KR0157593B1 - 새로운 카바페넴화합물 및 그 제조방법 - Google Patents

새로운 카바페넴화합물 및 그 제조방법

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KR0157593B1 KR1019960001555A KR19960001555A KR0157593B1 KR 0157593 B1 KR0157593 B1 KR 0157593B1 KR 1019960001555 A KR1019960001555 A KR 1019960001555A KR 19960001555 A KR19960001555 A KR 19960001555A KR 0157593 B1 KR0157593 B1 KR 0157593B1
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Abstract

본 발명은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 폭넓은 항균력을 보여주며 여러 가지 내성균에도 강력한 항균력을 나타내므로 약리학적으로 유용하게 사용되는 신규의 카바페넴화합물 및 그유도체에 관한 것으로 구체적으로 다음 일반식(I)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기식(I)에서 R1과 R3는 수소, 메틸, 에틸, -n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등의 알킬기 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기이거나 페닐, 할로페닐, 니트리페닐, 저급 알콕시페닐 등의 아릴기이다. 여기에서 R1과 R3는 서로 같거나 다를 수가 있다. R2는 수소 또는 베타락탐 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호되는 예를들면 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라메톡시 벤질옥시카르보닐, 포르밀 그리고 트리플루오르 아세틸기등이다.

Description

새로운 카파페넴화합물 및 그 제조방법
상기식(Ⅰ)에서 R1과 R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프리필, n-부틸, t-부틸 등의 알킬기 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기이거나 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 저급 알콕시페닐 등의 아릴기이다. 여기에서 R1과 R3는 서로 같거나 다를 수가 있다. R2는 수소 또는 베타락탐 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호기로 예를 들면 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라메톡시 벤질옥시 카르보닐, 포르밀 그리고 트리플루오르 아세틸기등이다.
본 발명은 그람 양성균과 그람 음성균에 대해 폭넓은 항균력을 보여주며 여러 가지 내성균에도 강력한 항균력을 나타내므로 약리학적으로 유용하게 사용되는 신규의 카바페넴화합물 및 그 염의 유도체에 관한 것으로 구체적으로 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물에 관한 것이다.
상기식(Ⅰ)에서 R1과 R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프리필, n-부틸, t-부틸 등의 알킬기 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기이거나 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 저급 알콕시페닐 등의 아릴기이다. 여기에서 R1과 R3는 서로 같거나 다를 수가 있다. R2는 수소 또는 베타락탐 화합물에서 일반적으로 사용되는 보호기로 예를 들면 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라메톡시 벤질옥시 카르보닐, 포르밀 그리고 트리플루오르 아세틸기등이다.
상기식(Ⅰ)에서 약제학적으로 유용한 염은 염산, 황산, 인산, 브로모수소산 같은 무기산의 염이거나 초산, 시트릭산, 벤조익산, 숙신산, 푸마르산, 만델산, 말릭산, 메틸술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 유기산염이다.
본 발명의 제조공정을 살펴보면 다음과 같다.
상기식(Ⅱ)에서 R1과 R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 것과 동일하다. 상기 반응은 -7℃에서 0℃까지의 온도가 적당하며 반응용매로는 무수용매가 바람직하다. 적당한 유기용매로는 아세토니트릴, 피로피오니트릴 같은 저급 니트릴 용매, N,N-디메틸포름아미드 같은 아미드, 에틸아세테이트 같은 에스테르, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 같은 케톤, 디메틸술폭사이드 같은 술폭사이드 및 그들의 혼합용매가 가능하다. 본 발명에서 카바페넴의 3가지 위치에 치환되는 화합물들은 티오닐기와 인화합물을 같는 아미노펩티드의 결합을 이루는 신규의 물질로서 참고예와 같이 합성하였다. 일반식(Ⅰ)의 화합물은 유기용매로 추출, 결정화 및 칼럼크로마토그라피 방법으로 분리 및 정제하였다. 이들 화합물들은 스트렙토코커스속균, 스타필로코커스속균, 코리네박테리움속균, 바실러스속균 등의 그람양성균과 에쉐리키아콜리속균, 크렙시엘라속균, 세라티아마르센스속균, 살모넬라속균, 슈도모나스속균 등의 그람음성균에 대하여 광범위한 항균활성을 나타낸다.
항균활성을 입증하기 위하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 체외적 항균활성 측정법에 의하여 시험하였고 세포탁심과 세픽심을 비교물질로 사용하였다. 체외적 항균활성 측정시험은 다음 방법에 따라 최소억제농도(MIC:Minimum Inhibitory Concentration)을 ㎍/㎖로 표시한다.
이들 화합물의 MIC값은 한천희석법(Agar-dilution method)에 따라 결정하였다. 즉, 2배의 단계희석한 시험화합물 1.5㎖을 시험관에 분주하고, Muller-Hilton Agar 13.5㎖을 가한다. 혼합후 멸균된 페트리디쉬에 부은후 응고시켜 혼합 한천 플레이트상에 시험균 현탁 희석액(약 10cfu/㎖)을 인큐베이터를 이용해 접종한다.
37℃에서 18시간 배양후 시험관의 증식이 억제된 시험화합물의 농도를 MIC로 한다.
표1은 시험화합물들의 MIC를 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 염을 주성분으로 하는 항균제는 주로 주사제(정맥주사제, 근육주사제), 캅셀제, 정제, 산제 등의 경구제와 직장 투여제, 유지성 좌제, 수용성 좌제 등 여러 가지 제형으로 사용된다.
이들의 각종 제제는 일반적으로 쓰여지는 부형제, 중량제, 결합제, 습윤화제, 붕괴제, 표면활성제, 윤활제, 분산제, 완충제, 보존제, 융해보조제, 방부제, 교미교취제, 무통화제 등을 이용하여 제조할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 상세히 설명하되, 이들 실시예에 이하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
[참고예 1]
2-카보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로피오닐-2-아미노에탄티올
2-아미노에탄티올 염산염(5.7g)을 아세토니트릴에 녹이고 질소 조건에서 0℃까지 식힌다. 에틸디이소프로필아민(20㎖), 이미다졸(촉매량), 그리고 트리메틸시릴 클로리드(5.7㎖)를 연속적으로 첨가한 후 0℃에서 1시간, 실온에서 15분간 반응시킨다. 여기에 2-카르보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로피온 산(22.24g)과 아세토니트릴(46㎖), 트리에틸아민(6.35㎖), 에틸클로로포르메이트(4.43㎖)을 혼합한 용액을 첨가한다. 24시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켜 관 크로마토그라피를 하여 목적화합물을 얻는다.
[참고예 2]
2-카보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포노프로피오닐-2-아미노에탄티올
2-아미노에탄티올 염산염(5.7g)을 아세토니트릴에 녹이고 질소 조건에서 0℃까지 식힌다. 에틸디이소프로필아민(20㎖), 이미다졸(촉매량), 그리고 트리메틸시릴 클로리드(5.7㎖)를 연속적으로 첨가한 후 0℃에서 1시간, 실온에서 20분간 반응시킨다. 여기에 2-카르보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포토노프로피온 산(16.53g)과 아세토니트릴(46㎖), 트리에틸아민(6.35㎖), 에틸클로로포르메이트(4.43㎖)을 혼합한 용액을 첨가한다. 24시간 동안 교반한 후 용매를 증발시켜 관 크로마토그라피를 하여 목적화합물을 얻는다.
[실시예 1]
아릴-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디메틸포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.184g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반 해준후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카르보벤질옥시아미노-3-디메틸포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.28g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반 해준후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 2]
아릴-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.184g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카르보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.30g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 3]
아릴-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디페닐포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0,184g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카르보벤질옥시아미노-3-디페닐포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.38g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 4]
아릴-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.184g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카르보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.40g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 5]
벤질-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디메틸포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
벤질-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.209g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카르보벤질옥시아미노-3-디메틸포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.28g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 6]
벤질-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.209g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로프스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카보벤질옥시아미노-3-디에틸포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.30g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 7]
벤질-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디페닐포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.209g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로프스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카보벤질옥시아미노-3-디페닐포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.38g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 8]
벤질-(5R, 6S)-3-(2-카보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.209g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로프스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다. 0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반해준 후 디이소프로필아민(93㎎)과 2-카보벤질옥시아미노-3-디벤질포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.40g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반해준 후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.
[실시예 9]
아릴-(5R, 6S)-3-(2-t-부틸옥시카보닐아미노-3-디메틸포스포노프로피오닐-2-아미노)에탄티오-6-{(1'R)-히드록시에틸}-7-옥소-1-아자비씨클로[3.2.0]헵트-2-엔-2- 카르복실레이트
아릴-(5R,6S)-6-{(1'R)-히드록시에틸}-1-아자-3,7-디옥소비씨클로[3.2.0]-헵탄-2-카르복실레이트(0.184g)을 아세토니트릴(11.3㎖)과 디메틸 아미노피리딘(1.9㎎)에 녹인다. 0℃에서 교반하면서 에틸디이소프로필아민(0.125㎖)과 디페닐클로로포스페이트(0.194㎎)을 첨가해 준다.
0℃에서 30분, -7℃에서 10분간 교반 해준후 디이소프로필아민(93mg)과 2-t-부틸옥시카르보닐아미노-3-디메틸포스포노프로필-2-아미노에탄티올(0.21g)을 넣어준다. -7℃에서 10시간 교반 해준후 차가운 아세토니트릴을 부어주어 결정형의 목적화합물을 얻었다.

Claims (2)

  1. 다음 일반식(Ⅰ)으로 표시되는 화합물 및 그의 약리학적으로 유용한 염:
    상기식에서, R1과 R3는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸로부터 선택되는 알킬기 또는 탄소수 3-7의 시클로알킬기이거나 페닐, 할로페닐, 니트로페닐, 저급 알콕시페닐로부터 선택되는 아릴기이다. R1과 R3는 서로 같거나 다를 수가 있다. R2는 수소 또는 트리틸, 3급-부톡시카르보닐(t-Boc), 벤질, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 벤질옥시카르보닐, 파라메톡시 벤질옥시카르보닐, 포르밀 또는 트리플루오르 아세틸기로부터 선택되는 아미노보호기이다.
  2. 다음 일반식(Ⅱ)의 화합물과 일반식(Ⅲ)의 화합물을 치환반응시켜 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법:
    R1, R2및 R3는 제1항에서 정의한바와 같다.
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