NO311784B1 - Anvendelse av 2,4-diaminopyrimidin-3-oksyd eller et salt derav for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandlingav maturasjons- og struktureringsforstyrrelser av kollagen - Google Patents
Anvendelse av 2,4-diaminopyrimidin-3-oksyd eller et salt derav for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandlingav maturasjons- og struktureringsforstyrrelser av kollagen Download PDFInfo
- Publication number
- NO311784B1 NO311784B1 NO19971182A NO971182A NO311784B1 NO 311784 B1 NO311784 B1 NO 311784B1 NO 19971182 A NO19971182 A NO 19971182A NO 971182 A NO971182 A NO 971182A NO 311784 B1 NO311784 B1 NO 311784B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- dpo
- use according
- collagen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 20
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 230000035800 maturation Effects 0.000 title claims abstract description 9
- YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-iminopyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(=N)N1O YTKGAYFHUZTLCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N Acetoacetic acid Natural products CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N diafenthiuron Chemical compound CC(C)C1=C(NC(=S)NC(C)(C)C)C(C(C)C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WOWBFOBYOAGEEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 2
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 claims description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950002929 trinitrophenol Drugs 0.000 claims description 2
- 230000005070 ripening Effects 0.000 claims 1
- 241000894007 species Species 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 5
- 102000008490 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Human genes 0.000 description 16
- 108010020504 2-Oxoglutarate 5-Dioxygenase Procollagen-Lysine Proteins 0.000 description 16
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 10
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 10
- 102000004079 Prolyl Hydroxylases Human genes 0.000 description 9
- 108010043005 Prolyl Hydroxylases Proteins 0.000 description 9
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 5
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 5
- -1 hydroxylysyl residues Chemical group 0.000 description 5
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- DHVJQUFZGZOFFY-UHFFFAOYSA-N (6-amino-2-imino-4-piperidin-1-ylpyrimidin-1-yl) hydrogen sulfate Chemical compound N=C1N(OS(O)(=O)=O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 DHVJQUFZGZOFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 229960000841 minoxidil sulfate Drugs 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 1-methoxypropan-2-ol Chemical compound COCC(C)O ARXJGSRGQADJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-2,3-dihydro-1h-inden-5-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2CC(C(C)C)CC2=C1 RYDUZJFCKYTEHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNXZMGRWEYQCOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-3-phenylprop-2-enoic acid Chemical class COC(C(O)=O)=CC1=CC=CC=C1 CNXZMGRWEYQCOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2-imino-6-(1-piperidinyl)-4-pyrimidinamine Chemical compound N=C1N(O)C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZIMGGGWCDYVHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical class OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- 108091028026 C-DNA Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055207 HMGB1 Human genes 0.000 description 1
- 101710168537 High mobility group protein B1 Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010050808 Procollagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 208000036866 Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229950000704 isoprofen Drugs 0.000 description 1
- 125000001288 lysyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 108010029843 preprocollagen Proteins 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical group NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 210000003935 rough endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse gjelder anvendelse av 2,4-diamino-pyrimidin-3-oksyd eller et av dets salter for fremstilling av et terapeutisk preparat for farmasøytisk eller veterinær anvendelse for behandling av sykdommer forbundet med modning og strukturering av kollagen.
Oppnåelse av et knippe av nativt prokollagen krever hydroksylering av et visst antall propyl- og lysylrester i preprokollagen i det indre av det grove, endoplasmiske nettet, og deretter glykosylering av hydroksylysylrester i Golgi-apparatet. Denne modningen av kollagen er gjort til gjenstand for en rekke undersøkelser.
Således er "Minoxidil", nemlig 2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oksyd, allerede beskrevet og anvendt ved behandling av visse høye blodtrykk og ved behandling av androgen skallethet, gjort til gjenstand for en rekke undersøkelser som spesifikk inhibitor for lysyl-hydroksylase, det enzymet som innvirker ved modning av kollagen.
Når det gjelder dette emne har undersøkelsene til Murad et al., publisert i Arch. of Biochem. Biophys., vol. 2 92, nr. 1, s. 234-238 (1992) og vol. 308, nr. 1, s. 42-47 (1994), kunnet vise at evnen til å inhibere lysyl-hydroksylase krever nærvær av en tertiær aminogruppe som befinner seg i para til N-oksydfunksjonen i 2,4-diaminio-pyrimidin-kjernen og at denne gruppe fortrinnsvis bør være en piperidinogruppe som i Minoxidil.
Det er nå overraskende og helt uventet konstatert at 2,4-diamino-pyrimidin-3-oksyd eller 2,4-DPO (i det følgende), selv om den ikke inneholder en tertiær aminogruppe i parastilling til N-oksydfunksjonen i 2,4-diamino-pyrimidin-kjernen, gjør det mulig på spesiell måte å inhibere lysyl-hydroksylasen.
Denne forbindelse er allerede beskrevet i WO-92/01437 som et aktivt middel for kosmetisk behandling av håravfall ved topisk applikasjon. I motsetning til Minoxidil har imidlertid 2,4-DPO ingen blodtrykkssenkende virkning og har således en spesielt tilfredsstillende uskadelighet, samtidig som den har en inhiberende aktivitet på lysyl-hydroksylasen som er like stor eller større enn aktiviteten av Minoxidil.
Foreliggende oppfinnelse har således som gjenstand anven-delsen av 2,4-DPO eller et av dets salter som aktiv substans for fremstilling av et terapeutisk preparat for farmasøytisk eller veterinær anvendelse for behandling av sykdommer ved modning av kollagen hos menneske eller dyr.
I det følgende betegner uttrykket "2,4-DPO" ikke bare 2,4-DPO selv, men likeledes et av dets salter, slik som defi-nert nedenfor.
Ved sykdom under modning av kollagen skal det ifølge
oppfinnelsen forstås enhver uønsket opphopning av kollagen, og særlig enhver sykdom ved strukturen av kollagenmatrisen i hudvevet eller øye-bindehinnen. Disse sykdommene kan være av spontan, traumatisk eller post-operativ opprinnelse. Blant disse sykdommene kan særlig nevnes
vitreoretinopatier, systemiske sklerodermier, hudfortykninger forårsaket av ultrafiolett stråling og keloide arr.
Anvendelse av 2,4-DPO ifølge oppfinnelsen gjør det således mulig å oppnå særlig en estetisk forbedring av den behandlede pasienten.
Behandlingen ifølge oppfinnelsen kan være helbredende, men den anvendes ikke desto mindre fortrinnsvis på preventiv måte, dvs. i løpet av den periode under hvilken struktureringen dannes, og som følge av dette en oppsamling av kollagen, idet dette finner sted spesielt under arrsettingsperioden.
2,4-DPO kan anvendes for fremstilling av et terapeutisk preparat i en form som kan administreres topisk, transdermalt eller intradermalt.
Med fysiologisk akseptable salter forstås det ifølge oppfinnelsen salter av en syre slik som saltene av svovelsyre, saltsyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, salicylsyre, glykolsyre, aceteddiksyre, ravsyre, nikotinsyre, vinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, picrinsyre og melkesyre.
Når det terapeutiske preparat foreligger i en form som kan administreres topisk, ligger mengden av 2,4-DPO generelt mellom 0,0001 og 5 vekt%, og fortrinnsvis mellom 0,01 og 2 vekt% i forhold til preparatets totalvekt.
Bæreren kan ha en meget variert natur, men utgjør fortrinnsvis et miljø som er fysiologisk akseptabelt for en topisk applikasjon, og må selvsagt være forenlig med den aktive substans.
2,4-DPO kan befinne seg i dette miljø enten i oppløst tilstand eller i dispergert tilstand, særlig i mikronisert form.
Det fysiologisk akseptable miljø kan bestå av vann eller en blanding av vann og et løsningsmiddel eller en blanding av løsningsmidler. Blant løsningsmidlene som kan anvendes, kan spesielt nevnes de lavere alkoholene, med C1-4 som etanol, isopropanol, tert-butanol, alkylenglykolen, alkylenetern av alkylenglykol og dialkylenglykol, slik som etylenglykol-monoetyleter, propylenglykol-monometyleter, dietylenglykol-monoetyleter. Preparatene for topisk anvendelse kan likeledes inneholde minst ett konvensjonelt additiv eller et aktivt stoff.
Blant disse kan spesielt nevnes UV.A- og UV.B-filtrene slik som metoksycinnamatene og benzofenonderivatene, antioksydantene og/eller oppfangerne av frie radikaler, slik som DMSO, a~tocoferol, BHA, BHT, dismutase-superoksyd, hydratiseringsmidler såsom urea, glyserol, melkesyre, hydroksysyrene, tia-morfolinon og dets derivater og pyrrolidonkarboksylsyrederivater, særlig saltene av natrium og kalsium, anti-inflammatoriske steroider og ikke-steroider, slik som hydrokortison, p-metason, deksametason, acetylsalisylsyre, indometacin, isoprofen, vitamin D eller niflumsyre, og antibakterielle midler såsom de som hører til gruppen makrolidene, pyranosidene og tetracyklinene, slik som erytromycin.
Disse preparatene kan likeledes inneholde
konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, pH-reguleringsmidler, midler for modifisering av osmotisk trykk og emulgeringsmidler. Preparatene som skal appliseres topisk på basis av 2,4-DPO kan foreligge i forskjellige former, slik som f.eks. i form av lotioner, geler, skum, blæreformede dispersjoner, sprayer eller aerosolskum.
Preparatene kan likeledes foreligge i form av geldannede eller fortykkede preparater. Blant de geldannede preparatene kan spesielt nevnes de, i hovedsak vandige, som er geldannet ved hjelp av heterobiopolysakkarider, såsom xantangummi, skleroglukanene eller cellulosederivater, og spesielt celluloseetere, eller hydroalkoholiske preparater som er geldannet med polyhydroksyetlakrylater eller - metakrylater. Blant de fortykkede, vandige preparatene kan nevnes de som er oppnådd spesielt ved hjelp av en polyakrylsyre som er fornettet med et polyfunksjonelt middel, såsom de som markedsføres under betegnelsen "Car-bopol®" fra Goodrich. Det er imidlertid selvsagt mulig å anvende som fortykningsmiddel ethvert middel som vanligvis anvendes i farmasien eller i dermofarmasien.
Topisk appliseres generelt 2,4-DPO på de deler av kroppen som skal behandles, i en mengde på 0,0001 til 5 mg/kg/dag og fortrinnsvis fra 0,001 til 1 mg/kg/dag. Behandlingen fortsettes vanligvis under hele den periode under hvilken det dannes opphopninger av kollagen og kan eventuelt fortsettes i 9 dager etter nevnte periode.
Ifølge oppfinnelsen kan det likeledes anvendes 2,4-DPO for fremstilling av terapeutiske preparater som skal fremstilles transdermalt.
Mengden 2,4-DPO ligger da generelt mellom 0,001 og 5% og fortrinnsvis mellom 0,01 og 2% i forhold til preparatets totalvekt.
Den eksipiens som anvendes i preparatene, velges generelt blant kopolymerene eller vinylkopolymerene, eventuelt tilsatt et inntrengningsfremmende middel.
Preparatene som skal appliseres transdermalt, kan særlig administreres ved hjelp av et selvklebende system som kleber til huden og sikrer kontinuerlig passasje, i minst 24 timer, av en regulert mengde aktiv substans, gjennom huden og inn i blodsirkulasjonen.
Blant disse systemene kan spesielt merkes de som er beskrevet i FR patentsøknad nr. 88.11685 (2.635.979) såvel som de som markedsføres av firmaet Tilderm.
2,4-DPO kan likeledes anvendes for fremstilling av terapeutiske preparater for intradermal administrasjon.
Mengden 2,4-DPO er da generelt mellom 0,0001 og 5 vekt%, og fortrinnsvis mellom 0,001 og 1 vekt% i forhold til totalvekten av preparatet.
2,4-DPO foreligger da i oppløselig form i en fysiologisk akseptabel bærer, slik som fysiologisk saltløsning.
Preparatene for intradermal administrasjon kan dessuten omfatte forskjellige terapeutiske midler, slik som f.eks. antibakterielle midler, antioksidanter og anti-inflammatoriske steroider og ikke-steroider.
2,4-DPO administreres generelt intradermalt i en dosemengde som er under eller lik 5 mg/kg/dag, og fortrinnsvis mellom 0,0001 og 1 mg/kg/dag. Behandlingen appliseres generelt hele den periode i hvilken det dannes kollagenopphopninger og kan eventuelt fortsettes i 30 dager etter nevnte periode.
Selv om det ovenfor spesielt er henvist til preparater som skal anvendes farmasøytisk, er det selvsagt at disse kan sammensettes i en slik form som passer bedre for veterinær bruk, særlig ved behandling av hovdyr, slik som hester.
Preparatene ifølge oppfinnelsen fremstilles ifølge kjente fremgangsmåter, uavhengig av hvilken administrasjonsmåte eller bruk de er bestemt til. Det skal nå som illustrasjon gis resultater av forsøk som viser effektiviteten av 2,4-DPO såvel som av forskjellige eksempler på terapeutiske preparater.
I - Undersøkelse av inhiberingen av ekspresjonen av RNAm som koder for lysyl- hydroksylase ( LH)
Utgående fra en fibroblastkultur som stammer fra ytre bindehinneskjeder fra menneskehår etter femte utplantning, utsås 2.IO<5> fibroblaster i Petriskåler på 60 mm diameter inneholdende et dyrkingsmiljø av typen "Eagle", modifisert Dulbecco og tilsatt 2 mM L-glutamin, ImM natriumpyruvat, 100 enheter/ml penicillin G, 100 ^g/ml streptomycin S, 250 mg/ml amfoterin og 10% kalvefoster-serum som markedsføres av Gibco BRL.
Etter 24 timers dyrkning ved 37°C i et varmeskap med 95% luft/5% CO2 erstattes miljøet med et analogt miljø, men som ikke inneholder kalvefoster-serum. Cellene inkuberes så ved 37°C i 3 timer (fig. IA) eller 18 timer (fig. IB) i nærvær av 5 mM Minoxidil, 5 mM 2,4-DPO eller 5 mM Minoxidil-sulfat.
Ifølge den fremgangsmåte som er beskrevet i "Short protocoles in molecular biology, Harvard medical School, J. Willey & Son, utgiver, 1992" ekstraheres total-RNA fra hvert av cellepreparatene, og så kvantifiseres denne ved hjelp av spektrofotometriske UV-målinger ved 270 nm.
For å muliggjøre analyse av ekspresjonen av RNAm gjennomføres en forsterkning av denne ved hjelp av en kjedepolymerisasjonsreaksjon (PCR).
Utgående fra 2 ^g total-RNA som er oppnådd foran for hvert cellepreparat, syntetiseres komplementær-DNA in vitro ved hjelp av en kit for revers transkripsjon, som markedsføres under betegnelsen "First Strand C-DNA Synthesis Kit" av Pharmacia LKB Biotechnology AB. En alikvot fraksjon av komplementær-DNA oppnådd foran forsterkes deretter ved hjelp av den opprinnelige PCR-metoden i nærvær av spesifikke stykker av følgende lysyl-hydroksylase (LH) og prolylhydroksylase (PH):
stykke LH sense: 5 *GAAATGGGCCATGTGAGAGCG3'
stykke LH antisense: 5<1>TGTGGATGACAATAGTCGGCACG3' stykke PH sense: 5<1>GTGGATGGAACAAGCCCTAAGGC3'
stykke PH antisense: 5'CCTCCCCACGGCACAGCATTTCG3'
for et sluttvolum på 50 ^1.
20 av den oppnådde blandingen etter PCR anbringes på en elektroforesegel med 2% agarose i nærvær av 0,5 |^g/ml etidiumbromid og elektroforesebufferen Tris acetat EDTA (TAE) lx.
Etter migrering i 1 time, under et elektrisk felt på 100 V, analyseres intensiteten av de bånd som tilsvarer RNAm som koder henholdsvis for lysyl-hydroksylase og kvantifiseres ved hjelp av en bilde- og logikkanalysator som markedsføres under betegnelsen "Bioprofil®" av firma Vilbert Lormat.
Ifølge samme arbeidsmåte som beskrevet foran måles likeledes den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for lysyl-hydroksylase og for prolyl-hydroksylase etter 3 timers og 18 timers fibroblastdyrking i fravær av enhver behandling.
Resultatene kan ses i figurene IA og IB.
Det konstateres således at inkuberingen av fibroblaster i 3 timer i nærvær av Minoxidil eller Minoxidil-sulfat reduserer den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for lysyl-hydroksylase, idet denne da er 0,75.
Etter 3 timers inkubering i nærvær av 2,4-DPO er den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for lysyl-hydroksylase 0,55.
2,4-DPO inhiberer således ekspresjon av RNAm som koder for lysyl-hydroksylase mer enn Minoxidil eller dets sulfatanalog.
Det observeres analoge resultater etter 18 timers dyrkning i nærvær av de forskjellige testede inhibitorene.
Etter 3 timers dyrkning i nærvær av Minoxidil eller Minoxidil-sulfat øker for øvrig den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for prolyl-hydroksylase, og når henholdsvis 1,25 og 1,85.
Etter 3 timers inkubering i nærvær av 2,4-DPO er den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for prolyl-hydroksylase likeledes større, idet denne da er av størrelsesorden 1,3.
Etter 18 timers dyrkning i nærvær av Minoxidil, Minoxidil-sulfat eller 2,4-DPO er de relative ekspresjonsmengdene av RNAm som koder for prolyl-hydroksylase henholdsvis 1,6, 1,3 og 1,15.
Det observeres således ingen inhibering av den relative ekspresjonsmengden av RNAm som koder for prolyl-hydroksylase som respons på de tre forbindelsene.
De testede forbindelser har således en spesifikk inhiberende aktivitet på lysyl-hydroksylase.
II - Undersøkelse av effekten av 2 , 4 - DPO på det kollagennett
som foreligger i den ekstracellulære matrisen av fibroblaster under dyrking
Til en primær dyrking av humane hudfibroblaster som stammer fra en plastisk brystoperasjon i et DMEM-miljø tilsatt 10% kalvefoster-serum, tilsettes 10 ^m 2,4-DPO.
Etter 3 dager lyseres cellene ved hjelp av et hypo-osmotisk sjokk, og avsetningen av kollagen fikseres ved hjelp av en løsning av 5% glutaraldehyd.
Deretter observeres den ekstracellulære matrisen av
fibroblaster ved hjelp av et avsøknings-elektronmikroskop.
I et avsøknings-elektronmikroskop observeres likeledes den ekstracellulære matrisen av en primær kultur av ubehandlede fibroblaster.
Disse fotografiene vises i figurene 2 og 3.
Som det kan konstateres fra fotografiene på figurene 2 og 3, er den ekstracellulære matrisen av ubehandlede fibroblaster store fiberhoper, som omgir store områder uten kollagen-nett, mens den ekstracellulære matrisen av fibroblaster som er behandlet med 2,4-DPO, er en mer regulær organisasjon i hvilken det ikke observeres store fiberhoper og hvor størrelsen på områdene uten kollagennett er meget mer redusert.
Anvendelse av 2,4-DPO på en kultur av fibroblaster medfører således en romslig reorganisasjon til et mikro-nett av kollagenfibre.
EKSEMPLER FÅ TERAPEUTISKE PREPARATER
Eksempel 1; Hudkrem
Det fremstilles en hudkrem ved blanding av følgende ingredienser:
Eksempel 2: Hudlotion for pulverisering
Det fremstilles en hudlotion for pulverisering ved å blande følgende ingredienser:
Eksempel 3: Injiserbar løsning
Det fremstilles en injiserbar løsning for intradermal administrasjon ved blanding av følgende ingredienser:
Claims (9)
1. Anvendelse av 2,4-diamino-pyrimidin-3-oksyd (2,4-DPO) eller et av dets fysiologisk akseptable salter som aktiv substans for fremstilling av et terapeutisk preparat for farmasøytisk eller veterinær anvendelse, for behandling av sykdommer ved modning og strukturering av kollagen.
2. Anvendelse ifølge krav 1, der saltene er valgt blant dem som dannes av en syre av gruppen bestående av svovelsyre, saltsyre, fosforsyre, eddiksyre, benzosyre, salicylsyre, glykolsyre, aceteddiksyre, ravsyre, nikotinsyre, vinsyre, maleinsyre, metansulfonsyre, picrinsyre og melkesyre.
3. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, der nevnte preparat har en form som kan administreres topisk, transdermalt eller intradermalt.
4. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, der nevnte preparat har en form som kan administreres topisk, og hvor mengden 2,4-DPO er mellom 0,0001 og 5 vekt% i forhold til preparatets totalvekt.
5. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, der nevnte preparat har en form som kan administreres transdermalt, idet mengden 2,4-DPO er mellom 0,002 og 5 vekt% i forhold til preparatets totale vekt.
6. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, der nevnte preparat har en form som kan administreres intradermalt, idet mengden 2,4-DPO er mellom 0,0001 og 5 vekt% i forhold til preparatets totalvekt.
7. Anvendelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, der nevnte preparat skal behandle
kollagenmodningssykdommer hos mennesker.
8. Anvendelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-6, der nevnte preparat skal behandle kollagenmodningssykdommer hos dyr.
9. Anvendelse ifølge krav 8, der dyret er en hesteart.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9411133A FR2724561B1 (fr) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Utilisation du 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde ou de l'un de ses sels dans le traitement des desordres de la maturation et de la structuration du collagene |
PCT/FR1995/001197 WO1996009048A1 (fr) | 1994-09-19 | 1995-09-19 | Utilisation du 2,4-diamino pyrimidine 3-oxyde ou de l'un de ses sels dans le traitement des desordres de la maturation et de la structuration du collagene |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO971182D0 NO971182D0 (no) | 1997-03-14 |
NO971182L NO971182L (no) | 1997-05-14 |
NO311784B1 true NO311784B1 (no) | 2002-01-28 |
Family
ID=9467049
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19971182A NO311784B1 (no) | 1994-09-19 | 1997-03-14 | Anvendelse av 2,4-diaminopyrimidin-3-oksyd eller et salt derav for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandlingav maturasjons- og struktureringsforstyrrelser av kollagen |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5846552A (no) |
EP (1) | EP0783307B1 (no) |
JP (1) | JP2945482B2 (no) |
KR (1) | KR100250939B1 (no) |
CN (1) | CN1070702C (no) |
AT (1) | ATE213414T1 (no) |
AU (1) | AU691336B2 (no) |
BR (1) | BR9508841A (no) |
CA (1) | CA2199995C (no) |
CZ (1) | CZ284476B6 (no) |
DE (1) | DE69525539T2 (no) |
DK (1) | DK0783307T3 (no) |
ES (1) | ES2171550T3 (no) |
FI (1) | FI971127A (no) |
FR (1) | FR2724561B1 (no) |
HU (1) | HU223143B1 (no) |
MX (1) | MX9701996A (no) |
NO (1) | NO311784B1 (no) |
PL (1) | PL186385B1 (no) |
PT (1) | PT783307E (no) |
RU (1) | RU2153874C2 (no) |
WO (1) | WO1996009048A1 (no) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69831186T2 (de) * | 1997-04-30 | 2006-06-08 | Jsr Corp. | Orientierungsschicht für Flüssigkristall und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7763587B2 (en) | 2002-06-13 | 2010-07-27 | L'oreal S.A. | Derivative of glucose and of vitamin F, compositions comprising it, uses and preparation process |
US7326717B2 (en) * | 2003-05-06 | 2008-02-05 | L'oreal | Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof |
FR2871688B1 (fr) | 2004-06-16 | 2008-05-16 | Oreal | Procede pour favoriser la penetration d'un actif et composition permettant sa mise en oeuvre |
US7300649B2 (en) | 2005-02-11 | 2007-11-27 | Genepharm, Inc. | Cosmetic and cosmeceutical compositions for restoration of skin barrier function |
FR2902324B1 (fr) * | 2006-06-20 | 2009-04-03 | Oreal | Utilisation d'acide ellagique pour le traitement de la canitie |
EP1897533A1 (en) * | 2006-09-08 | 2008-03-12 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of 1,6-Bis [3-(3-carboxymethylphenyl)-4-(2-alpha -D-mannopyranosyl-oxy)-phenyl] hexane for the preparation of cosmetic compositions |
EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
BRPI0916690B1 (pt) | 2008-07-29 | 2022-04-12 | L'oreal | Uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um microorganismo probiótico, composição coméstica e/ou dermatólogica, método coméstico para tratar e/ou prevenir distúrbios estéticos do couro cabeludo em um indivíduo, processo cosmético para prevenir e/ou tratar uma condição de caspa do couro cabeludo, conjunto cosmético, e, uso cosmético de pelo menos uma quantidade eficaz de pelo menos um primeiro e um segundo agente cosmético ativo |
FR2951938B1 (fr) | 2009-10-30 | 2012-01-06 | Oreal | Utilisation d'un extrait de punica granatum pour lutter contre la canitie |
CN104398418A (zh) * | 2014-11-06 | 2015-03-11 | 陈爱华 | 一种防脱发护发素 |
FR3130153A1 (fr) | 2021-12-15 | 2023-06-16 | L'oreal | Utilisation d’au moins un dérivé de pyrimidine 3-oxyde pour renforcer la fonction barrière de la peau |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0049902A3 (en) * | 1980-10-15 | 1982-09-01 | Teijin Limited | Novel thiazolo(3,2-a)pyrimidines, derivatives thereof, processes for production thereof, and pharmaceutical use thereof |
FR2644460A1 (fr) * | 1989-03-16 | 1990-09-21 | Oreal | Esters retinoiques de d-desosamine, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
LU87766A1 (fr) * | 1990-07-20 | 1992-03-11 | Oreal | Utilisation de derives de pyrimidine 3-oxyde pour freiner la chute des cheveux et compositions topiques mises en oeuvre |
CA2085954A1 (en) * | 1991-12-24 | 1993-06-25 | Klaus Weidmann | Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use |
-
1994
- 1994-09-19 FR FR9411133A patent/FR2724561B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-09-19 US US08/809,950 patent/US5846552A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE69525539T patent/DE69525539T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 CZ CZ97842A patent/CZ284476B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RU RU97106336/14A patent/RU2153874C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 CA CA002199995A patent/CA2199995C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 ES ES95931260T patent/ES2171550T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 WO PCT/FR1995/001197 patent/WO1996009048A1/fr active IP Right Grant
- 1995-09-19 JP JP8510645A patent/JP2945482B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 PT PT95931260T patent/PT783307E/pt unknown
- 1995-09-19 PL PL95319279A patent/PL186385B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 AT AT95931260T patent/ATE213414T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 KR KR1019970701754A patent/KR100250939B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 DK DK95931260T patent/DK0783307T3/da active
- 1995-09-19 BR BR9508841A patent/BR9508841A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-09-19 MX MX9701996A patent/MX9701996A/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 EP EP95931260A patent/EP0783307B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-19 CN CN95195438A patent/CN1070702C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 HU HU9701236A patent/HU223143B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 AU AU34765/95A patent/AU691336B2/en not_active Ceased
-
1997
- 1997-03-14 NO NO19971182A patent/NO311784B1/no unknown
- 1997-03-18 FI FI971127A patent/FI971127A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE68901992T2 (de) | Kosmetisches praeparat. | |
JP4974532B2 (ja) | 抗グリケーション剤としての少なくとも1つのスノキ属植物の抽出物の使用 | |
NO311784B1 (no) | Anvendelse av 2,4-diaminopyrimidin-3-oksyd eller et salt derav for fremstilling av et farmasöytisk preparat for behandlingav maturasjons- og struktureringsforstyrrelser av kollagen | |
DE68915317T2 (de) | Carbohydratlactam-Derivate und ihre Verwendung in kosmetischen Verbindungen. | |
JPH0363213A (ja) | 化粧品組成物 | |
KR20130032788A (ko) | 발모 촉진용 펩타이드 및 이의 용도 | |
KR102083081B1 (ko) | 유데나필을 유효성분으로 포함하는 지방줄기세포의 발모 유도능 증진용 조성물 | |
US5358714A (en) | Cosmetic composition | |
JPH06128295A (ja) | 毛髪成長調節用組成物 | |
US8080524B2 (en) | Agent for slowing hair loss and/or stimulating hair growth | |
KR20050074592A (ko) | 벤조피란을 사용한 모발 성장의 자극 방법 | |
AU628551B2 (en) | Cosmetic composition | |
CA1336965C (en) | Cosmetic composition | |
KR20160117076A (ko) | 프소랄리딘을 함유하는 발모 및/또는 육모 촉진용 조성물 | |
WO2002022115A2 (en) | Methods and compositions for treating nail fungus | |
JPH0386811A (ja) | 化粧品組成物 | |
KR102138462B1 (ko) | 네오마이신을 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 | |
KR20220161172A (ko) | 세노모르픽스용 또는 피부 노화 방지용 조성물 | |
RU2504541C1 (ru) | 2-нитрогетерилтиоцианаты для лечения грибковых инфекций, фармацевтическая композиция для местного применения | |
JP2008037818A (ja) | 新規ペプチド | |
JPH11139953A (ja) | パラメリア属植物抽出物を含有する組成物 |