JP2945482B2 - コラーゲンの成熟及び構造の障害の処置のための２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド又はその塩の使用 - Google Patents

コラーゲンの成熟及び構造の障害の処置のための２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド又はその塩の使用

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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、コラーゲンの成熟及び構造の障害の処置を
目的とする、製薬又は獣医学的用途の治療用組成物の製
造のための、2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシド
又はその塩の作用物質としての使用に関する。
背景技術 天然のプロコラーゲンの束を得るためには、自然の小
胞体中のプリプロコラーゲンの特定の数のプロリル及び
リシル残基をヒドロキシル化し、次いでゴルジ体中のヒ
ドロキシリシル残基をグリコシル化する必要がある。こ
のコラーゲンの成熟が多数の研究の対象とされてきた。
かくして、ミノキシジル、即ち、2,4−ジアミノ−６
−ピペリジノピリミジン−３−オキシドは、既にある種
の高血圧の処置及び男性的脱毛症の処置に関連して文献
に記載され、使用され、コラーゲンの成熟に寄与する酵
素であるリシルヒドロキシラーゼの特異的阻害剤とし
て、多数の研究の対象とされてきた。
これに関連して、Arch.of Biochem.Biophys.第292巻
１号234〜238頁（1992年）及び第308巻１号42〜47頁（1
994年）に掲載されているMuradらの研究では、効果に関
して、リシルヒドロキシラーゼを阻害することが可能で
あるためには、2,4−ジアミノピリミジン環のＮ−オキ
シド基に対してパラ位にある３級アミン基の存在が必要
であり、この基はミノキシジルの場合のようにピペリジ
ンであることが好ましいということが示されている。
発明の開示 驚くべきことに、かつ予期し得ないことではあるが、
2,4−ジアミノピリミジン−３−オキシド、即ち2,4−DP
O（以下本明細書中ではこのように言う）が、2,4−ジア
ミノピリミジン環のＮ−オキシド基に対してパラ位にあ
る３級アミン基を有しないにもかかわらず、リシルヒド
ロキシラーゼを特異的に阻害し得ることが見いだされ
た。
この化合物は、国際特許出願第92/01437号明細書に、
局所適用することにより脱毛を処置するための作用物質
として既に開示されている。しかしながら、ミノキシジ
ルとは異なり、2,4−DPOはいかなる抗高血圧効果をも有
さず、従って特に安全性の観点から望ましい一方、ミノ
キシジルと同等又はそれ以上のリシルヒドロキシラーゼ
に対する阻害活性を有する。
従って、本発明の目的は、ヒト又は動物におけるコラ
ーゲンの成熟の障害の処置を目的とする、製薬又は獣医
学的用途の治療用組成物の製造のための、2,4−DPO又は
その塩の作用物質としての使用にある。
発明を実施するための最良の形態 以下本明細書中では、「2,4−DPO」の語は、2,4−DPO
自体のみならず、以下に規定するその塩をも意味する。
コラーゲンの成熟の障害（maturation disorder）と
は、本発明に関しては、任意の望ましくないコラーゲン
の蓄積を意味し、特に、皮膚細胞又は球状結膜（bulbar
conjunctiva）のコラーゲンマトリクスの任意の構造的
な障害であって、その起源が自発的、外傷性又は術後性
であってよい障害を意味すると解されるべきである。こ
のような障害としては、特に硝子体網膜症、全身性強皮
症、紫外線により誘導された皮膚厚化及び瘢痕性ケロイ
ドを挙げることができる。
従って、本発明による2,4−DPOの使用は、特に、処置
を受けている患者の美観上の改善を可能にする。
本発明において、処置は治療に関するものであっても
よいが、予防策として、即ち、コラーゲンの構造化及び
それに続く瘢痕化の際に起きる蓄積化の間に使用するの
も同様に好ましい。
2,4−DPOを、局所的、経皮的又は皮内的に投与し得る
剤形の治療用組成物の製造に使用してよい。生理的に許
容されうる塩とは、本発明においては、硫酸、塩酸、リ
ン酸、酢酸、安息香酸、サリチル酸、グルコール酸、ア
セツル酸、コハク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン
酸、メタンスルホン酸、ピクリン酸及び乳酸等の酸の付
加塩を意味する。
該治療用組成物が局所的に投与し得る剤形の場合に
は、2,4−DPOの割合は、組成物の全重量に対して一般に
0.0001〜５重量％、好ましくは0.01〜２重量％である。
ベヒクルの性質は様々なものであってもよいが、生理
的に許容されうる局所投与用の媒質であって、言うまで
もなく作用物質と適合性のあるものが好ましい。
2,4−DPOはこの媒質中に溶解しているか、又は分散、
特に微分散していてよい。
生理的に許容されうる媒質は、水又は水と溶媒との混
合物あるいは溶媒混合物から構成されていてよい。使用
可能な溶媒のうち、エタノール、イソプロパノール及び
tert−ブタノール等のC1−C4低級アルコール類、アルキ
レングリコール類、及び、エチレングリコールモノエチ
ルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル
等のアルキレングリコール又はジアルキレングリコール
のアルキルエーテル類が、特に好ましい。このような局
所的投与用の組成物はまた、１種以上の従来の添加剤又
は作用成分を含んでいてもよい。
このようなものとして、メトキシシンナメート類及び
ベンゾフェノン誘導体等のUV−Ａ及びUV−Ｂスクリーニ
ング剤、DMSO、α−トコフェロール、BHA、BHT及び超過
酸化物不均化酵素等の抗酸化剤及び／又はフリーラジカ
ル掃去剤、尿素、グリセロール、乳酸、ヒドロキシ酸、
チアモルホリノン及びその誘導体及びピロリドンカルボ
ン酸の誘導体（特にそのナトリウム及びカリウム塩）等
の水和剤、ヒドロコルチゾン、β−メタゾン−デキサメ
タゾン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、イブプ
ロフェン、ビタミンＤ又はニフルミン酸（niflumic aci
d）等のステロイド系及び非ステロイド系の抗炎症剤、
エリスロマイシン等のマクロライド系、ピラノサイド系
及びテトラシクリン系に属する抗菌剤を、特に挙げるこ
とができる。
該組成物はまた、防腐剤、安定化剤、pH調整剤、浸透
圧改良剤及び乳化剤を含んでいてもよい。
2,4−DPOをベースとする局所投与用組成物は、例えば
ローション、ゲル、フォーム、小胞分散体（vesicular
dispersions）、スプレー又はエアロゾルフォーム等
の、様々な形態であってよい。
該組成物はまた、ゲル化又は濃厚化した組成物の形態
であってもよい。ゲル化組成物のうち、実質的に、キサ
ンタンガム、硬グルカン類又はセルロース誘導体（特に
セルロースエーテル）等のヘテロバイオポリサッカライ
ド類でゲル化した水性組成物、又はポリヒドロキシエチ
ルアクリレート類又はメタクリレート類でゲル化した水
性アルコール組成物からなるものが、特に好ましい。濃
厚化した水性組成物のうち、特に、グッドリッチ社によ
り商品名「カーボポール 」として市販されているもの
等の多官能剤で架橋したポリアクリル酸を使用して得ら
れるものが好ましい。しかしながら、言うまでもなく、
調剤又は皮膚科調剤で通常使用される任意の薬剤を濃厚
化剤として使用することが可能である。
局所的に投与する場合、一般に、2,4−DPOを処置すべ
き体の部位に0.0001〜5mg/kg/日の割合で、好ましくは
0.001〜1mg/kg/日の割合で適用する。処置は通常、コラ
ーゲンの蓄積が起きている間継続し、また、必要によ
り、該期間経過後90日間継続してもよい。
本発明によれば、2,4−DPOを経皮的に投与することを
目的とする治療用組成物の製造に使用することも可能で
ある。
この場合、2,4−DPOの割合は一般に、該組成物の全重
量に対して0.001〜５重量％、好ましくは0.01〜２重量
％である。
該組成物に使用する賦形剤は、一般にビニルポリマー
類又はコポリマー類から選ばれ、必要により浸透促進剤
をこれに添加する。
経皮投与用組成物を、特に自己接着システムを使用し
て投与してよい。自己接着システムは皮膚に接着し、連
続的に一定期間（24時間以上）、所定量の作用物質を皮
膚を通して血流中に供給する。
該システムのうち、フランス特許出願第88/11685号
（2,635,979号）明細書に記載のもの、並びにTilderm社
により市販されているものが、特に好ましい。
2,4−DPOを皮内的に投与することを目的とする治療用
組成物の製造に使用してもよい。
この場合、2,4−DPOの割合は一般に、該組成物の全重
量に対して0.0001〜５重量％、好ましくは0.01〜１重量
％である。
この場合、2,4−DPOは、生理食塩水等の生理的に許容
されうるベヒクルに可溶な形態である。
該皮内投与用組成物は更に、例えば抗菌剤、抗酸化剤
及びステロイド系及び非ステロイド系の抗炎症剤等の様
々な治療用剤を含んでいてよい。
2,4−DPOを皮内的に投与する場合、一般に5mg/kg/日
を超えず、好ましくは0.0001〜1mg/kg/日の投与量とす
る。処置は通常、コラーゲンの蓄積が起きている間継続
し、また、必要により、該期間経過後30日間継続しても
よい。
製薬用途を目的とする組成物について比較的詳細に記
載したが、該組成物を獣医学用途、特にウマ等のウマ科
の動物の処置に好適な形態に配合してもよいことは、自
明である。
組成物の投与又は適用の態様によらず、本発明の組成
物は公知の方法により製造することができる。
説明のため、以下に2,4−DPOの効力を示す実験、並び
に治療用組成物の様々な例を示す。
実施例 Ｉ−リシル ヒドロキシラーゼ（LH）をコードするmRNA
の発現の阻害についての実験 最初の（firth）サブカルチャーでのヒトの毛髪の外
部接続細胞鞘由来の線維芽細胞のカルチャーから、２×
105の線維芽細胞を、直径60mmのペトリ皿に入ったダル
ベッコ改良イーグル培地であって、2mMのＬ−グルタミ
ン、1mMのピルビン酸ナトリウム、100単位/mlのペニシ
リンＧ、100μg/mlのテプトマイシンＳ、250mg/mlのア
ンホテリシン及び10％のウシ胎児血清（Gibco BRL社
製）を追加したものに接種した。
空気95％／二酸化炭素５％の雰囲気のインキュベータ
ー中で、カルチャーを37℃に24時間保持した後、同様の
培地であるがウシ胎児血清を含まないものに培地を交換
した。次いで、5mMのミノキシジル、5mMの2,4−DPOある
いは5mMの硫酸ミノキシジルの存在下で、細胞を37℃で
３時間（図1A）及び18時間（図1B）温置した。
「分子生物学における短いプロトコル」（ハーバード
・メディカル・スクール、J.ワイリー・アンド・サンズ
出版（1992年））に記載の方法に従い、各細胞試料から
全RNAを抽出し、次いで280nmのUV分光光度測定によって
定量した。
mRNAの発現の分析を可能とするため、重合連鎖反応
（PCR）によりその増幅を行った。
ファルマシアLKBバイオテクノロジーAB社により「第
１鎖Ｃ−DNA合成キット」の商品名で販売されている逆
転写キットを使用して、上記により各細胞試料について
得られた２μｇの全RNAから、インビトロで相補的DNAを
合成した。リシル ヒドロキシラーゼ（LH）及びプロリ
ル ヒドロキシラーゼ（PH）についての次の特定のプラ
イマーの存在下で、上記により得られた相補的DNAのア
リコート分画を、次いで実際のPCR法により増幅し、最
終体積を50μｌとした： PCR後に得られた20μｌの混合物を、0.5μg/mlの臭化
エチジウム及び１×トリス−アセテートEDTA（TAE）電
気泳動バッファーの存在下で、２％のアガロース電気泳
動ゲルに添加した。
100Vの電場中で１時間泳動させた後、Vilbert Lourma
t社により「バイオプロフィル 」の商品名で販売され
ている画像分析装置及びソフトウェアを使用して、各々
リシル ヒドロキシラーゼ及びプロリル ヒドロキシラ
ーゼをコードするmRNAに対応するバンドの強度を分析
し、定量した。
上記と同様の手順により、何ら処理することなく３時
間及び18時間線維芽細胞を培養した後のリシル ヒドロ
キシラーゼ及びプロリル ヒドロキシラーゼをコードす
るmRNAの相対的発現のレベルについても測定した。
結果を図1A及び図1Bに示す。
結果から、ミノキシジル又は硫酸ミノキシジルの存在
下で線維芽細胞を３時間温置すると、リシル ヒドロキ
シラーゼをコードするmRNAの相対的発現のレベルは0.75
に低下することがわかる。
2,4−DPOの存在下で３時間温置した場合には、リシル
ヒドロキシラーゼをコードするmRNAの相対的発現のレ
ベルは0.55となる。
従って、2,4−DPOは、ミノキシジル又はその硫酸化し
た類縁体よりも更にリシル ヒドロキシラーゼをコード
するmRNAの発現を阻害する。
テストした様々な阻害剤の存在下で18時間培養した場
合も、同様の結果が観察された。
更に、ミノキシジル又は硫酸ミノキシジルの存在下で
３時間培養した場合には、プロリル ヒドロキシラーゼ
をコードするmRNAの相対的発現のレベルは、各々1.25及
び1.85に達した。
2,4−DPOの存在下で３時間培養した場合にも、プロリ
ル ヒドロキシラーゼをコードするmRNAの相対的発現の
レベルは比較的高く、そのレベルは1.3のオーダーであ
った。
ミノキシジル、硫酸ミノキシジル又は2,4−DPOの存在
下で18時間培養した場合には、プロリル ヒドロキシラ
ーゼをコードするmRNAの相対的発現のレベルは、各々1.
6、1.3及び1.15であった。
従って、これら３種類の化合物によるプロリル ヒド
ロキシラーゼをコードするmRNAの相対的発現の阻害は観
察されなかった。
即ち、テストした化合物は、リシル ヒドロキシラー
ゼに対する特異的な阻害活性を示した。
II−カルチャー中の線維芽細胞の細胞外マトリクス中に
存在するコラーゲンネットワークに対する2,4−DPOの効
果の実験 10％のウシ胎児血清を添加したDMEM培地中で、乳房形
成術において得られた材料由来のヒト皮膚線維芽細胞の
１次カルチャーに、10μＭの2,4−DPOを添加した。
３日後、低浸透圧ショックにより細胞を溶菌し、５％
のグルタルアルデヒド溶液を用いて蓄積したコラーゲン
を固定した。
次いで、走査型電子顕微鏡を使用して、線維芽細胞の
細胞外マトリクスを観察した。
更に、未処理の線維芽細胞の１次カルチャーの細胞外
マトリクスも、走査型電子顕微鏡を使用して観察した。
写真を図２及び３に示す。
図２及び３の写真から明らかなように、未処理の線維
芽細胞の細胞外マトリクスでは、広い範囲のコラーゲン
ネットワークの欠陥を取り囲む大きな線維状のクランプ
が認められたのに対して、2,4−DPOで処理した線維芽細
胞の細胞外マトリクスでは、はるかに規則正しい組織で
あって、大きな線維状のクランプは認められず、コラー
ゲンネットワークの欠陥がはるかに小さい組織が認めら
れた。
従って、線維芽細胞カルチャーに対する2,4−DPOの適
用は、コラーゲン線維のマイクロ−ネットワークーへの
空間的認識をもたらす。
実施例1:スキンクリーム 次の成分を混合して、スキンクリームを製造した： −2,4−DPO 0.5g −Ceteareth 30 7g −ステアリン酸グリセリル 2g −セチルアルコール 1.5g −ポリジメチルシロキサン 1.5g −液体パラフィン 15g −グリセロール コーデックス（精製） 20g −防腐剤（十分量） −脱ミネラル化水（十分量） 100g 実施例2:スプレー用スキンローション 次の成分を混合して、スプレー用スキンローションを
製造した： −2,4−DPO 0.25g −エタノール 30g −脱ミネラル化水（十分量） 100g 実施例3:注射液 次の成分を混合して、皮膚内注射用液を製造した： −2,4−DPO 0.7mg −生理食塩水 （9gの塩化ナトリウム／十分量の水100ml）（十分
量） 1ml
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ガレイ ジャン バプティスト フランス国 エフ−93600 オルネイ スー ボワ リュー シャルル ドルダ ン 12 (72)発明者 ベルナール ブルーノ フランス国 エフ−92200 ヌイリー スュール セーヌ アベニュー ド ブ レットヴィル 13 (56)参考文献 特開 平５−255261（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−156921（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−78666（ＪＰ，Ａ) 特表 平５−509099（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/505 C07D 239/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (12)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】コラーゲンの成熟及び構造の障害の処置の
    ための医薬組成物であって、2,4−ジアミノピリミジン
    −３−オキシド（2,4−DPO）又はその生理的に許容され
    うる塩を作用物質として含有する、前記組成物。
  2. 【請求項２】前記塩が、硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、安
    息香酸、サリチル酸、グルコール酸、アセツル酸、コハ
    ク酸、ニコチン酸、酒石酸、マレイン酸、メタンスルホ
    ン酸、ピクリン酸及び乳酸からなる群から選ばれる酸の
    付加塩であることを特徴とする、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】前記組成物が局所的、経皮的又は皮内的に
    投与し得る剤形であることを特徴とする、請求項１又は
    ２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】前記組成物が局所的に投与し得る剤形であ
    って、2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して0.0001
    〜５重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  5. 【請求項５】2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して
    0.01〜２重量％であることを特徴とする、請求項４記載
    の組成物。
  6. 【請求項６】前記組成物が経皮的に投与し得る剤形であ
    って、2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して0.001
    〜５重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  7. 【請求項７】2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して
    0.01〜２重量％であることを特徴とする、請求項６記載
    の組成物。
  8. 【請求項８】前記組成物が皮内的に投与し得る剤形であ
    って、2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して0.0001
    〜５重量％であることを特徴とする、請求項１〜３のい
    ずれか１項に記載の組成物。
  9. 【請求項９】2,4−DPOの割合が組成物の全重量に対して
    0.01〜１重量％であることを特徴とする、請求項８記載
    の組成物。
  10. 【請求項１０】前記組成物がヒトのコラーゲンの成熟の
    障害を処置するためのものであることを特徴とする、請
    求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】前記組成物が動物のコラーゲンの成熟の
    障害を処置するためのものであることを特徴とする、請
    求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】前記動物がウマ科の動物であることを特
    徴とする、請求項11記載の組成物。
JP8510645A 1994-09-19 1995-09-19 コラーゲンの成熟及び構造の障害の処置のための２，４−ジアミノピリミジン−３−オキシド又はその塩の使用 Expired - Fee Related JP2945482B2 (ja)

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