p.234-236℃(分解)，产量：322mg(59％理论值)。
通过HPLC(Nucleosil RP18，乙腈/水(3∶2))测定纯度：99.8％，t＝0.87分钟，
DC(Merck Alufolie Si 60)：乙酸丁酯/冰醋酸(4∶1))，Rf＝0.31，MS FAB(3NBA)[M+H]+：质量数实测值＝545.0，
1H NMR(CDCl3)：d(ppm)＝14.0，13.5，12.8，11.2(4H，s，10，12，15和16-OH)8.42(1H，s，4-CH)7.2和7.3(2H，s，5-CH和13-CH)，3.9(3H，s，7-OCH3)，2.9和2.5(2x2H，s，6-和7-CH2)，2.1(3H，s，10-CH3)，
13C NMR(CDCl3)28 C原子；d(ppm)：187.66和185.54(醌基)，169.0(2-COOH)，61.04(OCH3)，52.30(NCH2)，29.21和22.21(6-和7-CH2)，8.17(11-CH3)。
13C NMR DEPT 135：d(ppm)：139.44(CH＝N)，114.19，106.06(2x ArH)，60.79(8-OCH3)，52.04(NCH2)，29.05，21.96(2xCH2)，7.92(11-CH3)。
可通过在适宜的溶剂例如四氢呋喃中，加入胺例如三乙胺或N-甲基-D-葡糖胺，从物质3得到水溶性三烷基铵盐，例如三乙铵盐或N-甲基-D-葡糖铵盐。实施例4物质4：
2-(D，L-a-羧丙基)-马杜-2，3-二氮杂萘(10，12，15，16-四羟基-8-甲氧基-2-(D，L-羧丙基)-11-甲基-1，9，14-三氧-1，2，6，7，9，14-六氢-并四苯并-[1，2-g]-2，3-二氮杂萘)，式I，其中R1＝D，L-a-羧-丙基，R2，R3＝H，C30H24N2O10(572.15)。
将2g(4.1mmoles)马杜羟基内酯和0.52g(4.4mmoles)D，L-a-肼基丁酸的混合物在50ml冰醋酸中煮沸回流2小时。放置过夜后，将暗红色结晶吸滤，用乙醚洗涤并在冰醋酸中重结晶。产量：1.8g(76％理论值)，m.p.225-230℃(分解)，通过HPLC(RP18 Eurospher 100 C7，乙腈/水(3∶2)+0.05％三氟乙酸)测定纯度：99.6％，t＝13.3分钟，
DC(Merck Alufolie Si 60)：乙酸丁酯/冰醋酸(4∶1))，Rf＝0.79，
MS FAB(3NBA)[M+H]+：质量数实测值＝573.4，
1H NMR(DMSO-D6)d(ppm)＝14.1，13.6，12.9，11.3(4H，s，10，12，15和16-OH)8.5(1H，s，4-CH)7.2和7.4(2H，s，5-CH和13-CH)，5.3(1H，d，NCH)，3.9(3H，s，7-OCH3)，2.0(3H，s，10CH3)，0.9(3H，s，脂族CH3)。
13C NMR(DMSO-D6)Dept 135：d(pppm)：29.48，22.43，22.22(3xCH2)。
实施例中所使用的缩写具有下列含义：
DC-薄层色谱
THF-四氢呋喃
HPLC-高性能液相色谱
min-分钟
m.p.-熔点
MS-质谱
NMS-核磁共振表
       马杜-2，3-二氮杂萘衍生物抗各种革兰氏阳性菌株的功效物质       MIC(mg/ml)
       金色葡萄球菌                    表皮葡萄      肠球菌
       8325-4a)108/83b)134/94c)  NCTC  球菌
                                 6571  CCM2124 70/90 64/31.         0.5     0.25    0.5      ＜0.125＜0.125 0.5   0.53.         0.063   0.063   0.25     ＜0.125＜0.125 2     0.54.         0.063   0.032   0.016万古霉素   0.5     0.5     0.5             0.5     1024  ＜0.25替考拉宁   0.5     0.5     0.5             0.5     256   ＜0.25环丙沙星   0.25    0.25    16.0            0.25    1     ＜0.25
a)敏感的金黄色葡萄球菌菌株，该菌种的代表
b)“老”MRSA(无喹诺酮耐受性)
c)“新”MRSA(具有喹诺酮耐受性)

Claims (8)

1)、通式I的多环2，3-二氮杂萘衍生物及其式I化合物的盐、酯和酰胺
Figure A9719736700021
其中R1代表羧烷基或羧芳基并且R2和R3彼此独立地代表氢或酰基，条件是如果R3代表C1-8链烷酰基，那么R1不为取代或未取代的羧苯基。
2)、权利要求1的式I化合物，其中R1代表式-(CR4R5)n-COY或其中R4和R5＝H，烷基或芳基或取代的芳基，n＝1-4，R6＝H，烷基，OH，或烷氧基并且Y＝OR7，其中R7＝H，烷基，芳基或取代的芳基，碱金属离子或铵离子，或者Y＝NR8R9，其中R8和R9彼此独立地代表H，烷基，芳基或取代的芳基或芳烷基。
3)、权利要求1的式I化合物，其中R1代表羧基-C1-4烷基或C1-4烷氧基羰基-C1-4烷基或代表羧苯基，并且R2和R3为氢，其中羧基以游离形式或盐形式存在。
4)、盐形式的权利要求1的式I化合物。
5)、权利要求2的式I化合物，其中R7代表三烷基铵离子或N-甲基-D-葡糖铵离子。
6)、权利要求1的2-羧甲基-马杜-2，3-二氮杂萘及其盐。
7)、权利要求1-6任一项的式I化合物在药物制备中的用途。
8)、含权利要求1-6任一项的式I化合物和一种或多种药用支持材料的药物。
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