JPH0427235B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規置換キノリンカルボン酸の製造法
に関する。 ナリジクス酸、ピロミド酸及びピペミド酸はグ
ラム陰性菌感染症に有効な安全性の高い合成抗菌
剤として臨床的に広く用いられている。しかしな
がら、これらの薬剤は、グラム陽性菌あるいは難
治性感染症の原因菌の一つであり有効な薬剤が少
ない緑膿菌に対して非常に弱い抗菌力しか有して
いない。本発明者らは、先に１−（２−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸の６位にフツ素原子、７位に
ピペラジン又は置換ピペラジンを有する化合物が
緑膿菌を含むグラム陰性菌並びにグラム陽性菌に
対して強い抗菌力を有することを報告した［日本
薬学会第98年会（昭和53年４月、岡山）、講演要
旨集、P233、特開昭55−47658号］。本発明者ら
はその後この関連化合物について、更に検討し、
その内から１位にフルオロエチル基、６位及び８
位にフツ素原子、７位に４−メチルピペラジンを
同時に有する６，７，８−トリ置換体は、６，７
−又は７，８−ジ置換体よりもより強い抗菌力を
有し、またこの化合物は試験管内では構造的に近
縁の化合物と略同等であるが、より実際面の用途
に近い生体内の試験では、高い抗菌力が見出され
た。 本発明は下記の式［］で表されるかかる置換
キノリンカルボン酸 並びにその生理学的に許容される塩及び水和物の
製造法を提供するものである。 式［］の化合物の塩としてはナトリウム、カ
リウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウ
ム、セリウム、クロム、コバルト、銅、鉄、銀、
亜鉛等の金属塩及び有機塩基の塩、更に塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸塩、酢酸、乳酸、メタンス
ルホン酸等の有機酸塩等が例示できる。 而して本発明は、上記化合物の製造法を下記の
通り開示する。すなわち 式［］ で表される化合物と次の式［］ で表される化合物とを反応させることにより式
［］ で表される置換キノリンカルボン酸、並びにその
塩及び水和物の製造法を提供する。 本反応は、溶媒中又は無溶媒下、脱酸剤の存在
下反応させるのが望ましいが、 を過剰に用いて脱酸剤あるいは溶媒を兼ねさせて
もよい。 本発明の方法より製造される化合物はこれを活
性成分として含有する製薬組成物として有用であ
る。 本発明化合物の人及び動物（魚類を含む）の治
療及び予防のためには一般の薬学的な投与形式が
用いられる。明確な投与形式及び投与基準は治療
又は予防する個体の状況に応じて適宜選択する事
ができる。 剤型の代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤、軟膏剤等を例示する事ができる。 軟膏剤等の有機基剤を用いる製剤においては本
発明化合物中の銀、亜鉛、セリウム等の金属塩の
使用も好ましく、有機基剤との親和性にも優れて
いる。 本発明の内容を更に具体的に説明するため、以
下の実施例を述べる。 実施例 ６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエ
ステル0.8ｇ、無水炭酸カリウム2.2ｇ、１−ブロ
ム−２−フルオロエタン3.8ｇ及びヨウ化ナトリ
ウム4.5ｇをDMF30mlに加え90〜100℃で10時間
撹拌した。 次いで溶媒を留去し残渣に水を加えて塩化メチ
レンで抽出し、水洗、乾燥の後溶媒を留去した。 この残渣に18％塩酸14ml及びエタノール14ml及
び水14mlを加え氷冷し、析出結晶を濾取し、
DMF−エタノール混合溶媒（１：２）より再結
晶し、１−（２−フルオロエチル）−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキ
ノリン−３−カルボン酸を白色粉末として0.34ｇ
を得た。 mp：208〜210℃ 分析値 C₁₂H₇NO₃F₄ Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 49.84 2.44 4.84 実測値(%) 49.86 2.37 5.01 上記化合物の１−（２−フルオロエチル）−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸0.12ｇ及び１−
メチルピペラジン0.34ｇをピリジン３mlに加え油
浴上140℃で６時間還流した。 次いで溶媒を留去し酢酸でPHを４にし、熱時不
溶物を濾去した。この濾液に塩酸を加えPHを１に
し、析出結晶を濾取し、水から再結晶した。 ６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチ
ル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−キノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩を黄色針状晶として0.08ｇ得た。 mp：269〜271℃（分解） 分析値 C₁₇H₁₈N₃O₃F₃・HCl Ｃ Ｈ Ｎ 計算値(%) 50.32 4.72 10.36 実測値(%) 50.12 4.97 10.24 参考例 １ 実施例で得た化合物（以下本発明化合物とい
う）について抗菌試験を行つた。その結果は第１
表に示す通りである。試験方法は日本化学療法学
会指定の方法［日本化学療法学会編：最少発育阻
止濃度（MIC）測定法改定について、日本化学
療法学会雑誌、22巻６号、1126〜1128頁（1974
年）］に準じた。 本発明化合物は第１表に示したようにグラム陰
性菌に対し極めて強い抗菌活性を示すと同時にグ
ラム陽性菌の中でもブドウ球菌に対し強い活性を
示した。

【表】 参考例 ２ 特開昭55−47658号の実施例22，23，30，31を
比較化合物１〜４とし、これら及びノルフロキサ
シンについて、上記参考例１と同様の試験を行な
い、その結果を本発明化合物と比較して第２表に
示した。 比較化合物１ 比較化合物２ 比較化合物３ 比較化合物４ ノルフロキサシン

【表】

【表】 上記第２表の試験管内抗菌活性の試験結果か
ら、本発明化合物は比較化合物と同等の広い抗菌
活性を有する有用性が認められた。 またこれに加え、本発明化合物は優れた生体内
抗菌活性が認められ、比較化合物に比べて下記の
如くその生体内抗菌活性は特に優れていた。 参考例 ３ マウス全身感染治療実験による生体内抗菌活
性、及び比較化合物２，３，４との比較 本発明化合物の生体内における抗菌活性をマウ
ス全身感染治療実験で調べ、その結果を下記第３
−１表に示した。 また比較化合物２，３，４と比較してその結果
を第３−２表に示した。 全身感染マウスは雄性マウス（体重20±２ｇ）
の腹腔内に、５％ムチンを含む滅菌したブレンハ
ートインフユージヨンブイヨン0.5mlに病原菌を
懸濁（大腸菌のみは滅菌生理食塩水0.5mlに懸濁）
したものを注射して作製した。 化合物は感染直後と４時間後の２回経口投与
し、その後１週間観察して、動物の50％を救うの
に有効な投与量（ED₅₀）をプロビツト法により
計算し判定した。 本発明化合物は各菌種による全身感染防御効果
において比較化合物２，３，４に比べ著しく優れ
ていた。 なお比較化合物１は、大腸菌（E.coli
ML4707）に対する生体内抗菌活性において下記
第３−１表に示す通り殆ど効果が無かつたので他
の試験は行なわなかつた。

【表】

【表】 参考例 ４ チヤイニーズハムスターCHL細胞に対する細
胞毒性についての本発明化合物と比較化合物
２，３，４との比較 本発明化合物の動物細胞に対する毒性をチヤイ
ニーズハムスターCHL細胞の生育阻害実験で調
べ、比較化合物２，３，４と比較し、結果は第４
表に示した。 10％牛胎仔血清を含むイーグルスミニマムエツ
センシヤル培養液に細胞を３×10⁴cells／mlの濃
度に懸濁し、その懸濁液（１ml）を上記培養液３
mlを含むガラスプレートを加え、37℃、５％炭酸
ガス−95％空気条件下で培養した。翌日、培養液
を50μｇ／mlの化合物を含む上記培養液４mlに交
換し、更に３日間培養した。３日後に生細胞数を
数え、各化合物について生育阻害パーセントを算
出した。 本発明化合物は細菌細胞に対しては前記第２表
で示す如く比較化合物２，３，４と概ね同等の試
験管内抗菌活性を有するが、動物細胞に対する毒
性は比較化合物２，３，４に比して更に低く、選
択毒性に優れている。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式［］ で表される化合物と次の式［］ で表される化合物とを反応させることにより式
   ［］ で表される置換キノリンカルボン酸、並びにその
   塩及び水和物の製造法。