SK281903B6 - Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281903B6
SK281903B6 SK397-94A SK39794A SK281903B6 SK 281903 B6 SK281903 B6 SK 281903B6 SK 39794 A SK39794 A SK 39794A SK 281903 B6 SK281903 B6 SK 281903B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
monoester
ara
acid
oleyl
nucleoside
Prior art date
Application number
SK397-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK39794A3 (en
Inventor
Are Dalen
Finn Myhren
Bernt Borretzen
Kjell Torgeir Stokke
Original Assignee
Norsk Hydro A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Norsk Hydro A. S. filed Critical Norsk Hydro A. S.
Publication of SK39794A3 publication Critical patent/SK39794A3/sk
Publication of SK281903B6 publication Critical patent/SK281903B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/16—Purine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Zlúčeniny všeobecného vzorca Nu-O-Fa, kde O predstavuje kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina mononenasýtenej C18 alebo C20 omega-9 mastnej kyseliny, pričom mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v polohe 5 sacharidického zvyšku nukleozidu alebo nukleozidového analógu, alebo hydroxylovou skupinou v polohe 4 na necyklickom reťazci nukleozidového analógu. Ďalej sú opísané farmaceutické a veterinárne prípravky na liečenie vírusových infekcií obsahujúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a prípadne farmaceuticky prijateľný nosič.ŕ

Description

Vynález sa týka acylových derivátov nukleozidov a nukleozidových analógov, ktoré majú antivírusové vlastnosti a farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú tieto zlúčeniny.
Doterajší stav techniky
Veľké množstvo vážnych ochorení, akými sú napríklad AIDS, hepatitída typu B, herpes a rakoviny ženských pohlavných orgánov, sú spôsobené vírusovými infekciami.
Vírusy sú malé infekčné jednotky, ktoré nie sú schopné samy sa rozmnožovať a ich replikácia preto závisí od hostiteľských buniek. Genetický materiál vírusov pozostáva buď z RNA alebo z DNA.
Pri infekcii organizmov sa vírusy prichytávajú na špecifické hostiteľské bunky. Po prichytení preniká vírus cez cytoplazmatickú membránu napadnutej bunky a jeho genóm sa uvoľňuje z vírusovej jednotky. Vírusový genóm sa potom zvyčajne transportuje do jadra bunky, kde sa replikuje na nové vírusové genómy. V cytoplazme napadnutých buniek dochádza k syntéze vírusových proteínov a v blízkosti jadrovej alebo cytoplazmatickej membrány sa kompletizujú nové vírusové partikuly.
Niektoré vírusy obsahujú genetický materiál, ktorý sa buď priamo (tzv. DNA vírusy) alebo nepriamo (po reverznej transkripcii RNA, retrovírusy) zabudováva do genómov hostiteľských buniek.
Vírusy nachádzajúce sa v organizme mimo buniek sa neutralizujú cirkulujúcimi protilátkami a infikované bunky môžu byť identifikované, napádané a odstraňované imunitným aparátom organizmu. Vírusy, ktoré sú už vnútri napadnutých buniek, unikajú detekcii imunitným systémom vtedy, ak ich antigény nie sú vystavené na vonkajšom povrchu buniek.
Atak imunitného systému na infikované orgány prispieva k priebehu ochorenia prostredníctvom mechanizmu nazývaného vírusom indukovaná imunopatológia.
Mechanizmy zodpovedné za niektoré z najvážnejších vírusových ochorení sa líšia.
Pri ochorení na infekciu vírusom HIV sa napádajú a ničia tzv. T-helper bunky v organizme pacienta. Toto potom spôsobuje stav imunodeficiencie, keď je pacient susceptibilný k infekciám, ktoré za normálnych okolností jeho imunitný systém likviduje bez akýchkoľvek škodlivých účinkov.
Vírus hepatitídy typu B napáda bunky pečene a choroba prepukne v okamihu, keď sa imunitný systém pacienta pokúša odstraňovať napadnuté bunky. Ak sa imunitnému systému nepodarí chorobu zlikvidovať v jej počiatočnom štádiu, hepatitída sa stáva chronickou a pacient bude infekčným po celý svoj ďalší život. Pri niektorých skupinách pacientov prechádza chronická hepatitída do cirhózy alebo do rakoviny pečene.
Pri ochorení zvanom herpes simplex preniká spočiatku vírus do epidermálnych buniek. Potom vírus herpesu simplex (HSV) putuje do nervových centier, kde prežíva v latentnom stave, aby z času na čas infekcia prepukla. I keď vo väčšine prípadov táto infekcia neohrozuje život pacienta, býva herpes bolestivý a pacient je infekčným vždy, keď infekcia prepukne.
V prípade papilómového vírusu, najmä v genitálnej oblasti žien, sa vírusový genóm nachádza v jadrách epiteliálnych buniek, nie je však integrovaný do ich chromozómov. Takýto stav pretrváva veľmi dlho a v prípade niekto rých tumorogénnych kmeňov vírusu dochádza nakoniec k vzniku malígneho rastu. Vírusový genóm má v takomto prípade dokázaný iniciačný vplyv na procesy vedúce k rakovine.
Ak sa imunitnému systému podarí zbaviť organizmus vírusu v počiatočnom štádiu infekcie, znamená to doživotnú imunitu proti tomuto virusu. Ak je na druhej strane vírus príliš agresívny a podarí sa mu vyhnúť imunitnému systému, potom sa imunita nedosahuje a výsledkom je vlečúca sa infekcia.
Konečným cieľom pri liečení H1V/AIDS je zbaviť pacienta infikujúceho vírusu. Toto sa zatiaľ zdá byť pri súčasnom stave poznania pomerne ďaleko. Mnoho však možno dosiahnuť i cestou zlepšovania celkového stavu pacienta. Zníženie celkového zaťaženia vírusom predĺži bezsymptomatické obdobie ochorenia a zníži i infekčnosť pacienta, čo je z hľadiska epidemiologickej situácie nesmieme dôležité. Všetky dosiaľ používané antivírusové prostriedky majú toxické vedľajšie účinky, čo znamená, že v súčasnosti je dostatočne agresívna terapia nemožná.
Odhaduje sa, že v celosvetovom meradle sa celkový počet nosičov hepatitídy typu B pohybuje medzi 250 a 300 miliónmi osôb. Je známe, že u veľkej časti z nich sa v dôsledku vírusovej infekcie vyvinie hepatóm, alebo zlyhanie pečene. Sľubné výsledky pri liečbe nosičov tohto vírusu sa v súčasnosti dosiahli pomocou indukcie imunitnej odpovede interferónom. Pri takomto liečebnom režime je dôležité dosiahnuť zníženie celkového počtu vírusov, pretože účinná liečba akútnej hepatitídy B zníži počet prípadov, z ktorých sa stanú nositelia infekcie. Nedávno identifikovaný vírus hepatitídy typu C spôsobuje veľké množstvo prípadov, z ktorých sa stanú nosiči. Zdá sa, že výsledky predbežných štúdií naznačujú, že stav nositeľstva nákazy je možné narušiť podobným liečebným režimom ako pri hepatitíde typu B. Vírusy HSV 1 a HSV 2 často infikujú ľudí a nakazení pacienti sa často stávajú nosičmi s rekurenciami lokálnej infekcie. Celkové infekcie vrátane eneefalitídy sú zriedkavé, no pre postihnutého pacienta však znamenajú katastrofu. Vo frekvencii lokálnych infekcií sa prejavuje veľká variabilita. Pre pacientov, ktorí sú postihnutí v oblasti genitálnej alebo na tvári, to vždy prináša vážne fyzické, psychické i spoločenské problémy. Ani jeden z terapeutických režimov používaných v súčasnosti nedokáže liečiť latentné infekcie buniek centrálneho nervového systému. Terapeutickým cieľom je preto minimalizácia klinických príznakov rekurencií, a to čo sa týka rozsahu symptómov, ako i dĺžky ich trvania.
Výskyt infekcií spôsobených genitálnym papilomárnym vírusom počas osemdesiatich rokov dramaticky stúpol. Dnes sa už vie, že niektoré jeho genotypy sú onkogénne. Znamená to, že vírusy v bunkách iniciujú procesy, ktoré po istom latentnom období prejdú do rakoviny. Papilomárny vírus genitálneho systému spôsobuje dlhodobé infekcie. Faktory spôsobujúce malígne transformácie zatiaľ nie sú celkom preskúmané, ale predpokladá sa, že imunitný systém hrá pri tom dôležitú úlohu. Prevláda názor, že do rakovinového bujnenia prechádzajú lézie, vznikajúce po rokoch i mesiacoch infekcie. Genitálne papilómy, ktoré sa nazývajú i kondylómy sa odstraňujú fyzikálnymi zásahmi (napríklad chirurgicky), ďalej nekrotizujúcimi zásahmi, tekutým dusíkom a podobne. Genitálne bradavice sú na samom počiatku benígne tumory prejavujúce sa zmenami na úrovni enzýmov zasahujúcich do metabolizmu analógov nukleozidov. Preparáty obsahujúce nukleozidy ovplyvňujú epizomálnu proliferáciu papilomámeho vírusu, čim spôsobujú ústup bradavíc.
Profylaktická vakcinácia sa ukázala byť veľmi účinnou pri akútnych infekciách napríklad vírusom poliomyelitídy, pravých kiahní alebo mumpsu, no proti iným nebezpečným vírusovým ochoreniam zatiaľ účinná vakcinácia vyvinutá nebola.
Napriek tomu, že počas posledných desaťročí bolo badať intenzívnu snahu o vývoj účinných protivírusových chemoterapeutík, proti väčšine vírusových ochorení stále niet uspokojivých liečebných prostriedkov. Úsilie sa badateľne zvýšilo najmä po objavení sa infekcií HIV s príbuznými vírusmi, ktoré sa šíria po celom svete alarmujúcou rýchlosťou. Napriek tomu však výsledky dosiahnuté pri liečbe AIDS a herpesu pomocou azidotymidínu (AZT) a acyklovírusu (ACV) možno považovať iba za čiastočne úspešné. Tieto najsľubnejšie antivírusové prostriedky sú derivátmi prirodzene sa vyskytujúcich nukleozidov, v ktorých boli modifikované alebo molekuly bázy alebo molekuly sacharidického zvyšku, t. j. nukleozidových analógov. Nemali však očakávaný terapeutický účinok, pretože u niektorých pacientov vyvolávali vážne vedľajšie účinky a u iných nebolo badať vôbec žiaden vplyv. Okrem toho je ich použitie veľmi nákladné. Pre tieto príčiny sa spomenuté preparáty podávajú iba pacientom trpiacim na mimoriadne závažné vírusové ochorenia, akým je napríklad AIDS. Pacienti trpiaci na menej závažné, ale nemenej bolestivé infekcie sa často nechávajú bez akejkoľvek liečby a nechávajú sa napospas svojmu ochoreniu.
Neliečení pacienti sú nosičmi mimoriadnej infekčnej sily a predstavujú riziko pre zdravú časť populácie. Ak sa takíto pacienti liečia, hlavným cieľom terapie je zmenšiť infekčnú silu a umožniť imunitnému systému poradiť si s infekciou. Ďalším z cieľov je znížiť nákazlivosť ochorenia a tým i počet nových pacientov a potenciálnych nosičov.
Na základe takýchto skutočností je potreba zlúčenín majúcich lepší terapeutický index celkom zjavná.
Potreba je veľká najmä v prípade chronických alebo rekurentných vírusových infekcií s nebezpečnou akútnou fázou alebo s dlhodobými zdravotnými následkami. Možno tu spomenúť najmä AIDS, hepatitídu B a C, infekcie vírusmi patriacimi do skupiny herpesových vírusov, alebo infekcie papilomámymi vírusmi. Podobne sú antivírusové preparáty potrebné i vo veterinárnej medicíne pri liečbe zvierat postihnutých vírusovými infekciami.
Na zlepšenie terapeutickej účinnosti boli vyvinuté deriváty nuklezidov a nukleozidových analógov, ktoré mali modifikovanú alebo molekulu bázy, alebo sacharidický zvyšok. Vyvíjali sa najmä estery mastných kyselín nukleozidov alebo ich analógov, čím sa zlepšovala lipofilita týchto zlúčenín a dosahovalo sa ich lepšie prenikanie cez bunkové membrány.
Takýmto spôsobom sa vyvinuli napríklad látky opísané patentom EP 56265 (Lobering a spol.), čo sú estery arabino- furanozyltymínu (Ara T) s nasýtenými kyselinami s dĺžkou reťazca 1 až 17 atómov uhlíka.
Zo zverejnenej medzinárodnej prihlášky podľa PCT W090/00555 (Hostetler a spol.) sú známe lipidické deriváty, ktoré sú naviazané najmä prostredníctvom fosfátovej skupiny na 5'-pozíciu pentózového zvyšku nukleozidu. Cieľom takýchto modifikácií bolo zvýšiť lipofilitu nukleozidov, aby mohli byť vložené do lipozómov, ktoré sú preferenčne pohlcované makrofágmi a monocytmi - čo sú na druhej strane bunky, o ktorých sa zistilo, že hostia vírus HIV. Predpokladá sa, že týmto spôsobom sa zaručí cielenosť podávania antivírusových preparátov.
Z EP 393920 sú známe stery nenasýtených, výhodne polynenasýtených C[6 alebo vyšších mastných kyselín nukleozidov alebo ich derivátov, ako i amidy nukleozidov alebo ich derivátov. Uvádza sa, že v kyselinovom zvyšku týchto molekúl sa uprednostňujú polynenasýtené mastné kyseliny, ako sú napríklad kyseliny gama-linolénová alebo kyselina linolénová.
US patentová prihláška US-A-3920630 opisuje že 2,2'-anhydro-aracytidín a jeho 5'-O-acyláty majú rovnakú všeobecnú biologickú aktivitu a terapeutickú účinnosť ako aracytidínové antivírusové činidlá samotné. Špecificky je uvedená zlúčenina 2,2'-anhydro-5'-O-aleyl-ara-cytidín.
Zlúčenina 5'-O-oleyl-Ara-citidín, tiež známa ako 5-0-oleyl-ara-cytidín, je uvedená v Int. J. Cancer: 37.149-154 (1986), ale tu nie sú známe jej antivírusové vlastnosti.
Japonský patent č. 2-78696 a Chem. Pharm. Bull., 38 [11] (1990) s. 3164-3166 opisujú 5'-0-oleyl-5-fluorouridín a Int. J. Cancer :37, 149-154 (1986); japonský patent č. 64-83092; japonský patent č. 61-171498 opisujú zlúčeniny 5'-O-oleyl-5-fluorouridín; 5-O-elaidoyl-Ň6, N6-dimetyladenozín; 5'-O-oleyl-N6, Nó-dimetyladenozín; 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl- P-uridín-3-(2-brometyl)fosfát; a 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl-p-uridín-3'-(2-dimetylaminoetyl)fosfát. Všetky tieto zlúčeniny sú opísané ako antikarcinogénne účinné látky.
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že vybraná skupina monoesterov mastných kyselín antivírusových nukleozidov alebo nukleozidových analógov, kde mastnou kyselinou je ω 9 mononenasýtená mastná kyselina s dĺžkou reťazca C|8 alebo C2o má omnoho lepšie účinky. Látky podľa tohto vynálezu sa zdajú byť na základe rastových pokusov na mladých myšiach relatívne netoxické a výsledky pokusov s tkanivovými kultúrami potvrdili i ich nízku cytotoxicitu.
I keď je známe, že nukleozidy a ich analógy, ako i niektoré nenasýtené mastné kyseliny majú samy osebe antivírusové účinky, mohutnosť účinku látok podľa tohto vynálezu naznačuje, že nejde o účinok aditívny, ale skôr o účinok synergický, ktorým sa vyznačujú zlúčeniny zodpovedajúce vzorcu (I).
Mechanizmus, ktorý je za tento účinok zodpovedný, zatiaľ známy nie je, ale účinok týchto zlúčenín je aspoň o jeden poriadok vyšší, ako bol účinok najpríbuznejších látok z predchádzajúcich patentov. Nepovažujeme preto za pravdepodobné, že tento zlepšený účinok je spôsobený iba membránovými efektmi alebo iba cielenosťou prenikania aktívnej látky.
Ďalej je zrejmé, ako to bude ukázané na biologických príkladoch v ďalšom texte, že účinok týchto látok sa dosiahol v systémoch, kde materské východiskové nukleozidy nemali žiaden vplyv.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú všeobecný vzorec (I):
Nu-O-Fa (I), kde Oje kyslík, Nuje nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina mononenasýtenej Ci8 alebo C 20 ω-9 mastnej kyseliny, pričom mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v polohe 5 sacharidického zvyšku nukleozidu alebo nukleozidového analógu, alebo hydroxylovou skupinou v polohe 4 na necyklickom reťazci nukleozidového analógu;
s výhradou nasledujúcich zlúčenín:
i) 2,2'-anhydro-5'-O-oleyl-ara-cytidín;
ii) 5'-O-oleyl-ara-cytidín;
iii) 5'-0-oleyl-5-fluorouridín;
SK 281903 Β6
Acylovírus je príkladom nukleozidového analógu naposledy uvedených vzorcov. Iné príklady pre skupinu R v rôznych analógoch nukleozidov sú:
iv) 5'-O-elaidoyl-N6, Ns-dimetyladenozín;
v) 5'-O-oleyl-N6, Nó-dimetyladenozín;
vi) 5'-fluór-2'-deoxy-5'-0-oleyl- p-uridín-3-(2-brometyl)fosfát; a vii) 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl- P-uridín-3'-(2-dimetylaminoetyl)fosfát;
ajej farmaceutický prijateľné soli.
Ale, z pohľadu skôr citovaných zverejnených materiálov US -A-3920630, Int. J. Cancer :37, 149-154 (1986), J. Med. Chem., 19, [5] (1976) s. 667-674, japonský patent č. 2-78696; japonský patent č. 64-83092; japonský patent č. 61-171498 a Chem. Pharm. Bull., 38 [11] (1990) s. 3164-3166, nie je nárokovaná novosť nasledujúcich zlúčenín 5'-O-oleyl-Ara citidín, 2,2'-anhydro-5'-0-oleyl ara-cytidín 5'-O-oleyl-5-fluorouridín; 5'-O-elaidoyl-N6, N6-dimetyladenozín; 5-O-oleyl-N6, N6-dimetyladenozín; 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl- p-uridín-3-(2-brometyl)fosfát; a 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl- p-uridín-3'-(2-dimetylaminoetyl)fosfát.
Nukleozidy sú molekuly pozostávajúce z heterocyklickej bázy, ktorou môže byť cytozín, uracyl, adenín alebo guanín, ktorá je naviazaná na ribózovú jednotku. V analógoch nukleozidov došlo k modifikácii alebo v molekule bázy, alebo v molekule ribózy. Ribózová jednotka môže byť napríklad nahradená inou sacharidovou jednotkou alebo i necyklickým reťazcom.
Mastná kyselina je esterifikovaná alebo hydroxylovou skupinou nachádzajúcou sa v polohe 5- na sacharidickom zvyšku nukleozidu alebo nukleozidového analógu, alebo hydroxylovou skupinou necyklickej skupiny nukleozidového analógu.
Nukleozid alebo jeho analóg, ktoiý v látke danej všeobecným vzorcom (I) tvorí Nu, je výhodne reprezentovaný zlúčeninou danou všeobecným vzorcom (II):
S-B (II), kde S je alebo jeden z derivátov nasledujúcich monosacharidov: 1-beta-D-arabinofuranóza, 2,3-di-deoxy-3- azido-1-beta-D-riboíuranóza, alebo je jednou z nasledujúcich skupín; 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydoxymetyl)-butyl, 2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)-etoxy-metyl, a 2,3-di-hydroxy-propoxy. B môže byť niektorá z nasledujúcich dusíkových báz: adenín, guanín, cytozín, uracyl, tymín a derivát tymínu s nasledujúcim vzorcom:
kde X je deutérium alebo fluór.
Príkladmi nukleozidov alebo nukleozidových derivátov sú:
O «Αγω. v? CH NH, \ OH V
arabinofuranozyí arabinofuranozyl acyklovir
tymín (ARA T), adenín (ARA A), (ACV).
hnVCH3 n3 J Ch 0 MNÄ« Λ X / R
azidotymidin, purínový arabinozid, analóg nukleozidu,
(AZT) R'^NHí, NHCHo. kde R jetvorené
NíCHsh alebo OCH3. necyklickou skupinou.
Existuje niekoľko systémov na číslovanie pozícií dvojitých väzieb v mastných kyselinách. V predkladanom vynáleze používame systém ω-, v ktorom sa pozícia dvojitej väzby počíta od terminálnej metylovej skupiny. Napríklad kyselina eikozánová (C20:2 ω-9) obsahuje vo svojom reťazci dvadsať atómov uhlíka a dvojitá väzba sa nachádza medzi uhlíkmi 9 a 10, počítajúc od konca reťazca.
Zistilo sa, že mastné kyseliny, ktoré môžu reagovať s nukleozidmi alebo ich analógmi a vytvárať tak príslušné estery s danou aktivitou podľa tohto vynálezu, môžu byť iba mononenasýtené mastné kyseliny s dĺžkou reťazca C,8 alebo C20, ω-9.
Teda mastné kyseliny s počtom uhlíkov C18 alebo C20 ω-9, ktoré po väzbe na nukleozidy a nukleozidové analógy dávajú prekvapujúco zvýšený účinok sú nasledujúce: kyselina olejová (C18:l, ω-9, cis), kyselina elaidová (Cl8:l, ω-9, trans), kyselina eikozénová (C20:l, ω-9, cis) a (C20:1, ω-9, trans).
Výhodnými predstavitelmi zlúčenín podľa tohto vynálezu sú nasledujúce: kyselina Ara A - olejová, kyselina cis Ara A-eikozénová, kyselina trans Ara A - eikozénová, kyselina Ara T - olejová, kyselina Ara T - elaidová, kyselina cis Ara T - eikozénová, kyselina trans Ara T - eikozénová, kyselina ACV - olejová, kyselina ACV - elaidová, kyselina cis ACV - eikozénová, kyselina trans ACV - aikozénová, kyselina AZT-olejová, kyselina AZT - elaidová, kyselina cis AZT - eikozénová, kyselina trans AZT - eikozénová. Ich vzorce sú znázornené na obr. 4.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu majú antivírusové účinky, preto predkladaný vynález zahrnuje i farmaceutické alebo veterinárne preparáty pozostávajúce prinajmenšom z látky danej všeobecným vzorcom (I) samotnej, alebo z jej kombinácie s farmaceutický prijateľným nosičom alebo excipientom. Vo zvyšujúcej časti textu, ako i v prihláškach patentu sa budú používať farmaceutické preparáty použiteľné pri liečbe ľudských i zvieracích pacientov.
Ukazuje sa, že isté nukleozidy a nukleozidové analógy mononenasýtených mastných kyselín, podľa tohto vynálezu, budú obzvlášť vhodné na liečenie istých vírusových infekcií. Ukazuje sa, že deriváty mastných kyselín AZT sú obzvlášť užitočné pri liečbe AIDS.
Podobne sa ukazuje, že deriváty mastných kyselín ARA T a Ara A sú obzvlášť vhodné na liečenie hepatitídy typu B. Ukazuje sa tiež, že estery Ara T budú účinné v preparátoch používaných pri liečení infekcií spôsobených papilomámym vírusom.
Ďalej sa ukazuje, estery mastných kyselín ACV podľa vynálezu budú obzvlášť vhodné na liečenie herpesových infekcií.
Ako už bolo spomenuté, vyvolanie imunitnej odpovede potrebnej na potlačenie vírusovej infekcie (napríklad hepatitídy) možno i v niektorých prípadoch indukovať súčasným podaním interferónu.
Aktívne zlúčeniny je možné podávať systémovo alebo lokálne, v závislosti od typu vírusovej infekcie, od jej štádia, ako i od toho, či ide o pacienta ľudského alebo veterinárneho.
Na lokálne podanie možno zlúčeniny upravovať akýmkoľvek známym spôsobom cez pokožku alebo sliznicu, a to v akejkoľvek vhodnej forme.
SK 281903 Β6
Pri topickom použití možno podávať látky so všeobecným vzorcom (I) vo forme mastí, krémov, gélov, tinktúr, sprejov, roztokov a podobne, ktoré obsahujú zlúčeninu danú vzorcom (I) v zmesi s inertnými tuhými alebo tekutými nosičmi, aké pri topickom použití zvyčajne používajú. Obzvlášť vhodné je použiť také zloženie preparátu, ktoré chráni aktívnu zložku pred oxidáciou alebo rozkladom.
Farmaceutické prípravky obsahujúce látky so všeobecným vzorcom (I) možno podať systémovo, a to enterálne alebo parenterálne.
Na enterálne podanie možno látky zodpovedajúce všeobecnému vzorcu (I) podávať vo forme napríklad mäkkých alebo tvrdých želatínových kapsúl, tabliet, granúl, zrniečok alebo práškov, dražé, sirupov, suspenzií alebo roztokov.
Na parenterálne podanie sú látky všeobecného vzorca (I) vhodné na podanie vo forme injekčných alebo infuznych roztokov, suspenzií alebo emulzií.
Preparáty môžu obsahovať inertné alebo i farmakodynamicky aktívne prísady. Tablety alebo granuláty môžu napríklad obsahovať rozličné spojivá, plnidlá, nosiče alebo riediace látky. Tekuté preparáty je možné pripravovať napríklad vo forme sterilných roztokov. Kapsuly môžu okrem aktívnej zložky obsahovať i plnidlo alebo zahusťujúce činidlo. Ďalej je možné pridávať prísady zlepšujúce chuť, ako i ďalšie látky používané ako konzervačné, stabilizujúce, zvlhčujúce alebo emulgačné činidlá. Prítomné môžu byť i soli meniace osmotický tlak, ďalej pufrujúce, ako i iné prísady.
Dávky, v ktorých sa budú látky podľa vynálezu podávať, budú závisieť od spôsobu použitia a podávania, ako i od požiadaviek jednotlivých pacientov. Vo všeobecnosti sa bude dávka pri systémovej terapii pri priemernom dospelom pacientovi pohybovať v rozpätí 0,1 až 100 mg/kg telesnej hmotnosti, podľa možnosti 1 až 20 mg/kg/deň. Pri topickom podávaní bude vhodná masť obsahovať 0,1 až 10 hmotnostných percent aktívnej látky, preferenčne 0,5 až 5 hmotnostných percent.
V prípade potreby môže farmaceutický preparát aktívnej látky obsahovať i antioxidačné činidlo, napríklad tokoferol, N-metyl tokoferamín, butylovaný hydroxianizol, kyselinu askorbovú alebo butylovaný hydroxytoluén.
Podstatu vynálezu tvorí aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečenie vírusových infekcií ľudských alebo veterinárnych pacientov.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Vynález bude ďalej vysvetlený pomocou biologických experimentov a príkladmi na prípravu s odvolávkami na výkresy, kde na obr. la je ukázaný inhibičný účinok esterov mastných kyselín s ACV; látky podľa vynálezu sa porovnávajú s látkami opísanými v predchádzajúcich patentoch (ACV linolenát, pozri EP-A-393920) a tiež s esterom C22 mononenasýtenej kyseliny (ω-9, ACV erukát);
na obr. Ib je ukázané porovnanie dvoch látok podľa vynálezu s materským nukleozidom v dvoch rôznych koncentráciách;
na obr. 2 je ukázaný inhibičný účinok esterov ARA T; látka podľa vynálezu sa porovnáva s esterom nasýtenej mastnej kyseliny z predchádzajúceho patentu (Ara T palmitát, pozri EP-56265), ďalej s materským nukleozidom a s esterom AraT a mononenasýtenej kyseliny Cn (Ara T undecenát);
na obr. 3 je ukázaná účinnosť prežívania mladých myší infikovaných vírusom HSV 2 po podaní samotného ACV a
ACV elaidátu;
na obr. 4 ju ukázaná kompletná štruktúra najvýhodnejších látok podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Biologické účinky A. Pokusy in vitro Metóda plakov: tkanivové kultúry vírusu.
Preparát vírusu HSV 2 (3. pasáž klinického izolátu) sa nariedil do koncentrácie 3 x 103 pfu/jamku, potom sa naočkoval do buniek a inkuboval sa 1 hodinu v tkanivovej kultúre vero buniek. Po tomto čase dochádza k inkorporácii vírusu do buniek.
Tieto bunky sa potom kultivujú 24 hodín v prítomnosti antivírusovej látky. Bunky sa potom zmrazia, čo vedie k ich roztrhnutiu a voľný vírus sa uvoľní pri nasledujúcom rozmrazovacom procese. Takto pripravený vírusový preparát sa zriedi na koncentráciu 1/100 a 1/10000 a pridá sa k čerstvej tkanivovej kultúre. Pri inkubácii 1 hodinu sa vírusy inkorporujú do buniek. Pridá sa karboxymetylcelulóza (CMC), aby sa zabránilo migrácii vírusov medzi bunkami cez médium. Vírus sa šíri iba kontaktom buniek a vznikajú plaky.
Jeden plak predstavuje jeden infekčný vírus. Počítaním plakov sa potom dosiahne presná kvantifikácia počtu prítomných infekčných vírusov.
Estery acyklovírusu
K bunkovým kultúram sa pridali rozličné antivirusové látky podľa vynálezu, ďalej látky opísané v patente EP -A393920, ako i esteiy mastných kyselín s porovnateľne dlhým reťazcom. Všetky pridávané látky boli rozpustené v dimetylsulfoxide (DMSO) a pridali sa v koncentrácii 0,94 pmol/l. Táto koncentrácia je nižšia ako účinná inkubačná koncentrácia acyklovírusu pre kmeň Herpes Vírus 2, ktorý sa použil. Výsledky tohto pokusu sú ukázané na obr. la. Ako vidno na obrázku, estery mastných kyselín a nukleozidov mali i pri tejto nízkej koncentrácii inhibičný vplyv na rast vírusu, ktorý bol niekoľkonásobne lepší ako vplyv materskej zlúčeniny acyklovírusu. Z obr. la je ďalej zrejmý zvýšený inhibičný vplyv, najmä v porovnaní so zlúčeninami z predchádzajúcich vynálezov reprezentovanými ACV gama-linolenátom (C18:3 ω-3) a takisto v porovnaní s estermi mastných kyselín s dlhším uhlíkovým reťazcom, v tomto prípade ACV erukátom (C22:l, ω-9), ktoré majú nenasýtenú väzbu v rovnakej polohe. Inhibičné účinky dosiahnuté troma zástupcami látok podľa tohto vynálezu sa blížia k hodnote 100 %.
Vplyv zvyšujúcich sa koncentrácií je ukázaný na obr. Ib. Pri testovaní s kmeňom HSV 2, ktorý je pomerne odolný proti ACV sa testované látky ACV, ACV-oleát a ACV-elaidát pridali v koncentráciách 0,9 mikromol/1 a 2,2 mikromol/1. Ako vidno, inhibičný účinok látok podľa tohto vynálezu je pri vyššej koncentrácii takisto omnoho vyšší, zatiaľ čo v prípade materského nukleozidu zostáva na rovnakej úrovni.
Estery Ara T
Podobné pokusy sa uskutočnili s Ara T, Ara T-oleátom, jedným esterom nasýtenej mastnej kyseliny z predchádzajúceho vynálezu Ara T-palmitátom (C16:0) a Ara T-undecenátom (Clt: 1, ω- 1), predstavujúcim ester kratšej mono5 nenasýtenej kyseliny. Antivírusové látky sa pridávali v koncentrácii 3,9 pmol/l. Výsledky sú ukázané na obr. 2.
Podobne ako to bolo pri esteroch ACV, i Ara T ester podľa tohto vynálezu, ktorým je Ara T-oleát, má nápadne zlepšenú inhibičnú aktivitu. Inhibícia dosiahnutá v tomto teste sa blíži k hodnote 100 %.
Výsledky dosiahnuté v pokusoch in vivo - Znížená úmrtnosť. Vírus Herpes simplex 2.
Pri pokusoch in vivo sa použili 3- až 4-týždňové samičky myší NMR1. Tento myší kmeň je citlivý na ľudský vírus herpesu do veku približne 6 týždňov, po tomto období sa myši stávajú pomerne odolné. Použili sa zvieratá pod týmto kritickým vekom, vážiace 13 až 17 gramov.
Herpesový vírus 2 (HSV 2), ktorý bol treťou pasážou izolátu, sa naočkoval do ľavého ušného laloka pomocou štandardizovaného postupu. Po troch dňoch sa vyvinula lokálna infekcia. Pri týchto podmienkach bol HSV 2 vysoko neurotropický a u 97 % zvierat sa vyvinula fatálna encefalitída, k čomu došlo zvyčajne po 7 až 9 dňoch. Ukazuje sa teda, že HSV 2 je mimoriadne vhodným modelom na vyhodnotenie terapeutickej účinnosti, ktoré sa stanovuje počítaním prípadov encefalitídy.
Testované látky sa podávali vo veľmi nízkych koncentráciách, čím sa zaručí lepšie odlíšenie rozdielov v účinnosti. Zvieratá dostali v pitnej vode približne 12 mg/kg telesnej hmotnosti/deň testovanej účinnej látky. Testované látky sa do pitnej vody pridali vo forme miciel s deoxycholátom. Konečná koncentrácia bola 0,22 mmol/1.
V kontrolnej skupine i v skupine, ktorej sa podala testovaná látka, bolo po desať zvierat. Testovanými zlúčeninami boli ACV- elaidát a ACV, ktoré sa porovnávali s kontrolami. Podávanie sa začalo tri dni po naočkovaní vírusu. V tomto čase je už infekcia centrálneho nervového systému dobre rozvinutá. Sledovala sa úmrtnosť zvierat a výsledky sú znázornené na obr. 3.
Tento testovací systém predstavuje extrémne vážne podmienky. Ako vidno z obr. 3, všetky zvieratá kontrolnej skupiny na infekciu zahynuli. V prípade, že s podávaním sa začne v čase, keď je už infekcia plne rozvinutá, t. j. 3 dni po infikovaní, nemá materský nukleozid acyklovírus pri použitej koncentrácii žiaden terapeutický účinok.
Ako je badateľné, v skupine s podávaním ACV-elaidátu sa úroveň prežitia zvýšila z 0 na 40 %. Po 21 dňoch mali zvieratá stále naježenú srsť, no neprejavovali sa u nich žiadne príznaky encefalitídy.
Prípravy
Zlúčeniny podľa vzorca (I) možno vo všeobecnosti pripraviť podľa nasledujúcej reakcie:
báza
Nu-OH FaX-------------------> Nu-O-Fa,
-HX kde Nu, O a Fa sú definované v predchádzajúcom texte a X môže byť Cl, Br, O-CO-R', kde R'je Fa, CH3, CH2CH3 alebo CFj.
Reakcia teda prebieha ako acylácia nukleozidu alebo nukleozidového analógu. Toto je možné dosiahnuť použitím vhodných reaktívnych derivátov mastných kyselín, najmä ich halogenidov alebo anhydridov. Ak sa použije halogenid kyseliny, napríklad chlorid, pridáva sa do reakčnej zmesi ako katalyzátor terciámy amín (napríklad N,N-dimetylanilín, pyridín alebo Ν,Ν-dimetylaminopyridín), ktorý viaže uvoľnenú halogénvodíkovú kyselinu. Reakcia sa podľa možnosti nechá prebehnúť v nereaktívnom rozpúšťadle, akým môže byť napríklad Ν,Ν-dimetylformamid a lebo halogénovaný uhľovodík, napríklad dichlórmetán. Ako rozpúšťadlo sa môže použiť i ktorýkoľvek z uvedených terciámych amínov použitých ako katalyzátory, je však potrebné zaručiť dostatočný prebytok. Reakčná teplota sa môže pohybovať od 0 do 40 °C, najvhodnejšia je medzi 5 a 25 °C. Po ubehnutí 24 až 60 hodín je reakcia v zásade ukončená. Priebeh reakcie je možné monitorovať pomocou tenkovrstvovej chromatografie (TLC) a vhodného rozpúšťadlového systému. Ak je na základe výsledku TLC reakcia dokončená, produkt sa extrahuje pomocou organického rozpúšťadla a ďalej sa purifikuje. Purifikáciu možno uskutočniť pomocou chromatografie a/alebo rekryštalizácie z vhodného rozpúšťadlového systému. Ak obsahuje nukleozid alebo nukleozidový analóg viac ako jednu hydroxy- alebo aminoskupinu, môže reakciou vzniknúť zmes acylovaných zlúčenín. Jednotlivé mono- alebo polyacetylované zložky takejto zmesi je možné odstrániť napríklad pomocou chromatografie.
Toto bude ďalej znázornené v nasledujúcich pracovných príkladoch:
Príklad 1
5'-O-(cis-9-Oktadecenoyl)-1 -β-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara-T (1 g, 3,87 x 103 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10‘3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa postupne pridával v 2 ml podieloch v približne dvanásťhodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 65 ml vody 65 ml chloroformu. Výsledná emulzia sa centrifugovala a organická fáza sa vysolila a potom rekryštalizovala. Vzniklo 1,1 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, zlúčenina bola vo forme bielej tuhej látky.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: ll,28(lH,s,N-H), 7,35 (IH, s,H-6), 6,05(1 H,d,H-ľ), 5,65(l,d,OH-2'), 5,55 (IH, d, OH-3'), 5,28(2H,m,CH=CH), 4,45(lH,m,H-5'l), 4,15 (Ih, m, H-5'2), 3,98(1 H,m,H-2'), 3,95(lH,m,H-3'), 3,90 (IH, m, H-4'), 2,35(2H,t,CH2-COO), l,97(4H,m,CH2-CH=), 1,75 (3H, s,CH3-5), 1,52(2H,m,CH2-C-COO), l,25(20H, m, CH2), 0,85(3h,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,75(COO), 163,80 (CO-4), 150,39(CO-2), 137,88(06), 129,58 a 129,49 (CH=CH), 107,21(C- 5), 85,36(C-ľ), 81,79(C-4'), 76,11(C-3'), 74,67(C-2'), 63,26(C-5'), 33,42, 31,27, 29,08, 29,02, 28,84, 28,68, 28,55, 28,43, 28,37, 26,54, 24,44, 22,07 (CH2), 13,86(CH3-CH2), 12,15(CH3-5).
Príklad 2 5'-O-trans-9-Oktadecenoyl)-l-beta-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara-T (1 g, 3,87 x 10-3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10'3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa postupne pridával v 2 ml podieloch v približne dvanásťhodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pri vysokom vákuu a zvyšok sa rozpustil v 65 ml vody 65 ml chloroformu. Po zvyčajnom spracovaní reakčnej zmesi po rekryštalizácii sme dostali 1,30 g (65 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
SK 281903 Β6 'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 11,28(1 H,s,N-H), 7,35 (lH,s,H-6), 6,05(1 H,d,H-ľ), 5,65(1,d,OH-2'), 5,55 (1H, d, OH-3'), 5,35(2H,m,CH=CH), 4,45(1 H,m,H-5'l), 4,15 (lh, m,H-5'2), 4,0(lH,m,H-2'), 3,95(lH,m,H-3'), 3,90(lH,m,H-4'), 2,35(2H,t,CH2-COO), l,93(4H,m,CH2-CH=), 1,75 (3H, s,CH3-5), l,51(2H,m,CH2-C-COO), 1,25 (20H, m, CH2), 0,85(3h,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) 8: 172,77(COO), 163,88 (CO-4), 150,45(CO-2), 137,98(C-6), 130,03 a 129,97 (CH=CH), 107,24(C- 5), 85,44(C-ľ), 81,89(C-4'), 76,17(C-3’), 74,69(C-2'), 63,34(C-5'), 33,48, 31,99, 29,06, 29,00, 28,91, 28,78, 28,56, 28,44, 28,40, 26,54, 24,50, 22,15 (0¾). 13,90(CH3-CH2), 12,20(CH3-5).
Príklad 3
5'-(O-cis-l ľ'-Eikozenoyl)-l-B-D-arabinofuranozyl tymín
K roztoku Ara T (1 g, 3,87 x 10‘3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml N.N-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-11-eikozenoyl chloridu (2,1 g, 6,38 x 10’3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pod dusíkovou atmosférou pri laboratórnej teplote. Reakcia sa ukončila zvyčajným spôsobom a surový produkt sa purifikoval na kolóne obsahujúceho silikagél, ako elučné činidlo sa použil 10 % metanol v chloroforme. Homogénne frakcie sa odparili a poskytli 1,2 g (55 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu, ktorá bola vo forme bielej tuhej látky.
'HNMR (DMSO-ds, 300 MHz) δ: 1 l,25(lH,s,N-H), 7,35 (lH,s,H- 6), 6,05(lH,d,H-ľ), 5,65(1,d,OH-2'), 5,55 (1H, d, OH-3'), 5,32(2H,m,CH=CH), 4,45(lH,m,H-5'l), 4,15 (lh, m, H-5’2), 3,98(lH,m,H-2’), 3,90(lH,m,H-3'), 3,88 (2H, m, H-4'), 2,33(2H,t,CH2-COO), l,95(4H,m,CH2-CH=), 1,75 (3H, s,CH3-5), l,52(2H,m,CH2-C-COO), 1,25 (24H, m, CH2), 0,95(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-ds, 75 MHz) 8: 172,25(COO), 163,30 (CO-4), 149,89(CO-2), 137,38(C-6), 129,05(CH=CH), 106,71 (C-5), 84,85(C-ľ), 81,28(C-4'), 75,6O(C-3 ), 74,16 (C-2'), 62,76(C- 5'), 32,92, 30,78, 28,58, 28,34, 28,19, 28,08, 27,88, 26,04, 23,95, 21,58(CH2), 13,36(CH3-CH2), ll,65(CH3-5).
Príklad 4 9-(2'-(cis-9-Oktadecenoyloxy)etoxymetyl)guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (2 g, 8,89 x 10‘3 mol) v 40 ml bezvodého pyridínu a 20 ml N,N- dimetylformamidu sa pridali 4 ml zásobného roztoku cis-9-oktadecenoyl chloridu (4,25 g, 14,12 x x 10'3 mol) v 8 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 4 ml podieloch každých 8 hodín. Po 40 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Po centrifúgácii a rekryštalizácii polotuhej výslednej hmoty z etanolu vzniklo 3,7 g (85 %) zlúčeniny danej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
'HNMR (DMSO-d^, 300 MHz)delta: 10,65(lH,s,NH), 7,82(lH,s,CH- 8), 6,52(2H,s,NH2), 5,25-5,4(4H,m,CH2-ľ a CH=CH), 4,07(2H,t,CH2-4'), 3,65(2H,t,CH2-3'), 2,25 (2H, t,CH2-COO), l,95(4H,m,CH2-CH=), l,48(2H,m,CH2-C-COO), l,20(20H,m,CH2), 0,85(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-ds. 75 MHz)delta: 172,72(COO), 156,70 (CO-6), 153,85(C-2), 151,37(C-4), 137,58(CH-8), 129,58 (CH=CH), 116,46(C-5), 71,76(CH2-ľ), 66,5l(CH2-3'), 62,50(CH2-4'), 33,25, 31,23, 29,03, 28,78, 28,63, 28,54, 28,48, 28,42, 28,35, 26,54, 24,32, 22,03(CH2), 13,87(CH3-CH2).
Príklad 5 9-(2'-trans-9-Oktadecenoyloxy)etoxymetylguanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (2 g, 8,89 x 10‘3 mol) v 40 ml bezvodého pyridínu a 20 ml N,N- dimetyl formamidu sa pridali 4 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoyl chloridu (4,25 g, 14,12 x x 10'3 mol) v 8 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 4 ml podieloch každých 8 hodín. Po 50 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Po centrifugácii a rekiyštalizácii polotuhej výslednej hmoty z etanolu vzniklo 3,75 g (86 %) zlúčeniny danej v názve príkladu vo forme bielej tuhej látky.
'HNMR (DMSO-dé, 300 MHz) δ: 10,65(lH,s,NH), 7,82 (1H, s,CH-8), 6,75(2H,s,NH2), 5,25-5,4(4H,m,CH2-ľa CH=CH), 4,072H,t,CH2-4'), 3,65(2H,t,CH2-3'), 2,21 (2H, t, CH2-COO), 1,98(4H,m,CH2-CH=), 1,45(2H,m,CH2-C-COO), l,25(20H,m,CH2), 0,85(3H,t,CH3-CH2).
,3CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,77(COO), 156,72 (CO-6), 154,17(C-2), 151,36(C-4), 137,52(CH-8), 130,03 (CH=CH), 116,44(C-5), 71,77(CH2-ľ), 66,54(CH2-3'), 62,55 (CH2-4'), 33,28, 31,93, 31,26, 28,98, 28,95, 28,82, 28,69, 28,49, 28,38, 28,33, 24,35, 22,08(CH2), 13,91(CH3-CH2)
Príklad 6
9-(2'-(cis-l 1-Eikozenoyloxy)etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-(2-hydroxyetoxymetyl) guanínu (Acyklovir, ACV) (1 g, 4,43 x 10'3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu a 10 ml Ν,Ν-dimetyl formamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku cis-11- eikozenoyl chloridu (1,59 g, 4,83 x x 10‘3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšujúca časť chloridu mastnej kyseliny sa pridávala v 1 ml podieloch každých 8 hodín. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odstránili pomocou vysokého vákua. Zvyšok sa extrahoval zmesou chloroformu a vody a nakoniec sa purifikoval na kolóne so silikagélom. Ako elučné činidlo sa použila zmes 10 % metanolu v chloroforme. Vo forme bielej tuhej látky sa získalo 0,92 g (40 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
'HNMR (DMSO-dí,300MHz) ó:10,65(lH,s,NH), 7,81 (1H, s, CH-8), 6,50(2Η,8,ΝΗ2), 5,25-5,4(4H,m,CHrľ a CH = = CH), 4,08(2H,t,CH2-4'), 3,65(2H,t,CH2-3'), 2,21 (2H, t, CH2-COO), 2,0(4H,m,CH2-CH=), l,45(2H,m,CH2-C-COO), l,25(24H,m,CH2), O,85(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-d6>75 MHz) Ô:172,73(COO), 156,70(CO-6), 153,90 (C-2), 151,37(C-4), 137,59(CH-8), 129,58 (CH=CH), 116,35(C-5), 71,81(CH2-ľ), 66,54(CH2-3'), 62,52(CH2-4'), 33,28, 31,26, 29,09, 28,82, 28,67, 28,58, 28,40,26,56,24,35,22,07(CH2), 13,88(CH3-CH2).
Príklad 7 5'-0-(cis-9-Oktadecenoyl)-3'-deoxy-3'-azido tymidín
K roztoku 3'-deoxy-3'-azido tymidínu (AZT) (1 g, 3,75 x x 10’3 mol) v 20 ml bezvodého pyridínu sa pridali 2 ml cis-9-oktadecenoylchloridu (70 %, 1,7 g, 3,9 x 10’3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 60 minútach celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vákua a zvyšok sa rozpustil v zmesi 100 ml chloroformu a 50 ml vody. Organická fáza sa vysolila soľankou a vysušila síranom horečnatým. Vznikla viskózna olejovitá kvapalina, ktorá sa purifikovala na kolóne silikagélu, ako elučné či
SK 281903 Β6 nidlo sa použil 3 % metanol v chloroforme. Homogénne frakcie sa odparili a vo forme bezfarebnej olejovitej kvapaliny vzniklo 1,65 g (82 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) 8:ll,25(lH,s,NH), 7,45 (1H,s,CH- 6), 6,12(1 H,t,H-ľ), 5,25-5,4(2H,m,CH=CH), 4,45(lH,m,H-3'), 4,25(2H,m,H-5'), 3,95(lH,m,H-4'), 2,25-2,45(2H,m,CH2-2'), 2,35(2H,t,CH2-COO), l,97(4H,m,
CH2-CH=), 1,77(3H,s,CH3-5'), l,53(2H,m,CH2-C-COO), 1,25(20H,m,CH2), 0,85(3H,t,CH3-CH2).
13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,5 l(COO), 163,58 (CO-4), 150,32(CO-2), 135,91 (CH-6), 129,55 a 129,49 (CH=CH), 109,81(C- 5), 83,61(CH-ľ), 80,61(CH-3'), 63,11 (CH2-5'), 60,17(CH-4'), 35,67(CH2-2'), 33,30, 31,29, 29,10, 29,06, 28,85, 28,70, 28,61, 28,61, 28,54, 28,43, 26,56, 24,30,22,09(CH2), 13,85(CH3-CH2), 12,04(CH3-5).
Príklad 8 5'-0-(cis-9-Oktadecenoyl)-9-beta-D-arabinofuranozyl adenin
K roztoku 9-3-D-arabinofuranozyl adeninu (Ara A) (lg, 3,74 x 10'3 mol) v 20 ml bezvodého pyridinu sa pridali 2 ml cis-9-oktadecenoylchloridu (2,1 g, 6,98 x 10‘3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridal v 2 ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 50 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 10 % roztoku metanolu v chloroforme a prefiltroval sa cez malú kolónku obsahujúcu silikagél. Skoncentrované frakcie produktu sa opäť podrobili purifikácii na stĺpci silikagélu, vo forme bielej tuhej látky vzniklo 0,6 g zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
’HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 8,18(lH,s,ArH), 8,12 (lH,s,ArH), 2,25(2H,s,NH2), 6,30(lH,d,H-ľ), 5,78 (1H, d, OH-2'), 5,68(lH,d,OH-3'), 5,2-5,4(2H,m,CH=CH), 4,38 (1H, m,H-5'l), 4,25(lH,m,H-5'2), 4,15(2H,m,H-2',H-3’), 3,95(lH,m,H-4'), 2,30(2H,t,CH2-COO), l,95(4Hm,CH2-C=), 1,50(2H,m,CH2-C-COO), 1,25 (20H,m,CH2), 0,85 (3H, t, CH3-CH2).
,3CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,73(COO), 155,43(0 -6), 151,85(02), 149,28(04), 140,60(08), 129,66 a 129,54 (CH=CH), 118,22(C-5), 83,82(01'), 81,23(04'), 75,88(02'), 75,11(03'), 63,88(05·), 33,37, 31,29, 29,09, 29,05, 28,85, 28,70, 28,59, 28,70, 28,59, 28,48, 28,42, 26,56,24,41,22,08(CH2), 13,87(CH3-CH2).
Príklad 9 5'-O-(trans-9-Oktadekanoyl)-1 -beta-D-arabinofuranoyl-(N-6- metyl) adenín
K roztoku 9-B-D-arabinoíuranozyl-N-6-metyl adeninu (1 g, 3,55 x 10'3 mol) v 10 ml bezvodého pyridinu a 15 ml N,N- dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9- oktadecenoylchloriu (2 g, 6,44 x 10'3 mol) a reakčná zmes sa nechala miešať pri laboratórnej teplote. Zvyšok zásobného roztoku sa pridával po 2 ml v približne 8 hodinových intervaloch. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá odparili pomocou vysokého vákua a zvyšok sa rozpustil v 5 % metanole v chloroforme a tento roztok sa podrobil opakovanej chromatografii na kolóne silikagélu. Vo forme bielej tuhej látky vzniklo 0,7 g (36 %) látky uvedenej v názve príkladu.
'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ:8,25(1 H,s,ArH), 8,10 (1H, s,ArH), 7,75(1 H,s,NH), 6,29(lH,d,H-ľ), 5,78 (1H, d,OH-2'), 5,70(lH,d,OH-3'), 5,25-5,35(2H,m,CH=CH), 4,40(lH,m,H-5'l), 4,27(lH,m,H-5’2), 4,15(2H,m,H-2',H
-3'), 3,95(lH,m,H-4'), 2,95(3H,br,s,N-CH3), 2,30 (3H, t, CH2-COO), l,90(4H,m,CH2-C=), l,50(2H,m,CH2-C-COO), l,25(20H,m,CH2), 0,85(3H,t,CH3-CH2).
I3CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,75(COO), 154,89(0 -6), 152,43(02), 149,33(04), 140,02(08), 129,99 (CH=CH), 118,20(05), 83,61(01'), 81,61(04'), 75,77(0 -2'), 75,06(03'), 63,76(05'), 33,36, 31,90, 31,25 , 28,97, 28,90, 28,81, 28,68, 28,47, 28,36, 28,30(CH2), 27,20(N-CH3), 24,41,22,07(CH2), 13,89(CH3-CH2).
Príklad 10 9-(4'-(trans-9-Oktadecenoyloxy)-3'-hydroxymetyl-butyl) guanín
K roztoku 9-(4-hydroxymetyl-butyl) guanínu (Penciclovir) (1,0 g, 3,98 x 10’3 mol) v 10 ml bezvodého pyridinu a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans- 9-oktadecenoyl chloridu (2,1 g, 6,98 x 10‘3 mol) v 6 ml dichlórmetánu a reakčná zmes sa nechala miešať v atmosfére čistého dusíka pri laboratórnej teplote. Zvyšok chloridu sa pridával v 2 ml alikvotoch približne každých 8 hodín. Po 65 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá vákuovo odparili, zvyšok sa rozpustil v 15 % metanole v chloroforme a vzniknutý roztok sa prefiltroval cez kolónu plnenú silikagélom. Po rekryštalizácii homogénnych frakcií z etanolu vznikla vo forme bielej tuhej látky zlúčenina uvedená v názve príkladu (0,45 g, 22 %).
'HNMR (DMSO-d6,300 MHz) 8:10,50(lH,s,NH), 7,65 (lH,s,CH-8), 6,43(2H,s,NH2), 5,33(2H,m,CH=CH), 4,62 (1H, t,OH), 4,04($H,m, CH2-N a RCOOCH2), 3,38 (2H, m, CH2-0H), 2,25(2H,t,CH2- COO), l,90(4H,m,CH2-CH=), l,60-l,80(CH a CH2N),l,45(2H,m,CH2-C-COO), 1,20 (20H, m,CH2), 0,85 (3H,t,CH3).
13CNMR (DMSO-d6, 75 MHz) δ: 172,90(000), 156,75 (CO-6), 153,40(02), 151,07(04), 137,22(08), 130,02 (CH=CH), 116,57(05), 63,80(RCOOCH2), 60,50 (CH2OH), 40,67(CH2N), 37,54(CH), 33,44, 31,88, 31,22, 28,95, 28,90, 28,77, 28,64, 28,43, 28,27, 24,38, 22,04 (CH2), 13,90(CH3).
Príklad 11
9-(2'-(trans-9-Oktadecenoyloxy)-1 '-hydroxymetyl-etoxymetyl) guanín
K roztoku 9-{[2-hydroxy-l-(hydryxymetyl)etoxy]metyl} guanínu (Ganciclovir) (0,655 g, 2,56 x 10'3 mol) v 10 ml bezvodého pyridinu a 40 ml Ν,Ν-dimetylformamidu sa pridali 2 ml zásobného roztoku trans-9-oktadecenoyl chloridu a reakčná zmes sa miešala v atmosfére čistého dusíka pri 40 °C. Zvyšok zásobného roztoku sa pridával po 2 ml každých približne 10 hodín. Po 60 hodinách celkového reakčného času sa rozpúšťadlá vákuovo odparili a zvyšok sa rozpustil v zmesi 100 ml vody a 100 ml dichlórmetánu. Po centrifugácii výslednej emulzie vznikla polotuhá hmota, ktorá po rekryštalizácii z etanolu poskytla vo forme bielej tuhej látky 0,8 g (60 %) zlúčeniny uvedenej v názve príkladu.
'HNMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ: 10,60(lH,s,NH), 7,81 (1H, s,CH-8), 6,58(2H,s,NH2), 5,45(2H,s,OCH2N), 5,35 (2Η, m,CH=CH), 4,85(1 H,t,OH), 4,08(lH,m), 3,90(lH,m) a 3,75(lH,mXRCOOCH2 a CH-O), 3,35(2H,m,CH2OH), 2,08 (2H,t,CH2-COO), l,93(4H,m, CH2-C=), 1,10-1,45 (22H, m,CH2), 0,85(3H,t,CH2-CH2).
13CNMR (DMSO-de, 75 MHz) δ: 172,64(000), 156,85 (CO-6), 153,84(02), 151,36(C-4), 137,62(08), 130,02 (CH=CH), 116,48(05), 76,88(CH-O), 71,29(OCH2N), 63,13(RCOOCHj), 60,39(CH2OH), 33,19, 31,97, 31,29,
SK 281903 Β6
29,02, 28,85, 28,72, 28,53, 28,41, 27,07, 27,02, 24,32, 22,10(CH2), 13,90(CH3).
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (23)

1. Monoester všeobecného vzorca (I):
Nu-O-Fa (I), kde Oje kyslík, Nu je nukleozid alebo analóg nukleozidu a Fa je acylová skupina mononenasýtenej CJ8 alebo C 20 ω-9 mastnej kyseliny, pričom mastná kyselina je esterifikovaná hydroxylovou skupinou v polohe 5' sacharidického zvyšku nukleozidu alebo nukleozidového analógu, alebo hydroxylovou skupinou v polohe 4 na necyklickom reťazci nukleozidového analógu;
s výhradou nasledujúcich zlúčenín:
i) 2,2'-anhydro-5'-O-oleyl-ara-cytidín;
ii) 5'-O-oleyl-ara-cytidín;
iii) 5'-O-oleyl-5-fluorouridín;
iv) 5'-0-elaidoyl-N6, N6-dimetyladenozín;
v) 5-0-oleyl-N6, N6-dimetyladenozín;
vi) 5'-fluór-2'-deoxy-5'-O-oleyl- p-uridín-3-(2-brometyl)fosfát; a vii) 5'-fluór-2'-deoxy-5'-0-oleyl- p-uridín-3'-(2-dimetylaminoetyl)fosfát;
a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je možné znázorniť vzorcom (II)
S-B (II), kde S je jeden z nasledujúcich monosacharidických derivátov: 1-beta-D-arabinoíuranóza, 2,3-dideoxy-3-azido-l-beta-D-ribofuranóza, alebo je jedným vybratým zo skupiny: 2-hydroxy-etoxy-metyl, 4-hydroxy-3-(hydroxymetyl)-butyl, 2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)- etoxy- metyl alebo 2,3 -dihydroxy-propoxy;
a B je niektorá z nasledujúcich dusíkových báz: adenín, guanín, cytozín, uracyl a tymín alebo derivát tymínu s nasledujúcim vzorcom:
-A' .AJ ' kde X je deutérium alebo fluór.
3. Monoester podľa nároku 2, kde Nu je arabifuranozyl tymín (Ara T), arabinofuranozyl adenín (Ara A), acyklovírus (ACV), azidotymidín (AZT), purínový arabinozid všeobecného vzorca
4. Monoester podľa nároku 3, kde R je [2-hydroxy-l-(hydroxymetyl)etoxy]metyl.
5. Monoester podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, kde Fa je kyselina oleová, kyselina elaidová alebo kyselina cis alebo trans eikozénová.
6. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je acyklovírus a Fa je kyselina olejová.
7. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je acyklovírus a Fa je kyselina elaidová.
8. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je acyklovírus a Fa je kyselina cis alebo trans eikozénová.
9. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara T a Fa je kyselina elaidová.
10. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara T a Fa je kyselina olejová.
11. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara T a Fa je kyselina cis alebo trans eikozénová.
12. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara A a Fa je kyselina cis alebo trans eikozénová.
13. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara A a Fa je kyselina olejová.
14. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je Ara A a Fa je kyselina elaidová.
15. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je gancyklovírus a Fa je kyselina elaidová.
16. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je AZT a Fa je kyselina elaidová.
17. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je AZT a Fa je kyselina olejová.
18. Monoester podľa nároku 1, kde Nu je AZT a Fa je kyselina cis alebo trans eikozénová.
19. Farmaceutický prípravok na liečenie vírusových infekcií, vyznačujúci sa tým, že obsahuje monoester podľa hociktorého z predchádzajúcich nárokov a farmaceutický prijateľný nosič alebo excipient.
20. Farmaceutický prípravok podľa nároku 19 na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom HIV, vyznačujúci sa tým, že pozostáva z nukleozidu modifikovaného mastnou kyselinou podľa hociktorého z nárokov 16 až 18.
21. Farmaceutický prípravok na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusmi HSV 1 alebo HSV 2, v y značujúci sa tým, že obsahuje monoester podľa hociktorého z nárokov 6 až 8.
22. Farmaceutický prípravok na liečenie vírusových infekcií spôsobených vírusom hepatitídy typu B, v y z n a čujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa hociktorého z nárokov 9 až 14.
23. Použitie zlúčeniny vzorca (I) podľa hociktorého z nárokov 1 až 18, s vylúčením (iii) až (vii) výhrady na prípravu farmaceutickej kompozície na liečenie vírusovej infekcie.
SK397-94A 1991-10-07 1992-09-30 Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie SK281903B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9121257A GB2260319B (en) 1991-10-07 1991-10-07 Acyl derivatives of nucleosides and nucleoside analogues having anti-viral activity
PCT/NO1992/000162 WO1993007163A1 (en) 1991-10-07 1992-09-30 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK39794A3 SK39794A3 (en) 1994-10-05
SK281903B6 true SK281903B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=10702531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK397-94A SK281903B6 (sk) 1991-10-07 1992-09-30 Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6548486B1 (sk)
EP (1) EP0642525B1 (sk)
JP (1) JP2873313B2 (sk)
KR (1) KR100272732B1 (sk)
AT (1) ATE152454T1 (sk)
CA (1) CA2120725C (sk)
CH (1) CH0642525H1 (sk)
CZ (1) CZ288153B6 (sk)
DE (1) DE69219482T2 (sk)
DK (1) DK0642525T3 (sk)
FI (2) FI105035B (sk)
GB (1) GB2260319B (sk)
GR (1) GR3024149T3 (sk)
HK (1) HK1007430A1 (sk)
HU (1) HU219400B (sk)
IL (1) IL103351A (sk)
MX (1) MX9205715A (sk)
NO (1) NO300014B1 (sk)
NZ (1) NZ244535A (sk)
PL (1) PL170846B1 (sk)
RU (1) RU2126417C1 (sk)
SG (1) SG47759A1 (sk)
SK (1) SK281903B6 (sk)
TW (1) TW347333B (sk)
UA (1) UA41296C2 (sk)
WO (1) WO1993007163A1 (sk)
ZA (1) ZA927432B (sk)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9307043D0 (en) * 1993-04-05 1993-05-26 Norsk Hydro As Chemical compounds
US5869493A (en) * 1996-02-16 1999-02-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
US6703394B2 (en) 1996-02-16 2004-03-09 Medivir Ab Acyclic nucleoside derivatives
GB2321455A (en) * 1997-01-24 1998-07-29 Norsk Hydro As Lipophilic derivatives of biologically active compounds
GB0201179D0 (en) * 2002-01-18 2002-03-06 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
TWI332507B (en) 2002-11-19 2010-11-01 Hoffmann La Roche Antiviral nucleoside derivatives
US9029345B2 (en) * 2005-03-16 2015-05-12 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
US8114847B2 (en) 2005-03-16 2012-02-14 Case Western Reserve University Selective inhibitors of translesion DNA replication
NO324263B1 (no) * 2005-12-08 2007-09-17 Clavis Pharma Asa Kjemiske forbindelser, anvendelse derav ved behandling av kreft, samt farmasoytiske preparater som omfatter slike forbindelser
US8497292B2 (en) * 2005-12-28 2013-07-30 Translational Therapeutics, Inc. Translational dysfunction based therapeutics
US20090111774A1 (en) * 2007-06-01 2009-04-30 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Pmea lipid conjugates
BRPI0813709A2 (pt) 2007-07-09 2015-01-06 Eastern Virginia Med School Derivados de nucleosídeo substituído com propriedades antiviral e antimicrobiana
EP2197274A4 (en) * 2007-09-26 2013-03-06 Sinai School Medicine AZACYTIDINE ANALOGS AND USES THEREOF
US9988680B2 (en) 2011-09-01 2018-06-05 Case Western Reserve University Non-natural nucleosides as theranostic agents
US9493500B2 (en) 2012-07-19 2016-11-15 Richard Daifuku Fluorinated pyrimidine analogs and methods of use thereof
US9821173B2 (en) 2013-02-08 2017-11-21 Case Western Reserve University Anti-cancer agents and methods of use
RU2621145C2 (ru) * 2015-11-03 2017-05-31 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Воронежский государственный университет" (ФГБОУ ВПО "ВГУ") Способ получения липосом
WO2019171285A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Compounds useful in hiv therapy

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920630A (en) * 1970-09-24 1975-11-18 Upjohn Co 2,2{40 -Anhydro-ara-cytidine compounds and process of preparation
GB1325797A (en) 1970-09-24 1973-08-08 Upjohn Co Medicines comprising cytidine derivatives
US4211773A (en) * 1978-10-02 1980-07-08 Sloan Kettering Institute For Cancer Research 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides
DE3100478A1 (de) * 1981-01-09 1982-08-12 Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel
US4355032B2 (en) 1981-05-21 1990-10-30 9-(1,3-dihydroxy-2-propoxymethyl)guanine as antiviral agent
US4816447A (en) 1981-08-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Anti-viral guanine compounds
NZ201662A (en) 1981-08-26 1986-07-11 Merck & Co Inc 9-(1,3-(and 2,3)-dihydroxy-1-(and 2)-propoxy-methyl)guanine derivatives and methods for their preparation
US5250535A (en) 1982-02-01 1993-10-05 Syntex Inc. Substituted 9-(1 or 3-monoacyloxy or 1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines as antiviral agent
US4556659A (en) * 1982-08-09 1985-12-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Substituted 9-(1-0- or 3-0-monosubstituted or 1,3-Di-0-substituted propoxymethyl)-purines as antiviral agents
US4684631A (en) 1984-10-09 1987-08-04 Toyama Chemical Co., Ltd. Novel 5-fluoro-2-deoxyuridine derivatives and salts thereof, process for producing the same, and antitumor agents containing the same
JPH0655755B2 (ja) 1985-01-23 1994-07-27 富山化学工業株式会社 新規な５−フルオロ−２′−デオキシウリジン−３′−ホスフエ−ト誘導体およびその塩
US5223263A (en) 1988-07-07 1993-06-29 Vical, Inc. Liponucleotide-containing liposomes
JPS6483092A (en) 1987-09-24 1989-03-28 Arakawa Chotaro & Co Novel n6,n6-dimethyladenosine derivative having carcinostatic activity, its production and carcinostatic agent containing said derivative as active component
CA1329932C (en) * 1987-10-28 1994-05-31 Reid Von Borstel Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
JPH0278696A (ja) 1988-09-13 1990-03-19 Shoichiro Ozaki ５−フルオロウラシル誘導体
IE980216A1 (en) 1989-04-17 2000-02-23 Scotia Holdings Plc Anti-virals
CA2079413C (en) * 1991-09-30 2003-09-09 Masakatsu Kaneko Pyrimidine nucleoside derivatives having anti-tumor activity, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
NO941269L (no) 1994-04-07
SG47759A1 (en) 1998-04-17
MX9205715A (es) 1993-05-01
CA2120725C (en) 2000-04-11
TW347333B (en) 1998-12-11
FI105035B (fi) 2000-05-31
NO941269D0 (no) 1994-04-07
DK0642525T3 (da) 1997-11-03
WO1993007163A1 (en) 1993-04-15
NO300014B1 (no) 1997-03-17
JP2873313B2 (ja) 1999-03-24
HU219400B (hu) 2001-04-28
DE69219482D1 (de) 1997-06-05
ATE152454T1 (de) 1997-05-15
CH0642525H1 (en) 1999-06-30
KR100272732B1 (ko) 2000-11-15
AU672369B2 (en) 1996-10-03
PL170846B1 (en) 1997-01-31
GB2260319B (en) 1995-12-06
DE69219482T2 (de) 1997-10-23
US6548486B1 (en) 2003-04-15
GB9121257D0 (en) 1991-11-20
RU2126417C1 (ru) 1999-02-20
HUT68008A (en) 1995-05-29
FI941574A0 (fi) 1994-04-06
UA41296C2 (uk) 2001-09-17
GR3024149T3 (en) 1997-10-31
CZ80594A3 (en) 1994-12-15
JPH06511249A (ja) 1994-12-15
FI990270A (fi) 1999-02-10
EP0642525B1 (en) 1997-05-02
NZ244535A (en) 1995-08-28
IL103351A0 (en) 1993-03-15
HU9400988D0 (en) 1994-07-28
CZ288153B6 (en) 2001-05-16
ZA927432B (en) 1993-06-09
GB2260319A (en) 1993-04-14
IL103351A (en) 2000-02-17
EP0642525A1 (en) 1995-03-15
AU2867392A (en) 1993-05-03
SK39794A3 (en) 1994-10-05
FI990270A0 (fi) 1999-02-10
HK1007430A1 (en) 1999-04-09
CA2120725A1 (en) 1993-04-15
FI941574A (fi) 1994-04-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6153594A (en) 5'-O-acylated antiviral nucleosides
SK281903B6 (sk) Monoestery, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
EP0707481B1 (en) L-2',3'-dideoxy nucleoside analogs as anti-hepatitis b (hbv) and anti-hiv agents
JP2005536440A (ja) ４’位が修飾されたヌクレオシドを使用するフラビウイルスおよびペスチウイルスの治療のための方法および組成物
JP2008532950A (ja) 治療薬としての二環式ヌクレオシドおよび二環式ヌクレオチド
JPH0656877A (ja) 抗ウイルス活性および抗ガン活性を有する２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ（２，６，８−置換）−プリンヌクレオシド類およびその中間体
AU672369C (en) Chemical compounds
IE930047A1 (en) Chemical compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20120930