RU2181361C2 - Новые полициклические производные фталазина и их применение - Google Patents
Новые полициклические производные фталазина и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2181361C2 RU2181361C2 RU99105203/04A RU99105203A RU2181361C2 RU 2181361 C2 RU2181361 C2 RU 2181361C2 RU 99105203/04 A RU99105203/04 A RU 99105203/04A RU 99105203 A RU99105203 A RU 99105203A RU 2181361 C2 RU2181361 C2 RU 2181361C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- alkyl
- ion
- salts
- Prior art date
Links
- QQSLNLLAUOSDQG-UHFFFAOYSA-N Cc(c(O)cc(C(c1c2c(C=O)c(CCC(C=C(C34)C(N)OC3=O)=C3C4O)c3c1O)=O)c1C2=O)c1O Chemical compound Cc(c(O)cc(C(c1c2c(C=O)c(CCC(C=C(C34)C(N)OC3=O)=C3C4O)c3c1O)=O)c1C2=O)c1O QQSLNLLAUOSDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Paper (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым полициклическим фталазинам, в частности к двузамещенным мадурафталазинам (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено-[1,2-g] -фталазинам формулы I, в которой R1 представляет собой остаток формулы -(CR4R5)n-СОY или -Ph(R6)(СОY), где R4 и R5 обозначают Н, n обозначает числа 1-4, R6 обозначает Н и Y обозначает OR7, где R7 представляет Н или (С1-С10)алкил, либо ион щелочного металла, либо ион аммония; R2 и R3 обозначают водород, а также солям, эфирам и амидам соединений формулы I. Предлагаемые согласно изобретению соединения эффективны против штаммов грамположительных бактерий, прежде всего против мультирезистентных стафилококков (MRSA), а также против устойчивых к гликопептидам, например к ванкомицину, энтерококков и поэтому могут применяться для изготовления обладающих антибактериальным действием лекарственных средств. Предложено также лекарственное средство, обладающее антибактериальным действием, содержащее соединение формулы I вместе с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами и носителями. 2 с. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл.
Description
Настоящее изобретение относится к новым полициклическим производным фталазина, в частности к 2-карбоксиалкил- и 2-карбоксиарилзамещенным мадурафталазинам (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-11 -метил-1,9,14 -триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено- [1,2-g]-фталазины), а также к их солям, эфирам и амидам. Эти соединения представляют собой обладающие сильным антибактериальным действием, прежде всего против грамположительных, в частности против мультирезистентных стафилококков (MRSA) и резистентных энтерококков, субстанции, которые могут применяться для борьбы с инфекционными заболеваниями у человека и животных. Указанные соединения пригодны для приготовления самых разных фармацевтических композиций и форм их применения.
Эти соединения являются первыми представителями неизвестной до настоящего времени циклической системы, а именно нафтацено-[1,2-g] - фталазина. Они являются производными мадурагидроксилактона, соответственно мадурановой кислоты, который (лактон) может быть получен из Actinomadura rubra с помощью биотехнологических методов (W. Fleck, D.G. Strauss, J. Meyer, Zeitschrift Allgem. Mikrobiol. 18, cтp. 368-398 (1978)) Структуру мадурагидроксилактона (формула II) открыли Паулюс и его коллеги (Е.F. Paulus, К. Dornberger, W. Werner, D. Fenske, Acta Cryst. (1994) C50, 2064-2067). Сам по себе мадурагидроксилактон обладает лишь недостаточной биологической эффективностью. Мадурагидроксилактон относится к классу бензонафтаценхинонов, среди которых в последнее время приобрели известность прежде всего бенаномицины и прадимицины как противогрибковые субстанции, вызывающие повышенный интерес к себе (ср. Т Oki в "Recent Progress in Antifungal Chemotherapy", под ред. Н. Jamaguchi, G. S. Kobayachi, H. Takahashi, Marcel Dekker, Inc., Нью-Йорк, Базель, Гонконг, 1992, стр. 38).
В основу изобретения была положена задача получить двузамещенные, в частности 2-карбоксиалкил- и 2-карбоксиарилзамещенные мадурафталазины (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено- [1,2-g] -фталазины) и их соответствующие соли, эфиры и амиды, и предложить их применение. Целью создания новых соединений является расширение спектра действия обладающих антибактериальной эффективностью препаратов, в частности против грамотрицательных бактерий, прежде всего против мультирезистентных стафилококков. Для решения этой задачи новые соединения особенно пригодны потому, что выгодно отличаются от известных на сегодняшний день антибиотиков и антиинфекционных средств отсутствием присущих последним таких существенных недостатков, как, например, недостаточная эффективность по отношению к устойчивым штаммам бактерий (W. Witte, С. Braulke, D. Heuck, С. Cuny. "Analysis of nosocomial outbreaks with multiply and methicillin resistent staphylococcus aureus (MRSA) in Germany: implications for hospital hygiene", Infection 22, (1994), приложение 2, 128-134; G. M. Eliopulos. "Increasing problems in the therapy of enterococcal infection", Eur. J. Clin. mikrobiol. Infect. Dis. 12, (1993) 409-412).
Согласно изобретению указанная задача решается благодаря полученным новым полициклическим фталазинам формулы I
в которой R1 обозначает карбоксиалкил или карбоксиарил, а R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или ацил, а также солям, эфирам и амидам соединений формулы I, при условии, что R1 имеет значение, отличное от необязательно замещенного карбоксифенила, если R3 обозначает C1-С8алканоил.
в которой R1 обозначает карбоксиалкил или карбоксиарил, а R2 и R3 независимо друг от друга обозначают водород или ацил, а также солям, эфирам и амидам соединений формулы I, при условии, что R1 имеет значение, отличное от необязательно замещенного карбоксифенила, если R3 обозначает C1-С8алканоил.
В контексте настоящего описания понятие алкил (в том числе и когда он является частью других групп, как, например, в алкокси или карбоксиалкиле) обозначает С1-С10алкил, неразветвленный либо разветвленный, предпочтительно С1-С4алкил, а под понятием арильный остаток (так же, как и под любым из указанных ниже арильных остатков или во включающей это понятие группе, как, например, в аралкиле) имеется в виду замещенный либо незамещенный арил, прежде всего соответствующий фенил, заместителями которого могут быть ОН, О-алкил, О-арил, галоген, алкил, арил. Ацил в контексте настоящего изобретения представляет собой в первую очередь С1-С8алканоил, С1-С8алкоксикарбонил, ароил, прежде всего бензоил или замещенный бензоил (где заместители идентичны таковым у замещенного арила), и необязательно замещенный одним либо двумя С1-С4алкильными остатками карбамоил.
Соответствующими остатками R1 являются, например, остатки формул -(CR4R5)n-COY или
где R4 и R5 могут представлять собой Н, алкил, арил либо замещенный арил, n обозначает числа 1-4, R6 обозначает Н, алкил, ОН, алкокси в о-, м- и п-положении, COY в о-, м- и п-положении, a Y может представлять собой OR7, где R обозначает Н, алкил, арил либо замещенный арил, ион щелочного металла, такой как Na+ либо К+, или ион аммония (NaH4 +, соответственно ион моно-, ди- либо триалкиламмония или N- метил -D-глюкаммониевую соль), или же Y может представлять собой NR8R9, где R8 и/или R9 обозначают Н, алкил, арил либо замещенный арил или аралкил. В случае наличия асимметричных С-атомов соответствующие D- и L-формы, энантиомеры и диастереомеры, равно как и рацематы, соответственно смеси энантиомеров и диастереомеров также являются объектом изобретения.
где R4 и R5 могут представлять собой Н, алкил, арил либо замещенный арил, n обозначает числа 1-4, R6 обозначает Н, алкил, ОН, алкокси в о-, м- и п-положении, COY в о-, м- и п-положении, a Y может представлять собой OR7, где R обозначает Н, алкил, арил либо замещенный арил, ион щелочного металла, такой как Na+ либо К+, или ион аммония (NaH4 +, соответственно ион моно-, ди- либо триалкиламмония или N- метил -D-глюкаммониевую соль), или же Y может представлять собой NR8R9, где R8 и/или R9 обозначают Н, алкил, арил либо замещенный арил или аралкил. В случае наличия асимметричных С-атомов соответствующие D- и L-формы, энантиомеры и диастереомеры, равно как и рацематы, соответственно смеси энантиомеров и диастереомеров также являются объектом изобретения.
В особенно предпочтительных соединениях формулы I R1 представляет собой карбокси-С1-С4алкил либо С1-С4алкоксикарбонил-С1-С4алкил или карбоксифенил,
а R2 и R3 представляют собой водород, где карбоксильная группа представлена в свободной форме либо в виде соли. Особо следует выделить указанные в примерах соединения формулы I и их соли.
а R2 и R3 представляют собой водород, где карбоксильная группа представлена в свободной форме либо в виде соли. Особо следует выделить указанные в примерах соединения формулы I и их соли.
Соединения по изобретению получают, например, благодаря тому, что мадурагидроксилактон, соответственно мадурановую кислоту (3,9,11,14,15-пентагидрокси-10-метил-7-метокси-1,8,13-триоксо-1,3,5,6,8,13-гексагидронафтацено[1,2-f]бензоизофуран) формулы II
подвергают взаимодействию с гидразиноалкилкарбоновыми кислотами либо гидразинофенилкарбоновыми кислотами, соответственно с эфирами и амидами этих кислот, необязательно в виде их солей. Реакцию проводят с использованием пригодных для таких целей растворителей, как, например, ледяная уксусная кислота. Температура реакции обычно равна температуре кипения растворителя, а продолжительность реакции может составлять до нескольких часов.
подвергают взаимодействию с гидразиноалкилкарбоновыми кислотами либо гидразинофенилкарбоновыми кислотами, соответственно с эфирами и амидами этих кислот, необязательно в виде их солей. Реакцию проводят с использованием пригодных для таких целей растворителей, как, например, ледяная уксусная кислота. Температура реакции обычно равна температуре кипения растворителя, а продолжительность реакции может составлять до нескольких часов.
Получаемые согласно изобретению соединения формулы I могут переводиться по известной технологии в другие соединения формулы I. Так, в частности, полученные соединения формулы I при Y, обозначающем O-алкил, путем щелочного омыления, например, с помощью 2М едкого натра и последующего подкисления, например, 2М соляной кислотой могут быть превращены в соответствующие кислоты (формула I, где Y обозначает ОН). С другой стороны, полученные соединения формулы I, где R2, соответственно, R3 обозначают Н, за счет ацилировапия фенольных ОН-групп на последующей стадии могут переводиться в производные O-ацила [формула I, где R2, соответственно, R3 обозначают H, соответственно, ацил (например, -СО-алкил, -СОО-алкил)] . Эту операцию осуществляют по обычным методам ацилирования фенольных ОН-групп, например с помощью ангидрида кислоты (например, ацетангидрида, соответственно, ангидрида пропионовой кислоты) или с помощью эфира хлормуравьиной кислоты (например, метилового эфира хлормуравьиной кислоты) в щелочном растворе, например в 2М едком натре либо в тетрагидрофуране/триэтиламине. Температура реакции при этом может находиться в интервале от -20 до +20o С.
Получаемые соединения при Y, обозначающем ОН, могут быть превращены по обычным методам в соответствующие соли, где Y обозначает OR7, причем R7 может представлять собой ион щелочного металла (например, Na, К) или ион аммония (NН4, ион моно-, ди- либо триалкиламмония, например ион триэтиламмония или ион N-метил-D-глюкаммония. Очистку синтезированных соединений можно осуществлять по обычным методам (например, путем перекристаллизации или посредством колоночной хроматографии).
Получаемые согласно изобретению соединения подавляют рост бактерий, прежде всего грамотрицательных бактерий, в частности мультирезистентных стафилококков, а также энтерококков. Особо важное значение имеет тот факт, что предлагаемые соединения обладают высокоэффективным действием против устойчивых к хинолону стафилококков, а также по отношению к мультирезистентным, в том числе устойчивым к гликопептидам, например устойчивым к ванкомицину, госпитальным штаммам (MRSA).
При тестировании по методу микроразведений в бульоне согласно DIN 58940 (часть 8) соединения исследовали на их минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) по отношению к следующим штаммам бактерий:
Staphylococcus aureus, штаммы 8325-4 (восприимчивый штамм Staphylococcus aureus, являющийся характерным представителем своего рода), NCTC 6571 (восприимчивый контрольный международный штамм), 108/83 ("старый" MRSA без устойчивости к хинолону), 134/94 ("новый" MRSA с устойчивостью к хинолону), Staph. epidermidis CCM 2124 (восприимчивый контрольный штамм) Enteroococcus faecium 70/90 (штамм, устойчивый к ванкомицину) и 64/3 (восприимчивый штамм). В целях сравнения в параллельных опытах исследовали, хотя и различные по их структуре, следующие субстанции: ванкомицин, теикопланин и ципрофлоксацин.
Staphylococcus aureus, штаммы 8325-4 (восприимчивый штамм Staphylococcus aureus, являющийся характерным представителем своего рода), NCTC 6571 (восприимчивый контрольный международный штамм), 108/83 ("старый" MRSA без устойчивости к хинолону), 134/94 ("новый" MRSA с устойчивостью к хинолону), Staph. epidermidis CCM 2124 (восприимчивый контрольный штамм) Enteroococcus faecium 70/90 (штамм, устойчивый к ванкомицину) и 64/3 (восприимчивый штамм). В целях сравнения в параллельных опытах исследовали, хотя и различные по их структуре, следующие субстанции: ванкомицин, теикопланин и ципрофлоксацин.
Результаты антибактериального тестирования представлены в таблице. Как показывают эти результаты, получаемые согласно изобретению субстанции по своей эффективности по отношению к некоторым штаммам бактерий заметно превосходят показатели ингибирования сравнительных субстанций и способны успешно преодолевать бактериальную резистентность.
Соединения общей формулы I благодаря их антибактериальным свойствам пригодны для применения в качестве лекарственных средств при бактериальных инфекциях, прежде всего при инфекциях, вызываемых мультирезистентными стафилококками. При заболеваниях такого типа соединения формулы 1 могут применяться либо как таковые, либо с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями, причем в принципе возможны все обычные фармакологические формы применения и физиологически приемлемые дозировки. Препараты назначают, например, для орального или парентерального введения, например внутривенно.
Используемые в нижеследующих примерах сокращения и аббревиатуры имеют следующие значения:
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ЖХВР - жидкостная хроматография высокого разрешения,
мин - минута,
tпл - температура плавления,
МС - масс-спектрометрия,
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс.
ТСХ - тонкослойная хроматография,
ТГФ - тетрагидрофуран,
ЖХВР - жидкостная хроматография высокого разрешения,
мин - минута,
tпл - температура плавления,
МС - масс-спектрометрия,
ЯМР - ядерно-магнитный резонанс.
Пример 1.
Субстанция 1.
2-(4-Карбоксифенил)мадурафталазин (2-(4-карбоксифенил-10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-11-метил-1,9,14-триоксо- 1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено-[1,2-g] -фталазин), формута I, где R обозначает 4-карбоксифенил, R2, R3 обозначают Н, С33Н22N2О10 (606,54)
Смесь из 100 мг (0,2 ммоля) мадурагидроксилактона (80%-ного) и 50 мг 4-гидразинобензойной кислоты (0.2 ммоля) кипятили в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 4 часов с обратным холодильником. Полученные красные кристаллы промывали простым эфиром. Субстанцию дважды очищали посредством препаративной ТСХ (готовые пластины Si 60, 1 мм фирмы Merck, элюенты CH2Cl2/CH3OH 9: 1), растворяли в ТГФ, фильтровали и осаждали петролейным эфиром. Выход 78 мг (63% от теории), tпл >350oС, чистота согласно ЖХВР (Eurospher, ацетонитрил/ вода 3: 2) 94,7%. t = 9,4 мин, ТСХ (алюминиевая фольга Si 60 фирмы Merck), элюенты CH2Cl2/СН3ОН 9:1), Rf=0,77, FAB-MC (3NBA) [М+Н]+: m/z = обнаружено 607,1.
Смесь из 100 мг (0,2 ммоля) мадурагидроксилактона (80%-ного) и 50 мг 4-гидразинобензойной кислоты (0.2 ммоля) кипятили в 10 мл ледяной уксусной кислоты в течение 4 часов с обратным холодильником. Полученные красные кристаллы промывали простым эфиром. Субстанцию дважды очищали посредством препаративной ТСХ (готовые пластины Si 60, 1 мм фирмы Merck, элюенты CH2Cl2/CH3OH 9: 1), растворяли в ТГФ, фильтровали и осаждали петролейным эфиром. Выход 78 мг (63% от теории), tпл >350oС, чистота согласно ЖХВР (Eurospher, ацетонитрил/ вода 3: 2) 94,7%. t = 9,4 мин, ТСХ (алюминиевая фольга Si 60 фирмы Merck), элюенты CH2Cl2/СН3ОН 9:1), Rf=0,77, FAB-MC (3NBA) [М+Н]+: m/z = обнаружено 607,1.
1H-ЯМР (ДМСО-D6): d (част./млн) = 14,1, 13,6 12,98, 11,2 (4Н, s, 10-, 12-, 15-, 16-ОН), 8,6 (1H, s, 4-CH), 7,3 и 7,5 (2x1H, s, 5-CH и 13-СН), 7,8 7,83, 8,08, 8,12 (4Н, 2-фенилен), 3,85 (3Н, s, 8-OCH), 2,1 (3Н, s, 11-СН3).
Пример 2.
Субстанция 2.
2-Этоксикарбонилметилмадурафталазин (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-2-этоксикарбонилметил-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено-[1,2-g] -фталазин), формула I, где R1 обозначает CH2COOC2H5, R2, R3 обозначают С30Н24N2О10 (572,53).
Смесь из 1 г мадурановой кислоты (97%-ной) (2 ммоля) и 400 мг гидрохлорида этилового эфира гидразиноуксусной кислоты (2,5 ммоля) кипятили в 20 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании в течение 2 часов. После отфильтровывания с помощью вакуум-фильтра тщательно промывали водой и ледяной уксусной кислотой и затем перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты. Таким путем получили светло-красные кристаллы с tпл 324-325o С (разложение), выход 622 мг (54% от теории), чистота согласно ЖХВР (Nucleosil RP 18, ацетонитрил/вода 3:2) 98,14%, t=10,45 мин, ТСХ (алюминиевая фольга Si 60 фирмы Merck): бутилацетат/ледяная уксусная кислота 4:1, Rf = 0,87.
FAB-MC (3NBA) [M+H]+: m/z = обнаружено 573,1.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) d (част./млн): 14,07, 13,56, 12,77, 11,18 (4xH, s, 10-, 12-, 15- и 16-ОН), 8,50 (1H, s, 4-CH), 7,40 и 7,28 (2H, s, 5-CH и 13-СН), 4,97 (2Н, s, NCH2), 4,15-4,25 (2Н, q, СH2 этила), 3,81 (3Н, s, 8-ОСН3), 2,08 (3Н, s, 10-СН3), 1,20-1,268 (3Н, t, СН3 этила).
Пример 3.
Субстанция 3.
2-Карбоксиметилмадурафталазин (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-2-карбоксиметил-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гексагидронафтацено[1,2-g]-фталазин), формула I, где R1 обозначает CH2COOH, R2, R3 обозначают Н, С28H20N2О10 (544,47).
570 мг (1 ммоль) 2-карбэтоксиметилмадурфталазина (субстанция 2) выдерживали в 35 мл 2М едкого натра в течение одного дня. Затем подкисляли 2М соляной кислотой. Полученные красные кристаллы очищали путем перекристаллизации или кипячения в ледяной уксусной кислоте, соответственно путем растворения в тетрагидрофуране и осаждения с помощью петролейного эфира, tпл 234-236o С (разложение), выход 322 мг (59% от теории), чистота согласно ЖХВР (Nucleosil RP 18, ацетонитрил/вода 3:2) 99,8%, t = 0,87 мин, ТСХ (алюминиевая фольга Si 60 фирмы Merck): бутилацетат/ ледяная уксусная кислота 4:1, Rf = 0,31.
FAB-MC (3NBA) [M+H]+ : m/z = обнаружено 545,0.
1Н-ЯМР (CDCl3) d (част./млн): 14,0, 13,5, 12,8, 11,2 (4Н, s, 10-, 12-, 15- и 16-ОН), 8,42 (1Н, s, 4-CH), 7,2 и 7,3 (2Н, s, 5-СН и 13-СН), 3,9 (3Н, s, 7-ОСН3), 2,9 и 2,5 (2x2H, s, 6- и 7-СН2), 2,1 (3Н, s, 10-СН3).
13С-ЯМР (СОСl3) 28 С-атомов d (част./млн): 187,66 и 185,54 (хиноновая группа), 169,0 (2-СООН), 61,04 (ОСН3), 52,30 (NCH2), 29,21 и 22,21 (6- и 7-СН2). 8,17 (11-СН3).
13С-ЯМР DEPT 135: d (част./млн): 139,44 (СH=N) 114,19, 106,06 (2xArH), 60,79 (8-ОСН3), 52,04 (NCH2), 29,05, 21,96 (2xCH2), 7,92 (11-СН3).
Из субстанции 3 за счет добавления амина, например триэтиламина или N-метил-D-глюкамина, в соответствующем растворителе, например в тетрагидрофуране, может быть получена водорастворимая соль триалкиламмония, например соль триэтиламмония или соль N-метил-D-глюкаммония.
Пример 4.
Субстанция 4.
2-(D, L-а-карбоксипропил)мадурафталазин (10,12,15,16-тетрагидрокси-8-метокси-2-(D, L-а-карбоксипропил)-11-метил-1,9,14-триоксо-1,2,6,7,9,14-гeкcaгидpoнaфтaцeнo-[1,2-g] -фтaлaзин), формула 1, где R1 обозначает D,L-a-карбоксипропил, R2, R3 обозначают Н, C30H24N2O10 (572,15).
Смесь из 2 г (4,1 ммоля) мадурагидроксилактона и 0,52 г (4,4 ммоля) D, L-а-гидразиномасляной кислоты кипятили в 50 мл ледяной уксусной кислоты в течение 2 часов с обратным холодильником. Полученные темно-красные кристаллы после выдерживания в течение ночи отфильтровывали с помощью вакуум-фильтра, промывали простым эфиром и перекристаллизовывали из ледяной уксусной кислоты. Выход: 1,8 г (76% от теории), tпл 225-230o С (разложение), чистота согласно ЖХВР (RP 18 Eurospher 100 С7, ацетонитрил/вода 3:2 + 0,05% трифторуксусной кислоты) 99,6%, t = 13,3 мин, ТСХ (алюминиевая фольга Si 60 фирмы Merck): бутилацетат/ледяная уксусная кислота 4:1, Rf = 0,79.
FAB-MC (3NBA) [M+H]+: m/z = обнаружено 573,4.
1Н-ЯМР (ДМСО-D6) d (част./млн): 14,1, 13,6, 12,9, 11,3 (4H, s, 10, 12, 15 и 16-ОН), 8,5 (1H, s, 4-CH), 7,2 и 7,4 (2Н, s, 5-СН и 13-СН), 5,3 (1H, d, NCH), 3,9 (3H, s, 7-ОСН3), 2,0 (3Н, s, 10-CН3), 0,9 (3H, s, СН3 алиф.).
13С-ЯМР (ДМСО-D6) DEPT 135: d (част./млн): 29,48, 22,43, 22,22 (3хСН2).
Claims (6)
1. Полициклические производные фталазина общей формулы I
в которой R1 представляет собой остаток формулы
(CR4R5)n-COY
или
где R4 и R5 обозначают Н;
n обозначает числа 1-4;
R6 обозначает Н;
Y обозначает OR7, где R7 представляет собой Н или (C1-C10)алкил, либо ион щелочного металла, либо ион аммония;
R2 и R3 обозначают водород;
а также соли, эфиры и амиды соединений формулы I.
в которой R1 представляет собой остаток формулы
(CR4R5)n-COY
или
где R4 и R5 обозначают Н;
n обозначает числа 1-4;
R6 обозначает Н;
Y обозначает OR7, где R7 представляет собой Н или (C1-C10)алкил, либо ион щелочного металла, либо ион аммония;
R2 и R3 обозначают водород;
а также соли, эфиры и амиды соединений формулы I.
2. Соединения формулы I по п. 1, где R1 представляет собой карбокси-C1-C4алкил либо C1-C4алкоксикарбонил-C1-C4алкил или карбоксифенил, а R2 и R3 обозначают водород, причем карбоксильная группа представлена в свободной форме или в виде соли.
3. Соединения формулы I по п. 1 в виде солей.
4. Соединения формулы I по п. 1, где R7 обозначает ион триалкиламмония или ион N-метил-D-глюкаммония.
5. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-карбоксиметилмадурафталазин и его соли по п. 1.
6. Лекарственное средство, обладающее антибактериальным действием, содержащее соединение формулы I по любому из пп. 1-5 вместе с физиологически приемлемыми вспомогательными веществами или носителями.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19633221.4 | 1996-08-17 | ||
DE19633221 | 1996-08-17 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU99105203A RU99105203A (ru) | 2001-01-20 |
RU2181361C2 true RU2181361C2 (ru) | 2002-04-20 |
Family
ID=7802911
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU99105203/04A RU2181361C2 (ru) | 1996-08-17 | 1997-07-09 | Новые полициклические производные фталазина и их применение |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6124290A (ru) |
EP (1) | EP0925284B1 (ru) |
JP (1) | JP2000516236A (ru) |
KR (1) | KR20000068099A (ru) |
CN (1) | CN1099417C (ru) |
AT (1) | ATE202773T1 (ru) |
AU (1) | AU728361B2 (ru) |
BR (1) | BR9714633A (ru) |
CA (1) | CA2261756A1 (ru) |
CZ (1) | CZ53299A3 (ru) |
DE (2) | DE19719522A1 (ru) |
DK (1) | DK0925284T3 (ru) |
ES (1) | ES2160966T3 (ru) |
GR (1) | GR3036531T3 (ru) |
HK (1) | HK1019750A1 (ru) |
HU (1) | HUP0001832A3 (ru) |
IL (1) | IL127752A (ru) |
NO (1) | NO312029B1 (ru) |
NZ (1) | NZ334538A (ru) |
PL (1) | PL331610A1 (ru) |
PT (1) | PT925284E (ru) |
RU (1) | RU2181361C2 (ru) |
SI (1) | SI0925284T1 (ru) |
SK (1) | SK19299A3 (ru) |
UA (1) | UA49031C2 (ru) |
WO (1) | WO1998007706A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19917505A1 (de) * | 1999-04-17 | 2000-10-19 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Maduraphthalazin-Derivaten als Inhibitoren proinflammatorischer Cytokine |
ATE421956T1 (de) * | 2006-09-19 | 2009-02-15 | Leibniz Inst Naturstoff Forsch | Antibiotikum maduraphthalazin-salze mit verzögerter wirkstofffreigabe des wirkstoffs und deren verwendung |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS606194A (ja) * | 1983-06-23 | 1985-01-12 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規抗生物質sf−2288及びその製造法 |
US4859598A (en) * | 1984-03-26 | 1989-08-22 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL-D42067β |
EP0156193B1 (en) * | 1984-03-26 | 1990-12-27 | American Cyanamid Company | Compounds and compositions for treating protozoal infections with a novel antibiotic |
-
1997
- 1997-05-09 DE DE19719522A patent/DE19719522A1/de not_active Withdrawn
- 1997-07-09 CZ CZ99532A patent/CZ53299A3/cs unknown
- 1997-07-09 PT PT97931802T patent/PT925284E/pt unknown
- 1997-07-09 IL IL12775297A patent/IL127752A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 US US09/242,295 patent/US6124290A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 WO PCT/EP1997/003632 patent/WO1998007706A1/de not_active Application Discontinuation
- 1997-07-09 PL PL97331610A patent/PL331610A1/xx unknown
- 1997-07-09 AT AT97931802T patent/ATE202773T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 HU HU00018320001832A patent/HUP0001832A3/hu unknown
- 1997-07-09 DK DK97931802T patent/DK0925284T3/da active
- 1997-07-09 DE DE59703968T patent/DE59703968D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 CN CN97197367A patent/CN1099417C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-09 NZ NZ334538A patent/NZ334538A/xx unknown
- 1997-07-09 ES ES97931802T patent/ES2160966T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 CA CA002261756A patent/CA2261756A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-09 KR KR1019997001112A patent/KR20000068099A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-07-09 SI SI9730131T patent/SI0925284T1/xx unknown
- 1997-07-09 JP JP10510304A patent/JP2000516236A/ja active Pending
- 1997-07-09 AU AU35429/97A patent/AU728361B2/en not_active Ceased
- 1997-07-09 BR BR9714633-1A patent/BR9714633A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 EP EP97931802A patent/EP0925284B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-09 SK SK192-99A patent/SK19299A3/sk unknown
- 1997-07-09 RU RU99105203/04A patent/RU2181361C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-07-09 UA UA99031312A patent/UA49031C2/ru unknown
-
1999
- 1999-02-02 NO NO19990483A patent/NO312029B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-11-03 HK HK99105005A patent/HK1019750A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-09-05 GR GR20010401391T patent/GR3036531T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO312029B1 (no) | 2002-03-04 |
NO990483D0 (no) | 1999-02-02 |
ES2160966T3 (es) | 2001-11-16 |
EP0925284B1 (de) | 2001-07-04 |
PL331610A1 (en) | 1999-08-02 |
SK19299A3 (en) | 1999-08-06 |
AU3542997A (en) | 1998-03-06 |
CN1099417C (zh) | 2003-01-22 |
PT925284E (pt) | 2001-10-30 |
DE19719522A1 (de) | 1998-02-19 |
DK0925284T3 (da) | 2001-09-24 |
KR20000068099A (ko) | 2000-11-25 |
NO990483L (no) | 1999-02-02 |
GR3036531T3 (en) | 2001-12-31 |
CN1228085A (zh) | 1999-09-08 |
CZ53299A3 (cs) | 1999-05-12 |
HUP0001832A3 (en) | 2001-07-30 |
AU728361B2 (en) | 2001-01-11 |
BR9714633A (pt) | 2000-10-03 |
CA2261756A1 (en) | 1998-02-26 |
NZ334538A (en) | 1999-08-30 |
US6124290A (en) | 2000-09-26 |
ATE202773T1 (de) | 2001-07-15 |
DE59703968D1 (de) | 2001-08-09 |
HK1019750A1 (en) | 2000-02-25 |
IL127752A0 (en) | 1999-10-28 |
WO1998007706A1 (de) | 1998-02-26 |
IL127752A (en) | 2003-10-31 |
HUP0001832A2 (hu) | 2001-05-28 |
JP2000516236A (ja) | 2000-12-05 |
UA49031C2 (ru) | 2002-09-16 |
SI0925284T1 (en) | 2001-10-31 |
EP0925284A1 (de) | 1999-06-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL218196B1 (pl) | Izomery syn pochodnych kwasów 3-(heteroaryloacetamido) -2-oksoazetydyno-1-sulfonowych jako środki przeciwbakteryjne | |
JP3145715B2 (ja) | 無水7−([1α,5α,6α]−6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)−6−フルオロ−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,8−ナフチリディン−3−カルボン酸メタンスルホン酸塩の新規な結晶形態 | |
RU2183212C2 (ru) | Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения | |
CN112094248A (zh) | 一种取代苯并噻唑类化合物及其用途 | |
MXPA02012657A (es) | Derivados de coumarina con actividad inhibidora de comt. | |
JP6654635B2 (ja) | 新規なシストバクタミド | |
SK2622001A3 (en) | Tan-1057 derivatives | |
EP0333176B1 (en) | Substituted benzoxazinorifamycin derivative, process for preparing the same and antibacterial agent containing the same | |
RU2181361C2 (ru) | Новые полициклические производные фталазина и их применение | |
WO2011013735A1 (ja) | 新規フラバノン誘導体 | |
EP3762384A1 (en) | Crystalline forms of venetoclax | |
CN110437177B (zh) | 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
WO2013114040A1 (fr) | Nouveaux composes et compositions utilises comme anticancereux | |
CA3034535C (en) | Novel salt of (r)-(1-methylpyrrolidine-3-yl)methyl(3'-chloro-4'-fluoro-[1,1'-biphenyl]-2-yl)carbamate and a crystal form thereof | |
WO2019027203A1 (ko) | Hsp90 억제 활성을 갖는 디히드록시페닐계 입체이성질체 및 이의 의학적 용도 | |
US10842795B1 (en) | Chemosensitization of resistant Pseudomonas aeruginosa by synthetically related compounds | |
Chaudhary et al. | Synthesis and investigation of anthelmintic, antibacterial and antifungal activity of 3, 3-diphenyl propanamide derivatives | |
JPH11217361A (ja) | ナフトキノン化合物及び該化合物からなる医薬 | |
RU2659789C2 (ru) | Замещенные 3-арил-5-фенил-3Н-1,2,3,4-дитиадиазол-2-оксиды и способ их получения | |
WO2016185200A1 (en) | Antibacterial agent | |
JP2004137185A (ja) | チオフェン骨格を有する抗菌剤 | |
KR100380323B1 (ko) | N-메틸-n-(3-메틸-1,3-티아졸리움-2-일)아미노기를함유한 신규한 세팔로스포린 화합물 | |
WO2023224892A1 (en) | Inhibitors of msba as antibiotics, pharmaceutical compositions, and uses thereof | |
CN116283752A (zh) | N-杂芳基-5-氯水杨酰胺类化合物及其制备方法与抗结核菌应用 | |
KR20190014474A (ko) | Hsp90 억제 활성을 갖는 디히드록시페닐계 입체이성질체 및 이의 의학적 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20050710 |