NO179172B - Nytt arylpiperidin-derivat og farmasöytiske blandinger som inneholder det - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår et nytt piperidinderivat

så vel som dets syreaddisjonssalter og farmasøytiske preparater som inneholder derivatet eller syreaddisjonssaltene derav.

Det er kjent flere typer piperidinderivater. Mer spesielt beskriver britisk patentsøknad GB-A-2083476 4-aryl-piperi-diner eller -tetrahydropyridiner som har psykotropisk og dopaminagonistaktivitet, og som har formel (A)

hvor den stiplede linjen representerer en karbon til karbon-binding eller ingenting, R representerer en indol-3-yl-, naft-1-yl-, naft-2-yl- eller benzotien-3-ylgruppe, og Ar representerer en eventuelt substituert fenylgruppe.

Internasjonal patentsøknad WO-A-89/11476 beskriver anti-psykotiske 2-aminotiazoler som kan være substituert med en arylpiperidinoetylgruppe.

Europeisk patentsøknad EP-A-0372776 beskriver N-alkyl-arylpiperidiner med antipsykotisk aktivitet, hvor den alkyl-gruppen som er bundet til nitrogenatomet, har en fenyl, substituert fenyl eller heteroaryl substituent.

Internasjonal patentsøknad WO-A-91/09594 beskriver bruken av en stor gruppe forbindelser som innbefatter N-arylalkyl-eller N-heteroaryl-alkyl 4-arylpiperidiner for behandling av schizofreni og andre psykotiske tilstander.

Endelig beskriver europeisk patent EP-B-101381 4-(3-trifluormetylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinderivater. med aktivitet mot anoreksia, og i søknaden inngår forbindelsen med følgende formel (B)

Andre forskjellige terapeutiske anvendelser av ovennevnte forbindelse (B) er beskrevet og krevet beskyttet i følgende europeiske patentsøkander: EP-A-0369887(bruk ved anxio-depressive lidelser), EP-A-0412901 (anvendelse i forbindelse med sykdommer i tarmkanalen) og EP-A-0458696 (bruk ved cerebrale og neuronale lidelser).

Man har nå funnet at forbindelsen med følgende formel (I)

som skiller seg fra forbindelsen med formel (B) ved fravær av dobbelbindingen i piperidinringen, er meget aktiv i dyreprøver hva angår seksuell adferd i doser som er meget lavere enn det man finner tilsvarende for forbindelse (B), og i motsetning til forbindelse (B) er fullstendig inaktiv eller meget lite aktiv som antidepressivt og anxiolytisk middel og fullstendig fritt for neurobeskyttende/neurotrof aktivitet.

Det er følgelig den første hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe forbindelsen med formel (I) så vel som dens syreaddisjonssalter.

Forbindelsen med formel (I) er i virkeligheten en basisk forbindelse som kan danne syreaddisjonssalter med forskjellige organiske og uorganiske syrer.

Det er vanlig praksis at for tilførsel til dyr og for fremstillingen av farmasøytiske preparater, så må nevnte salter være farmasøytisk akseptable, det må være enkelt å isolere fra reaksjonsblandingen forbindelsen med formel (I) som et syreaddisjonssalt med en syre som er ikke-farmasøytisk akseptabel, og som så kan omdannes til den frie basen ved behandling med et alkalisk middel, hvoretter man eventuelt kan omdanne den nevnte frie basen til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.

Både farmasøytisk akseptable og uakseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen med formel (I) inngår derfor som en del av oppfinnelsen. De kan lett fremstilles ved å be-handle forbindelsen (I) som en fri base, med minst en ekvimolar mengde av en egnet uorganisk eller organisk syre i et vandig eller organisk oppløsningsmiddel, såsom etanol eller isopropanol, hvoretter man fordamper reaksjonsblandingen til tørrhet,

Syrer som kan brukes for fremstilling av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelse (I), er de som danner ikke-toksiske addisjonssalter, dvs. de som inneholder anioner som er farmakologisk akseptable, såsom hydrokloridet, hydrobromidet, hydrojodidet, nitratet, sulfatet, hydrogen-sulfatet, fosfatet, acetatet, laktatet, sukcinatet, tartratet, fumaratet, maleatet, glukonatet, D-glukaratet, isetionatet, metansulfonatet, p-toluensulfonatet, pamoatet, angelatet, etc.

Forbindelsen med formel (I) kan fremstilles ved hjelp av enhver av de følgende fremgangsmåter: (a) man reagerer 4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin med formel

(II)

med en forbindelse med formel (III) hvor X representerer et klor, brom eller jodatom eller en avspaltende gruppe såsom metansulfonyloksy- eller p-toluen-sulfonyloksygruppe, eventuelt og fortrinnsvis i nærvær av en vanlig kjent base for å nøytralisere syren HX som dannes under reaksjonen; (b) man reagerer 4-(3-trifluormetylfenyl)piperidin med formel (II) med et funksjonelt derivat av syren med formel (IV) hvoretter man reduserer det således fremstilte mellomproduktet; eller (c) reduserer dobbeltbindingen i det tilsvarende 1,2,3,6-tetrahydropyridinderivatet med formel (B) som vist ovenfor.

I fremgangsmåte (a) bruker man fortrinnsvis et polart organisk oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol med fra 1 til 5 karbonatomer, f.eks. metanol, etanol, butanol eller pentanol; en cyklisk eter, f.eks. dioksan eller tetrahydrofuran; et alifatisk keton, f.eks. aceton, metyletylketon, metylisobutyl-keton, etc; et alkylsulfoksyd, f.eks. dimetylsulfoksyd eller dietylsulfoksyd; eller et dialkylamid, f.eks. dimetylacetatmid eller dimetylformamid, etc.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i nærvær av en vanlig kjent base i en minst ekvimolar mengde med hensyn til den syren som dannes under reaksjonen. Nevnte base kan være et alkalimetallkarbonat eller bikarbonat, eller en organisk base som f.eks. et alifatisk tertiært amin, spesielt trietylamin.

Reaksjonstemperaturen kan variere mellom romtemperatur og 200°C, og reaksjonstiden vil variere deretter. Vanligvis vil reaksjonen være ferdig i løpet av 4 til 5 timer ved temperaturer fra 100 til 150°C, hvoretter den fremstilte forbindelsen med formel (I) kan isoleres ved hjelp av vanlig kjent teknikk, og eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt ved enkel saltdannelse.

I første trinn av fremgangsmåte (b), blir forbindelsen med formel (II) reagert med et funksjonelt derivat av syren (IV) , hvor man som et egnet funksjonelt derivat kan bruke den aktiverte frie syren, anhydridet, et blandet anhydrid, en aktiv ester eller et acylhalogenid, fortrinnsvis acylkloridet. Blant de aktive estere er p-nitrofenylesteren spesielt foretrukket, men man kan også anvende metoksyfenyl, trytyl, benz-hydryl og ligende estere.

Temperaturen under reaksjonen kan variere mellom -10°C og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som anvendes, men vanligvis vil reaksjonen utføres ved temperaturer fra romtemperatur til 50°C. Det kan være hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved lav temperatur når reaksjonen er eksoterm, f.eks. når man bruker acylkloridet som det funksjonelle derivatet av syren

(IV) .

Som oppløsningsmiddel under reaksjonen, kan man fortrinnsvis bruke en alkohol såsom metanol eller etanol, eller et halogenert oppløsningsmiddel såsom metylenklorid, diklor-etan, kloroform og lignende, men man kan også bruke andre organiske oppløsningsmidler som er forenelige med reaktantene, f.eks. dioksan, tetrahydrofuran, eller hydrokarboner såsom heksan.

Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i nærvær av en protonakseptor, f.eks. et alkalimetallkarbonat eller et tertiært amin, når det dannes en syre under reaksjonen, men nevnte protonakseptor er ikke nødvendig for å oppnå amid-mellomproduktet.

Hvis det er ønskelig, kan nevnte mellomprodukt isoleres og karakteriseres ved hjelp av vanlig kjent teknikk, eller det kan brukes som et råprodukt i det etterfølgende reduksjons-trinn.

Siste trinn utføres ved hjelp av kjente fremgangsmåter hvor man bruker aluminiumhydrid eller et litiumaluminium-komplekshydrid såsom LiAlH4, LiAlH(OCH3) 3 og lignende som reduksjonsmiddel. Vanligvis utføres reaksjonen i et inert oppløsningsmiddel såsom en eter, f.eks. dietyleter, tetra-hydrof uran, dioksan eller 1,2-dimetoksyetan.

Ifølge en foretrukken utførelse, utføres reaksjonen ved å bruke en ekvimolar mengde av litiumaluminiumhydrid, LiAlH4, med hensyn til mellomproduktet fremstilt i det foregående trinn, ved en temperatur fra 20 til 30°C i dietyleter og under en inert atomosfære. Etter ca. 1 time er reduksjonen fullstendig, og forbindelsen med formel (I) kan isoleres ved hjelp av vanlig kjent teknikk som den frie basen eller som ett av dets salter.

I fremgangsmåten (c) kan forbindelsen med formel (I) lett fremstilles ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis ved å bruke Pd/C som hydrogeneringskatalysator og etanol som oppløs-ningsmiddel. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for det oppløsningsmiddel som brukes. Etter hydrogeringen kan katalysatoren frafiltreres, hvoretter forbindelsen med formel (I) oppnås ved å fordampe oppløsningsmiddelet og utføre en utkrystallisering av råpro-duktet fra et egnet oppløsningmiddel.

Utgangsforbindelsen med formel (II) er en kjent forbindelse hvis fremstilling blant annet er beskrevet i europeisk patentsøknad EP-A-0 372 776, fremstilling L.

Også syren med formel (IV) og dens funksjonelle derivater er kjent i den kjemiske litteratur, og forbindelse (B) er som nevnt ovenfor, beskrevet i europeisk patent EP-B-101 381.

I det etterfølgende er det beskrevet fremstillingen av forbindelse (I) ved hjelp av fremgangsmåte (c) som et ikke-begrensende eksempel på fremgangsmåten for fremstilling av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse: En blanding av 1-[2-(2-naftyl)etyl]-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-hydroklorid (5 g, 0,012 mol), 10% Pd/C (0,6 g) og 130 ml 95% etanol ble tilsatt et hydro-generingskar og hydrogenert under røring ved 50°C i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltert, og filtratet konsentrert til tørrhet. Resten ble behandlet med en mindre mengde dietyleter, og det hvite faste produkt ble utkrystallisert fra 12 0 ml absolutt etanol og tørket, noe som ga 3,5 g (0,0083 mol) 1-[2-(2-naftyl)etyl] -4-(3-trifluormetylfenyl)piperdidin-hydro-klorid. Smeltepunkt 296-298°C.

Idet man startet med den fremstilte forbindelsen, ble denne omdannet til den tilsvarende frie basen, hvoretter den ble saltdannet med en egnet syre, hvoretter man fremstilte det tilsvarende fumaratet, p-toluensulfonatet, succinatet, L(+)-tartratet og isotionatet.

Forbindelsen med formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse så vel som dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, ble prøvet i rotter ved hjelp av den fremgangsmåten som er beskrevet av A. Ågmo og Z. Picker i Pharmacol. Biochem. Behav., 1990, 35(2), 327-334, hvor man gunstig kan modifisere den seksuelle adferden hos prøvedyrene.

Mer spesielt har man funnet at forbindelsen med formel (I) i rotter signifikant øker motiveringen hos hannrottene (bedømt som antall paringsforsøk innenfor et fast tidsrom), så vel som intensiteten på den seksuelle adferden hos hannrotter uten seksuell erfaring (ga en bemerkelsesverdig økning med hensyn til dyr som viste paringsforsøk, så vel som en lignende bemerkelsesverdig nedsatt latens med hensyn til ejakulasjon) i doser som ikke ga noen anxiolytisk/anti-drepressiv eller neurotrofisk/neurobeskyttende aktivitet.

Forbindelsen med formel (I) er meget lite toksisk og kan derfor brukes som et medikament.

Man kan derfor forestille seg at bruken av forbindelsen, med formel (I) og dens farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan brukes ved behandlingen av seksuelle forstyrrelser hos pattedyr som lider av slike forstyrrelser og som har behov for en behandling, og hvor fremgangsmåten innbefatter at man tilfører en effektiv mengde av minst en av forbindelsene med formel (I) eller dets farmasøytisk akseptable salter.

Forbindelsen med formel (I) og dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter kan tilføres oralt så vel som parenteralt.

Typisk vil det aktive prinsipp ifølge foreliggende oppfinnelse fortrinnsvis bli tilført i daglige doser på fra ca. 1,0 til ca. 200 mg, selv om avvik kan være nødvendig avhengig av pasientens vekt og tilstand, hans individuelle reaksjon på forbindelsen, tilførselsvei og type av farmasøytisk preparat og behandling man bruker.

Forbindelsen med formel (I) og dets salter kan tilføres alene eller i blanding med farmasøytisk akseptable bærere og/eller additiver, enten oralt eller parenteralt ved hjelp av behandlingsopplegg som innefatter en enkel daglig dose eller flere doser pr. døgn.

Mer spesielt kan den nye forbindelsen med formel (I) så vel som dens farmaøsytisk akseptable salter, tilføres i en rekke forskjellige doseringsformer, f.eks. tabletter, kapsler, pulvere, suppositorier, injeserbare suspensjoner eller opp-løsninger, eleksirer, siruper og lignende.

Den foretrukne tilførselsvei for behandling av seksuelle forstyrrelser er den orale vei.

For denne type tilførsel kan et syreaddisjonssalt av forbindelsen med formel (I) fortrinnsvis blandes med additiver og bærere eller fortynningsmidler av den type som vanligvis brukes i den farmasøytiske industri, og deretter opparbeides som tabletter, sukkerbelagte tabletter, kapsler, opp-løsninger eller suspensjoner.

For oral tilførsel kan preparatene fremstilles ved å bruke farmasøytisk akseptable fortynningsmidler såsom mikro-krystallinsk cellulose, latose, dikalsiumfosfat, .glycin, etc, eventuelt blandet med nedbrytningsmidler såsom stivelse (mais, potet, tapioka, stivelse, etc), algininsyre, etc, disperger-ings- eller suspenderingsmidler, såsom polyvinylpyrrolidon, sukrose, gelatin, etc Videre vil man ofte anvende smøre-midler såsom magnesiumsterat, talkum eller natriumlaurylsulfat ved fremstillingen av tabletter. Tablettene kan også behandles slik at de gir forsinket eller vedvarende aktivitet og kontinuerlig frigjøring av en forutbestemt mengde av det aktive prinsipp.

Faste blandinger eller preparater kan også brukes for fremstillingen av kapsler og pulvere eller granulater som lar seg dispergere i vann.

Et flytende preparat i form av en sirup eller eliksir eller for tilførsel i dråper, kan inneholde det aktive prinsipp i blanding med et søtningsmiddel, fortrinnsvis kalori-fritt, metylparaben eller propylparaben som et antiseptikum, foruten et smaksstoff og en egnet farge i et flytende fortyn-ningsmiddel.

Det aktive prinsipp kan også opparbeides som en mikro-kapsel eller mikroemulsjon, eventuelt tilsatt ett eller flere bærestoffer eller tilsetningsmidler.

Det aktive prinsipp kan også innkapsles i et cyklodekstrin (f.eks. a- eller S-cyklodekstrin) for å øke dets opp-løselighet.

For parenteral tilførsel, vil farmasøytiske preparater ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde det aktive prinsipp i blanding med en eller flere vandige eller ikke-vandige, farmasøytisk akseptable, sterile fortynningsmidler.

Disse farmasøytiske preparater kan også inneholde tilsetningsmidler såsom et egnet stabiliseringsmiddel, fuktemid-del, emulgeringsmiddel eller dispergeringsmiddel.

Farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsen med formel (I) eller ett av dets farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som det aktive prinsipp, representerer videre en spesifikk hensikt ved foreliggende oppfinnelse.

Spesielt foretrukket er farmasøytiske preparater som inneholder fra ca. 0,5 til ca. 100 mg av det aktive prinsipp pr. enhetsdoseringsform.

Claims (4)

1. Forbindelse,karakterisert vedformel (I)

og dets syreaddisjonssalter.

2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat nevnte syreaddisjonssalter er farmasøytisk akseptable.

3. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder en forbindelse ifølge krav 2 som det aktive prinsipp.

4. Preparat ifølge krav 3, karakterisert vedat det inneholder fra 0,5 til 100 mg aktivt prinsipp pr. enhetsdoseringsform.