CZ53299A3

CZ53299A3 - Polycyklické deriváty ftalazinu, jejich použití a léčiva tyto látky obsahující

Info

Publication number: CZ53299A3
Application number: CZ99532A
Authority: CZ
Inventors: Lothar Heinisch; Ute Möllmann; Wolfgang Witte; Christiane Cuny; Ernst Roemer; Walter Werner; Udo Gräfe
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 1996-08-17
Filing date: 1997-07-09
Publication date: 1999-05-12
Also published as: NO312029B1; NO990483D0; RU2181361C2; ES2160966T3; EP0925284B1; PL331610A1; SK19299A3; AU3542997A; CN1099417C; PT925284E; DE19719522A1; DK0925284T3; KR20000068099A; NO990483L; GR3036531T3; CN1228085A; HUP0001832A3; AU728361B2; BR9714633A; CA2261756A1

Description

(57) Anotace:

Řešení se týká nových polycyklických derivátů ftalazinu obecného vzorce I, ve kterém mají substituenty specifický význam, specielně 2karboxyalkylsubstituovaných a 2-karboxyarylsubstituovaných maduraftalazinů /10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy. 11-m ethyl-1,9,14-trloxo-l,2,6,7,9,14-hexahy fronaftaceno[l,2-gl-ftalaziny/, jakož i jejich solí, esterů a amidů. Představují silně antibakteriálně účinné látky, obzvláště proti grapositivním stafylokokům, specielně proti miltiresistentním stafylokokům /MRSA/ a resistentním enterokokům, které je možno použít k ošetření infekčních onemocnění u lidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro výrobu různých farmaceutických přípravků a aplikačních forem.

fc · • fcfcfc fcfc fcfc fcfc fcfc • fcfcfcfc · · · <

• · · fcfcfcfc • fcfcfc • fcfcfc fcfcfc fcfc fcfcfcfc fcfc · · aaea ρϊιληα íuw:-3v« 2

Polycyklické deriváty ftalazinu, jejich použiti a léčiva tyto látky obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových polycyklických derivátů ftalazinu, specielně 2-karboxyalkylsubstituovaných a 2-karboxyarylsubstituovaných maduraftalazinů (10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-ll-methyl-l,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahyfronaftaceno-[1,2-g]-ftalaziny) , jakož i jejich solí, esterů a amidů. Představují silně antibakteriálně účinné látky, obzvláště proti grampositivním stafylokokům, specielně proti miltiresistentním stafylokokům (MRSA) a resistentním enterokokům, které je možno použít k ošetření infekčních onemocnění u jidí a zvířat. Tyto sloučeniny jsou vhodné pro výrobu různých farmaceutických přípravků a aplikačních forem.

Dosavadní stav techniky

Uvedené sloučeniny jsou prvními zástupci dosud neznámého kruhového systému, naftaceno-[1,2-g]-ftalazinu. Odvozují se od madurahydroxylaktonu, popřípadě kyseliny maduranové, které jsou biotechnologicky získatelné z mikroorganismu Actinomadura rubra (V. Fleck, D. G. Strauss, J. Meyer, Z. Allg. Mikrobiol. 18, 368-398 (1978)). Struktura madurahydroxylaktonu (vzorec II) byla objasněna Paulusem a kol. (E. F. Paulus, K. Dornberger, V. Verner, D. Fenske, Acta Cryst. (1994) C50, 2064-2067) . Madurahydroxylakton samotný má pouze nepatrnou biologickou účinnost. Madura4 9 9 9 9 4 9 9 9 9 4

4 4 4 4 4 9 4 4

4 4 4 4 4 4 449444 · « · · · ·

44· · »····· · 9 4 4 hydroxylakton patří ke třídě benzonaftacenchinonů, mezi kterými byly v poslední době zveřejněny benanomyciny a paradimyciny jako zajímavé antifungální látky (T. Oki v Recent Progress in Antifungal Chemotherapy, Eds. H. Yamaguchi, G. S. Kobayachi, H. Takahashi, Marcel Dekker, lne., New York, Basel, Hong Kong, 1992, str. 38).

Podstata vynálezu

Úkolem předloženého vynálezu je příprava 2-substituovaných, specielně 2-karboxyalkylsubstituovaných a 2-karboxyarylsubstituovaných maduraftalazinů (10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-ll-methyl-l,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahyfronaftaceno-[1,2-g]-ftalaziny) , jakož i odpovídajících solí, esterů a amidů a jejich použití. Pomocí těchto sloučenin se dosáhne rozšíření palety antibakteriálních preparátů, obzvláště preparátů, účinných proti grampositivním bakteriím a obzvláště proti multiresistentním stafylokokům. Pro vyřešení tohoto úkolu jsou nové sloučeniny proto výhodné, že dosud známá antibiotika, popřípadě antiinfektiva, mají veliké nevýhody, jako je například nedostatečná účinnost proti resistentním bakteriálním kmenům (V. Vitte, C. Braulke, D. Heuck, C. Cuny; Analysis of nosocomial outbreaks with multiply and methycillin resistent staphylococcus aureus (MRSA) in Germany: implications for hospital hygiene, Infection 22, (1994), Suppl. 2, 128 - 134; G. M.

Eliopulos, Increasing problems in the therapy of enterococcal infection, Eur. J. Clin. microbiol. Infect. Dis. 12. (1993) 409 - 412).

Výše uvedený úkol je vyřešen podle předloženého vynálezu přípravou nových polycyklických ftalazinů obecného ····

• · • · • · · vzorce I

ve kterém

Rl značí karboxyalkylovou nebo karboxyarylovou skupinu a

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo acylovou skupinu, jakož i solí, esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I s tím, že R^d neznačí popřípadě substituovanou karboxyfenylovou skupinu, když R značí alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy.

V rámci tohoto vynálezu značí alkylová skupina, také ve slovní kombinaci jako alkoxyskupina nebo karboxyalkylová skupina, alkylovou skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atomy s přímým nebo rozvětveným řetězcem, výhodně alkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy, zatímco arylová skupina, také ve slovní kombinaci jako aralkylová skupina v dále uváděných zbytcích, značí substituované nebo nesubstituované arylové skupiny, obzvláště odpovídající fenylovou skupinu, jejichž substituenty mohou být hydroxyskupina, o-alkylová skupina, • ·· ·

* * · * · · • · · · · · • *

O-arylová skupina, atom halogenu, alkylová skupina nebo arylová skupina. Acylová skupina je v rámci tohoto vynálezu v první řadě alkanoylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, alkoxykarbonylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atomy, aroylová skupina, obzvláště benzoylová skupina nebo substituovaná benzoylová skupina, přičemž substituenty jsou stejné jako u substituované arylové skupiny a popřípadě jedním nebo dvěma alkylovými zbytky s 1 až 4 uhlíkovými atomy substituovaná karbamoylová skupina.

Odpovidaj ící zbytky j sou například vzorce

-(CR⁴R⁵)_n-COY nebo

COY

R^l ve kterých

R⁴ a r5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, n značí číslo 1 až 6 , r6 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu v o-, m- a p-poloze,

COY je v o-, m- a p-poloze a

Y značí skupinu OR , přičemž značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou ft··· ·· *« ·· ·· ·» · ♦··· ·♦·♦ • * ·· ·»··· * · ··· ····· ··· * * · · · · · ··· · ·· ···· ·· ·· skupinu, substituovanou arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, iont alkalického kovu, jako je například Na⁺ nebo K⁺, nebo amoniový iont (NH^⁴, popřípadě mono-, di- nebo trialkylamoniový iont nebo N-methyl-D-glukamoniovou sůl), nebo

Q Q značí skupinu NR R , přičemž q q

R° a/nebo R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou skupinu.

V případě výskytu asymetrických uhlíkových atomů jsou také odpovídající D- a L-formy, enantiomery, diastereomery, jakož i racemáty, popřípadě směsi enantiomerů a diastereomerů rovněž předmětem předloženého vynálezu.

U obzvláště výhodných sloučenin obecného vzorce I značí Rl karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu nebo karboxyfenylovou skupinu a R a R vodíkový atom, přičemž karboxyskupina se vyskytuje ve volné formě nebo ve formě soli. Významné jsou v příkladech uváděné sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli .

Sloučeniny podle předloženého vynálezu se vyrobí například tak, že se nechá reagovat madurahydroxylakton, popřípadě kyselina maduranová (3,9,11,14,15-pentahydroxy-10-methyl-7-methoxy-l,8,13-trioxo-l,3,5,6,8,13-hexahydronaftacenof1,2-f]benzolsofuran) vzorce II

44 4 ·· 44 • · · 4

4 4 4 •·· 444

4

OH

II s hydrazinoalkylkarboxylovými kyselinami nebo hydrazinofenylkarboxylovými kyselinami, popřípadě jejich estery a amidy, popřípadě ve formě jejich solí. Reakce se provádí za použití vhodných rozpouštědel, například ledové kyseliny octové. Reakční teplota je obvykle okolo teploty varu použitého rozpouštědla, reakční doba může činit až několik hodin.

Sloučeniny obecného vzorce I , vyrobené podle předloženého vynálezu, je možno převést o sobě známými způsoby na jiné sloučeniny obecného vzorce I . Tak se mohou získatelné sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém Y značí O-alkylovou skupinu, přeměnit alkalickým zmýdelněnim, například pomocí 2 M hydroxidu sodného, a následujícím okyselením, například 2 M kyselinou chlorovodíkovou, na odpovídající kyseliny (vzorec I, kde Y = OH) . Na druhé straně se mohou získané sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém R , poO případě R značí vodíkový atom, převést acylací fenolické

OH-skupiny ve druhém kroku na O-acylderiváty obecného o a vzorce I , kde R , popřípadě R značí vodíkový atom, popřípadě acylovou skupinu (například -CO-alkyl, -COO-alkyl). Tento reakční krok se provádí pomocí obvyklých metod acylace fenolických OH-skupin, například pomocí anhydridů kyselin • 999

99

9 · (jako je anhydrid kyseliny octové nebo anhydrid kyseliny propionové), nebo pomoci esterů kyseliny chlormravenči (jako je methylester kyseliny chlormravenči) v alkalickém roztoku, například 2 M hydroxidu sodném nebo ve směsi tetrahydrofuran/triethylamin. Reakčni teplota při tom může být v rozmezí -20 °C až 20 °C .

Získané sloučeniny, ve kterých Y = OH , se mohou pomocí obvyklých metod přeměnit na odpovídajíc! soli, ve kterých Y = OR , přičemž R značí iont alkalického kovu (například sodíku a draslíku) nebo amoniový iont (NH^, alkylamoniový, dialkylamoniový nebo trialkylamoniový iont, například triethylamoniový iont nebo N-methyl-D-gluamoniový iont). Syntetisované sloučeniny se mohou čistit pomocí obvyklých metod, například krystalisací, popřípadě pomocí sloupcové chromatografie.

Sloučeniny, vyrobené podle předloženého vynálezu, inhibují růst bakterií, obzvláště grampositivních bakterií, specielně multiresistentních stafylokoků a enterokoků. Obzvláště významné je to, že tyto sloučeniny jsou vysoce účinné také proti chinolonresistentním stafylokokům, jakož 1 proti vícenásobně resistentním, také proti glykopeptidresistentním, například vancomycinresistentním, nemocničním kmenům (MRSA) .

Pomocí mikrobujonového zřeďovacího testu podle DIN 58 940 (část 8) byly zkoušeny sloučeniny na svoji minimální inhibiční koncentraci (MHK) proti následujícím bakteriálním kmenům : Staphylococcus aureus, kmeny 8325-4 (citlivý kmen Staphylococcus aureus, representativní pro species), NCTC 6571 (citlivý mezinárodni kontrolní kmen), 108/83 (starý MRSA bez chinolonresistence), 134/94 (nový MRSA

9·99 99 99 ·· ·· ·· · ···· 9 9 9 9 • · ·· · · 9 · · • · 9 9 9 9 9 999 999

9 9 9 9 ·9

9999 999999 9 9 99 s chinolonresistencí), Staphylococcus epidermidis CCM 2124 (citlivý kontrolní kmen), Enterococcus faecium 70/90 (proti vancomycinu resistentní kmen) a 64/3 (citlivý kmen). Pro srovnání se při pokusech používají známé, i když strukturně jiné látky vancomycin, teicoplanin a ciprofloxacin.

Výsledky antibakteriálního testování jsou shrnuty v dále uvedené tabulce. Z výsledků vyplývá, že látky podle předloženého vynálezu proti některým bakteriálním kmenům signifikantně překračují inhibiční hodnoty srovnávacích látek a mohou úspěšně překonat bakteriální resistence.

Sloučeniny obecného vzorce I jsou vhodné na základě svých antibakteriálních vlastnosti pro použití jako léčiva při bakteriálních infekcích, obzvláště při infekcích způsobených multiresistentními stafylokoky. Při takovýchto onemocněních se mohou použít sloučeniny obecného vzorce I buď samotné nebo s fyziologicky přijatelnými pomocnými látkami nebo nosiči, přičemž principielně jsou možné všechny obvyklé farmakologické aplikační formy a fyziologicky přijatelné dávky. Aplikace se provádí například orálně nebo parenterálně, například intravenosně.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Substance 1 :

2-(4-Karboxyfenyl)-maduraftalazin (2-(4-karboxyfenyl)-10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-ll-methyl-l,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahydro-naftaceno4444 »·

4 · · • 4 · · • » 4 · · • · 4 4

4·4 « ·*

4* ·* »· «4 * 4 4 * • · · · · « 4 4*4 444 • · · 4 444 »· 44

-[1,2-g]-ftalazin) vzorec I , kde R¹ = 4-karboxyfenyl , R², R³ = Η , C₃₃H₂₂N₂O₁₀ (606,54).

Směs 100 mg (0,2 mmol) madurahydroxylaktonu (80%) a 50 mg kyseliny 4-hydrazino-benzoové (0,2 mmol) se v 10 ml ledové kyseliny octové vaří po dobu 4 hodin pod zpětným chladičem. Získaná červená krystalická látka se promyje diethyletherem.

Tato látka se dvakrát přečistí pomocí preparativní chromatografie na tenké vrstvě (Merck hotové destičky Si 60, 1 mm, Pohyblivá fáze CH₂C1₂/CH₃OH 9:1), rozpustí se v tetrahydrofuranu, přefiltruje a vysráží se petroletherem. Výtěžek činí 78 mg (63 % teorie) , teplota tání : > 350 °C čistota podle HPLC (eurospher, acetonitril/voda 3:2):

94,7 % , t = 9,4 mon, DC (Merck Alufolie Si 60), pohyblivá fáze CH₂C1₂/CH₃OH 9:1) R_f = 0,77 ,

MS FAB (3NBA) [M+H] : m/z = zjištěno 607,1 , ^ΧΗ NMR (DMSO-D₆) : d (ppm) =14, 1, 13,6, 12,98, 11,2 (4H,s,

10-,12-,15-,16-OH) 8,6 (1H,S,4-CH) 7,3 _ř 7,5 (2xlH,s,5CH , 13-CH), 7,8, 7, 83, 8,08, 8, 12 (4H, 2-Phenylen) ,

3,85 (3H, s, 8-OCHi) 2,1 (3H, s, 11-CH₃),

Příklad 2

Substance 2 :

2-Ethoxykarbonylmethyl-maduraftalazin (10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-2-ethoxykarbonyl-methyl-11-methyl-1,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahydro-naftaceno-[1,2-g]-ftalazin) vzorec I , kde R¹ = CH₂COOC₂H₃, R²,

R³ = Η , C₃₀H₂₄N₂O_1q (572,53).

« ·

Směs 1 g kyseliny maduranové (97%)(2 mmol) a 400 mg hydrochloridu ethylesteru kyseliny hydrazinooctové (2,5 mmol) se za míchání vaří ve 20 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin. Po odsátí se produkt dobře promyje ledovou kyselinou octovou a vodou a překrystalisuje se z ledové kyseliny octové. Produkt se získá ve formě světle žlutých krystalů s teplotou tání 324 až 325 °C (rozklad), výtěžek : 622 mg (54 % teorie). Čistota podle HPLC (Nucleosil RP18, acetonitril/voda 3 : 2) : 98,14 % , t = 10,45 min, DC (Merck Alufolie Si 60) : butylacetát/ledová kyselina octová 4 : 1 : = 0,87,

MS FAB (3NBA) [M+H] : m/z = zjištěno 573,1 , ¹H NMR (DMSO-Dg) (4xH,s,10,12,15 z 7,28 (2H, s,5-CH / d(ppm): 14,07 13,56 12,77 11,18

16-OH) 8,50 (IH, s, 4-CH), 7,40 ,

13-CH), 4,97 (2H,s,NCH₂) 4,15-4,25 (2H,q, CH₂ - . Ethyl), 3,81 (3H,s,8-OCH3) 2,08 (3H,s,10CH3), 1,20 - 1,268 (3H, t,C'H3 - Ethyl)

Příklad

Substance 3 :

2-Karboxymethyl-maduraftalazin (10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-2-karboxymethyl-ll-methyl-l,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahydro-naftaceno-[1,2-g]-ftalazin) vzorec I , kde R^ = CH₂COOH , R^, R^ = Η , Ο₂₈Η_2θΝ₂Ο_1θ (544,47).

570 mg (1 mmol) 2-karbethoxymethyl-maduraftalazinu (substance 2) se nechá stát po dobu jednoho dne ve 35 ml 2 M hydroxidu sodného, načež se okyselí 2 M kyselinou ·· « » · · • · • · · <

chlorovodíkovou. Získaná červená krystalická látka se čistí krystalisací nebo vařením v ledové kyselině octové, popřípadě rozpuštěním v tetrahydrofuranu a vysrážením petroletherem. Produkt má teplotu tání 234 až 236 °C (rozklad), výtěžek : 322 mg (59 % teorie). Čistota podle HPLC (Nucleosil RP18, acetonitril/voda 3 : 2) : 99,8 % , t = 0,87 min,

DC (Merck Alufolie Si 60) : butylaeetát/ledová kyselina octová 4:1: Rj? = 0,31,

MS FAB (3NBA) [M+H] : m/z = zjištěno 545,0 , ^lH NMR (CDC1₃) d(ppm)

14,0 , 13,5 , 12,8 8,42 (IH, s, 4-CH), (2H,s,5-CH und 13-CH), 3,9 (3H,s,7-0CH₃) (2x2H,s,6- , 7-CH₂), 2,1 (3H,s,IO-CH3),

C-Atom d(ppm): 187,66 ,

169,0 (2-COOH), 61,04 (OCH3),

22,21 (6- , 7-CH₂), 8,17 (II-CH3)

C NMR DEPT 135: d(ppm): 139,44 (CH=N) 114,19 , 106,06 (2x Árií) , 60,79 (8-OCH3) , 52,04 (NCH₂), 29, 05 , 21, 96 (2x CH₂), 7,92 (II-CH3)

10,12,15

16-OH) z 11,2

7,2 2,9 ¹³C NMR (CDCI3) (Chinonu ít. .), (NCH₂), 29,21 , 13 (4H,s, . 7,3 . 2,5

185,54 52, 30

Z této substance 3 se může přídavkem aminu, například triethylaminu nebo N-methyl-D-glukaminu, ve vhodném rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, získat ve vodě rozpustná trialkylamoniová sůl, například triethylamoniová sůl nebo N-metyl-D-glukamoniová sůl.

Příklad 4

Substance 4 :

2-(D,L-a-Karboxypropyl)-maduraftalazin (10,12,15,16-tetrahydroxy-8-methoxy-2-(D,L-a-karboxypro- 12 pyl)-11-methyl-l,9,14-trioxo-l,2,6,7,9,14-hexahydro-naftaceno-[1,2-g]-ftalazin) vzorec I , kde R^ = D,L-a-karboxypropyl , R², R³ = Η , 0_3θΗ₂₄Ν₂0_1θ (572,15).

Směs 2 g (4,1 mmol) madurahydroxylaktonu a 0,52 g kyseliny hydrazinomáselné se pod zpětným chladičem vaří v 50 ml ledové kyseliny octové po dobu 2 hodin. Získané tmavě červené krystaly se po stání přes noc odsaj ί, promyj í se diethyletherem a překrystalisují se z ledové kyseliny octové. Produkt se získá ve formě krystalů s teplotou tání 225 až 230 °C (rozklad), výtěžek : 1,8 g (76 % teorie). Čistota podle HPLC (RP18 Eurospher 100 C7, acetonitril/voda 3:2 + 0,05% kyselina trifluoroctová) : 99,6 % , t = 13,3 min, DC (Merck Alufolie Si 60) : butylacetát/ledová kyselina octová 4:1: R^ = 0,79,

MS FAB (3NBA) [M+H]’ : m/z = zjištěno 573,4 , ¹H NMR (DMSO-D6) d(ppm): 14,1 , 13, 6 , 12,9 , 11,3 (4H,s,

10,12,15 und 16-OH)

8,5 (1H,S,4-CH), 7,2 , 7,4 (2H, s, 5-CH , ' 13-CH) , 5,3 (lH,d,NCH), 3,9 (3H, s, 7-OCH3) , 2,0 (3H, s, IOCH3) , 0,9 (3H,s, CH₃ alif. ). ' ¹³C NMR (DMSO-D6) Dept 135: d(ppm): 29, 48, 22, 43, 22,22 (3 x CH₂) .

V uvedených příkladech značí :

DC chromatografie na tenké vrstvě

HPLC High Performance Liquid Chromatography

MS hmotová spektrometrie

NMR nukleární magnetická resonance.

• 9 99 99 ·· « 9· · 9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 999999

9 9 9 9

9999 99 99

Ε

Ή β

>

•Η

Ρ •Ρ

W

Ο

A

Ε β

Ρ bfi

E β

N =3

P •p >0 «3 >

β β

•Η

Ν β

Ρ β

Ρ <Ρ β

madur ε

«β

β	>	44
•Ρ
	Ρ	Ε
44	Θ	'Ρ
	Ό	β
Ρ		Ρ
	Ρ	'β
β	W	•Ρ
	0	Ρ
43	β	υ
β	β	Ρ
•Ρ	44
	>0	β
Η	Έ3	40

ο

Μ

Οη

Ή β

>

•rl

Ρ β

ϋ

0) ϋ

ρ

Ρη

Θ

Ρ

0] β

ω ρ

β ο

ο ο

ϋ ο

β <ΰ

Ρ

Μ •Ρ

Μ

1)

Ρ β

ο řp

4β

Οβ

Ρ

CZ5 ο

β •ρ β

•Ρ

Ο β

0)

Ρ (Λ •Ρ ϋ

Ρ β

Ο >

ο β

ο

Ρ ο

β •Ρ

Λ ο

β		<
υ		W
Ε		Ρί
44		ε
	01	=
>	υ
•Ρ	•Ρ	Ρ
ι—1	0	β
Ρ	0	Ρ
•Ρ	β,	0!
0	03	-

β

<

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Polycyklické deriváty ftalazinu obecného vzorce I R¹ ve kterém značí karboxyalkylovou nebo karboxyarylovou skupinu a o α

R a R značí nezávisle na sobě vodíkový atom nebo acylovou skupinu, jakož i solí, esterů a amidů sloučenin obecného vzorce I s tím, že Rl neznačí popřípadě substituovanou karboxyfenylovou skupinu, když R značí alkanoylovou skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atomy.
2. Polycyklické deriváty ftalazinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí zbytek vzorce

-(CR^{2 * 4}R⁵)_n-COY nebo ···· ·· ·· ; ve kterých a R.5 značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu nebo substituovanou arylovou skupinu, )

n značí číslo 1 až 4 ,

Z

R° značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, hydroxyskupinu nebo alkoxyskupinu, •η

Y značí skupinu OR , přičemž *7

R značí vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, iont alkalického kovu nebo amoniový iont, nebo

O Q značí skupinu NR R , přičemž

O Q

R a/nebo R značí nezávisle na sobě vodíkový atom, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, substituovanou arylovou skupinu nebo aralkylovou ’ skupinu.
3. Polycyklické deriváty ftalazinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém R^ značí karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atomy v alkylu i alkoxylu nebo karboxyfenylovou skupinu a R a R^J značí vodíkový • · * · atom, přičemž karboxyskupina se vyskytuje ve volné formě nebo ve formě soli.
4. Polycyklické deriváty ftalazinu podle nároku 1 obecného vzorce I , ve formě solí.

,
5. Polycyklické deriváty ftalazinu podle nároku 2 obec. ného vzorce I , ve kterém R značí trialkylamoniový iont * nebo N-methyl-D-glukamoniový iont.
6. Polycyklický derivát ftalazinu podle nároku 1 obecného vzorce I , kterým je 2-karboxymethyl-maduraftalazin a jeho soli.
7. Použití polycyklických derivátů ftalazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 pro výrobu léčiv.
8. Léčivo, vyznačující se tím, že jako účinnou látku obsahuje polycyklický derivát ftalazinu obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 6 společně s jedním nebo více farmaceutickými nosiči.