JPH0363213A - 化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術の分野 本発明は、アリール置換エチレンを含有する、哺乳類の
皮膚又は体毛に局所適用するための化粧品及び医薬品組
成物であって、体毛成長、特にヒト頭皮上の終電成長を
促進し得る組成物に関する。

大半の哺乳類においては、体毛は連続的に成長しないが
、しかし成長期と休止期を交互に伴なう活動周期を経る
。体毛成長周期は、以下の３つの主な段階に分けること
ができる。即ち：（ｉ）成長期として匈知られる成長相
。この期間中、迅速に分裂し分化して毛を形成する毛球
の細胞とともに、電食は真皮中に貫入する。

（１１）カターゲンとして知られる移行相。これは有糸
分裂の停止によって予告され、その期間中、電食は真皮
中を上方へ後退し、毛の成長は停止する。

（＊ｔｒ＋休止期として知られる体止相。ここでは後退
上置は、下層にある、しつかり包まれた皮膚の毛乳頭細
胞法を伴う二次小毛芽を含有する。

新しい成長相の開始は、毛芽における迅速な増殖、皮膚
の毛乳頭の膨張、及び基底膜成分の仕上げによって明示
される。その後、毛周期は、男性型禿頭症の開始の結果
として、電食のほとんどが休止期に多くの時間をかけ、
生じた毛が細く、短く、はとんど目視できなくなるまで
、何回も繰り返される。これは、軟毛への転換として公
知である。

ヘアトニック等の局所適用による毛成長の促進又は維持
に対しては、科−学文献で多数の請求がなされてきたけ
れども、局所的、経口的、又は全身的のいずれの方法で
投与されるにせよ、処方せんにより入手する医薬、専売
薬品として、又は化粧品としての市販用開発を保証する
に十分、不利益な臨床的副作用がないことが明示された
ものは、おそらく、ミノキシジルを除いて、全くない。

禿げた、又は禿げつつあるヒトの頭において毛髪を育成
するために部分的成功を納めた唯一の方法は、禿領域に
毛を移植することによるものであったと思われる。しか
しながら、これは、非常に痛みを伴う手術であり、常に
成功するとは限らない。さらに、被験者が植毛を施され
ちたことは無関心な観察者にもすぐに判かるし、この手
術後、本来の自然に成育する毛と同様の外観になるよう
毛が再成長するまでに何か月もかかるし、あるいは何年
もかかることさえある。

文献に報告されている多数の毛髪再成長研究の中には、
ＰＣＴ国際公開Ｗｅ　８５１０４５７７号に記載の輯 ８１！！１１１０の研究も含まれている。この公Ｓには
、哺乳類の皮膚における体毛成長速度を増進し、毛成長
周期の成長期を延長し、種々のタイプの禿頭症を治療す
るのに有用な組成物が記載されている。

問題の組成物は、カルバミン酸ピリミジンを包含する。

遊離塩基としてミノキシジル、又はその酸付加塩、ある
いはある種の特定の関連あるイミノピリジンを包含する
局所組成物が、路上として成長させるための軟毛の転換
を刺激し、路上の成長速度を増大するのに有用であるこ
とも、ｔｈｅ［１ｐｉｏｈｎ　Ｃｏｍｐｘｎ７に譲渡さ
れたＣｈｉｄｓｅｙの米国特許第４．１３９．６１９号
に報告されている。

に、毛成長又は再成長が明らかに刺激され６逝、ＢＭＫ
ｒｓｎ畠とＣｈｉｄｖｅ７が別々に報告しているにもか
かわらず、特にミノキシジルの局所適用後に、全身性の
副作用が生じ得る、という全般的問題が存在する。すな
わち、経口投与ミノキシジルの副作用は非常に重篤であ
って、その例としては体液停留、頻脈、呼吸困難９女性
化乳房、疲労、吐気。

及び心臓毒性が挙げられる、ということが医学文献では
一般的に認識されている。ミノキシジルの局所適用に続
いである種の副作用が体験されたことも見られている。

発明の背景 抗増殖剤としてのチロシン蛋白質キナーゼ阻害剤につい
て考え得る用途は、’８１ｏＣｋｉａｆｆｏｒＥＧＦ−
Ｄｅｐｅｍｄｅ＊ｌ　Ｃｅ１ｌ　Ｐｔｏｌｉｆ！ｎ目ｏ
ａ　ｂＩ　ＥＧＦＲｅｃ！ｐｌｏｔ　ｌ：ｉｔ＊ｓｅ　
Ｉａｆｆｉｉｂｉｌｅｔｓ　　（Ｓｃｉｓａｃｓ　２４
２（１１）　１９８１１　ｐｓ％ｅｓ９３３〜９３５）
という表題の論文でＹｘｉＩｈ等が報告している。

す、ＥＧＦ受容体キナーゼが刺激されたということに、
著者等は注目している。はとんどの有力な化合物は、Ａ
４３１／クローン１５細胞のＥＧＦ依存性増殖に効果的
であり、これらの細胞のＥＧＦ非依存性増殖にほとんど
もしくは全く影響しないことが報告されている。これら
の化合物は、細胞増殖を引き起こし、特異的蛋白質チロ
シンキナーゼの発現に関連し得る特定の病態に向けられ
る抗増殖剤となる可能性を有する、と著者等は結論づけ
る。

ラットの皮膚に及ぼすこれらのチロシン蛋白質キナーゼ
阻害剤の効力にかかわる研究中、これら期せぬ反応をわ
れわれは観察した。これを試験して、この仮説を実証す
る証拠を得た。これらの物質は、本明細書では以後、−
膜内に「阻害剤」と呼ぶ。

発明の定義 従って、本発明は、体毛成長を誘発し、維持し、又は増
進するために哺乳類の皮膚又は体毛に局所適用するのに
適し、以下の： （ｉ）蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として、次の構造
式（１）： ％式％ ル置換エチレンを省いた対照組成物を用いて得ら−９−
Ｂ＋ 、−Ｆ及び−ＣＨから選択され； れるよりも少なくとも１０％だけ多くラットの体毛Ｒ５
及びＲ６ は同一であるか又は異なっていて、 成長を増進するに十分である。

１ −ＣＮＨ２から選択され； Ｒ７は−Ｈ及び−ＯＨから選択され； ｎは１〜８の整数である） を有する０、０００１〜９９重量％の有効量のアリール
置換エチレン；並びに （ｉｉ）　　ｌ〜９９．９９９重量％の化粧品として許
容可能な阻害剤用賦形剤； を包含する組成物を提供するが、組成物中に存在する上
記有効量のアリール置換エチレンは、ラット体毛成長試
験に従って、上記組成物を３力月以下の期間通常ラット
に適用する場合、上記アリ−（式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ３ ２ か又は異なっていて、 −Ｈ，−ＯＨ，−ＱＣＩｌ 及びＲ４ Ｈ２ａ＋１’ は同一である 一ＮＯ２・ １ α、−Ｂｒ、−Ｆ及び−ＣＨから選択され；Ｒ５及びＲ
６は同一であるか又は異なっていて、−ＣＮ。

−ＣＯＨ。

ＣＮＨ２及び 構造式ニ ーＣＮＨ２から選択され； Ｒ７は−Ｈ及び−ＯＨから選択され； ｎは１〜８の整数である） を有するアリール置換エチレンを包含する。

本発明の組成物はまた、上記阻害剤の混合物を包含し得
る。

阻害剤の具体例としては、次のものが挙げられる。（末
尾の番号は実施例における阻害剤番号）構造式： を有する　ｉ、ｌ−ジカルボキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）エチレン（恥２）。

を有する　１．１−ジシアノ− ２−（４ ヒドロキシ７ ェニル）エチレン（漱３）。

構造式： ％式％ ） ） ジフェニル） エチレン （血 ４） を有する ■ カルボキシ １−シアノ− ２−（３，４ −ジヒドロキシフェニル） エチレン （Ｎａ ７） Ｈ を有する １、　ｌ。

一ジシアノー ２−（３−ヒドロキシ を有する １、１−ジシアノ− ２−（３，４−ジヒドロキ フェニル） エチレン （Ｎａ ５） ジフェニル） エチレン （Ｎａ ８） 構造式： 構造式： を有する ｌ−シアノ− １−カルボキシ− ２−（２，５ を有する ｌ−ジシアノ ２−（３−メトキシ 一ジヒドロキシフェニル） エチレン （磁 ６） ５−ジヒドロキシフェニル） エチレン （Ｎａ ９） 構造式： ％式％ （４ ） ［１１） ） （） ） （） ） ） （３ ） ） （４ ） ） 構造式： を有する　１．１．−ジシアノ−２−（３−メトキシ−
４−ヒドロキシフェニル）エチレン（Ｎα１６）。

を有する　ｌ−カルボキシ−１−シアノ−２−（４−メ
トキシフェニル）エチレン（Ｎα１９）。

を有する　１．１−ジシアノ ２−（３，５−ジヒドロ キジフェニル）エチレン（Ｎ（Ｌｉ２）。

を有する　ｌ−カルボキシ−ｌ−シアノ−２−（４−フ
ルオロフェニル）エチレン（ｌＪａ２０）。

を有する　１．１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２（３
，４，５−トリヒドロキシフェニル）エチレン（Ｎα１
８）。

を有する　ｌ−カルボキシ−１−シアノ−２−（３−メ
トキン−４−ヒドロキシフェニル）エチレン（恥２１）
。

を有する　ｉ−カルボキシ−ｌ−シアノ−２−（３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）エチレン（Ｎ
α２２）。

構造式： を有する　１−カルボキシ−１−シアノ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）エチレン（ｋ　２３）。

構造式： を有する　！−カルボキシ ｌ−シアノ−２−（４− フェニルカルボキシアルデヒド）エチレン（Ｎα４ 柑。

構造式： を有する　１−シアノ−１−カルボキシ−２−（２，５
ジヒドロキシフエニル）エチレン（Ｎα２５）。

本発明の組成物中に存在する阻害剤の総量は、ラット体
毛成長試験に従って１．上記組成物を３力月以下の期間
に亘って局所的に適用した場合に、上記エステルを省い
た対照組成物を用いて得られるより少なくとも１０％以
上、本試験のために選択されたモデルであるラットにお
ける体毛成長を増進するに十分である。

好ましくは、阻害剤の量は、少なくとも２０％、さらに
好ましくは少なくとも３０％、最も好ましくは少なくと
も４０％、理想的には少なくとも５０％だけラットの体
毛成長を増進するに十分である必要がある。

体毛成長を誘発し、維持し、又は増進するに十分な有効
量は、阻害剤の有効性に依存しており、あるものは他の
ものより有効であるが、しかし全般に、組成物の６．０
００１〜９９重量％、好ましくは０．０１〜２０重量％
の量が局所適用後の皮膚に妥当な用量である。

組成物の保存 本発明の組成物は、好ましくは、製造後、並びに販売及
び使用前に、長期貯蔵寿命を有するような方法で保存す
る。理想的には、本組成物は無期限貯蔵寿命を有する。

それゆえに、阻害剤が、特に好ましい組成物の特徴であ
る皮膚の１Ｈに近いｐｉ（値で、細菌、菌類及びカビ類
、並びにその他の微生物的作用により攻撃されがちであ
ると思われることは明白である。従って、本組成物の貯
蔵寿命は、組成物を保存するための工程を採用しない場
合は、アリール置換エチレンの生分解により受容できな
いほど短くなり得る。

保存のためには、組成物は、哺乳類の皮膚又は体毛に組
成物を局所適用するる前に、組成物の微生物性腐敗を引
き起こし得る生育可能微生物性汚染物質、及び／又はエ
ステルの生分解に好ましくは、又は基本的に冒されるべ
きでない。しかしながら、本明細書に記載の通り、組成
物の使用前に微生物の実質的増殖を引き起こさない保存
状態である場合には、本発明が、細菌胞子のような生育
可能であるが休眠中の微生物を含有し得る組成物にも関
することはいうまでもない。

組成物の保存を達成するために用い得る方法の実例とし
ては、次のものが挙げられる：（ｉ）滅　菌　法 本発明の組成物は、事実上全ての生育可能微生物性汚染
物質を除去又は殺菌するために滅菌して、保存すること
ができる。

これは、例えば、致死量のガンマ線を用いた照射により
、加熱滅菌により、又は製薬産業で十分に確立されてい
る技法を用いる限外濾過によって、成し遂げることがで
きる。

（ｉ　ｉ）化学的保存剤 本発明の組成物は、細菌、真菌、又はその他の微生物の
成育を防止するかもしくはそれらを殺すよう機能する化
学的保存剤をその中に含有することによっても保存し得
る。

化学的保存剤の例としては、エタノール、安息香酸、安
息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、
プロピオン酸ナトリウム、並びにｐ−ヒドロキシ安息酸
のメチル、エチル、プロピル及びブチルエステルが挙げ
られる。

本発明の組成物中に混入し得る化学保存剤の量は、一般
的には０．０５〜５重量％、好ましくは０．１〜２重量
％であって、選択された量は微生物増殖を阻止するのに
十分である。

（ｉｉｉ）水分活性抑制剤 本発明の組成物は、グリセロール、プロピレングリコー
ル、ソルビトール、糖、並びに例えばアルカリ金属のハ
ロゲン化物、硫酸塩及びカルボン酸塩のような塩といっ
た水分活性抑制剤の含入によっても保存し得る。水分活
性抑制剤を用いる場合、水分活性度（αＷ）を１〜く０
１、好ましくは＜　０．８５まで、最も好ましくは＜０
．８に下げるよう本発明の組成物中に十分に混入すべき
であって、これらの最低値は、酵母菌、カビ及び菌類が
増殖しない値である。

賦　　形　　剤 本発明の組成物は、適切な希釈度で阻害剤を皮膚に運搬
できるように、固体、半固体又は液体の化粧品的に及び
／又は生理学上受容可能な賦形剤をも包含する。賦形剤
の性質は、組成物の局所投与のために選択される方法に
依る。賦形剤はそれ自体は不活性であるか、もしくはそ
れ自体の生理学的又は医薬的利点を有する。

このための賦形剤の選択は、組成物の求められる製品形
態に依って可能な限り広範囲に存在する。

好適な賦形剤は、後述の通りに分類することができる。

賦形剤は、阻害剤のための希釈剤２分散剤、又は溶剤を
包含し得る物質であり、従って、それらが適切な濃度で
毛髪及び／又は頭皮に均一に適用又は分布し得ることを
保証する物質であることは説明する必要がある。賦形剤
は、好ましくは皮膚へのエステルの浸透を助けて上置に
接している環境に到達させ得るものである。

本発明の組成物は、賦形剤として水苓萼及び／又は水以
外の少なくとも１つの化粧品に受容可能な賦形剤を含有
し得る。

本発明の組成物中に用い得る水以外の賦形剤としては、
軟化剤、溶剤、保湿剤、ｌＩ化剤及び粉末のような固体
又は液体が挙げられる。単独で、もしくは１つ又はそれ
以上の賦形剤の混合物として使用し得るこれらの種々の
賦形剤の各々の実例を以下に示す： 軟化剤、例えばステアリルアルコール、モノリシノール
酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、プロパン
−１，２−ジオール、ブタン−１，３−ジオール、ミン
ク油、セチルアルコール、イソステアリン酸イソプロピ
ル、ステアリン酸、バルミチン酸イソブチル、ステアリ
ン酸イソセチル。

オレイルアルコール、ラウリン酸イソプロピル。

ラウリン酸ヘキシル、オレイン酸デシル、オクタデカ−
２−ノール、イソセチルアルコール、バルミチン酸セチ
ル、ジメチルポリシロキサン、セバシン酸ジー　ｎ−ブ
チル、ミリスチン酸イソプロピル、バルミチン酸イソプ
ロピル、ステアリン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチ
ル、ポリエチレングリコール、トリエチレングリコール
、ラノリン。

ゴマ油、ココヤシ油、ピーナツ油、ヒマシ油、アセチル
化うノリンアルコール類１石油、鉱油、ミリスチン酸ブ
チル、イソステアリン酸、バルミチン酸、リノール酸イ
ソプロピル、乳酸ラウリル。

乳酸ミリスチル、オレイン酸デシル、ミリスチン酸ミリ
スチル； 噴射剤、例えばトリクロロフルオロメタン、ジクロロジ
フルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、モノ
クロロジフルオロメタン、トリクロロトリフルオロエタ
ン、プロパン、ブタン、イソブタン、ジメチルエーテル
、二酸化炭素、亜酸化窒素； 溶剤、例えばエチルアルコール、塩化メチレン。

イソプロパノール、ヒマシ油、エチレングリコールモノ
エチルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエー
テル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン； 保湿剤、例えばグリセリン、ソルビトール、　２−ピロ
リドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン
、フタル酸ジプチル、ゼラチン；粉末、例えばチラーク
、タルク、フラー土、カオリン、デンプン、ゴム、コロ
イド二酸化珪素。

ポリアクリル酸ナトリウム、テトラアルキル及び／又は
トリアルキルアリールアシモニウムスメクタイト、化学
変性マグネシウムアルミニウムシリケート、有機変性モ
ンモリロナイトクレー、水和珪酸アルミニウム、ヒユー
ムドシリカ、カルボキシビニルポリマー　カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、エチレングリコールモノス
テアレート。

存在する場合には水を含む、組成物中の賦形剤の量は、
好ましくは、選択された阻害剤の少なくとも一部を毛成
長を有効に増強するに十分な量で皮膚に運ぶに十分であ
る必要がある。賦形剤の量は、特に組成物中に他の成分
がほとんど又は全く存在しない場合、組成物の残部を構
成し得る。従って、賦形剤は、組成物の１−９１９９重
量％、好ましくは５０〜９ｇ、５重量％、理想的には９
０〜９９重量％を構成し得る。

香　　料 本発明の組成物は、消費者に受容可能な組成物を製造す
るに十分で、且つ使用して心地よい量の香料をも任意に
包含し得る。通常、香料は、組成物の０．０１−１０重
量％を構成する。

活性増強剤 本発明の組成物は、活性増強剤をも任意に包含し得る。

活性増強剤は、阻害剤の毛成長効力を増強するために種
々の方法で機能し得る広範な種類の分子から選択するこ
とができる。

特定の種類の活性増強剤としては、他の毛成長て上置に
接している環境内のその作用部位への阻害剤の供給がさ
らに改良される。

いくつかの活性増強剤は、阻害剤のための賦形剤として
も機能し得る。

（０その他の毛成長刺激剤 （ｉ）毛成長を刺激又は増進する能力をそれ自体有する
その他の物質の例としては、例えば；塩化ベンズアルコ
ニウム、 塩化ベンズエトニウム、 フェノール、 エストラジオール、 塩酸ジフェンヒドラミン、 マレイン酸クロルフェニラミン、 クロロフィリン誘導体、 コレステロール、 サリチル酸、 シスチン、 レッドペラパーチンキ、 ニコチン酸ベンジル、 ａ−メントール、 ペパーミント油、 パントテン酸カルシウム、 パンテノール、 ヒマシ油、 ヒノキチオール、 プレドニソロン、 レソルシノールが挙げられる。

（白）さらに、終毛成長速度を増進する能力をそれ自体
有する物質としては； 欧州特許出願公開第０．０６４．０１２号にＣｂｏＢ　
Ｓ、Ａ。

が記載の、構造式（２）： （式中、Ｚはアジド又は構造式−ＮＩ（Ｂ　（ここでで
Ｂは−Ｈ又はアセチル、又は、有機もしくは鉱質陽イオ
ンを伴う塩としての硫酸塩のような官能基を表わす）を
有する基のような官能窒素基を表わし； Ｍは、−Ｈ又は８０３Ｍ、（ここでＭｔは有機又は金属
陽イオン、特にアルカリ金属である）又はアセチル基を
表わし； ＲはＣ”　Ｃ４アルキル基（特にメチル）又はｌ アリール基を表わし； Ａは、酸又は−ＣＯＯＲ，（ここでＲ１は−Ｈ１能基を
表わす］ を有するα−１，４エステル化二糖類；欧州特許出願第
０．２１１．６１０号にＵｎｉｌｅｗｅｒ社が記載の、
構造式（３）： を有するウロン酸残基、及び構造式（４）を有するヘキ
ソースアミン残基 ［式中、Ｒ′　は−１１、Ｃ−Ｃ１ＯアルキルＣＯＯＲ
’ 一ＣＨ　（ＣＨ　　）　　ｃｆ（３であり、２　　　ロ Ｒ　′　　は　−　Ｈ，Ｃ＝Ｃ４　　　ア　ル　キ　ル
　、一〇〇（ＣＨ２）ｆｆｉＣＨ３、−ＳＯ３Ｍであり
、Ｒ″′は一Ｈ，−Ｃｏ　（ＣＨ　　）　　ＣＨ３、又
【よ２ｍ Ｓ　Ｏ　ａ　Ｍであり、 Ｍは一Ｈ１あるいは金属又は有機陽イオンであり、 ｎはＯ又は１〜７の整数であって、 ｍは０、あるいは１又は２の整数であって、Ｒ′と定義
した基は、同一である力）又Ｇｉ異なっていて、各ビラ
ノーズ環構造由来のｔつのＲ′基は、α−１，３、α−
１．４、β−１，３又（まβ−１、４のコンホメーショ
ンを有するグ１ノコシト結合で結合し； 一ＣＯＯＲ’　　−ＣＨ２０Ｒ’及び−ＯＲ’基はピラ
ノース環に関するコンホメーションのいずれかである］ から成る少なくとも１つのエステル化二糖類単位を含む
エステル化オリゴ糖類； が挙げられる。

（１１＋＋　欧州特許第０．　２４２，　９６７号にＵ
ａｉｌｅｖｅｒが記載したと同様のミノキシジルグルク
ロニド。

ｆｉｙ）　７０　８６１０４２３１号にＴｈｅ　Ｕｐｉ
ｏｂｎ　Ｃｏ．が記載したのと同様の硫酸ミノキシジル
。並びに、（ｖ）　　ミノキシジル、及び米国特許第４
，　１３９，　６１９号にＴｈｅ　Ｕｐｉｏｂｏ　Ｃｏ
．が記載したのと同様のその他のその誘導体。

ミノキシジルと本発明のエステルとの特に好ましい混合
物としては、次のものが挙げられる：ミノキシジルと　
１．１−ジシアノ−　２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチレン、 ミノキシジルと　１．１−ジシアノ−　２−（３−メト
キシ−　４．５−ジヒドロキシフェニル）エチレン、ミ
ノキシジルと　１−アミド−　ｌ−シアノ−　２−（３
．４−ジヒドロキシフェニル）エチレン、ミノキシジル
と　ｌ−チオアミド−　１−シアノ−２−（３．４−ジ
ヒドロキシフェニル）エチレン、ミノキシジルと　１．
１−ジシアノ−　２−ヒドロキシ−　２−　（３．　４
．　５−　トリヒドロキシフェニル）エチレン。

（ｖｉ）１．１０−フェナントロリンのようなプロテオ
グリカナーゼ直接阻害剤。

（ｖｉ）構造式（５）： ％式％ （５） （式中、Ａ１及びＡ６は−Ｈ１−ＣＨ３、−Ｃ＝Ｏ又は
−Ｃ＝Ｏであり、 Ｂは一〇Ｄ′、又は１位又は６位へのラクトン結合、又
は−ＮＨＣＯＣＨ３であり、ここで、Ｄは−Ｈ１又はＣ
’＝　Ｃｍアルキルであり、Ｄ′は２位〜５位で別のＣ
原子を介して結合されてラクトンを形成する分子の残り
であり、Ｄｌは−Ｈ１又はこの分子の主鎖に関する何れ
かの形状のＣ（即ちアセチル）〜Ｃ４アシルである） を有するアルドノラクトン及びエステル化アルドノラク
トンのようなグリコサミノグリカナーゼ阻害剤。

好ましい例としては次のものが挙げられる：Ｌ−ガラク
トノ−１，４−ラクトン、 Ｌ−アラビノ−１，５−ラクトン、 Ｄ−フコノー　ｔ、Ｓ−ラクトン、 Ｄ−グルカロ−１，４−ラクトン、 Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクトン、 ガラフタリン酸うクトン、 ２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラクトン、 ２−アセトアミド−２−デオキシガラクトノ−ラクトン
、 Ｄ−グルカロ−１，４：６．３−ジラクトン、Ｌ−イダ
ロー　１．４−ラクトン、 ２．３．５−）リ−０−アセチル−Ｄ−グルカロ−１，
４−ラクトン、 ２．５−ジーＯ−アセチルートグルカロー　１，４；６
．３−ジラクトン。

（Ｖｉ）構造式（６）： ％式％ （６） （式中、Ａは一〇Ｇ又は−ＮＨＣＯＣＩ（、であり、Ｇ
は−Ｈ，−８ｏ　　・Ｍ′、Ｃ２（即ちアセチル）〜Ｃ
４アシルであり、 Ｇ′は−Ｈ又は−〇Ｇであり、 Ｍ′は−Ｈ又は金属陽イオンであって、この場合、官能
基は上記分子の主鎖に関して何れかのコンホメーシゴン
であり得る） を有する単糖類及びエステル化単糖類のようなグリコサ
ミノグリカナーゼ阻害剤。

これらの好ましい例としては、次のものが挙げられる： Ｎ−アセチルグルコサミン、 Ｎ−アセチルガラクトサミン、 Ｄ−ガラクトサミン、 ｎ−グルコサミン−３−スルフェート、Ｎ−アセチルマ
ンノサミン。

（ｉ　Ｉ）−殻構造式（１）： ％式％） （７） （式中、Ｇは−Ｈ，−３ｏ　　Ｍ’、Ｃ２（即ちアセチ
ル）Ｃ４アシルであり、 Ｄは−Ｈ又はｃ　　−Ｃ８アルキルであり、Ｍ′は−Ｈ
又は金屑陽イオンであって、この場合、官能基は上記分
子の主鎖に関していずれかのコンホメーシゴンであり得
る）で表わしてもよいヘキスロン酸及びそのエステルの
ようなグリコサミノグリカン鎖細胞摂取阻害剤。

（ｘ）構造式（８）： （式中、 Ｉ Ａ　及びＡ６は−Ｈ１−ＣＨ、 Ｃ＝Ｏ，−ＣＨ２０Ｔ又！１−Ｃ＝０であり、Ａ　及び
Ａ６は同一であるか又は異なっていて、このうち少なく
とも一方はラクタム環内の基：ＮＨ ！ −Ｃ＝０であり、 Ｑは−ＯＴ’　　−ＮＨＴ’又はＡｌ又はＡ６にに対す
るラクタム結合であって、Ｑ基は同一であるか又は異な
っていて、このうち少なくとも一方はラクタム結合に関
与していて、 Ｔは同一であるか又は異なっていて、 −Ｈ１ＣｐＨ２ｐ＋１又は金属イオンから選択され、 Ｔ′は−Ｈ又は−ＣＯＣＲであって、 ｐ　　２ｐ＋１ ｐは１〜２２の整数であり、但し、 任意のＱ基が−ＯＴ’又は−ＮＨＴ’である場合には、
その基は環平面に関していずれかの立体化学配置を有し
得る〕 を有するラクタムから選択されるグルコシダーゼ活性を
有する化学阻害剤。

この好ましい例としては、次のものが挙げられる： ０−グルカロ−ｔ、５−ラクタム、 Ｌ−ガラクトノ−１，４−ラクタム、 Ｌ−アラビノ−１，５−ラクタム、 Ｄ−フコノー　１．５−ラクタム、 Ｄ−グルカロ−！、４〜ラクタム、 Ｄ−グルクロノ−６，３−ラクタム、 １．２．５−）リー′Ｏ−７セチルーＤ−グルクロノ６
．３−ラクタム、 ２−アセトアミド−２−デオキシグルコノラクタム、 ２−アセトアミド−２−デオキシガラクトノラクタム、 ０−グルカロ−１，４：６，３−ジラクタム、Ｌ−イダ
ロー　１．４−ラクタム、 ２．３．５−トリー　〇−アセチルーＯ−グルカロー１
１−ラクタム、 ２．５−ジー０−７セチルーＤ−グルカロ−１，４：６
．３−ジラクタム、 Ｄ−グルカロ−ｌ、Ｓ−ラクタムエチルエステル。

（ｘｉ）構造式（９）： ％式％ （９） 〔式中、Ｘは同一であるか又は異なっていて、次の原子
団： １ −Ｃ−［（ＯＨ）］　　、（Ｃ）ｌ＝ｃＨ）　　］　Ｃ
Ｈ３２！Ｙ （９ｓ） （ここでＸは０１又は　１〜２８の整数であり、ｙは０
、又は１〜５の整数である）で表わされ、Ｒ基はグリセ
ロール分子の炭素主鎖に関していずれかの立体化学配置
を有し、二重結合はシス又はトランス立体配置である］ を有するジアシルグリセロールから選択される蛋白質キ
ナーゼＣ酵素の化学活性剤である。

ル、 この好ましい例としては、次のものが挙げられる： １．２−ジオタノイルー　ｒ８ｃｍグリセロール、！１
２−ジヘキサノイルーＩｎ−グリセロール、！、２−ジ
オクタノイル−２１ｃｍグリセロール、１．２−ジオク
タノイル−ｎ−グリセロール、１．２−ジデカノイルー
　ｒｓｃ−グリセロール、！−オレオイル−２〜アセチ
ル−ｊ婁ｃ−グリセロール、 １−オレオイル−２〜アセチル−Ｉｌｌ−グリセロール
、 ｌ−ステアロイル−２−アラキトノイル−ｒａ　−グリ
セロール、 １．２−ジステアロイル−１１０ｍグリセロール、１．
２−ジペンタデカノイル−１１１−グリセロール、！、
２−ジペンタデカノイル−ｆ・Ｃ−グリセロ−１，２−
ジパルミトイル− １、２−ジパルミトイル−Ｓａ−グリセロール、１、２
−ジペンタデカノイルー　「１ｅ−グリセロール、 １、２−ジオレオイル−Ｉ−グリセロール、１、２−ジ
オレオイル−　ｒｉｃ−グリセロール、１、２−ジアラ
キドノイルーＩーグリセロール、１、２−ジエイコサノ
イルーｓＯーグリセロール、１、２−シトエイコサノイ
ル−　目Ｃーグリセロール、及び １、２−ジオクタエイコサノイル−＄ｎーグリセロール
。

（ｂ）ミノキシジル 前述の通り、ミノキシジルが存在すると、角質層を通じ
て、皮膚の毛乳頭付近の上置に勢接している環境内の作
用部位への供給を改良することにより、阻害剤の利点が
強められる。

従って、ミノキシジルは、種々の方法で機能し得る。

例えば、局所適用した場合、それは皮膚表面上の阻害剤
の分布を改良したり、あるいは組成物から皮膚へのその
配分を増強し、作用部位へ通過し易くすることができる
。

阻害剤の利点を増強するその他の機序が関与してもよい
。

ミノキシジルの例としては、次のものが挙げられる： ２−メチルプロパー　２−ノール、 プロパー　２−ノール、 エチル−　２−ヒドロキシプロパノエート、ヘキサン−
２．５−ジオール、 ＰＯＥ　（２）エチルエーテル、 ジ（２−ヒドロキシプロピル）エーテル、ペンタン−２
．４−ジオール、 アセトン、 ＦＯＥ　（２）メチルエーテル、 ２−ヒドロキシプロピオン酸、 ２−ヒドロキシオクタン酸、 プロパー　１−ノール、 １、４−ジオキサン、 テトラヒドロフラン、 ブタン−　１．４−ジオール、 プロピレングリコールジペラルゴネート、ポリオキシプ
ロピレン１５ステアリルエーテル、オクチルアルコール
、 オレイルアルコールの　ＰＯＥエステル、オレイルアル
コール、 ラウリルアルコール、 アジピン酸ジオクチル、 アジピン酸シカプリル、 アジピン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジブチル、 セバシン酸ジエチル、 セバシン酸ジメチル、 セバシン酸ジオクチル、 スペリン酸ジブチル、 アゼライン酸ジオクチル、 セバシン酸デベンジル、 フタル酸ジブチル、 アゼライン酸ジブチル、 ミリスチン酸エチル、 アゼライン酸ジメチル、 ミリスチン酸ブチル、 コハク酸ジブチル、 フタル酸ジデシル、 オレイン酸デシル、 カプロン酸エチル、 サリチル酸エチル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸エチル、 ペラルゴン酸２−エチル−ヘキシル、 イソステアリン酸イソプロピル、 ラウリン酸ブチル、 安息香酸ベンジル、 安息香酸ブチル、 ラウリン酸ヘキシル、 カプリン酸エチル、 カプリル酸エチル、 ステアリン酸ブチル、 サリチル酸ベンジル、 ２−ヒドロキシプロパン酸、 ２−ヒドロキシオクタン酸。

さらにミノキシジルの例としては次のものが挙げられる
ニ ジメチルスルホキシド、 ＮＮ−ジメチルアセトアミド、 Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、 ２−ピロリドン、 ｌ−メチル−２−ピロリドン、 ５−メチル−２−ピロリドン、 １．５−ジメチル−２−ピロリドン、 ｌ−エチル−２−ピロリドン、 酸化ホスフィン類、 糖エステル類、 テトラヒドロフルフタルアルコール、 尿素、 ジエチル−一一トルアミド、及び １−ドデシルアザシロへブタ−２−ノン。

さらなるミノキシジルの例としては界面活性剤が挙げら
れるが、このうち好ましい例を次に示す：（１）脂肪酸
の金属塩又はアルカノイルアミン塩、例えばラウリン酸
ナトリウム及びオレイン酸トリエタノールアミン； アルキルベンゼンスルホン酸塩、例えばドデシルベンゼ
ンスルホン酸トリエタノールアミン；硫酸アルキル、例
えばラウリル硫酸ナトリウム；アルキルエーテル硫酸塩
、例えばラウリルエーテル硫酸ナトリウム［２〜８ＥＯ
］　；スルホコハク酸塩、例えばジオクチルスルホコハ
ク酸ナトリウム； 硫酸モノグリセリド、例えばグリセリルモノステアレー
トモノ硫酸ナトリウム； イセチオン酸塩、例えばイセチオン酸ナトリウム； メチルタウリド、例えばＩｇｅｐｏｎ　Ｔ　；アシルサ
ルコシン酸塩、例えばミリスチルサルコシン酸ナトリウ
ム・ アシルペプチド、例えばＭＩＦＰｏｎｓ及びＬｘｍｅｐ
ｏａｓ　；アシルラクチレート； ポリアルコキシル化エーテルグリコレート、例えばトリ
デセス＝７カルボン酸； リン酸塩、例えばジラウリルリン酸ナトリウム；のよう
な陰イオン界面活性剤。

（ｉｉ）アミン塩、例えば塩酸サバミン；第四アンモニ
ウム塩、例えばＱｓ＊（ｅｒｉｉｓｓ　５ｓＱａｓｌｅ
ｔａｉｉｍ　　３１　　及びＱａｓｌｅｔｎｉｍｍ　　
１８　　；のような陽イオン界面活性剤。

（ｉｉｉ）イミダゾール化合物、例えばＭ＋ｒｓｚｏｌ
　　；Ｎ−アルキルアミノ酸、例えばココアミノプロピ
オン酸ナトリウム及びアスパラギン誘導体；ベタイン、
例えばココアミドプロピルベタイン；のような両性界面
活性剤。

（ｉｉ）脂肪酸アルカノールアミド、例えばオレイン酸
エタノールアミド； ポリアルコールのエステル、例えばＳｐｓ＋＋　；ポリ
グリセロールエステル、例えばＣ１２〜Ｉ８脂肪酸、及
び１つ又は数個のＯＨ基でエステル化されるもの； ポリアルコキシル化誘導体、例えばポリオキシ：ポリオ
キシエチレンステアレート、及びオクチルフェノキシポ
リエトキシエタノール（ＴＲＩＴＯＩＩ　Ｘ−１０Ｇ）
； エーテル類、例えばポリオキシエチレンラウリルエーテ
ル； エステルエーテル 酸化アミン、例えばココヤシ及びドデシルジメチルアミ
ンオキシド； のような非イオン界面活性剤。

２つ又はそれ以上の上記界面活性剤の混合物を本発明の
組成物中に用い得る。

さらにミノキシジルの例としては、本明細書に記載され
た蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤を封入するために用い
得るリポソームが挙げられる。従って、皮膚への阻害剤
の供給を増強するために、当業界で慣用的に用いられる
任意の脂質物質から形成される、広範囲の大きさのリポ
ソームを、本発明の組成物中に混入し得る。

（ｃｌ　界面活性剤 浸透増強材のさらなる例としては界面活性剤が挙げられ
る。このうち好ましいものを次に示す： 塩化グアーヒドロキシブロビルトリモニウムクオータニ
ウムー１９ クォータニウム−２３ クォータニウム−４０ クォータニウム−５７ ポリ（塩化ジブ口・ビルジ−アリルアンモニウム）ポリ
（塩化メチル−β−プロパニオジアリルアンモニウム） ポリ　（塩化ジアリルピペリジニウム）ポリ（塩化ビニ
ルピリジニウム） 四級化ポリ（ビニルアルコール） 四級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレート）、
及び その混合物。

本発明に従って用いる場合、活性増強剤の量は、一般に
組成物の０１〜５０重量％、好ましくは０．５〜２５重
量％、最も好ましくは０．５〜ＩＯ重量％である。

その他の毛成長促進添加剤 本発明の組成物はまた、意図された製品の形態に依って
、既に述べたもの以外の添加剤を含有し得る。例えば、
防腐剤，保存剤，酸化防止剤，乳化剤，及び着色剤を含
入し得るが、これらは組成物の安定性及び消費者へのア
ピールを改良する。

本発明の組成物は、広範囲の化粧品又は医薬品的活性成
分、特に、皮膚に適用する場合に毛成長促進以外の何ら
かの有益な効力を有する成分のための賦形剤として用い
ることもできる。

方　　法 本発明は、蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤を本明細書に
記載したように、好適な賦形剤と混合して本発明の組成
物を提供する（この場合、阻害剤は組成物の０．０００
１〜９９重量％を構成する）ことを包含する、哺乳類の
皮膚又は体毛に局所適用するのに適した組成物の製造方
法をも提供する。

製０形態及び容器 本発明の組成物は、ロールボールアプリケータのような
アプリケータ、又は噴射剤を含入するエアゾール缶のよ
うな噴霧装置、又は液体製品を小出しするためのポンプ
を装備した容器と共に使用するための液体として、例え
ばローション、シャンプー、乳液又はクリームとして処
方し得る。これに代わるものとして、本発明の組成物は
、好適なアプリケータと共に、あるいは単にチューブ。

瓶、又は蓋付量と共に、あるいはティシュワイプのよう
な液体含浸布として用いるための固体又は半固体、例え
ばステック、クリーム又はゲルであり得る。

従って、本発明は、本明細書に記載したような組成物を
含有する密閉容器をも提供する。

本発明は、毛成長を誘発、維持又は増進するために哺乳
類の皮膚又は体毛に局所適用するための、本明細書に記
載した阻害剤の使用も提供する。

本発明の組成物は、特に頭が既に禿げているかために、
ヒト被験者の頭皮に局所適用する転赤＃主として意図し
た。組成物は、毛髪に予防的に適用し、その後禿頭の開
始を低減又は防止するためにも適用できる。

組成物の量、並びに毛髪及び／又は頭皮への適用頻度は
個人的必要度に依り広範に変化し得るが、しかし−例と
して、少なくとも６力月間、選択された阻害剤を０．０
０００１−１　ｇ含有して１日　０．１〜５ｇ局所適用
すると、はとんどの場合、毛成長の改良をか生じること
が示唆されている。

体毛成長に及ぼす化合物の効力を、動物モデルとして塩
アルピノ　１ｉｎｅｒラツトを用いて査定した。ラット
は、できるだけ少数の、同腹子から選択され、各々、試
験開始時には生後的４０日日であった。各ラットは、舐
め合うのを防ぐために個別に収容した。

各比較に際して、各群の１０匹のラットを用いて、以下
のように体毛成長を査定した： 各うットの上背部の正常皮膚（４ｃｍＸ　　４ａｉ）の
少パッチを開始時に刈り、０．３ｄの体毛成長刺激剤組
成物（又は対照）を局所的に１日２回、並びに土曜日及
び日曜日には１回、各刈込み領域に適用した。組成物中
の試験化合物の濃度は、０．０１〜２０重量％から選択
した。

体毛成長を誘発、維持又は増進するその能力に関して各
阻害剤の効力は、均質でありそうもな（、あるものは他
のものより強力であり、従って、首尾よく評価するため
に選択される任意の阻害剤の濃度は、予備試験をして体
毛成長促進剤としてのその効力を測定した後に、注意深
く選択しなければならない。ともかくこの濃度は、上記
で規定したように、０．０１〜２０重量％の範囲内であ
る。

体毛は、週に２回、パッチ領域から刈り取り、収集して
、３力月の標準期間中の各時点で計量し、累積体毛重量
を算出した。これらのデータから、実験中の体毛成長の
量及び継続期間に及ぼす体毛成長刺激剤（試験化合物）
としての阻害剤の効力を見積ることかできた。対照と比
較した陽性反応（即ち３力月処置後の少なくとも１０重
量％までの体毛の増加）は、ヒト被験者における毛損失
を防止し、及び／又は禿頭を逆行させる試験化合物の可
能性を示す。

従って、本明細書に記載した阻害剤を個別に、又はラッ
ト体毛成長試験による試験化合物と同様に併用して査定
した場合、３力月治療後に、少なくとも１０重量％の毛
成長増加が認められるはずである。通常１０重量％の最
小値は、この３力月の期間が終了する前に得られるはず
である。

実施−例 本発明を、以下の実施例でさらに詳しく説明する。各実
施例で選定された阻害剤は、前記列挙のものと同じであ
る。

実施例１ 本実施例は、毛成長を促進するために頭皮に局所適用す
るのに適した本発明のローションを説明する。

本ローションは以下の処方を有する： ％　ｗ／ｖ 阻害剤　磁１Ｇ、１ エタノール　　　　　　　　　９９．９９５香　料　　
　　　　　　　　　十分量 実施例２ 本実施例は、毛髪又は頭皮に適用するのに適したヘアト
ニックを説明する。

本ヘアトニックは以下の処方を有する：％　ｗ／ｖ 阻害剤　Ｎａ　２　　　　　　　　　０．８エタノール
　　　　　　　　　　５０ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０香　料
　　　　　　　　　　　十分量 実施例３ 本実施例もまた、頭皮に局所適用するのに適したローシ
ヨンを説明する。

本ローションは以下の処方を有する： ％ｖ／ｖ 阻害剤　Ｎ［Ｌ３　　　　　　　　　１．５プロパー２
−ノール　　　　　１０ エタノール　　　　　　　　　０．５ 香　料　　　　　　　　　　　十分量 実施例４ 本実施例も、毛髪又は頭皮に適用するのに適したヘアト
ニックを説明する。

本ヘアトニックは、以下の処方を有する：％　ｖ／ｖ 阻害剤　Ｎａ　４　　　　　　　　　　Ｇ、　２エタノ
ール　　　　　　　　　４Ｇ 水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５９．
８０香　料　　　　　　　　　　　十分量 実施例５〜８ 以下の処方は、禿頭又は禿頭進行中の男性又は女性の頭
の治療に際して局所的に使用し得るローションを示す。

ヒドロキシエチルセルロース 無水エタノール プロパン−１，２−ジオール ブタン１．３−ジオール 安息香酸バラメチル 阻害剤磁５ 阻害剤Ｎａ６ 阻害剤に７ 阻害剤磁ａ ％ｖ／ｗ ５　　　　６　　　　７ ０．４　　　　−　　　６．４ ２５　　　　２５　　　　２５ ３８．４ ３ｇ、８　　　３８．８ ０．２　　　　０．２　　　　０．２ １　　　　　− 一〇、８ ０．２ ０．６ 実施例９〜１２ 以下の処方は禿頭の治療に用い得るク リームを 示す。

セチルアルコール 鉱　　油 パラフィンワックス 阻害剤部９ 阻害剤ＮＣＬＩＯ 阻害割部１１ 阻害剤隘１２ トリエタノールアミン ブタン−１，３−ジオール キサンタンゴム ％ｖ／ｖ １．５ ０．７５　　　０．７５　　　０．７５３　　　　３　
　　　３ Ｇ、：１　　　　０．３　　　　０４ 実施例１３ 本実施例は、本発明のエステルを含有する油中水全高内
部相乳濁液を説明する。

本乳濁液は、ＩＯ容量％の油性相と９０重量％の水性相
から戊っていた。油性相及び水性相は以下の構造を有し
た： ％　ｖ／ｖ 油性相 モノオレイン酸ソルビタ クォータニウム−１８ヘクトライト 液体パラフィン 水性相 阻害剤　ＮｃＬ１３ キサンタンゴム 保存剤 香　　料 ン　　　　　　　　　　２０ 塩化ナトリウム （１％　ｖ／ｖ溶液） ５ ６．５ ０．３ 十分量 全体で １００とする 本乳濁液は、１０容量部の油性相を取り出して、撹拌し
ながらそれに徐々に９０容量部の水性相を加えることに
より調製した。

そのようにして生成した高内部相油中水形乳濁液は、毛
の成長及び再成長を改良す号ために頭皮に局所的に適用
できる。

以下の実施例１４へ１８は、毛髪及び頭皮を洗浄する際
に使用し、頭皮上の毛髪成長を促進するためのシャンプ
ーを説明する。

実施例１４ ％　ｗ／ｖ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム　　　４１．４（２Ｅ
Ｏ）　　［２１％　＾Ｄ１ ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン　　４［３０％　
ＡＤＩ ココヤシ脂肪酸ジェタノールアミン　　　１．５トリエ
トキシリン酸オレイル　　　　　　１（ＯＲＩＰ［ＩＯ
３０３Ｄ） ポリグリコール−ポリアミン縮合樹脂 （ＰＯＬＹＱＵＡＲＴ　Ｉ（）　　Ｃ５０％活性］１．
５ 保存剤１着色剤、塩 阻害剤　Ｎα１４ 香　　料 水 　　５８ 十分量 全体で １００とする 実施例１５ ％　ｗ／ｖ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （２ＥＯ）　［ｌ［ｌＯ％＾Ｄ１ ２ ポリマー　ｌＲ４００ ＢＲＩＰＨＳ、０３Ｄ 阻害剤　Ｎａ１５ 硫酸マグネシウム 香　　料 水 全体で １００とする 実施例１６ 本実施例も、頭皮に局所適用するのに適したローシラン
を説明する。

本ローションは、以下の処方を有する：％ｖ／ｖ 阻害剤　恥１６　　　　　　　　　０」プロパー２−ノ
ール　　　　　　　１０エタノール　　　　　　　　　
　　　８８．５香　料　　　　　　　　　　　　十分量
実施例１７ 本実施例もまた、毛髪又は頭皮に適用するのに適したヘ
アトニックを説明する。

本ヘアトニックは以下の処方を有する：％ｖ／ｗ 阻害剤　Ｎａ　１７　　　　　　　　　　０．２エタノ
ール　　　　　　　　　　　　４０水　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　５９．８０香　料　　
　　　　　　　　　　十分量実施例１８ ラウリル硫酸モノエタノールアミン ［１００％ＡＤＩ ％　ｖ／ｗ ０ ＩＡＧＵＡＲＣ１３Ｓ ＢＲＩＰＨＯ３０３０ ココヤシジェタノールアミド 阻害剤　Ｎａ１ｇ グルコン酸亜鉛 香　　料 水 ｐＨを６．５に調整 実施例１９ ％　ｖ／ｖ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （３ＥＯ）　［１００％ＡＤＩ ２ ＩＡＧＵＡＲＣ１３Ｓ ０．３ ＩＲＩＰＨＯ３０３０ 阻害剤　漱１ｇ 塩化ナトリウム 香　　料 水 ｐＨを６．５に調整 実施例２０ 十分量 全体で１００とする ％　Ｗ／Ｗ ラウリルエーテル硫酸ナトリウム （２，。、　［＋００％ＡＤＩ ポリマーＪＲ４１１０ ＢＲ１１’ＨＯ５０３０ 不透明剤 阻害剤　磁２０ 香　　料 水 ｐＨを６．５に調整 ！ 十分量 全体で１００とする ２ 実施例２１ 本実施例は、頭皮に局所的に適用し得る本発明の粉末組
成物を説明する。

％　Ｗ／Ｗ 化学変性デンプン 化学変性セルロース ホ　　ウ　　酸 酸化亜鉛 阻害剤　弘２１ ミノキシジル 香　　料 チョーク タルク ０ 十分量 ０ 全体でｌＯＯと なるようにする 実施例２２ 以下の実施例は、毛髪損失を防止し、毛髪再成長を刺激
するために頭皮に局所適用し得る本発明のローションを
説明する。

％　ｖ／ｖ 阻害剤　恥２２７ ミノキシジル　　　　　　　　　　　　　［１，２エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　　１６クエン酸　　
　　　　　　　　　　　　　　！、０５水　　　　　　
　　　　　　　全体で１００にする水酸化ナトリウムで
ｐＨを４．２に調整する。

実施例２３及び２４ これらの実施例は、毛髪及び頭皮に適用するのに適した
ヘアトニックを説明する。

本ヘアトニックは、以下の処方を有した：％ｖ／ｖ ２６　　　　　　　２７ 阻害剤　恥２３ 阻害剤　血２４ エタノール 水 香　　料 ５０　　　　　　　　５０ ４８　　　　　　　　４７ 十分量　　　十分量衷 本実施例は、毛髪又は頭皮に局所適用するのに適したミ
クロゲルを説明する。

本ゲルは、以下の処方を有した： ％　ｖ／ｖ ＾、ポリオキシエチレン（１Ｇ）　　　　　　　１４．
５オレイルエーテル ポリオキシエチレン脂肪グリセリド　１４，５軽質液体
石油　　　　　　ｔ３．７ プロピレングリコール　　　　　　　　７．６ソルビト
ール　　　　　　　　　　　　５．９阻害剤　磁１１　
　　　　　　　　　　　４Ｂ、香　料　　　　　　　　
　　　　　十分量Ｃ１水　　　　　　　　　　　　全体
で１（ｌｉｔにする本ミクロゲルは、パートＡを９０℃
に、パートＣを９５℃に加熱し、次いで撹拌しながらバ
ートＣをパートＡに加えることによって調製した。次に
パートＢを７０℃で加え、最終混合物を冷却して、５５
〜６０℃で壷に注ぎ入れた。ざら冷却して、ゲルを生成
した。

実施例２６ 本実施例は、毛髪を洗浄するためにそれに局所適用し、
同時に毛の成長又は再成長を増強するために頭皮に阻害
剤を供給するのに適したシャンプーを説明する。

本シャンプーは、以下の処方を有した：％マ／Ｗ ラウリル硫酸トリエタノールアミン　　　１６．８ココ
ヤシジエタノールアミド　　　　　　　３．０ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（１１０，２５コーンシロ
ツプ（８０％固形）　（２１２０，５ジメチルポリシロ
キサン（３）　　　　　　　　１．０陽イオンセルロー
ス（４１１５ エチルアルコール（ＳＤＡ　４Ｇ）　　　　　　　　９
．０ビニルカルボキシポリマー（５１０，７５阻　　害
　　剤　　胤１２　　　　　　　　　　　　　　　　　
　１香料２着色料、保存剤　　　　　十分量水　　　　
　　　　　　　　　全体で１００にする酸又は塩基：ｐ
Ｈを６，５に調整 （１）−Ｍｅｌｈｏｃｃｌ　Ｅ４Ｍ（Ｄｏｔ　Ｃｈｅａ
ｉｃ處１）−（２）　−４２デキストロ一ス等価物（Ｓ
ｌｔｌｅ７１３００）（３）　−６０，０ＯＧセンチス
トークス（Ｖｉｘｃｒｓｉｌ、　ＧＥＣ）（４）−ポリ
マーＩＲ４０Ｇ （５）−Ｃｘｒｂｏｐｏｌ　９４１　（ＢＦ　Ｇｏｏｄ
＋１ｃｈ）実施例２７〜２８ 以下の処方は、禿頭又は禿頭進行中の男性又は女性の頭
の治療に際して局所的に使用できるローションを示す。

％　ｖ／ｖ ７ Ｂ ヒトＯキシエチルセルロース ４ 無水エタノール ５ ５ プロパン−１，２−ジオール ブタン−１，３−ジオール　　　３８．４　　　３８．
８安息香酸パラメチル　　　　　　０．２　　　０．２
阻　　害　　剤　　磁１１　　　　　　　　　　５阻　
　害　　剤　　Ｎ１１１２　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１香　　料　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　１　　　　　　　１水　　　　　　　　　　　
　全体で　　全体で１００にする　１００にする 実施例２９ 上置に及ぼす表皮成長因子（ＥＧＦ）の作用を遮断する
能力の試験に、阻害剤１１を用いた。

阻害剤１１は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に
溶解した１００ｉ１１溶液として調製した。試験溶液を
作製するために、これを４０μＶに希釈した。

その結果として、生じた試験溶液はまた、０．０４％Ｄ
ＭＳＯを含有した。同一濃度のＤＭＳＯを対照溶液に用
いた。

ヒト上置を、女性皮膚（顔の美容整形手術中に取り出し
た）から単離し、組織培養液中に入れた。

このような上置を培養プレートの別のウェルに入れ、そ
こで４つの水溶液のうちの１つに晒した。これら４溶液
はすべて、１％ウシ胎仔血清で増量した同一組織培養液
を基礎とした。いくつかの溶液は、４０μＭの阻害剤ｉ
ｔ及び／又はＩＯＢ／ｄのＥＧＦを含有した。それらは
全て、０．０４％ＤＭＳＯを含有した。組織培養液への
これらの付加を以下の表に示す。

上置を、溶液中で４８時間培養し、次いでカターゲン相
に入るに際しての特徴を調べた。上置は成長相、カター
ゲン相、又はその中間にある場合に評価した。

実験は、上置の変動する数を用いて、３回実施した。各
溶液に晒された上置の総数は４２であった。

３回の実験の全てから得られた結果の平均を、使用した
組成物とともに以下の表に記した。

溶液１及び２に関する結果の比較は、カターゲン相を誘
発するＥＧＦの公知の能力を示す。溶液２及び３に関す
る結果の比較はカターゲン相の誘発を遅延するための阻
害剤Ｕの効力を示す。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）体毛成長を誘発、維持又は増進するための哺乳類
   の皮膚又は体毛への局所使用に適した組成物であって； （ｉ）蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤として、次の構造
   式（ I ）； ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びＲ＾４は同一であ
   るか又は異なっていて、 −Ｈ、−ＯＨ、−ＯＣＨ＿２＿ｎ＿＋＿１、−ＮＯ＿２
   、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｆ及び▲数式、化学式、表等があ
   ります▼から選択され；Ｒ＾５及びＲ＾６は同一である
   か又は異なっていて、▲数式、化学式、表等があります
   ▼及び ▲数式、化学式、表等があります▼から選択され； Ｒ＾７は−Ｈ及び−ＯＨから選択され； ｎは１〜８の整数である） を有する０．０００１〜９９重量％の有効量のアリール
   置換エチレン；並びに （ｉｉ）阻害剤のための１〜９９．９９９重量％の化粧
   品として受容可能な賦形剤； を包含し、ラット体毛成長試験に従って上記組成物を通
   常３カ月以下の期間に亘ってラットに局所適用する場合
   に、組成物中に存在する上記有効量のアリール置換エチ
   レンが、上記アリール置換エチレンを省いた対照組成物
   を用いて得られるよりも少なくとも１０％以上、ラット
   における体毛成長を増進するに十分である組成物。
2. （２）阻害剤が構造式（ I ）（式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ
   ＿２＿０アルキル基である）のものから選択される請求
   項１記載の組成物。
3. （３）阻害剤が、次の； １−カルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
   レン、 １，１−ジカルボキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル
   ）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
   チレン、 １−カルボキシ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
   ）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エ
   チレン、 １−シアノ−１−カルボキシ−２−（２，５−ジヒドロ
   キシフェニル）エチレン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロ
   キシフェニル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（３−メトキシ−４，５−ジヒ
   ドロキシフェニル）エチレン、 １，１，−ジシアノ−２−（３，４，５−トリヒドロキ
   シフェニル）エチレン、 １−アミド−１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロキシ
   フェニル）エチレン、 １−チオアミド−１−シアノ−２−（３，４−ジヒドロ
   キシフェニル）エチレン、 １−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチレン
   、 １，１−ジシアノ−２−（３−ヒドロキシ−４−ニトロ
   フェニル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロ
   キシフェニル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（３−メトキシ−４−ヒドロキ
   シフェニル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−（３，５−ジヒドロキシフェニ
   ル）エチレン、 １，１−ジシアノ−２−ヒドロキシ−２−（３，４，５
   −トリヒドロキシフェニル）エチレン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（４−メトキシフェ
   ニル）エチレン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（４−フルオロフェ
   ニル）エチレン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（３−メトキシ−４
   −ヒドロキシフェニル）エチレン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（３，５−ジメトキ
   シ−４−ヒドロキシフェニル）エチレン、１−カルボキ
   シ−１−シアノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）エチ
   レン、 １−カルボキシ−１−シアノ−２−（４−フェニルカル
   ボキシアルデヒド）エチレン、及び １−シアノ−１−カルボキシ−２−（２，５−ジヒドロ
   キシフェニル）エチレン から選択される請求項１又は２記載の組成物。
4. （４）阻害剤が組成物の０．０１〜２０重量％を構成す
   る請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
5. （５）賦形剤が保存剤として作用する請求項１〜４のい
   ずれかに記載の組成物。
6. （６）さらに活性増強剤を包含する請求項１〜５のいず
   れかに記載の組成物。
7. （７）賦形剤が活性増強剤として作用する請求項６記載
   の組成物。
8. （８）活性増強剤がもう一つの体毛成長刺激剤である請
   求項６又は７記載の組成物。
9. （９）他の体毛成長刺激剤がミノキシジルである請求項
   ８記載の組成物。
10. （１０）活性増強剤が浸透増強剤である請求項６記載の
    組成物。
11. （１１）浸透増強剤が界面活性剤である請求項１０記載
    の組成物。
12. （１２）活性増強剤が陽イオンポリマーである請求項６
    記載の組成物。
13. （１３）２〜＜７のｐＨ値を有する請求項１〜１２のい
    ずれかに記載の組成物。
14. （１４）シャンプー又はヘアコンディショナーである請
    求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
15. （１５）終毛として成育させるための軟毛の転換方法で
    あって、請求項１〜１４のいずれかに記載の有効量の組
    成物を哺乳類の軟毛領域の皮膚に適用することを包含す
    る方法。
16. （１６）哺乳類における終毛成長速度を増進する方法で
    あって、請求項１〜１４のいずれかに記載の有効量の組
    成物を哺乳類の終毛領域の皮膚に適用することを包含す
    る方法。
17. （１７）哺乳類の体毛成長又は再成長の促進に際しての
    請求項１に定義された蛋白質チロシンキナーゼ阻害剤の
    使用。
18. （１８）脱毛症の治療のための医薬品組成物の製造に際
    しての、請求項１で定義した蛋白質チロシンキナーゼ阻
    害剤の使用。