NO300014B1 - Kjemiske forbindelser - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en gruppe av nye forbindelser av generell formel I:

hvor O representerer oksygen, Nu er et nukleosid eller en nukleosidanalog og Fa er en acylgruppe av en mono-umettet C18 eller C20 fettsyre. Oppfinnelsen angår også antivirale farmasøytiske og veterinære blandinger omfattende en forbindelse av formel I alene eller i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. En ytterligere del av foreliggende oppfinnelse er anvendelse av en forbindelse med formel I ved fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av virale infeksjoner.

Teknisk bakgrunn

Et stort antall alvorlige sykdommer såsom AIDS, hepatitt B, herpes og gynekologisk kreft som et forsinket resultat av papilloma-vorter, er forårsaket av virale infeksjoner.

Virus er små infeksjonsdyktige enheter som er ute av stand til uavhengig replikasjon, og er således avhengige av en vertscelle for å replikere. Det genetiske materiale hos virus er enten RNA eller DNA.

Når de infiserer en organisme, fester viruset seg til en spesifikk verscelle. Viruset trenger gjennom den cytoplasmatiske membran etter festing, og det virale genom frigjøres fra viruspartikkelen. Det virale genom blir vanligvis transportert til cellekjernen hvor nye virale genomer blir replikert. Nytt viralt protein blir syntetisert i cytoplasma og nye partikler blir dannet enten nær den cytoplasmatiske eller den nukleære membran.

Enkelte virus har genomisk materiale som blir direkte (DNA-virus) eller indirekte (revers transkripsjon av RNA, retrovirus) inkorporert i vertscelle-genomene.

Ekstracellulære virus blir nøytralisert av sirkulerende antistoff og det cellulære immunapparat kan angripe og fjerne infiserte celler. Virus inne i de infiserte celler unnslipper immunovervåkning dersom virale antigener ikke er eksponert på overflaten av cellene.

Immunangrepet på infiserte organer medvirker til sykdom ved en mekanisme som vanligvis kalles virus-indusert immuno-patologi.

Mekanismene som ligger under enkelte av de viktigste virale sykdommer er forskjellige fra hverandre.

Når en person lider av HIV-infeksjon, blir vedkommendes T-hjelper-celler invadert og ødelagt. Dette fører til en immunsvikt-tilstand som gjør pasienten meget mottakelig selv for infeksjoner som normalt blir overvunnet av immunsystemet uten noen skadelige effekter for pasienten.

Hepatitt-B-virus invaderer levercellene og pasienten kan bli meget syk når immunforsvaret forsøker å kvitte kroppen med disse infiserte celler. Dersom infeksjonen ikke blir overvunnet av immunsystemet på et tidlig stadium, vil resultatet bli kronisk hepatitt. Pasienten vil således være smittebærer gjennom hele livet. For en gruppe pasienter vil kronisk hepatitt utvikle seg til leverkirrose eller leverkreft.

I herpes simplex infeksjoner kommer viruset opprinnelig inn i de epidermale celler. Herpes simplex viruset vandrer opp til et nervesenter hvor det ligger latent for å bryte ut ved intervaller. Selv om dette ikke er livstruende i de fleste tilfeller, er herpes-infeksjon smertefull og pasienten vil være smittsom hver gang et utbrudd inntreffer.

Med hensyn til papilloma-virus, i hovedsak i den genitale kanal hos kvinner, er det virale genom lokalisert i kjernen hos epitel-celler, men er ikke integrert i cellekromosomene. Dette er en vedvarende tilstand og med enkelte svulst-fremmende stammer opptrer til slutt en integrering, noe som fører til en ondartet utvikling. Det virale genom har i dette tilfellet en avgjørende initierende effekt på prosessen som fører til kreft.

Dersom immunsystemet klarer å fri kroppen for viruset på et tidlig stadium, fører dette til livslang immunitet. På den annen side, dersom viruset er for aggressivt og unngår immunsystemet, blir ingen immunitet oppnådd og en vedvarende infeksjonstilstand er resultatet.

Som et resultat av de forskjellige mekanismer, vil den terapeutiske strategi være forskjellig for de forskjellige tilstander.

Det endelige mål for behandlingen av HIV/AIDS vil være å befri pasienten for det infeksjonsdyktige virus. Dette synes å være fjerntliggende på det nåværende stadium. Imidlertid kan meget bli oppnådd ved å forbedre allmenntilstanden hos pasienten. En reduksjon av virusmengden vil øke lengden av den symptomfrie periode og redusere infektiviteten, noe som er av avgjørende viktighet med hensyn til den epidemiologiske situasjon. Alle for tiden benyttede anti-virale midler har toksiske bi-effekter, noe som for tiden gjør en tilstrekkelig aggressiv behandling umulig.

Det er antatt at det finnes mellom 250 og 300 millioner bærere av hepatitt B på verdensbasis. Det er kjent at et stort antall av disse kommer til å utvikle hepatomer eller leverinsuffisiens på grunn av disse infeksjoner. Lovende resultater ved behandling av bærertilstanden har blitt erholdt i de senere år ved induksjon av en immunrespons med interferon. Behandlinger som reduserer virusmengden er viktig i denne sammenheng, ettersom effektiv behandling av akutt hepatitt B vil redusere antallet som utvikler seg til en bærertilstand. Den nylig identifiserte hepatitt C virus forårsaker et meget stort antall tilfeller av hepatitt hvorav et stort antall utvikler seg til bærere. Preliminære studier synes å indikere at bærertilstanden kan bli brutt ved lignende terapeutiske behandlinger som for hepatitt B. Herpes simplex 1 og 2 infiserer ofte mennesker, noe som danner en bærertilstand med tilbakevendende lokale infeksjoner. Generelle infeksjoner som inkluderer encephalitt er sjeldne, men en katastrofe for pasienten. Det eksisterer en stor individuell variasjon i frekvensen av lokale infeksjoner. For de pasienter som er angrepet enten genitalt eller fasielt, utgjør dette et alvorlig helseproblem fysisk, mentalt og sosialt. Ingen av de terapeutiske behandlinger som foreløpig er utviklet, helbreder de latente infeksjoner hos celler i det sentrale nervesystem. Det terapeutiske mål er således å minimalisere de kliniske manifestasjoner ved gjentatte utbrudd både med hensyn til symptomer og varighet.

Hyppigheten av genitale papilloma virusinfeksjoner har øket dramatisk i løpet av 1980-årene. Det er nå etablert at enkelte genotyper er onkogene, det vil si de initierer endringer i cellen som etter en latensperiode, utvikler seg til kreft. Papilloma-virus i den genitale kanal gir langvarige infeksjoner. Faktorene som forårsaker ondartet transformasjon av sårene, er ikke godt forstått, men immunsystemet er antatt å være av viktighet. Det er antatt at sårene som viser progresjon i løpet av månedene og årene, er dem som gir opphav til kreft. De genitale papillomer som er kalt conylomer, blir for tiden behandlet med fysiske metoder såsom kirurgisk fjerning, nekrotiserende metoder, flytende nitrogen eller lignende. Genitale vorter er i utgangspunktet godartede svulster med endrede enzymmønstere som blant annet påvirker metabolismen av nukleosidanaloger. Nukleosid prodroger påvirker den episomale proliferasjon av papilloma-virus og induserer derved regresjon av vortene.

Profylaktisk vaksinering har i stor grad lykkes ved akutte infeksjoner såsom polio, meslinger, kusma, og så videre, men ingen effektiv vaksinering har blitt utviklet for mange av de andre alvorlige virale infeksjoner.

Selv om det har forekommet intensive forsøk på å danne effektive anti-virale kjemoterapeutika i løpet av de siste tiår, kan i dag ingen tilfredsstillende medisinsk behandling bli tilbudt for de fleste virale sykdommer. Forsøkene har vært spesielt store siden tilsynekomsten av HIV og relaterte virale infeksjoner som sprer seg over verden i urovekkende hastighet, men likevel kan effektene erholdt med midler såsom azidotymidin (AZT) og acyklovir (ACV) ved AIDS og herpes, kun bli karakterisert som delvis vellykkede. De mest løfterike anti-virale midler er således derivater av naturlig forekommende nukleosider som har blitt modifisert enten på base- eller sukkerenheten. De har imidlertid ikke hatt det terapeutiske potensiale som det var håpet på, ettersom de har alvorlige bi-effekter hos enkelte pasienter eller viser lite eller ingen effekt hos andre. Videre er behandling med disse midler ekstremt kostbar. Av disse grunner mottar kun pasienter som lider av meget alvorlige virale infeksjoner såsom AIDS, slik behandling. Pasienter som lider av mindre.alvorlige, men også smertefulle virale infeksjoner, får ofte ingen behandling for å la infeksjonen løpe sitt eget løp.

Den ubehandlede pasient bærer en stor infeksjonsbelastning og utgjør en risiko for sine medmennesker. Dersom vedkommende blir behandlet med et antiviralt middel, er målet å redusere infeksjonsbelastningen for å tillate kroppens immunsystem å overvinne infeksjonen. Et ytterligere mål er å redusere smittefaren og således antallet nye pasienter og bærere.

Således er behovet for forbindelser med en bedre terapeutisk effekt innlysende.

Behovet er spesielt stort ved kronisk eller tilbakevendende virale infeksjoner med en farlig akutt fase eller langtids-svekkelseseffekter på helse eller allmenntilstand såsom AIDS, hepatitt B og C, infeksjoner av herpes-gruppen samt virale papilloma-infeksjoner. På lignende måte er det også et behov for anti-virale midler som er egnet ved behandling av dyr som lider av virale sykdommer.

Tidligere teknikk

For å forbedre effekten, har det blitt utviklet derivater av nukleosidene som er modifisert enten i base- eller sukkerenheten. Spesielt har fettsyre-estere av nukleosidene eller nukleosid-analoger blitt utviklet for å forbedre lipofiliteten og oppnå en bedre passering av membranen.

Det er således kjent fra EP 56.265 (Lobering et al.) estere av arabino-furanosyl-tymin (Ara T) med mettede syrer som har 17 C-atomer.

Fra PCT/WO90/00555 (Hostetler et al.) er det kjent lipid-derivater som er bundet, spesielt via fosfatgruppen, til 5'-posisjonen av pentose-gruppen hos et nukleosid. Formålet for denne derivatisering var å gjøre nukleosidene mer lipofile slik at de kunne bli innesluttet i liposomer som fortrinnsvis blir tatt opp av makrofager og monocytter som er celler som er funnet å inneholde HIV-viruset. Det er angitt at en målrettende effekt blir oppnådd ved dette.

Fra EP 393.920 er det kjent umettede, fortrinnsvis polyumettede C16 eller høyere fettsyre-estere eller amider av nukleosider eller nukleosid-analoger. Det er angitt at fettsyredelen av disse molekyler fortrinnsvis er dannet av poly-umettede fettsyrer såsom

-linolen- eller linol-syre.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Det har nå overraskende blitt funnet at en utvalgt gruppe av fettsyre-estere av anti-virale nukleosider eller nukleosid-analoger hvor fettsyren er en mono-umettet C18- eller C20-syre gir en svært forbedret effekt. I tillegg synes forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse å være relativt ikke-toksiske som vurdert ut fra vekstforsøk med unge mus, og også å ha lav cytotoksisitet ut fra observasjoner foretatt i vevskultur-forsøk.

Selv om det er kjent at både nukleosider og nukleosid-analoger i seg selv, og også enkelte umettede fettsyrer i seg selv, oppviser anti-virale virkninger, indikerer størrelsen av den effekten som blir oppnådd med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, at dette ikke er en additiv, men i stedet synergistisk effekt som er spesiell for forbindelsene ifølge formel I.

Mekanismen bak disse effekter er for tiden ikke kjent, men de er av en størrelsesorden som er bedre enn de nærmest beslektede forbindelser ifølge den tidligere teknikk. Således er det ikke funnet trolig at de oppstår bare på grunn av en membraneffekt eller målrettende effekt.

Videre er det også klart, slik det vil fremgå fra de biologiske eksempler som er inkludert heri, at effekter blir oppnådd med disse forbindelser i systemer hvor ingen effekter kan bli oppnådd med de opprinnelige nukleosidforbindelsene.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli karakterisert ved den følgende formel I:

hvor 0 er oksygen, Nu er et nukleosid eller en nukleosidanalog representert ved formel II hvor S enten er et monosakkarid-derivat valgt fra: 1--D-arabinofuranose eller 2,3-dideoksy-3-azido-1--D-ribofuranose, eller er valgt fra gruppen 2-hydroksy-etoksy-metyl, 4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-butyl, 2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-etoksymetyl eller 2,3-dihydroksy-propoksyl; og B er en nitrogenholdig base valgt fra adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin eller et tyminderivat av følgende formel:

hvor X er deuterium eller fluor, og Fa er en acylgruppe av en monoumettet C18 eller C20 fettsyre, hvilken fettsyre er esterifisert med en hydroksylgruppe i 5-posisjonen av sukkerenheten av nukleosidet eller til en hydroksylgruppe på den ikke-cykliske sukkerekvivalent av nukleosid-analogen, bortsett fra 5'-0-oleyl-ara-cytidin, slik det er definert i krav 1.

Nukleosider er molekyler som omfatter en heterocyklisk base såsom cytosin, uracil, adenin eller guanin, bundet til en ribose-enhet. I nukleosid-analoger har enten basen eller ribose-enheten blitt modifisert. For eksempel kan ribose-enheten bli erstattet med en annen sukkerenhet eller med en ikke-r.vkli«;k kierie

Eksempler på disse nukleosider eller nukleosid-analoger er:

Eksempler på gruppen R i forskjellige nukleosid-analoger er angitt nedenfor:

Det finnes flere systemer for angivelse av posisjonen av dobbeltbindinger i fettsyrer. I foreliggende søknad er omega-systemet brukt, hvor posisjonen av dobbeltbindingen a de umettede fettsyrene er opptalt fra den terminale metylgruppe. For eksempel eicosensyre (C20:1 -9) har 20 karbonatomer i kjeden og dobbeltbindingen finnes mellom karbonatom 9 og 10 ved å telle fra enden av kjeden.

Den utvalgte gruppe av fettsyrer som kan omsettes med nukleosidene eller nukleosid-analogene for å dartne esterne ifølge foreliggende oppfinnelse med den økede aktivitet, har blitt funnet å være kun C18 eller C20 monoumettede fettsyrer. Videre, selv om den observerte effekt er noe forskjellig mellom syrer av samme kjedelengde når dobbeltbindingen er i cis- eller trans-konfigurasjon, viser begge en sterk aktivitet. Dessuten er posisjonen av dobbeltbindingen av viktighet idet det synes som om spesielt esterne med en C18 eller C20 fettsyre med umetningen i -9-posisjon vil ha den overraskende økede aktivitet.

C18 eller C20 -9 fettsyrene, som bundet til nukleosidene gir den overraskende økede effekt, er de følgende: Oleinsyre (C18:1, -9, cis), elaidinsyre (C18:1, -9, trans), eicosensyre (C20:1, -9, cis) og (C20:1, -9, trans).

Foretrukne representanter for forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er opplistet nedenfor.: Ara A-oleinsyre, Ara A-elaidinsyre, Ara A-eicosensyre, cis, Ara A-eicosensyre, trans, Ara T-oleinsyre, Ara T-elaidinsyre, Ara T-eicosensyre, cis, Ara T-eicosensyre, trans, ACV-oleinsyre, ACV-elaidinsyre, ACV-eicosensyre, cis, ACV-eicosensyre, trans, AZT-oleinsyre, AZT-elaidinsyre, AZT-eicosensyre, cis, AZT-eicosensyre, trans. Deres formler vil bli gitt fra Figur 4.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser anti-virale effekter, og foreliggende oppfinnelse inkluderer således farmasøytiske eller veterinære blandinger omfattende minst en forbindelse av formel I alene eller i kombinasjon med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller eksipient, slik det er definert i krav 18. I det resterende av beskrivelsen og i kravene vil en farmasøytisk blanding bli benyttet for blandinger som kan brukes ved behandling av både menneskelige og animalske pasienter.

Videre fremgår det at visse av de monoumettede fettsyre-nukleosider eller -nukleosidanaloger vil være spesielt egnet for behandling av visse virale infeksjoner, slik det er definert i krav 22. Således fremgår det at fettsyre-derivatene av AZT er spesielt anvendelige for behandling av AIDS.

På lignende måte fremgår det at fettsyrederivatene av Ara T og Ara A er spesielt egnet for behandling av hepatitt B. Det fremgår videre at Ara T-esteme vil være effektive i midler som er egnet for behandling av vitale papilloma-infeksjoner.

Videre fremgår det at fettsyreesterne av ACV ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt egnet for behandling av herpes-infeksjoner.

Som nevnt kan fremskaffelsen av den nødvendige immunrespons for å bekjempe en viral infeksjon såsom hepatitt, i enkelte tilfeller bli indusert ved samtidig tilførsel av interferon.

Avhengig av hvilken viral infeksjon som skal behandles og til hvilket stadium infeksjonen har kommet eller om pasienten er et menneske eller et dyr, kan både en systemisk og en lokal tilførsel av forbindelsene finne sted.

For lokal tilførsel kan forbindelsene bli formulert slik som kjent i faget for tilførsel til huden eller slimhinner i enhver egnet form.

Når de tilføres topisk, kan forbindelsene av formel I bli formulert som en salve, krem, gel, tinktur, spray, lotion eller lignende inneholdende forbindelsene av formel I i blanding med inerte, faste eller flytende bæremidler som er vanlige ved topiske preparater. Det er spesielt egnet å benytte en formulering som beskytter den aktive bestanddel mot oksidering eller nedbrytning.

De farmasøytiske preparater omfattende forbindelsene av formel I kan også bli tilført systemisk, enten enteralt eller parenteralt.

Når de tilføres enteralt, kan forbindelsene av formel I bli formulert for eksempel som myke eller harde gelatinkapsler, tabletter, granuler, korn eller pulvere, drageer, siruper, suspensjoner eller oppløsninger.

Når de tilføres parenteralt, er preparater av forbindelsene av formel I som injeksjons-eller infusjons-oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner egnet.

Preparatene kan inneholde inerte eller farmakodynamisk aktive additiver. For eksempel

tabletter eller granuler kan inneholde en rekke bindingsmidler, fyllmaterialer, bærersubstanser eller fortynningsmidler. Flytende preparater kan være tilstede, for eksempel i form av en steril oppløsning. Kapsler kan inneholde et fyllmateriale eller fortykningsmiddel i tillegg til den aktive bestanddel. Videre kan smaks-forbedrende additiver såvel som materialer som vanligvis benyttes som preserverende, stabiliserende, fuktighet-bevarende og emulgerende midler, salter for å variere det osmotiske trykk, buffere og andre additiver også være tilstede.

Doseringene i hvilke preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse blir tilført, vil variere i henhold til bruksmåten og anvendelsesruten såvel som ifølge kravene hos pasienten. Generelt vil en daglig dose for systemisk terapi for en voksen gjennomsnittspasient være omkring 0,1-100 mg/kg kroppsvekt/dag, fortrinnsvis 1-20 mg/kg/dag. For topisk tilførsel kan en egnet salve inneholde fra 0,1-10 vekt% av den farmasøytiske formulering, spesielt 0,5-5 vekt%.

Om ønsket kan det farmasøytiske preparat av forbindelsen av formel I inneholde et anti-oksydasjonsmiddel, for eksempel tocoferol, N-metyl-tocoferamin, butylert hydroksyanisol, askorbinsyre eller butylert hydroksytoluen.

Biologiske effekter

Beskrivelse av figurene:

Figur 1a viser den inhibitoriske effekt av fettsyreestere av ACV; forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er sammenlignet med forbindelser ifølge tidligere teknikk (ACV linolenat, se EP-A-393.920) og en C22 monoumettet (-9) ester, (ACV erucat). Figur 1b viser en sammenligning mellom to av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse med moder-nukleosidet ved to forskjellige konsentrasjoner. Figur 2 viser den inhibitoriske effekt som blir oppnådd med Ara T-estere; en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse blir sammenlignet med en mettet Ara T-ester ifølge tidligere teknikk (Ara T-palmitat, se EP-56.265), moder-nukleosidet og en monoumettet C11 Ara T-ester (Ara T-undecenat). Figur 3 viser en sammenligning av overlevelsesgraden hos unge mus infisert med HSV 2 etter tilførsel av ACV og ACV-elaidat. Figur 4 viser den fullstendige struktur av de mest foretrukne forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.

A. In vitro forsøk.

Plakk- metoden: Vevskultur av virus.

Et viruspreparat av HSV 2 (3. passasje av et klinisk isolat) fortynnes to 3.103 pfu/brønn og innokuleres deretter på celler og inkuberes i 1 time i en vevskultur av vero-celler. På denne tid er viruset inkorporert i cellene.

Disse celler blir så dyrket i 24 timer med et antiviralt middel. Deretter plasseres de under frysende betingelse, noe som fører til ødeleggelse av cellene og frie virus opptrer i løpet av smelteprosessen. Fortynninger på enten 1/100 eller 1/10000 fremstilles og settes til ferske vevskulturer. Inkuberinger i 1 time fører til inkorporering av virus i cellene. Karboksymetylcellulose (CMC) tilsettes for å forhindre migrering av virus mellom cellene gjennom mediet. Spredning av virus ved cellekontakt er fremdeles effektivt og fører til dannelse av plakker.

En plakk vil representere et infeksjonsdyktig virus. Således gir opptelling av plakker en presis mengdebestemmelse av antallet infeksjonsdyktige virus.

1.1 Acyclovir-estere

Forskjellige antivirale midler ifølge foreliggende oppfinnelse samt ifølge tidligere teknikk som beskrevet i EP 393.920, og også en sammenlignbar langkjedet monoumettet fettsyre-ester, ble tilsatt til vevskulturen oppløst i dimetylsulfoksyd (DMSO) i en konsentrasjon på 0,94 mol/l. Denne konsentrasjon er under den effektive inhibitoriske konsentrasjon for acyclovir med den anvendte Herpes Simplex 2-stamme som benyttes. Resultatene er vist i Figur 1a. Slik det fremgår fra Figur 1a, har nukleosid-fettsyre-esterne ifølge foreliggende oppfinnelse selv ved denne konsentrasjon en inhibitorisk effekt på virus på flere størrelsesordner bedre enn moderforbindelsen acyclovir. Videre viser Figur 1a den økede inhibitoriske effekt sammenlignet med forbindelser ifølge tidligere teknikk som representert ved ACV -linolenat (C18:3 -3) og også sammenlignet med en lengerekjedet monoumettet fettsyre-ester, ACV erucat (C22:1 -9) med umetningen ved samme posisjon i kjeden. Den oppnådde inhibitoriske effekt med de tre representanter for de foreliggende forbindelser er nær 100%.

Effekten av økende konsentrasjoner er vist i Figur 1b. I et forsøk foretatt med en HSV 2-stamme som er relativt resistent mot ACV, ble forsøksforbindelsene ACV, ACV-oleat og ACV-elaidat tilsatt ved 0,9 mol/l eller 2,2 mol/l. Slik det fremgår er den inhibitoriske effekt av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse sterkt øket ved høyere konsentrasjon, mens effekten av moder-nukleosidet ACV, forblir ved samme nivå.

1.2 Ara T-esterne

Tilsvarende forsøk ble foretatt med Ara T, Ara T-oleat, en mettet fettsyre-ester som representerer tidligere teknikk, Ara T-palmitat (C16.0) og Ara T-undecenat (C11.1, -1) som representerer en kortere, monoumettet fettsyre-ester. De anti-virale midler ble tilsatt ved en konsentrasjon på 3,9 mol/l. Resultatene fremgår fra Figur 2.

Som tidligere angitt for ACV-esterne, har Ara T-esteren ifølge foreliggende oppfinnelse, Ara T-oleat en slående forbedret inhibitorisk aktivitet. Inhiberingen som ble oppnådd i dette forsøket var 100%.

B. Oppnådde in vivo resultater

- Redusert mortalitet. Herpes simplex virus 2.

In vivo forsøkene ble foretatt ved å bruke 3-4 uker gamle NMRI hunnmus. Denne musestammen er følsom overfor det humane herpes-virus opp til en alder på omkring 6 uker, hvorpå de blir relativt resistente. Mus under denne kritiske alder med en vekt på 13-17 gram ble brukt.

Herpes-virus 2 som var tredje passasje isolater, ble innokulert på venstre øreflipp med en standardisert fremgangsmåte. Etter 3 dager var en lokal infeksjon etablert. Under disse forhold var HSV 2 sterkt neurotropisk og 95% av dyrene utviklet dødelig encefalitt, vanligvis etter 7-9 dager. Således er HSV 2 spesielt egnet som et system for vurdering av den terapeutiske effekt ved å telle antallet tilfeller av encefalitt.

Tilførsel av forsøksforbindelsene ble foretatt ved en meget lav konsentrasjon for bedre å observere forskjellene i effekt. Dyrene mottok omtrent 12 mg/kg kroppsvekt/dag via drikkevannet. Forbindelsene ble tilsatt til drikkevannet formulert som miceller med deoksycholat. Den endelige konsentrasjon var 0,22 mmol/l.

Både kontrollgruppen og gruppene som mottok forsøksforbindelsene innbefattet 10 dyr i hver gruppe. Forsøksforbindelsene var ACV-elaidat og ACV sammenlignet med kontrollen. Behandling ble oppstartet på dag 3 fra innokulering. På dette tidspunktet er infeksjonen veletablert i sentralnervesystemet. Mortaliteten hos dyrene ble nedtegnet og resultatene er vist i Figur 3.

Dette forsøkssystemet representerer ekstremt alvorlige betingelser. Slik det fremgår fra

Figur 3, døde alle dyrene i kontrollgruppen av infeksjonen. Modemukleosidet acyclovir har ingen terapeutisk effekt ved denne konsentrasjon når behandling blir oppstartet etter at infeksjonen er veletablert på dag 3 etter infeksjonen.

Slik det fremgår, er overievelsesgraden forbedret fra 0% til 40% for dyrene som mottok ACV-elaidat. Etter 21 dager hadde dyrene i denne gruppen et bustet utseende, men viste ingen tegn på encefalitt.

Fremstilling

Forbindelsene av formel I kan generelt bli fremstilt i henhold til den følgende reaksjonsligning:

hvor Nu, O og Fa er som definert ovenfor og X kan være Cl, Br, O-CO-R', hvor R' er Fa, CH3, CH2CH3 eller CF3.

Således foregår reaksjonen ved acylering av nukleosidet eller nukleosid-analogen. Dette blir oppnådd ved bruk av hensiktsmessige reaktive derivater av fettsyrene, spesielt syrehalider eller syreanhydrider. Når et syrehalid såsom et syreklorid blir benyttet, blir en tertiær amin-katalysator såsom trietylamin, N,N-dimetylanilin, pyridin eller N,N-dimetylaminopyridin tilsatt til reaksjonsblandingen for å binde den frigjorte hydrohalogensyre. Reaksjonene blir fortrinnsvis utført i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel såsom N,N-dimetylformamid eller et halogener! hydrokarbon såsom diklormetan. Om ønsket kan ethvert av de ovennevnte tertiære amin-katalysatorer bli benyttet som oppløsningsmiddel, idet det blir sørget for at et passende overskudd er tilstede. Reaksjonstemperaturen kan bli variert mellom OC og 40C, men vil fortrinnsvis bli holdt mellom 5C og 25C. Etter et tidsrom på 24 til 60 timer vil reaksjonen i hovedsak være fullstendig. Forløpet av reaksjonen kan bli fulgt ved å bruke tynnsjikts-kromatografi (TLC) og hensiktsmessige oppløsningsmiddel-systemer. Når reaksjonen er fullstendig, som bestemt med TLC, blir produktet ekstrahert med et organisk oppløsningsmiddel og renset med kromatografi og/eller rekrystallisering fra et passende oppløsningsmiddel-system. Dersom mer enn en hydroksyl-gruppe eller også amino-grupper er tilstede i nukleosidet eller nukleosid-analogen, kan en blanding av acylerte forbindelser bli dannet. De enkelte mono- eller polyacylerte forbindelser kan bli adskilt med for eksempel kromatografi.

Dette vil bli ytterligere eksemplifisert med de følgende utførelseseksempler.

EKSEMPEL 1

5'-0-heksadekanoyl-1-D-arabinofuranosyl-tymin

Til en oppløsning av 1-D-arabinofuranosyl-tymin (ARA-T) (0,5 g, 1,94 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin, ble det tilsatt 3 ml av en stamoppløsning av palmitoylklorid (0,58 g, 2,13 x 10-3 mol) i 5,5 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 12 timer når tynnsjiktskromatografi viste delvis omdannelse. Den gjenværende palmitoylklorid-oppløsning ble tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet ble fordelt mellom 50 ml kloroform og 50 ml vann. Sentrifugering av den gjenværende emulsjon gav et semi-fast stoff som ble rekrystallisert fra etanol/heptan 1:1 for å gi 0,7 g (72%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 11.25(1H,s,N-H), 7.32(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,0tf-2'), 5.58(1 H,d,0tf-3'), 4.50(1 H.m.H-S',), 4.15(1H,m,tf-5'2), 4.02(1 H,m,tf-2'), 3.92(1 H,m,H-3'), 3.88(1 H,m,H-4'), 2.31(2H,t,CH2-C00), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.55(2H,m,CH2-C-COO), 1.20(24H,m,CH2), 0.85(3H,t,Ctf3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.81 (COO), 163.78(CO-4), 150.37(CO-2), 137.88(C-6), 107.21 (C-5), 85.29(C-1'), 81.74(0-4'), 76.06(0-3'), 74.65(0-2"), 63.23(0-5'), 33.41, 31.26, 28.97, 28.82, 28.66, 28.33, 24.44, 22.05(CH2), 13.89(CH3-CH2), 12.15(CH3-5).

EKSEMPEL 2

5,-0-(cis-9"-heksadekanoyl)-1--D-arabinofuranosyl-tymin

Til en oppløsning av cis-9-Heksadecensyre ((4,0 g, 15,72 x 10-3 mol) i 40 ml vannfri benzen ble det tilført oksalylklorid (1,5 ml, 17,72 x 10-3 mol) og blandingen ble omrørt under nitrogen ved 35C i 3 timer. Oppløsningsmiddelet og overskudd av reagens ble fjernet med høyt vakuum og residuet ble fortynnet med 10 ml diklormetan for å fremstille en stamoppløsning av cis-9-heksadeceoylklorid. Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av stamoppløsningen og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Et ytterligere volum på 4 ml stamoppløsning ble tilsatt i 1 ml porsjoner ved omtrentlig 8 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum og residuet ble fortynnet med 50 ml vann og 50 ml kloroform. Sentrifugering av den resulterende emulsjon gav en semifast masse som ble rekrystallisert fra etanol/heptan 1:1 for å gi 1,15 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 11.25(1H,s,N-H), 7.32(1 H,s,/Y-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,OH-2'), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.3(2H,m,-CH=CH-), 4.45(1 H.m.H-^), 4.15(1H,m,W-5'2), 3.98(1 H,m,tf-2'), 3.95(1 H,m,tf-3'), 3.90(1 H,m,W-4'), 2.35(2H,t,CH2-COO), 1.98(4H,m,=CH-Ctf2-), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-COO), 1.20(16H,m,CH2), 0.85(3H,t,CW3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.31 (COO), 163.31 (CO-4), 149.90(CO-2), 137.98(C-6), 129.13 og 129.03(-CH=CH-), 106.74(C-5), 84.83(C-1'), 81.26(C-4'), 76.59(C-3'), 74.16(C-2'), 62.76(0-5'), 32.98, 30.62, 28.57, 28.50, 28.02, 27.91, 27.84, 27.76, 26.07, 26.03, 23.95, 21.56(CH2), 13.39(CW3-CH2), 11.68(CH3-5).

EKSEMPEL 3

5'-0-(cls-6"-oktadecenoyl)-1--D-arabinofuranosyl-tymin.

Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av

cis-6-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 12 timers intervaller. Atter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene inndampet ved høyt vakuum og resuduet ble fortynnet med 65 ml kloroform og 65 ml vann. Den resulterende emulsjon ble sentrifugert og den organiske fase ble behandlet med saltlake, konsentrert og residuet ble rekrystallisert for å gi 1,1 g (55%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8:11.28(1H,s,N-H), 7.35(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H.d.OH-2'), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.28(2H,m,-CH=CH-), 4.45(1 H.m.W-S',), 4.15(1H,m,H-5'2), 3.98(1 H,m,H-2'), 3.95(1 H,m,H-3'), 3.90(1 H,m,H-4'),

2.35(2H,t,Ctf2-COO), 1.97(4H,m,-CH2-CH=), 1.75(3H,s,C/Y3-5), 1.52(2H,m,Cft2-C-C00), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.73(COO), 163.81 (CO-4), 150.40(CO-2), 137.88(0-6), 129.88 og 129.10(-CH=CH-), 107.24(0-5), 84.34(0-1'), 81.76(0-4'), 76.10(0-3'), 74.66(0-2'), 63.28(0-5'), 33.29, 31.28, 28.99, 28.84, 28.69, 28.57, 28.43, 26.54, 26.29, 24.07, 22.07(CH2), 13.89(Ctf3-CH2), 12.16(Ctf3-5).

EKSEMPEL 4

5'-0-(cis-9"-oktadecenoyl)-1-D-arabionofuranosyl-tymin.

Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-9-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omkring 12 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene inndampet ved høyt vakuum og residuet ble fortynnet med 65 ml kloroform og 65 ml vann. Den resulterende emulsjon ble sentrifugert og den organiske fase ble behandlet med saltlake, konsentrert og residuet ble rekrystallisert for å gi 1,2 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 5: 11.28(1H,s,N-H), 7.35(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,OH-2'), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.28(2H,m,-Ctf=Ctf-), 4.45(1 H.m.W-S',), 4.15(1H,m,H-5'2), 3.98(1 H,m,H-2'), 3.95(1 H,m,H-3'), 3.90(1 H,m,H-4'), 2.35(2H,t,CH2-COO), 1.97(4H,m,-CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.75(000), 163.80(00-4), 150.39(00-2), 137.88(0-6), 129.58 og 129.49(-CH=CH-), 107.21(0-5), 85.36(0-1'), 81.79(0-4'), 76.11(0-3'), 74.67(0-2'), 63.26(0-5'), 33.42, 31.27, 29.08, 29.02, 28.84, 28.68, 28.55, 28.43, 28.37, 26.54, 24.44, 22.07(CH2), 13.86(CH3-CH2), 12.15(CH3-5).

EKSEMPEL 5

5'-0-(trans-9"-oktadecenoyl)-1-D-arabinofuranosyl-tymin.

Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-9-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 12 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene inndampet ved høyt vakuum og residuet ble fortynnet med 65 ml kloroform og 65 ml vann. Den vanlige opparbeidelse og rekrystallisering gav 1,30 g (65%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 11.25(1H,s,N-H), 7.35(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,OH-2'), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.35(2H,m,-CH=CH-), 4.45(1 H.m.H-S',),

4.15(1 H,m,H-5'2), 4.0(1 H,m,H-2'), 3.95(1 H,m,tf-3'), 3.90(1 H,m,H-4'), 2.35(2H,t,Ctf2-COO), 1.93(4H,m,-CH2-CH=), 1.75(3H,s,Ctf3-5), 1.51(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.77(COO), 163.88(00-4), 150.45(00-2), 137.98(0-6), 130.03 og 129.97(-CH=CH-), 107.24(0-5), 85.44(0-1'), 81.89(0-4'), 76.17(0-3'), 74.69(0-2'), 63.34(0-5'), 33.48, 31.99, 31.35, 29.06, 29.00, 28.91, 28.78, 28.61, 28.56, 28.44, 28.40, 24.50 og 22.15(CH2), 13.90(CH3-CH2), 12.20(CH3-5).

EKSEMPEL 6

5'-0-(cis-11 "-oktadecenoyl)-1 --D-arabinof uranosyl-tymin.

Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-11-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen var ble avsluttet på vanlig måte, og det urensede produktet ble renset på en kolonne av silikagel med 5% metanol i kloroform som elueringsmiddel-system. Homogene fraksjoner ble inndampet for å gi 1,2 g (55%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 11.25(1H,s,N-H), 7.35(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,0H-2'), 5.55(1 H,d,0W-3'), 5.32(2H,m,-CH=CH-), 4.45(1 H.m.H-5'0, 4.15(1H,m,H-5'2), 3.98(1 H,m,H-2'), 3.90(1 H,m,tf-3'), 3.88(1 H,m,H-4'), 2.32(2H,t,CH2-C00), 1.95(4H,m,-CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(20H,m,CH2), 0.95(3H,t,CW3-CH2)

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.78(COO), 163.78(00-4), 150.38(00-2), 137.87(0-6), 129.56(CH=CH), 107.21(0-5), 85.31(0-1'), 81.73(0-4'), 76.07(0-3'), 74.65(0-2'), 63.24(0-5'), 33.41, 31.10, 29.05, 28.81, 28.74, 28.64, 28.50, 28.34, 28.24, 26.56, 26.52, 24.43, 22.04(CH2), 13.85(CH3-CH2), 12.15(CH3-5).

EKSEMPEL 7

5'-0-(trans-11 "-oktadecenoyl)-1 -D-arabinofuranosyl-tymin.

Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N.N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-11-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet på vanlig måte og det urensede produkt ble rekrystallisert for å gi 1,3 g (65%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 8: 11.25(1H,s,N-H), 7.35(1 H,s,H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,0H-2'), 5.55(1 H.d.OH-3'), 5.35(2H,m,-CH=CH-), 4.45(1 H.m.H-^), 4.15(1H,m,H-5'2), 4.05(1 H,m,H-2'), 3.95-3.90(2H,m,H-3' og H- A'), 2.35(2H,t,CH2-C00), 1.95(4H,m,-CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.75(000), 163.79(00-4), 150.38(00-2), 137.90(0-6), 129.98(CH=CH), 107.19(0-5), 85.34(0-1'), 81.77(0-4'), 76.11(0-3*), 74.65(0-2'), 63.26(0-5'), 33.42, 31.91, 31.10, 28.95, 28.83, 28.76, 28.65, 28.40, 28.37, 28.12, 24.44 og 22.04(CH2), 13.83(CH3-CH2), 12.13(CH3-5). ;EKSEMPEL 8 ;5'-0-(cis-11 "-eicosenoyl)-1 --D-arabinofuranosyl-tymin. ;Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-11-eicosenoylklorid (2,1 g, 6,38 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet på vanlig måte og det urensede produkt ble renset på en kolonne av silikagel med 10% metanol i kloroform som elueringsmiddel-system. Homogene fraksjoner ble inndampet for å gi 1,25 g (58%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6l 300 MHz) 5: 11.25(1H,s,N-H), 7.35(1 H.s.H-6), 6.05(1 H,d,H-1'), 5.65(1 H,d,OH-2'), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.32(2H,m,CAY=CW), 4.45(1 H, m, H- 5\), 4.15(1H,m,/Y-5,2), 3.98(1 H,m,tf-2'), 3.90(1 H,m,H-3'), 3.88(H1,m,tf-4'), 2.33(2H,t,Ctf2-COO), 1.95(4H,m,CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(24H,m,CW2), 0.95(3H,t,CW3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.25(COO), 163.30(CO-4), 149.89(CO-2), 137.38(C-6), 129.05(CH=CH), 106.71(C-5), 84.85(C-1'), 81.28(C-4"), 75.60(C-3'), 74.16(C-2'), 62.76(C-5'), 32.92, 30.78, 28.58, 28.34, 28.19, 28.08, 27.88, 26.04, 23.95, 21.58(CH2), 13.36(CH3-CH2), 11.65(CH3-5). ;EKSEMPEL 9 ;5'-0-(cis-13"-docosenoyl)-1 -D-arabinofuranosyl-tymin. ;Til en oppløsning av Ara-T (1,0 g, 3,87 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-13-docosenoylklorid (2,15 g, 6,02 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet og produktet ble renset på en kolonne av silikagel (10% MeOH/CHCI3) for å gi 1,15 g (51%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 11.25(1H,s,N-H), 7.35(1 H.s.H-6), 6.05(1H,d,H-1'), 5.65(1 H.d.OH-<Z>), 5.55(1 H,d,OH-3'), 5.32(2H,m,CH=CH), 4.45(1 H.m.H-S',), ;4.15(1H,m,H-5'2), 3.98(1 H,m,H-2'), 3.90(1 H,m,H-3'), 3.88(H1,m,W-4'), 2.33(2H,t,CH2-C00), 1.95(4H,m,CH2-CH=), 1.75(3H,s,CH3-5), 1.52(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(28H,m,Ctf2), 0.95(3H,t,CW3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.63(COO), 163.84(00-4), 150.43(00-2), 137.88(0-6), 129.44(CH=CH), 107.21(0-5), 85.51(0-1'), 81.92(0-4'), 76.20(0-3'), 74.69(0-2'), 63.36(0-5'), 33.47, 31.40, 29.20, 29.15, 29.03, 28.83, 28.73, 28.55, 26.63, 24.50, 22.16(CH2), 13.79(CH3-CH2), 12.14(CH3-5). ;EKSEMPEL 10 ;9- (2'-(cis-9"-heksadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av 9-(2-hydroksyetoksymetyl)-guanin (Acyclovir, ACV) (1,0 g, 4,43 x 10- 3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-9-heksadecenoylklorid (4,29 g, 15,72 x 10-3 mol) i 10 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Et ytterligere volum på 4 ml stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 10 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum og residuet ble fortynnet med 65 ml kloroform og 65 ml vann. Sentrifugering og rekrystallisering (etanol) av den erholdte semifaste masse, gav 1,35 g (66%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.65(1 H,s,NH), 7.82(1 H.s.CH-8), 6.50(2H,s,NH2), 5.35(2H,s,CH2-1'), 5.2-5.4(2H,m,CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3'), 2.21(2H,t,CH2-COO), 1.98(4H,m,CH2-CH=), 1.48(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(16H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.72(COO), 156.79 (CO-6). 153.91(0-2), 151.41(0-4), 137.62(CH-8), 129.56(CH=CH), 116.43(0-5), 71.81(CH2-1'), 66.55(CH2-3'), 62.53(CH2-4'), 33.28, 31.14, 29.08, 28.54, 28.47, 28.40, 28.29, 26.59, 24.35, 22.07(CH2), 13.86(CH3-CH2). ;EKSEMPEL 11 ;9-(2,-(cis-6"-oktadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av ACV (1,0 g, 4,43 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-6-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet på vanlig måte og produktet ble rekrystallisert for å gi 1,6 g (80%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.65(1 H.s.NH), 7.82(1 H.s.CH-8), 6.52(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CH2-1' og CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3'), 2.25(2H,t,CAY2-COO), 1.95(4H,m,CH2-CH=), 1.48(2H,m,CW2-C-COO), 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,Ctf3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.66(COO), 156.72 (CO-6), 153.87(C-2), 151.37(C-4), 137.58(CH-8), 129.85 og 129.17(CH=CH), 116.42(C-5), 71.81(CH2-1'), 66.52(CH2-3'), 62.52(CH2-4'), 33.14, 31.25, 29.06, 28.97, 28.85, 28.66, 28.57, 28.43, 26.56, 26.26, 23.96, 22.05(CH2), 13.88(CH3-CH2). ;EKSEMPEL 12 ;9-(2'(cis-9"-oktadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av ACV (2,0 g, 8,89 x 10-3 mol) i 40 ml vannfri pyridin og 20 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 4 ml av en stamoppløsning av cis-9-oktadecenoylklorid (4,25 g, 14,12 x 10-3 mol) i 8 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende syrekloridoppløsning ble tilsatt i 4 ml porsjoner hver 8. time. Etter totalt 40 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum. Residuet ble suspendert i 50 ml vann og 100 ml kloroform. Sentrifugering av emulsjonen gav en semi-fast masse som ble rekrystallisert fra etanol for å gi 3,7 g (85%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 10.65(1 H.s.NAV), 7.82(1 H,s,CW-8), 6.52(2H,s,NW2), 5.25-5.4(4H,m,Ctf2-1' og CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3,)1 2.25(2H,t,CH2-COO), 1.95(4H,m,Ctf2-CH=), 1.48(2H,m,CW2-C-COO), 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.72(COO), 156.70 (CO-6), 153.85(C-2), 151.37(C-4), 137.58(CH-8), 129.85(CH=CH), 116.46(C-5), 71.76(CH2-1'), 66.51 (CH2-3'), 62.50(CH2-4'), 33.25, 31.23, 29.03, 28.78, 28.63, 28.54, 28.48, 28.42, 28.35, 26.54, 24.32, 22.03(CH2), 13.87(CH3-CH2). ;EKSEMPEL 13 ;9-(2'-(trans-9"-oktadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av ACV (2,0 g, 8,89 x 10-3 mol) i 40 ml vannfri pyridin og 20 ml N-N-dimetylformamid ble det tilsatt 4 ml av en stamoppløsning av trans-9-oktadecenoylklorid (4,25 g, 14,12 x 10-3 mol) i 8 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende syrekloridoppløsning ble tilsatt i 4 ml porsjoner hver 8. time. Etter totalt 50 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum. Residuet ble suspendert i 50 ml vann og 100 ml kloroform og sentrifugering av emulsjonen gav en semi-fast masse som ble rekrystallisert fra etanol for å gi 3,75 g (86%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 10.65(1H,s,NH), 7.82(1 H,s,CW-8), 6.75(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CAy2-1' og CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3'), 2.21(2H,t,CH2-COO), 1.98(4H,m,Ctf2-CH=), 1.45(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.77(COO), 156.72 (CO-6), 154.16(C-2), 151.36(C-4), 137.52(CH-8), 130.03(CH=CH), 116.44(C-5), 71.77(CH2-1'), 66.54(CH2-3'), 62.55(CH2-4'), 33.28, 31.93, 31.26, 28.98, 28.95, 28.82, 28.69, 28.49, 28.38, 28.33, 24.35 og 22.08(CH2), 13.91 (CH3-CH2). ;EKSEMPEL 14 ;9-(2'-(cis-11"-oktadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av ACV (1,0 g, 4,43 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-11-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet på vanlig måte og produktet ble rekrystallisert for å gi 1,8 g (90%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.65(1H,s,NH), 7.82(1 H,s,CH-8), 6.52(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CW2-r og CH=CH), 4.07(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3'), 2.25(2H,t,CH2-COO), 1.95(4H,m,C/72-CH=), 1.48(2H,m,CH2-C-COO), 1.20(20H,m,Ctf2), 0.85(3H,t,CW3-CH2). ;<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.74(COO), 156.62 (CO-6), 153.91(0-2), 151.34(0-4), 1.37.58(CH-8), 129.58(CH=CH), 116.22(0-5), 71.82(CH2-T), 66.55(CH2-3'), 62.50(CH2-4'), 33.26, 31.09, 29.06, 28.82, 28.79, 28.62, 28.54, 28.36, 28.23, 26.55, 24.33, 22.04(CH2), 13.87(CH3-CH2). ;EKSEMPEL 15 ;9-(2'-(trans-11 "-oktadecenoyloksy)etoksymetyl)-guanin. ;Til en oppløsning av ACV (1,0 g, 4,43 x 10-3 moi) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-11-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet på vanlig måte og det urensede produkt ble rekrystallisert for å gi 1,7 g (78%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff. ;<1>H NMR (DMS0-d6, 300 MHz) 8: 10.60(1 H.s.NH), 7.81(1H,s,CH-8), 6.60(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CH2-1* og CH=CH), 4.05(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3'), 2.22(2H,t,CH2-COO), 1.95(4H,m,CH2-CH=), 1.45(2H,m,CH2-C-C00), 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.75(COO), 156.76 (CO-6), 153.87(0-2), 151.41(0-4), 137.63(CH-8), 130.03(CH=CH), 116.48(0-5), 71.79(CH2-1'), 66.54(CH2-3'), 62.52(CH2-4'), 33.29, 31.92.31-.09, 28.95, 28.79, 28.63, 28.38, 28.12, 24.35 og 22.05(CH2), 13.86(CH3-CH2).

EKSEMPEL 16

9-(2'-(cis-11 "-eicosenoyloksy)etoksymetyl)-guanin.

Til en oppløsning av ACV (1,0 g, 4,43 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-11-eicosenoylklorid (1,59 g, 4,83 x 10-3 mol) i 4 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende syrekloridoppløsning ble tilsatt i 1 ml porsjoner hver 8. time. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum. Residuet ble behandlet med kloroform og vann og endelig renset på en kolonne av silikagel (10% Me0H/CHCI3) for å gi 0,92 g (40%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.65(1H,s,NH), 7.81(1H,s,CH-8), 6.50(2H,s,NH2), 5.25-5.4(4H,m,CH2-r og CH=CH), 4.08(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3,)I 2.21(2H,t,CH2-COO), 2.0(4H,m,CH2-CH=), 1.45(2H,m,CH2-C-C00), 1.25(24H,m,CH2), 0.85(3H,t,Ctf3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.73(000), 156.70(00-6), 153.90(0-2), 151.37(0-4), 137.59(CH-8), 129.58(CH=CH), 116.35(0-5), 71.81(CH2-V), 66.54(CH2-3'), 62.52(CH2-4'), 33.28, 31.26, 29.09, 28.82, 28.67, 28.58, 28.40, 26.56, 24.35 og 22.07(CH2), 13.88(CH3-CH2).

EKSEMPEL 17

9-(2'-(cis-13"-docosenoyloksy)etoksymetyl)-guanin.

Til en oppløsning av ACV (1 g, 4,43 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin og 10 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-13-docosenoylklorid (2,10 g, 5,88 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonen ble avsluttet og produktet ble rekrystallisert (etanol) for å gi 1,24 g (52%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.65(1 H.s.NH), 7.80(1 H.s.CH-8), 6.50(2H,s,NW2), 5.2-5.4(4H,m,CW2-1\ CH=CH), 4.10(2H,t,CH2-4'), 3.65(2H,t,CH2-3,)I 2.22(2H,t,Ctf2-COO), 2.05(4H,m,CH2-CH=), 1.45(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(28H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2). <13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.74(COO), 156.70(CO-6), 153.87(C-2), 151.38(C-4), 137.58(CH-8), 129.60(CH=CH), 116.45(C-5), 71.78(CH2-r), 66.53(CH2-3'), 62.52(CH2-4"), 33.28, 31.25, 29.06, 28.98, 28.85, 28.66, 28.56, 28.39, 26.53, 24.35, 22.06(CH2), 13.89(CH3-CH2).

EKSEMPEL 18

5'-0-(cis-9"-oktadecenoyl)-3,-deoksy-3'-azido-tymidin.

Til en oppløsning av 3'-deoksy-3'-azido-tymidin (AZT) (1,0 g, 3,75 x 10-3 mol) i 20 ml vannfri pyridin ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-9-oktadecenoylklorid (70%, 1,7 g, 3,9 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 8 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene inndampet ved høyt vakuum og residuet ble fortynnet med kloroform 100 ml og vann 50 ml. Den organiske fase ble behandlet med saltlake, tørket (MgS04) og konsentrert for å gi en viskøs olje. Produktet ble renset på en kolonne av silikagel med 3% metanol i kloroform som elueringsmiddel-system. Homogene fraksjoner ble inndampet for å gi 1,65 g (82%) av tittelforbindelsen som en fargeløs, viskøs olje.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 11.25(1H,s,NH), 7.45(1 H.s.H-6), 6.12(1H,t,fY-1'), 5.25-5.4(2H,m,CH=CH), 4.45(1 H,m,tf-3'), 4.25(2H,m,H-5'), 3.95(1 H,m,W-4'), 2.25-2.45(2H,m,CW2-2')> 2.35(2H,t,CH2-COO), 1.97(4H,m,CW2-CH=), 1.77(3H,s,CH3-5), 1.53(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CW3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.51 (COO), 163.58(CO-4),150.32(CO-2), 135.91(CH-6), 129.55 og 129.49(CH=CH), 109.81(C-5), 83.61 (CH2-1'), 80.61 (CH2-3'),

63.11(CH2-5'), 60.17(CH2-4'), 35.67(CH2-2'), 33.30, 31.29, 29.10, 29.06, 28.85, 28.70, 28.61, 28.54, 28.43, 26.56, 24.30, 22.09(CH2), 13.85(CH3-CH2), 12.04(CH3-5).

EKSEMPEL 19

5'-0-(cis-9"-oktadecenoyl)-9-D-arabinofuranosyl-adenin.

Til en oppløsning av 9-D-arabinofuranosyl-adenin (Ara-A) (1,0 g, 3,74 x 10-3 mol) i 10 ml vannfri pyridin og 20 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av cis-9-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 8 timers intervaller. Etter totalt 50 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum og residuet ble oppløst i 10% metanol i kloroform og filtrert gjennom en liten silikagel-kolonne. De konsentrerte produktfraksjoner ble renset på en silikagel-kolonne for å gi 0,6 g (30%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 8.18(1H,s,ArH), 8.12(1 H.s.ArH), 7.25(2H,s,NH2), 6.30(1 H,d,H-1'), 5.78(1 H,d,OH-2'), 5.68(1 H,d,OH-3'), 5.2-5.4(2H,m,CH=CH), 4.38(1 H, m, H- 5\), 4.25(1 H,m,H-5'2), 4.15(2H,m,H-2', H-3'), 3.95(1 H,m,H-4"), 2.30(2H,t,CH2-COO), 1.95(4H,m,CH2-CH=), 1.50(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.73(COO), 155.43(C-6),151.85(C-2), 149.28(C-4), 140.60(C-8), 129.66 og 129.54(CH=CH), 118.22(C-5), 83.82(C-1'), 81.23(C-4'), 75.88(C-2'), 75.11(C-3"), 63.88(C-5'), 33.37, 31.29, 29.09, 29.05, 28.85, 28.70, 28.59, 28.48, 28.42, 26.56, 24.41, 22.08(CH2), 13.87(CH3-CH2).

EKSEMPEL 20

5'-0-(trans-9"-oktadecenoyl)-1-D-arabinofuranosyl-(N-6-metyl)-adenin.

Til en oppløsning av 9-D-arabinofuranosyl-N-6-metyI-adenin (1,0 g, 3,55 x 10-3 mol) i 10 ml vannfri pyridin og 15 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-9-oktadecenoylk!orid (2,0 g, 6,64 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 mJ porsjoner ved omtrent 8 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum og residuet ble oppløst i 5% metanol i kloroform og gjentatte ganger kromatografert på en kolonne av silikagel for å gi 0,7 g (36%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 8.25(1 H.s.ArH), 8.10(1 H.s.ArH), 7.75(1 H.s.NW), 6.29(1 H.d.H-<r>), 5.78(1 H,d,OH-2'), 5.70(1 H,d,OH-3'), 5.25-5.35(2H,m,CAY=CH), 4.40(1 H.m.H-S',), 4.27(1 H, m, H- 5' 2), 4.15(2H,m,W-2\ H-3'), 3.95(1 H,m,H-4'), 2.95(3H,br.s,N-CW3), 2.30(2H,t,Ctf2-COO), 1.90(4H,m,CH2-CH=), 1.50(2H,m,CH2-C-COO), 1.25(20H,m,CAV2), 0.85(3H,t,Ctf3-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 5: 172.75(COO), 154.89(C-6),152.43(C-2), 149.33(C-4), 140.02(C-8), 129.99(CH=CH), 118.20(C-5), 83.61 (C-1"), 81.06(C-4'), 75.77(C-2'), 75.06(C-3'), 63.76(C-5'), 33.36, 31.90, 31.25, 28.97, 28.90, 28.81, 28.68, 28.47, 28.36, 28.30(CH2), 27.20(N-CH3), 24.41 (CH2), 13.89(CH3-CH2).

EKSEMPEL 21

9-(4'-(trans-9"-oktadecenoyloksy)-3'-hydroksymetyl-butyl)-guanin.

Til en oppløsning av 9-(4-hydroksy-3-hydroksymetyl-butyl)guanin (Penciclovir) (1,0 g, 3,98 x 10-3 mol) i 10 ml vannfri pyridin og 40 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-9-oktadecenoylklorid (2,1 g, 6,98 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 8 timers intervaller. Etter totalt 65 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum og residuet ble oppløst i 15% metanol i kloroform og eluert gjennom en silikagel-kolonne. Homogene fraksjoner ble rekrystallisert fra etanol for å gi 0,45 g (22%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 5: 10.50(1H,s,NH), 7.65(1 H,s",CH-8), 6.43(2H,s,NH2), 5.33(2H,m,CH=CH), 4.62(1 H,t,OH), 4.00(4H,m,CH2-N og RCOOCH2), 3.38(2H,m,CH2-OH), 2.25(2H,t,CH2-COO), 1.90(4H,m,CH2-CH=), 1.60-1.80(CH og CH2-CH2N), 1.45(2H,m,CH2-C-COO), 1.20(20H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH3).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.90(COO), 156.75(0-6), 153.40(0-2), 151.07(0-4), 137.22(0-8), 130.02(CH=CH), 116.57(0-5), 63.80(RCOOCH2), 60.50(CH2OH), 40.67(CH2N), 37.54(CH), 33.44, 31.88, 31.22, 28.95, 28.90, 28.77, 28.64, 28.43, 28.27, 24.38, 22.04(CH2), 13.90(CH3).

EKSEMPEL 22

9-(2'-(trans-9,,-oktadecenoyloksy)-1'-hydroksymetyl-etoksymetyl)-guanin.

Til en oppløsning av 9-{[2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl}guanin (Ganciclovir)

(0,655 g, 2,56 x 10-3 mol) i 10 ml vannfri pyridin og 40 ml N,N-dimetylformamid ble det tilsatt 2 ml av en stamoppløsning av trans-9-oktadecenoylklorid (1,3 g, 4,32 x 10-3 mol) i 6 ml diklormetan, og reaksjonsblandingen ble omrørt under nitrogen ved 40C. Den gjenværende stamoppløsning ble tilsatt i 2 ml porsjoner ved omtrent 10 timers intervaller. Etter totalt 60 timers reaksjonstid ble oppløsningsmidlene fjernet ved høyt vakuum. Residuet ble suspendert i 100 ml vann og 100 ml diklormetan og sentrifugering av emulsjonen gav en semi-fast masse som ble rekrystallisert fra etanol for å gi 0,8 g (60%) av tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff.

<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8: 10.60(1H,s,NH), 7.81(1H,s,CH-8), 6.58(2H,s,NH2), 5.45(2H,s,OCH2N), 5.35(2H,m,CH=CH), 4.85(1 H.t.Otf), 4.08(1 H,m) 3.90(1 H,m) og 3.75(1 H,m)(RCOOCH2 og Ctf-O), 3.35(2H,m,CH2OH), 2.08(2H,t,CH2-COO), 1.93(4H,m,CH2-CH=), 1.10-1.45(22H,m,CH2), 0.85(3H,t,CH2-CH2).

<13>C NMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172.64(000), 156.85(0-6), 153.84(0-2), 151.34(0-4), 137.62(0-8), 130.02(CH=CH), 116.48(0-5), 76.88(CH-0), 71.29(0CH2N), 63.13(RCOOCH2), 60.39(CH2OH), 33.19, 31.97, 31.29, 29.02, 28.85, 28.72, 28.53, 28.41, 27.07, 27.02, 24.32, 22.10(CH2), 13.90(CH3).

Claims (22)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den hsr formel I: hvor O er oksygen, Nu er et nukleosid eller en nukleosidanalog representert ved formel II i hvor S enten er et monosakkarid-derivat valgt fra: 1--D-arabinofuranose eller 2,3-dideoksy-3-azido-1--D-ribofuranose, eller er valgt fra gruppen 2-hydroksy-etoksy-metyl, 4-hydroksy-3-(hydroksymetyl)-butyl, 2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)-etoksymetyl eller 2,3-dihydroksy-propoksyl; og B er en nitrogenholdig base valgt fra adenin, guanin, cytosin, uracil, tymin eller et tyminderivat av følgende formel: hvor X er deuterium eller fluor, og Fa er en acylgruppe av en monoumettet C18 eller C20 fettsyre, hvilken fettsyre er esterifisert med en hydroksylgruppe i 5-posisjonen av sukker-enheten av nukleosidet eller til en hydroksylgruppe på den ikke-cykliske sukker-ekvivalent av nukleosid-analogen, bortsett fra 5-O-oleyl-ara-cytidin.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er arabinofuranosyl-tymin (Ara-T), arabinofuranosyl-adenin (Ara-A), Acyclovir (ACV), azidotymidin (AZT), et purin arabinosid av den generelle formel hvor R' er NH2, NHCH3, N(CH3)2 eller OCH3 eller en nukleosid-analog av den generelle formel: hvor R er en ikke-cyklisk gruppe.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R er [2-hydroksy-1-(hydroksymetyl)etoksy]metyl.

4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at Fa er oleinsyre, elaidinsyre eller eicosensyre, cis eller trans.

5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er acyclovir og Fa er oleinsyre.

6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er acyclovir og Fa er elaidinsyre.

7. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er acyclovir og Fa er eicosensyre, cis eller trans.

8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-T og Fa er elaidinsyre.

9. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-T og Fa er oleinsyre.

10. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-T og Fa er eicosensyre, cis eller trans.

11. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-A og Fa er eicosensyre, cis eller trans.

12. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-A og Fa er oleinsyre.

13. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er Ara-A og Fa er elaidinsyre.

14. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er ganciclovir og Fa er elaidinsyre.

15. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er AZT og Fa er elaidinsyre.

16. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er AZT og Fa er oleinsyre.

17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at Nu er AZT og Fa er eicosensyre, cis eller trans.

18. Farmasøytisk blanding for behandling av virale infeksjoner, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1 samt et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller eksipient.

19. Farmasøytisk blanding for behandling av virale infeksjoner forårsaket av HIV, karakterisert ved at den omfatter et fettsyrenukleosid ifølge krav 1, spesielt et fettsyrenukleosid ifølge ethvert av kravene 15-17.

20. Farmasøytisk blanding for behandling av virale infeksjoner forårsaket av HSV 1 eller 2, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1, spesielt en forbindelse ifølge kravene 5-7.

21. Farmasøytisk blanding for behandling av virale infeksjoner forårsaket av Hepatitt B virus, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge krav 1, spesielt en forbindelse ifølge kravene 11-13.

22. Anvendelse av forbindelse av formel I ved fremstilling av en farmasøytisk blanding for behandling av en viral infeksjon.