JPH02231477A - 新規置換キノリンカルボン酸の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規置換キノリンカルボン酸の製造法に関する
． ナリジクス酸、ピロミド酸及びビペミド酸はダラム陰性
菌感染症に有効な安全性の高い合成抗菌剤として臨床的
に広く用いられている。しかしながら、これらの薬剤は
、ダラム陽性菌あるいは難治性感染症の原因菌の一つで
あり有効な薬剤が少ない緑臘菌に対して非常に弱い抗菌
力しか有していない。本発明者らは、先に１−（２−フ
ルオロエチル）−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の６位にフッ素原子、７位にビベラ
ジン又は置換ビベラジンを有する化合物が緑臘菌を含む
グラム陰性菌並びにダラム陽性菌に対して強い抗菌力を
有することを報告した［日本薬学会第９８年会（昭和５
３年４月、岡山）、講演要旨集、Ｐ．２３３　、特開昭
５５−４７６５８号］。本発明者らはその後この関連化
合物について、更に検討し、その内から１位にフルオロ
エチル基、６位及び８位にフッ素原子、７位に４−メチ
ルビベラジンを同時に有する６，７．８−１り置換体は
、６．７一又は７．８−ジ置換体よりもより強い抗菌力
を有し、またこの化合物は試験管内では構造的に近縁の
化合物と略同等であるが、より実際面の用途に近い生体
内の試験では、高い抗菌力が見出された。

本発明は下記の式［１１で表されるかかる置換キノリン
カルボン酸 に塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、メタ
ンスルホン酸等の有機酸塩等が例示できる。

而して本発明は、上記化合物の製造法を下記の通り開示
する．すなわち 式［ＩＴ］ ｎ で表される化合物と次の式　［＋１１１並びにその生理
学的に許容される塩及び水和物の製造法を提供するもの
である． 式［１１の化合物の塩としてはナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、セリウム、
クロム、コバルト、銅、鉄、銀、亜鉛等の金Ｒ塩及び有
機塩基の塩、更で表される化合物とを反応させることに
より式［Ｉ］ で表される置換キノリンカルボン酸、並びにその塩及び
水和物の製造法を堤供する。

本反応は、溶媒中又は無溶媒下、脱酸剤の存在下反応さ
せるのが望ましいが、 を過剰に用いて脱酸剤あるいは溶媒を兼ねさせてもよい
。

本発明の方法より製造される化合物はこれを活性成分と
して含有する！！薬組成物として有用である． 本発明化合物の人及び動物（魚類を含む）の治療及び予
防のためには一般の薬学的な投与形式が用いられる．明
確な投与形式及び投与基準は治療又は予防する個体の状
況に応じて適宜選択する事ができる． 剤型の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤、軟膏
剤等を例示する事ができる． 軟膏剤等の有機基剤を用いる製剤においては本発明化合
物中の銀、亜鉛、セリウム等の金属塩の使用も好ましく
、有機基剤との親和性にも優れている。

本発明の内容を更に具体的に説明するため、以下の実施
例を述べる。

実施例 ６．７．８−１−リフルオ口−１．４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステルａ．ａ
ｇ、無水炭酸カリウム２．２ｇ，　　Ｉ　−プロムー２
−フル才ロエタン３．８ｇ及びヨウ化ナトリウム４．５
ｇ’ｋ　ＤＭＦ　３０　ａ．ＩＬに加え９０〜１００℃
で１０時間攪拌した。

次いで溶媒を留去し残渣に水を加えて塩化メチレンで抽
出し、水洗、乾燥の後溶媒を留去した。

この残漬に１８％塩酸１４ａ＋ｕ及びエタノール１４＋
ｏｆ及び水１４ＩＩｌλを加え氷玲し、析出結晶を濾取
し、ＤＭＦ一エタノール混合溶媒（１：２）より再結晶
し、１−（２−フルオロエチル）−６．７．８−トリフ
ルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸を白色粉末として０．３４ｇを得た． ｍｐ　：　２０８　〜２１０℃ 分析値　Ｃ＋ＪｔＮＯ３Ｆ４ Ｃ　　　　Ｈ　　　　Ｎ 計算値ｆ％）　　４９．８４　　２．４４　　　４．［
ｌ４実測値（豹　４９．８６　　２Ｊ７　　　５．０１
上記化合物の１−（２−フルオロエチル）−６．７．８
−トリフル才口−１．４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸０．１２ｇ及び１−メチルピペラジ
ン０．３４ｇをピリジン３１１１ＪＺに加え油浴上１４
０℃で６時間還流した。

次いで溶媒を留去し酢酸でｐ｝Ｉを４にし、熱時不溶物
を濾去した。この濾液に塩酸を加え９Ｈを１にし、析出
結晶を濾取し、水から再結晶した。

６．８−ジフルオ口−１−（２−フルオロエチル）−１
．４−ジヒドロ−４−オキソー７−（４−メチル−１−
ピベラジニル）一キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を黄
色針状晶とし，て０．０８ｇ得た。

ｍｐ　：　２８９〜２７１　’ｌ：　（分解）分析値　
Ｃ＋ｔＨ＋ａＮｓＯ３Ｆｓ・ＨＣＩＣ　　　　　　　Ｈ
　　　　　　　Ｎ 計算値鴎）　　５０．３２　　４．７２　　１０．３６
実測値鴎）　　５０．１２　　４．９７　　１０．２４
参考例１ 実施例で得た化合物（以下本発明化合物という）につい
て抗菌試験を行った．その結果は第１表に示す通りであ
る．試験方法は日本化学療法学会指定の方法［日本化学
療法学会編＝Ｒ少発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定法改定に
ついて、日本化学療法学会雑誌、２２巻６号、１１２８
〜１１２８頁（１９７４年）］に準じた。

本発明化合物は第１表に示したようにダラム陰性菌に対
し極めて強い抗菌活性を示すと同時にダラム陽性菌の中
でもブドウ球菌に対し強い活性を示した。

第　　１ 表 参考例２ 特開昭５５−４７６５８号の実施例２２，２３，３０．
３１を比較化合物１〜４とし、これら及びノルフロキサ
シンについて、上記参考例１と同様の試験を行ない、そ
の結果を本発明化合物と比較して第２表に示した。

比較化合物１ ｎ 比較化合物２ ロ 比較化合物３ 比較化合物４ ノルフロキサシン 上記第２表の試験管内抗菌活性の試験結果から、本発明
化合物は比較化合物と同等の広い抗菌活性を有する宥用
性が認められた。

またこれに加え、本発明化合物は優れた生体内抗菌活性
が認められ、比較化合物に比べて下記の如くその生体内
抗菌活性は特に優れ丁いた。

参考例３　マウス全身感染治療実験による生体内抗菌活
性、及び比較化合物２，３． ４との比較 本発明化合物の生体内における抗菌活性をマウス全身感
染治療実験で調べ、その結果を下記第３−１表に示した
。

また比較化合物２，３．４と比較してその結果を第３−
２表に示した。

全身感染マウスは雄性マウス（体重２０±２ｇ）の腹腔
内に、５％ムチンを含む滅菌したブレンハートインフユ
ージョンブイヨン０．５ｎ＋４２に病原菌を懸濁（大腸
菌のみは滅菌生理食塩水０．５ｍｊ２に懸濁）したもの
を注射して作製した。

化合物は感染直後と４時間後の２回経口投与し、その後
１週間観察して、動物の５０％を救うのに有効な投与量
（　ＥＤ５。）をプロビット法により計算し判定した。

本発明化合物は各菌種による全身感染防御効果において
比較化合物２，３．４に比べ著しく優れていた。

なお比較化合物１は、大腸菌（　Ｅ．ｃｏｌｉ　ＭＬ４
７０７）に対する生体内抗菌活性において下記第３−１
表に示す通り殆ど効果が無かったので他の試験は行なわ
なかった。

第３−１表 マウス全身感染治療実験に対する効果 （経口投与） 第３−２表 マウス全身感染治僚実験に対する効果（経口投与）参考
例４　チャイニーズハムスターＣ｝ＩＬ細胞に対する細
胞毒性についての本発明化 合物と比較化合物２，３．４との比 較 本発明化合物の動物細胞に対する毒性をチャイニーズハ
ムスターＣＨＬ細胞の生育阻害実験で調べ、比較化合物
２，３．４と比較し、結果は第４表に示した． １０％牛胎仔血清を含むイーグルスミニマムエッセンシ
ャル培養液に細膓を３　ｘ　１０’　ｃｅｌｌｓ／ｔｎ
Ｊｌの濃度に懸濁し、その懸濁液（１ｍｊ２）を上記培
養液３　　ｍＩｌを含むガラスプレートを加え、３７℃
、５％炭酸ガス−９５％空気条件下で培養した。翌日、
培養液を５０μｇ７ｍｆｌの化合物を含む上記培養液４
　ｍｉに交換し、更に３日間培養した．３日後に生細胞
数を数え、各化合物について生育阻害バーセントを算出
した．本発明化合物は細菌細胞に対しては前記第２表で
示す如く比較化合物２，３．４と概ね同等の試験管内抗
菌活性を有するが、動物細胞に対する毒性は比較化合物
２，３．４に比して更に低く、選択毒性に優れている。

第４表 ＮＦＬＸ　：ノルフロキサシン

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ で表される化合物と次の式［III］ ▲数式、化学式、表等があります▼［III］ で表される化合物とを反応させることにより式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ で表される置換キノリンカルボン酸、並びにその塩及び
   水和物の製造法。