NO802215L - Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling - Google Patents

Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Info

Publication number
NO802215L
NO802215L NO802215A NO802215A NO802215L NO 802215 L NO802215 L NO 802215L NO 802215 A NO802215 A NO 802215A NO 802215 A NO802215 A NO 802215A NO 802215 L NO802215 L NO 802215L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
carbon atoms
formula
hydrogen
halogen
Prior art date
Application number
NO802215A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl Stefan Bengtsson
Seth Olov Thorberg
Sven Ove Oegren
Original Assignee
Astra Laekemedel Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Laekemedel Ab filed Critical Astra Laekemedel Ab
Publication of NO802215L publication Critical patent/NO802215L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye farmakologisk aktive forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene. Mer spesielt er de nye forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse neurofarmakologisk aktive forbindelser' som kan brukes for behandling av psykotiske lidelser, såsom schizofreni og mani .
Det er følgelig en hensikt ved foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe ftalimidinderivater med bedrede anti-psykotiske eller neuroleptiske effekter.
Sulpiride, (US patent nr. 3.342.826) med følgende formel
er et nylig markedsført antipsykotisk middel. Sulpiride gir svake ekstrapyrimidale sideeffekter i mennesker og svak katalepsi- i eksperimenter, og må gis i store doser for å oppnå den forønskede effekt. Skjønt sulpiride har verdifulle egenskaper, har man nå funnet forbindelser som er enda bedre. Disse nye antipsykotiske forbindelser erkarakterisert vedfølgende generelle formel
hvor R og R^, som kan være plassert i enhver av stillingene 4'., 5, 6 eller 7, er de samme eller forskjellige og h<y>er er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med 1,. 2 eller 3 karbonatomer, alkoksy med 1, 2 eller 3 karbon-
atomer og tr if luormetyl, og R 2 er valgt'f ra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl.
Oppfinnelsen angår også farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I.
Foretrukne undergrupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås når: (I) gruppene Rq og R^er de samme eller forskjellige, og hver er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy méd fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og. alkoksy med fra 1-3 karbonatomer; eller (II) gruppene RQ og R^er de samme eller forskjellige, og hver er valgt fra hydrogen, halogen, metyl og metoksy, og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy; eller (III) gruppene Rq og R^ er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra hydrogen, halogen og metoksy, og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl
og alkoksy med fra 1-3 karbonatomer; eller
(IV) gruppen Rq er valgt fra hydrogen, halogen og metoksy, R^er hydrogen, og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og alkoksy med fra 1-3 karbonatomer; eller (V) gruppen Rq er i 5-stilling og er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, R^er hydrogen og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og alkoksy med fra 1-3 karbonatomer; eller (VI) gruppen Rq er i 5-stilling og er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, fluor, klor, brom, metyl og trifluormetyl, R^er hydrogen, og R2er valgt fra hydrogen, klor, brom, metyl, trifluormetyl og metoksy; eller (VII) gruppen RQ er i'5-stilling og er valgt fra hydrogen, fluor, klor, brom og metyl, R^er hydrogen og R2
er valgt fra klor, metyl og metoksy.
Det er spesielt foretrukket at gruppen R2er plassert i para-stillingen på benzenringen. Det er også foretrukket at gruppen Rq er i 5-stilling på benzenringen.
Spesielt foretrukne undergrupper av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås når: (VIII) gruppen Rq er i 5-stilling og er valgt fra gruppen bestående av halogener, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl,
R^er' hydrogen og R2er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy; eller
(IX) gruppen RQ er i 5-stilling og er valgt fra fluor, klor, brom, metyl,'metoksy og tr if luormetyl, R-^er hydrogen og R2er valgt fra halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy; eller
(X) gruppen Rq er i 5-stilling og er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy og trifluormetyl, R^er hydrogen og R2 er i 4-stilling og er valgt fra halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy.
Illustrerende eksempler på forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er angitt i den følgende tabell, hvor betydningen av R , R^ og R2refererer seg til formel I ovenfor.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan tilføres i form av frie baser eller deres salter med ikke-toksiske syrer. Noen typiske eksempler på slike salter er hydrobromid, hydro-klorid, fosfat, sulfat, citrat ogtårtrat.
I klinisk praksis vil forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse normalt bli tilført oralt, rektalt eller ved injeksjon i form av farmasøytiske preparater som innbefatter den aktive ingrediens enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabelt, ikke-toksisk syreaddisjonssalt, f.eks. hydrokldridet, hydrobromidet, laktatet, acetatet, sulfatet, tartratet og lignende i, forbindelse med et farma-søytisk akseptabelt basrestoff eller f or tynningsmiddel. Således vil begrepet nye forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse inkludere både frie aminbaser og syreaddisjons salter av den frie basen, så sant dette-ikke motsies i de spesifikke eksempler. Selve bærestoffet kan. være et fast, semifast eller flytende fortynningsmiddel eller en kapsel. Disse farmasøytiske preparater utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. Vanligvis vil den aktive forbindelse ut-gjøre mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet,, fortrinnsvis mellom 0/5 og 20 vekt-% for preparater som skal brukes for injeksjon,' og mellom 2 og 95 vekt-% for préparater som
egner seg for oral ' tilfør sel.
For å fremstille farmasøytiske preparater inneholdende en forbindelse ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral anvendelse, så skal den utvalgte forbindelsen blandes med et fast pulveraktig bærestoff, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser såsom potetstivelse, maisstivelse eller amyfbpektin, cellulosederivater eller gelatin og et smøremiddel såsom magnesiumstearat, kalsiumstear"at, polyetylenglykolvokser og lignende, og deretter presses til tabletter. Hvis det er ønskelig med belagte tabletter, så kan kjernene fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukker-oppløsning som eventuelt kan inneholde gummiarabikum, gelatin, talkum, titandioksyd og lignende. Alternativt kan tabletten belegges med-en lakk oppløst i et lett flyktig, organisk oppløsn ingsmiddel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler. Fargestoffer kan tilsettes disse belegg for lett å kunne skille mellom tabletter inneholdende forskjellige aktive stoffer eller forskjellige mengder av den aktive forbindelsen.
For fremstilling av myke gelatinkapsler (perle-formede, lukkede kapsler) bestående :av gelatin og f.eks. glyserol eller lignende lukkede kapsler, så kan den aktive forbindelsen blandes med en vegetabilsk olje. Harde gelatin-' kapsler kan inneholde granulater av den aktive forbindelsen i kombinasjon med faste pulverformede bærestoffer eller fortynningsmidler såsom laktose, sakkarose, sorbitol, manni-, tol, stivelser (f.eks. potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Doseringsenheter for rektal anvendelse kan frem stilles i form av suppositorier inneholdende den aktive forbindelsen i blanding med en nøytral fettbase eller gelatin-rektale kapsler bestående av den aktive forbindelsen i blanding med en vegetabilsk olje eller en parafinolje.
Flytende preparater for oral anvendelse kan
være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. oppløs-ninger inneholdende fra ca. 0,2 til ca. 20 vekt-% av den aktive forbindelsen som beskrevet her, og hvor resten er sukker og en blanding av etanol, vann, glyserol og propylen-glykol. Eventuelt kan slike flytende preparater inneholde fargestoffer, smaksstoffer,.sakkar in og karboksymetylcellu-lose som et fortykningsmiddel.
Oppløsninger for parenteral anvendelse ved injeksjon kan fremstilles i en vandig oppløsning av et vann-oppløse.lig, farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive for-for bindelsen, for trinnsvis'i en konsentrasjon på fra ca. 0,5 til 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabi-liser ingsmidler og/eller bufferingsmidler og kan hensikts-messig fremstilles i varierende enheter i ampuller. Egnet preoral daglig dose av forbindelser ifølge oppfinnelsen er fra 100-500 mg, fortrinnsvis 200-300 mg.
Forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved en av de nedenfor seks beskrev-ne fremgangsmåter.
A) Den første fremgangsmåten innbefatter at man reduserer en forbindelse med formelen
hvor RQ, og R2er som definert,ovenfor, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I. Reduksjonen utføres fortrinnsvis ved en hydrogener ing i en flytende oppløsning av
forbindelsen og med Sn/HCl ved forhøyet' temperatur.
Mellomproduktet med formel II hvorR2ikke er hydrogen, er en ny forbindelse som utgjør et trekk ved oppfinnelsen, og denne forbindelsen kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter såsom f.eks. ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med en forbindelse med formelen
Denne reaksjonen utføres fortrinnsvis ved en forlenget oppvarming av en blanding av reaktantene oppløst i et iner.t organisk oppløsning smiddel.
B) I en ytterligere fremgangsmåte kan forbindelser .med formel I fremstilles ved at man reagerer en ester med formelen
hvor RQog R^er som definert ovenfor, R^er en alkyl, aryl eller aralkylgruppe, og Hal er klor eller brom, med en forbindelse med formelen
hvorR2er som definert ovenfor, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i' et inert organisk oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur.
Mellomproduktet med formel III. kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved at man reagerer en forbindelse med formelen
med brom eller klor, og deretter reagerer forbindelsen med den følgende formel
med en alkohol med formel R^-OH.
C) I en annen fremgangsmåte kan forbindelsen med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved at man eliminerer en karboksylgruppe fra en forbindelse med formelen
hvor R , R, og R„ er som definert ovenfor, hvorved man får o 1 ^ 2 dannet en forbindelse med formel I. Elimineringen skjer fortrinnsvis ved at man oppvarmer mellomproduktet til 100-200°C under tørre betingelser. Mellomproduktet med formel IV kan fremstilles ved hjelp av kjente fremgangsmåter, f.eks. ved at man reagerer en forbindelse med formelen med en forbindelse med følgende formel i nærvær av et cyanidsalt, hvorved man får dannet et nitril med følgende formel som deretter hydrolyseres til karboksylsyren med formel IV. D) I en fjerde fremgangsmåte kan forbindelser med formel I fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel hvor R o og Rl , er som definert ov.enfor, med en forbindelse med følgende formel
hvor R2er som definert ovenfor, og X er klor, brom eller p-toluensulfonyloksy, hvorved man får dannet en forbindelse med formel I.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel ved forhøyet temperatur.
Forbindelser med formel V hvor både R ° og R1, er forskjellig fra hydrogen, antas å være nye forbindelser og utgjør et ytterligere trekk ved oppfinnelsen. De kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter som i seg selv er kjente.
E) I en annen fremgangsmåte kan forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med følgende formel
hvorRq ogR^ er som definert ovenfor, og Hal er brom eller klor, med en forbindelse med formelen
hvor R-, er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel ved forhøyet
■ temperatur..
F) I en sjette fremgangsmåte kan forbindelser med formel I ifølge foreliggende oppfinnelse, fremstilles ved at man reagerer en forbindelse med formelen
hvor•R og R, er som definert ovenfor, med en forbindelse
ov1 • '
med formelen
hvor R2er som definert ovenfor.
Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved at man oppvarmer en blanding av reaktantene i et inert oppløsnings-middel ved overatmosfærisk trykk i en beholder som kan settes, under trykk.
Den beste fremgangsmåte' for gjennomføring av oppfinnelsen
Man har oppnådd de mest tilfredsstillende farma-kologiske resultater ved å bruk en av de følgende forbindelser: 5-klor-2-[4-N-(4-me tylbenzyl)-piperidyl]-ftalimidin, 5-brom-2-[ 4-N- ('4-me tyl benzyl) -piper idyl ] -f ta lim id in , 5-klor-2-[4-N-(4-metoksybenzyl)-piperidylj-ftalimidin, .5-brom-2-[4-N-(4-klor benzyl)-piper idyl]-ftal imid in og 5-klor-2-[4-N-(4-klor benzyl)-piper idyl]-ftalimid in.
Arbeidseksempler
Eksempel 1. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-fluor-ftalimidin.
Skjematisk illustrasjon av den brukte syntesevei
. (fremgangsmåte A):
4-fluor-ftalsyreanhydrid (1) ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (G.-Valkanas og H. Hopff,
J. Chem. Soc. 1963 3475)/mens 4-amino-benzylpiperid in ble syntetisert som beskrevet av Harper&Chighell (J. Med.
Chem. 1964, 7 (6) 729).
Det ovennevnte anhydrid (1) (8,0 g, 0,050 mol)
ble oppløst i 500 ml toluen og oppvarmet til 50°C. 4-amino-1-benzylpiperidin (2) (9,5 g, 0,050 mol) ble oppløst i 100 ml toluen og tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 16 timer, hvoretter oppløsnings-midlet ble fordampet i vakuum. Det krystallinske residuum ble dehydratisert ved oppvarming til 200°C. Etter avkjøling ble produktet oppløst i kloroform og omkrystallisert fra kloroform-isopropanol. Utbytte 13,6 g (80%).
Smeltepunkt 113-114<Q>C.
Ftaliiiiidet (3) (13,5 g, -0,040 mol) ble oppløst i 100 ml eddiksyre. 11,2 g (0,094 mol) tinn ble tilsatt og blandingen ble avkjølt på is. 22 ml ■ konsentrert saltsyre ble dråpevis tilsatt og blandingen holdt på 120°C i 16 timer.
Den klare oppløsning ble fordampet til nesten tørrhet, og residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre (100 ml, 1,0N). Produktet ble ekstrahert som et ionepar med diklormetan
(100 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning
og gjort alkalisk med natriumhydroksyd -(2N). Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket over vannfritt natrium-sulfat og fordampet i vakuum.
Den gjenværende oljen inneholdt en 80/20-blanding av den forønskede forbindelsen og dens 6-fluor-isomer. Iso-merene ble skilt på en preparativ. HPLC 500 silisiumclioksyd-gel-kolonne med he.ksan (90)-etanol (10)-konsentrert ammoniakk (0,2) som en væskefase. Utbyttet av 2-(4-N-berizylpiperidyl) - 5-fluorftalimidin (4) var 4,2 g (33%). Smeltepunkt 128-129°C.
Utbyttet av isomeren 2-(4-N-benzylpiperidyl)-6-fluor-ftalimidin (5) ble isolert fra samme reaksjonsblanding,
og var 0,7 g (5%). Smeltepunkt 136-138°C.
Eksempel 2. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-brom-ftalimidin.
Denne - forbindelsen (smeltepunkt 173-r74°C, 30% utbytte) ble fremstilt arsalogt med eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiper idyl)-5-brom-ftalimid (131-133°C, 42% utbytte) fra- 4-brom-ftalsyreanhydrid. Utgangsmaterialet ble frem-
stilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (JACS 51 (865-75) 1929) .
Eksempel 3. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-klor-ftalimidin og 2-(4-N-benzylpiperidyl)-6-klor-ftalimidin.
5-klorforbindelsen (smeltepunkt 151-152°C, 20% utbytte) og dens 6-klor-isomer (smeltepunkt 125-126°C, 5% utbytte) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-klor-ftalimid (smeltepunkt 126-127°C, 83% utbytte) fra 4-klor-ftalsyreanhydrid.loe.eit.
Eksempel 4. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-4,7-dimetoksy-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 175-177°C, utbytte 22%) ble fremstilt analogt som beskrevet i eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiperidyl)-4,7-dimetoksyftalimid (smeltepunkt 159-160°C, 80% utbytte) fra 3,6-dimetoksy-ftalsyreanhydrid. Anhydridet ble fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter
(G.D. Graves og R. Adams, JACS 45.2447,"1923).
Eksempel 5. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5,6-d i br orii-f talimidin .
Denne forbindelsen (smeltepunkt 176-180°C, 69% utbytte)- ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5,6-dibromftalimid (smeltepunkt 177-178°C, utbytte 65%) fra 4,5-dibromftalsyreanhydrid. Anhydridet ble' fremstilt ved hjelp av kjente fremgangsmåter (Frame og Wilson, Journal of Organic Chemistry, 732-49, 1941).
Eksempel 6. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-4,7-dibrom-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 143-145°C, 51% utbytte) ble fremstilt analogt med eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiper idyl) -4 , 7-dibrom-f talimid (smeltepunkt' 194-195°C, 66% utbytte) fra 3,6-dibrpm-ftalsyreanhydrid . loe.eit.
Eksempel 7. Fremstilling av 5-klor-2-[ 4-N-(4-metoks'y-benzyl)-piperidylj-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 135-137°C, utbytte 20%) ble fremstilt analogt med eksempel 1 via 2-[4-N-(4-metoksybenzyl)-piperidyl]-5-klor-ftalimid ' (smeltepunkt 131-134°C, utbytte 50%), fremstilt fra 4-klorftalsyreanhydrid og 4-amino-N-(4-metoksybénzyl)piper id in.
Eksempel 8. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-4-fluor-ftalimidin-hydroklorid.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 290-295°C, dekomponering, utbytte 20%) ble fremstilt analogt med eksempel 1 via 2-(4-N-benzylpiperidyl)-4-fluor-ftalimid (smeltepunkt 136-137°C, utbytte 76%), fremstilt fra 3-fluorftalsyreanhydrid og 4-amino-N-benzylpiperidin.
Eksempel 9. Fremstilling av 7-fluor-2-(4-N-benzylpiperidyl)-f talimid in.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 126-127°C, utbytte 8%) ble fremstilt som et bipr.pdukt ved hjelp av syntesen i eksempel 8.
Eksempel 10. Fremstilling av 5-metyl-2-"[ 4-N- (4-metylbenzyl) -
piperidyl]-ftalimidin-hydroklor id.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 290-293°C, utbytte 31%) ble fremstilt analogt med eksempel 1 via 5-metyl-2-[4-N-(4-metylbénzyl)-piperidyl]-ftalimid (smeltepunkt 153-155°C, utbytte 75%) fra 4-mety-lf talsyreanhydr id og 4-amino-N-(4-metyl-benzyl)piper id in.
Eksempel 11. Fremstilling av 5-brom-2-[4-N-(4-klorbenzyl)-piperidyl]-ftalimidin.
Skjematisk illustrering av den brukte syntese (fremgangsmåte B.) :
4-brom-2-metyl-benzoylklorid (6) (J.O. Harris,
J. Chem. Soc. 1947, 690) ble brominert med 1,1 ekvivalent brom i analogi med en kjent fremgangsmåte (W. Davies og W.H. Perkin, J. Chem. Soc. 121, 2202 (1922)) og dette ga 66% 4-brom-2-brommetyl-benzoylbromid (7) etter destillering. Kokepunkt 99-102°C ved 5.Pa.
Det ovennevnte bromid (3,57 g, 10 mmol) ble for-estret med 0,80 ml (20 mmol) metanol i 15 ml metylenkiorid, hvorved man fikk det urene metyl-4-brom-2-brommetyl-benzoat
i kvantitativt utbytte.
4-aminb-N-(4-"klorbenzyl) piper idin (8) (kokepunkt 112°C ved 33 Pa) ble fremstilt fra N-4-klorbenzyl-4-piperidon.
(Se fremgangsmåte A). 2,25 g (10 mmol) av aminet (8) ble oppvarmet i 50 ml toluen til 105-110°C, og man tilsatte 10 mmol av det urene metyl-4-brom-2-brommetyl-benzoat oppløst
i 15 ml toluen i løpet av 15 minutter. Etter ytterligere 15 minutter ved 110°C ble oppløsningen avkjølt, vasket med en svak hydroksydoppløsning og vann, deretter tørket og fordampet. Residuet ble omkrystallisert fra 2-propanol og ga 1,80 g (43%) 5-brom-2-[4-N-(4-klorbenzyl)-piperidyl]ftal-imidin. En ny omkrytstallisering ga 1,38 g, smeltepunkt 190,5 - 192°C.
Eksempel 12. Fremstilling av 2-(4-N-benzyl-piperidyl)ftal-imidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 136-138°C, utbytte 66%) ble fremstilt i analogi med eksempel 11 fra 2-brommetyl-benzoylbromid (syntetisert som beskrevet av W- Davies og W.H. Perkin, J. Chem. Soc. 121, 2202 (1922)) og 4-amino-N-benzylpiperidin (se fremgangsmåte A)'.
Eksempel 13. Fremstilling av 2-(4-N-ben'zyl-piper idyl)-6-brom-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 139-141°C, utbytte 32%) ble fremstilt i analogi med eksempel 11 fra 5-brom-2-brommetyl-benzoylbromid (kokepunkt 102-104°C ved 4,0 Pa) og 4-^amino-N-benzylpip-eridin (se fremgangsmåte A).
Eksempel 14. Fremstilling av 5-brom-2-[4-N-(4-metylbenzyl-piperidyl]ftalimidin. •
Denne forbindelsen (smeltepunkt 168,5 - 170,0°C, utbytte 45%) ble fremstilt i analogi med eksempel 11 fra 4-brom-2-brommetyl-benzoylbromid og 4-amino-N-(4-metylbenzyl) piper idin (kokepunkt 108-110°C ved 9 Pa).
Eksempel 15. Fremstilling av 5-klor-2-[4-N-(4-klorbenzyl)-piperidyl]-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 172-174°C, utbytte 21%) ble fremstilt i analogi med eksempel 11 fra 4-klor-2-brommetyl-benzoylbromid (kokepunkt 84-86°C ved 0,7 Pa) og 4-amino-N-(4-klorbenzyl)piperidin. Det sistnevnte mellomproduktet ble fremstilt ved reduktiv aminering av det til-svarende- substituerte l-benzyl-4-piperidon ved hjelp av kjente fremgangsmåter (G.M. Rosen, J. Med. Chem. 1974 vol.
17, 3, s. 359).
Eksempel 16. Fremstilling av 5-klor-2-[4-N-(4-metylbenzyl)-piperidyl]-ftalimidin.
Denne forbindelsen (smeltepunkt 153 - 154,5°C, utbytte 41%) ble fremstilt i analogi med eksempel 11 fra 4-klor-2-brommetylbenzoylbromid (kokepunkt 84-86°C, 0,7 Pa)
og 4-amino-N-(4-metylbenzyl)piperidin.
Eksempel 17. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-6,7-dimetoksy-ftalimidin-hydroklor id.
Skjematisk illustrasjon av den brukte syntesevei (fremgangsmåte C):
Opiansyre (10) ble.fremstilt ved hjelp av en kjent fremgangsmåte (Wilson, Zirkte og Anderson, J. Org. Chem., 16' (792-8) 1951).
En isavkjølt suspensjon av opiansyre (8,7 g, 0,041 mol) i 45 ml vann ble tilsatt kaliumcyanid (3,5 g, 0,054 mol) i porsjoner. Man fikk en klar oppløsning, og denne ble rørt i 1^ time. 4-amino-l-benzylpiperidin (8,7 g, 0,045 mol) oppløst i 45 ml'metanol- ble tilsatt dråpevis i løpet av 10 minutter ved "fra 0-3°C. Røring ble utført i en time på et isbad, og blandingen ble surgjort til pH 2,0 og så oppvarmet til koking under tilbakeløp i 20 minutter.
Etter avkjøling ble blandingen fordampet i vakuum. Produktet, 2-(4-N-benzylpiper idyl)-3-cyano-6,7-dimetoksy-ftalimidin,
ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte 8,7 g (54%), Smeltepunkt 226-228°C.
Cyano-derivatet (11) (7,5 g, 0,019 mol) ble blandet med natriumhydroksyd 2N (67 ml) og 45 ml etanol, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 12 timer. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet i vakuum, og den gjenværende vandige oppløsning ble vasket to ganger med eter og så surgjort med konsentrert saltsyre til pH 1. Man fikk et lysebrunt oljeaktig bunnfall, og dette ble oppsamlet ved av-helling og tørket i vakuum over natten. Utbyttet av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-3-kar boksy-6,7-d imetoksy-ftalimidin (12)
var 5,0 g (64%). Smeltepunkt 115-120°C, dekomponering.
Kar boksyl.syreder ivatet (12) (4,5 g, 0,01 mol)
ble oppvarmet under tørre betingelser og røring til 150°C
og så rørt i en halv time. Det forønskede 6,7-dimetoksy-2-(4-N-benzylpiperidyl)ftalimidin-hydroklorid ble avkjølt og
omkrystall iser t fra etanol. Utbyttet 2-, 5 g (59%).
Smeltepunkt 267-269<0>C.•
Eksempel 18. Fremstilling av 5-klor-2-[4-N-(3-trifluor-me.tylbenzyl)-piper idyl ]-f talimid in .
Skjematisk illustrasjon av den brukte syntesevei (fremgangsmåte D) :
Forbindelsen 2-(4-piper idyl-)-5-klor-ftalimidin (15) ble fremstilt ved å fjerne benzylgruppen fra 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-klor-ftalimidin (14) ved katalytisk hydrogener ing. Denne ble utført ved å oppløse forbindelsen (14) (8 g, 0,0212 mol, hydrokloridsaltet) i 50% etanol/vann-oppløsning. Katalysatoren (5% Pd./C) ble tilsatt og en ekvivalent mengde hydrogen ble tilsatt i løpet av 65 minutter ved normalt trykk og 58°C. Katalysatoren.ble frafiltrert,
og filtratet fordampet til tørrhet i vakuum. Det krystallinske residu.um ble gjort surt ved hjelp av hydrogenklorid,
og hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra etanol. Smeltepunkt 312-314°C, utbytte 97%.
Det fremstilte mellomprodukt 2-(4-piperidyl)-5-klor-ftalimidin (15) (1,17 g, 0,00467 mol) ble oppløst i 30 ml benzen. Kaliumkarbonat (1,93 g, 0,0140 mol) og kalium-jodid. (0,78-g, 0 , 00607, mol) ble . tilsatt og man tilsatte dråpevis ved romtemperatur 3-trifluormetylbenzylklorid (1,18 g, 0,00607 mol), og hele blandingen ble så kokt under tilbake-løp i 3 døgn. De uorganiske salter ble frafiltrert, og filtratet fordampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble om-krystalliser t med cykloheksanisopropyleter (smeltepunkt 115-117°C, utbytte 63%).
Eksempel 19. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-5-brom-ftalimidin.
Skjematisk illustrasjon av den brukte syntesevei
■(fremgangsmåte E):
4-amino-l-benzylpiperidin (0,76 g, 4 mmol) ble tilsatt 4-brom-2-brommetyl-benzoylbromid (0,72 g, 2 mmol) oppløst i toluen, og blandingen ble oppvarmet pg kokt under tilbakeløp i 4 timer. Opparbeiding av reaksjonsblandingen og en separasjon på silisiumdioksydgel ga 0,12 g (17%) av et produkt som viste seg å være identisk med produktet fra eksempel 2, noe som ble bekreftet ved tynnsjiktskromatografi og massespektrografi.
Eksempel 20. Fremstilling av 2-(4-N-benzylpiperidyl)-ftal-imidin.
Skjematisk illustrasjon av den' brukte syntesevei (fremgangsmåte F): l-.benzyl-4-aminopiper idin (1,90 g, 0,01 mol) ble oppløst i 20 nil metanol/H20 (70%). Ftalid (1,34 g, 0,01 mol) ble tilsatt, hvoretter blandingen ble oppvarmet i en trykk-beholder i 15 timer ved 160°C. Reaksjonsblandingen ble så fordampet til tørrhet i vakuum, og residuet ble oppløst i fortynnet saltsyre og vann og deretter vasket med etyleter. Vannfasen ble gjort alkalisk og så vasket og tørket. Eter-oppløsningen ble fordampet i vakuum, og residuet på 1,8 g ble analysert ved hjelp av tynnsjiktskromatografi og høy-trykksvæskekromatografi, og man fant at det inneholdt utgangs-aminet og 34% av det forønskede produkt, som viste seg å være identisk med produktet fra eksempel 12.
Farmasøytiske preparater
De følgende eksempler illustrerer hvorledes forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan inkluderes i farmasøytiske preparater.
Eksempel I. Fremstilling av myke gelatinkapsler.
5.00 g av aktiv forbindelse ble blandet med 500 g maisolje og deretter ble blandingen fylt i myke gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholdt 100 mg av blandingen (dvs. 50 mg aktiv forbindelse).
Eksempel II. Fremstilling av myke gelatinkapsler.
.500 g aktiv forbindelse ble blandet med 750 g jordnøttolje, hvoretter blandingen ble.fylt i like gelatinkapsler slik at hver kapsel inneholdt 125.mg av blandingen (dvs. 50 mg aktiv forbindelse).
Eksempel III. Fremstilling av tabletter.
50 kg aktiv forbindelse :ble blandet med 20 kg kiselsyre av varemerket Aerosil. 45 kg potetstivelse og 50 kg laktose ble blandet med dette, og hele blandingen ble
fuktet med en maisstivelse som var fremstilt fra 5 kg potetstivelse og destillert vann, hvoretter blandingen ble granu-lert gjennom en sikt. Granulatene ble tørket og siktet, og man tilsatte så 2 kg. magnesiumstearat. Til slutt ble blandingen presset til tabletter .som hver veide 172-mg.
Eksempel IV.. Fremstilling av brusende tabletter.
100 g aktiv forbindelse, 140 g finfordelt sitron-syre, 100 g finfordelt natriumhydrogenkarbonat, 3,5 g magnesiumstearat og smaks.stof f er ble blandet, og blandingen ble presset til tabletter som hver inneholdt 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempel V. Fremstilling av tabletter med forsinket frigjøring.
200 g aktiv forbindelse ble smeltet med 50 g stearinsyre og 50 g karnubavoks. Blandingen ble avkjølt og malt til en partikkelstørrelse på mindre enn 1 mm i diameter. Blandingen ble så blandet med 5 g magnesiumstearat og presset til tabletter som veide 305 mg. Hver tablett inneholdt således 200 mg aktiv., forbindelse.
Farmakologi
I_nnledning
En rekke studier antyder at den antipsykotiske virkningen av neuroleptika på en eller annen måte står i forbindelse med en senkning av katekolamin-overfør ingen i hjernen som er forårsaket av disse aktive forbindelser, og mer spesielt som skyldes sentraldopamin (DA)-reseptorblokader, slik det opprinnelig er foreslått av Carlsson (Acta Pharmacol. 20, 140-144, 1963, J. Neur. Transmission, 34, 125-132, 1973).
De fleste forbindelser med en antipsykotisk virk- . ning synes å påvirke flere DA-systemer i hjernen.. Det har vært foreslått som en hypotese at den antipsykotiske virkningen kan forbindes med en blokade'av DA-reseptorer i de limbiske strukturer i underbarken eller selve.hjernebarken '■(J. Pharm. Pharmacol. 25 , 346 , 1973 ,- Lancet, Nov. 6, 1027 , 1976). eller en blokade av DA-r eseptorer i det nigroneo-■striate DA-system (Intern. J. Neurol. J5 , 27-45, 1967).
Det er flere måter som er tilgjengelige for å studere DA-reseptorblokade, i hjernen'. En fremgangsmåte er basert på at antipsykotiske forbindelser har en evne til å blokkere de adferdseffekter som induseres av DA-agonist apomorfin. Apomorfin gir et karakteristisk syndrom i rotter og andre dyrearter, som består av gjentatte bevegelser (stereotypi) og en hyperaktivitet som synes å skyldes en aktivering av postsynaptiske DA-reseptorer i hjernen (J. Pharm. Pharmacol. 1_9, 627 , 1967 , J. Neurol. Transm. 40, 97-113, 1977). Nevnte stereotypier (tygging, slikking og biting) synes i alt vesentlig å reflektere virkning' på DA-reseptorene i det neostriate system (J. Psychiat. Res., 11 , 1, 1974), mens den økede lokomosjon (hyperaktivitet) synes i alt vesentlig å skyldes en aktivering .av DA-reseptorer i de mesolimbiske strukturer (kjerne-olefaktorium, kjerne-akkumbens), (J. Pharm. Pharmacol. 25, 1003, 1973).
•En rekke undersøkelser har vist at neuroleptika blokkerer apomorfin-stereotypier, og at denne blokade står
i forbindelse med en blokade av DA-transmisjon eller over-føring som kan måles på andre måter. Således er nevnte antiapomorfin-effekt korrelert med- forandringer i DA-omset-ningen (Eur. J. Pharmacol"., 11, 303 , 1970), DA-reseptor-bindingsstudier (Life Science, 17, 993-1002, 1976) og mest viktig med den antipsykotiske virksomhet (Nature, 263, 388-341, 1976).
Fremgangsmåter
Hannlige Sprague-Dawley-rotter som veide fra 225-275 g ble brukt. Rottene ble observert i perspeksbur (40 (L) x 25 (w) x 30 (h) cm), og deres adferd ble under-søkt 5, 20, 40 og 60 minutter etter injeksjon av apomorfin. Forbindelsene ble injisert 60 minutter før apomorfin-hydroklorid (1 mg/kg) som ble injisert subkutinøst i nakken. Denne dosen og form for tilførsel fant man ga en meget konstant reaksjon og meget lav variasjon i reaksjonsstyrke. Videre fant man at apomorfin gitt subkutinøst også gir meget konstant hyperaktivitet.
Direkte etter injeksjon ble dyrene plassert i burene, et i hvert bur. Måling av stereotypiene ble utført på to forskjellige måter. Den første måten var en modifisert versjon av det system som er introduert av Costall og Naylor
(1973). Styrken på nevnte stereotypi ble angitt på en skala fra 0-3 på følgende måte:
Verdi Beskrivelse av stereotyp adferd-
0 Ingen forandring i opptreden eller adferd sammenlignet med saltoppløsningskontroller.
Ingen sløvhet.
1 Diskontinuerlig snusing.
2 Kontinuerlig snusing.
3 Kontinuerlig snusing, tygging, biting og slikking.
I det annet system noterte man seg det antall dyr som viste en hyperaktivitet på grunn av apomorfin. Hver gruppe besto av 6-8 dyr. Kontroller med saltoppløsning ble utført samtidig. ED5q er ^ ^et første system (skala fra 0-3), de doser som reduserer styrken av stereotypien med 50% i løpet av en observasjonsperiode på en<;.>time. ED^' i det annet system er de doser som reduserer antall dyr som viser hyperaktivitet med over 50% i en observasjonsperiode på 60 minutter. EDcnble.så beregnet ut fra en logdose-reaksjonskurve ved hjelp av fremgangsmåten med minste kvadra-ter ut fra 4-6 dosenivåer med 6-8 dyr pr. dosenivå.
Resultater
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble sammenlignet, med sulpirid som er et kjent antipsykotisk middel (Life Science, 1551-1556, 1975), idet man brukte den fremgangsmåten som er beskrevet ovenfor. Resultatene er angitt i tabell 1.
De angitte resultater viser at forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er sterke nemmere av DA-reseptorer i hjernen. På grunn av sin evne til å motvirke både apomorfin-stereotypi og hyperaktivitet, så blokkerer de sannsynlig-, vis DA-reseptorer både i de striate og limbiske områder (se innledning). Videre er de langt mer aktive enn den kjente aktive forbindelsen sulpiride. Ettersom det er en signifi-kant korrelasjon mellom blokaden av apomorfin og kliniske antipsykotisk virksomhet. (Nature, 263, 388-341, 1976), så
er det meget sannsynlig at forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse vil vise en meget sterk antipsykotisk virkning i mennesker.

Claims (9)

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert v ed formelen ■ ■
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor RQ og R^ er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, og R2 er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med' fra 1-3- karbonatomer og trifluormetyl.
'
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R o og ^ R1, i formel'I er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra hydrogen, halogen, metyl og metoksy, og R2 er valgt fra hydrogen, halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at RQ i formel I er i 5-stilling og er valgt fra fluor, klor, brom, metyl, metoksy og trifluormetyl, R-^ er hydrogen, og R2 er valgt fra halogen, metyl, trifluormetyl og metoksy.
4. ' Forbindelse ifølge krav .1, karakterisert , ved. å være valgt fra: gruppen 5-klor-2-[4-N- (4-metylbenzyl)-piper idyl]-ftalimidin, 5-brom-2-[4-N-(4-metylbenzyl)-piper idyl]-ftalimidin, 5-klor-2-[4-N-(4-metoksybenzyl)-piperidyl]-ftalimidin, 5-brom-2-[4-N-(4-klorbenzyl)-piperidyl]-ftalimidin og 5-klor-2-[4-N-(4-klorbenzyl)-piper idyl]-ftalimidin.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av disse forbindelser, hvor Rq og R, er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med. fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, og R~ er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer., alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, karakterisert ved at man:A) reduserer.en forbindelse med formelen
hvor R , R, og R_ er som definert ovenfor, eller o 1 ^ 2 B) reagerer en ester med formelen
hvor Rq og R^ er som definert ovenfor, R^ er en alkyl, aryl, eller aralkylgruppe, og Hal er klor .eller brom, med en forbindelse med formelen .
hvor er som definert ovenfor; eller - C) eliminerer en karboksylgruppe fra en forbindelse med formelen
hvor R , R, og R_ er som definert ovenfor; eller o 1 ^ 2 D) reagerer en forbindelse med formelen
hvor R o og ^ R1, er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen ..
hvor R2 er som definert ovenfor, og X er klor, brom eller p-toluensulfonyloksy: eller E) reagerer en forbindelse med formelen
hvor Rq og R^ er- som definert ovenfor og Hal er brom eller klor, med en forbindelse med formelen
hvor R~ er som definert ovenfor; eller F) reagerer én forbindelse med formelen
hvor R o og ^ R1, er som definert ovenfor, med en forbindelse med formelen
hvor R2 er som definert ovenfor.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved å inneholde som aktiv ingrediens minst en forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, hvor RQ og R1 er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og tr ifluormet <y>l ,. og R2 er valgt fra hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 ka"r bonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bærestoff eller fortynningsmiddel.
7. Farmasøytisk preparat ifølge krav 6, karakterisert ved å være i form av en doserings- ■ enhet.
8. Fremgangsmåte for behandling av psykose hos mennesker, karakterisert ved at man tilfører en pasient som trenger en slik behandling, en effektiv mengde av en forbindelse med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, og hvor R' og R^ er de samme eller forskjellige og hver valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer eller trifluormetyl, og R2 er valgt fra hydrogen, halogen,' alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og trifluormetyl.
9. Anvendelse av en forbindelse med følgende formel
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av en slik forbindelse, og hvor RQ og R^ er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og tr if luormetyl ogR^er valgt fra gruppen bestående av hydrogen,' halogen, alkyl med fra 1-3 karbonatomer, alkoksy med fra 1-3 karbonatomer og tr i "f luormetyl, karakterisert ved at man bruker forbindelsen som en aktiv ingrediens ved fremstillingen av farmasøytiske preparater med antipsykotisk aktivitet.
NO802215A 1979-08-27 1980-07-23 Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling NO802215L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE7907121A SE7907121L (sv) 1979-08-27 1979-08-27 Ftalimidinderivat

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO802215L true NO802215L (no) 1981-03-02

Family

ID=20338703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO802215A NO802215L (no) 1979-08-27 1980-07-23 Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4289781A (no)
EP (1) EP0026749A1 (no)
JP (1) JPS5634679A (no)
AU (1) AU6151380A (no)
DK (1) DK365280A (no)
ES (6) ES8106722A1 (no)
FI (1) FI802686A (no)
IL (1) IL60478A0 (no)
NO (1) NO802215L (no)
SE (1) SE7907121L (no)
SU (1) SU969164A3 (no)
ZA (1) ZA804057B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1169078A (en) * 1980-12-29 1984-06-12 Michael J. Fifolt Method for the preparation of fluorophthalamic compounds
ZA83508B (en) * 1982-01-27 1983-10-26 Britax Wingard Ltd Ferrule attachment
EP0093488A3 (en) * 1982-03-18 1984-05-23 Beecham Group Plc Nortropyl benzopyrrolinone compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4495194A (en) * 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US4600758A (en) * 1982-11-12 1986-07-15 Mead Johnson & Company Isoindole derivatives
US4505911A (en) * 1983-10-13 1985-03-19 Mead Johnson & Company Isoindole diuretic derivatives, compositions and use
US4585773A (en) * 1984-07-11 1986-04-29 Bristol-Myers Company Isoindolinyl-alkyl-piperazines
JPS6169773A (ja) * 1984-09-14 1986-04-10 Takeda Chem Ind Ltd イソインドリノン誘導体
FI95572C (fi) * 1987-06-22 1996-02-26 Eisai Co Ltd Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi
EP0351283A1 (fr) * 1988-07-12 1990-01-17 Synthelabo Dérivés de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 dihydro-2,3 1H-isoindole et tétrahydro-2,3,4,5 1H-benzazépines, leur préparation et leur application en thérapeutique
US5098915A (en) * 1989-09-05 1992-03-24 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides
US4992446A (en) * 1989-09-05 1991-02-12 G. D. Searle & Co. Tricyclic quinolizine amides
US5070094A (en) * 1989-09-05 1991-12-03 G. D. Searle & Co. N-benzyltropaneamides
US5053413A (en) * 1989-09-05 1991-10-01 G. D. Searle & Co. N-benzylpiperidineisoindolinones
US5028616A (en) * 1989-09-05 1991-07-02 G. D. Searle & Co. N-benzylpiperidine amides
US5210090A (en) * 1989-09-05 1993-05-11 G. D. Searle & Co. Substituted N-benzylpiperidine amides and cardiac regulatory compositions thereof
US5356906A (en) * 1989-10-27 1994-10-18 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (N-phthalimidoalkyl) piperidines useful as treatments for psychosis
EP0497843A4 (en) * 1989-10-27 1992-09-23 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
JP2807577B2 (ja) * 1990-06-15 1998-10-08 エーザイ株式会社 環状アミド誘導体
US5162341A (en) * 1991-02-22 1992-11-10 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists for treatment of amphetamine abuse
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5567718A (en) * 1994-08-11 1996-10-22 Hoechst Marion Roussel Inc. 2,3-dihydro-1h-isoindole derivatives and their use as serotonin reuptake inhibitors
US5885983A (en) * 1996-05-10 1999-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5827875A (en) * 1996-05-10 1998-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5883109A (en) * 1996-07-24 1999-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug
US5760246A (en) 1996-12-17 1998-06-02 Biller; Scott A. Conformationally restricted aromatic inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
WO2000000472A1 (en) * 1998-06-30 2000-01-06 Du Pont Pharmaceuticals Company 5-ht7 receptor antagonists
FI20021421A0 (fi) * 2002-07-30 2002-07-30 Orion Corp Fermion Valmistusmenetelmä
US6881815B2 (en) * 2002-09-25 2005-04-19 General Electric Company Method for the preparation poly(etherimide)s
TW200918062A (en) * 2007-09-12 2009-05-01 Wyeth Corp Azacyclylisoquinolinone and-isoindolinone derivatives as histamine-3 antagonists
US8278302B2 (en) 2009-04-08 2012-10-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted piperidines as CCR3 antagonists
UA109290C2 (uk) 2010-10-07 2015-08-10 Спільні кристали і солі інгібіторів ccr3
AR090566A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Boehringer Ingelheim Int Proceso para la produccion de inhibidores de crr
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL34317A0 (en) 1969-04-23 1970-06-17 Kabi Ab Substituted acetamides,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
SE333734B (no) 1969-04-23 1971-03-29 Kabi Ab
US4053615A (en) * 1972-10-21 1977-10-11 John Wyeth & Brother Limited Phthalimidopiperidines and anti-convulsant compositions thereof
GB1425578A (en) * 1972-10-21 1976-02-18 Wyeth John & Brother Ltd Piperidine derivatives
GB1486104A (en) 1975-01-23 1977-09-21 Wyeth John & Brother Ltd Phthalimidopiperidine derivatives
US4000287A (en) * 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines

Also Published As

Publication number Publication date
ES494506A0 (es) 1981-08-01
ES8106722A1 (es) 1981-08-01
ES494505A0 (es) 1981-08-01
SE7907121L (sv) 1981-02-28
DK365280A (da) 1981-02-28
EP0026749A1 (en) 1981-04-08
ES8106723A1 (es) 1981-08-01
ES8104275A1 (es) 1981-04-01
JPS5634679A (en) 1981-04-06
US4289781A (en) 1981-09-15
ES494502A0 (es) 1981-03-16
ES494504A0 (es) 1981-03-16
AU6151380A (en) 1981-03-05
ES494508A0 (es) 1981-08-01
IL60478A0 (en) 1980-09-16
ES494507A0 (es) 1981-04-01
ES8103744A1 (es) 1981-03-16
FI802686A (fi) 1981-02-28
ZA804057B (en) 1981-07-29
ES8103743A1 (es) 1981-03-16
SU969164A3 (ru) 1982-10-23
ES8106721A1 (es) 1981-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO802215L (no) Anti-psykotisk aktive ftalimidinderivater og fremgangsmaate til deres fremstilling
US8697876B2 (en) Compositions and methods of synthesis of pyridinolypiperidine 5-HT1F agonists
US7563908B2 (en) 2-(1H-indolylsulfanyl)-benzyl amine derivatives as SSRI
RU2116297C1 (ru) Производные 1,3-замещенного циклоалкена и циклоалкана в форме смеси изомеров или отдельных изомеров, или их гидраты, или соли
JPH064587B2 (ja) 新規なインドール誘導体およびその酸付加塩ならびにそれらを含有する精神病治療剤
DE69105659T2 (de) 3-Arylindol- und 3-Arylindazolderivate.
NO20032636L (no) 3-indolinderivater som er nyttige i behandlingen av psykiatriske og nevrologiske forstyrrelser
US20130231369A1 (en) 1-[(4-hydroxypiperidin-4-yl)methyl]pyridin-2(1H)-one derivatives, preparation methods and uses thereof
EA011635B1 (ru) Новые производные амида гетероциклической карбоновой кислоты
SK280881B6 (sk) Derivát 3-indolylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie na prípravu farmaceutického prostriedku a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CN102869647B (zh) 作为5-ht6受体配体的砜化合物
AU2009232836A1 (en) Indolinone compound
EA022776B1 (ru) Арилсульфонамиды для лечения заболеваний цнс
EA010893B1 (ru) Новые производные бензоилмочевины
PT99673B (pt) Processo para a preparacao de derivados de 1-piperazino-indano e de composicoes farmaceuticas que os contem
KR102438588B1 (ko) 무스카린 m1 수용체 양성 알로스테릭 조절제로서 헤테로아릴 화합물
DE69529790T2 (de) Imidazolin-Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Tachykinin-Rezeptor Antagonisten
JPH08333362A (ja) 新規インドール、インダゾール及びベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法ならびにそれを含む医薬組成物
JPS6351154B2 (no)
JPS60158170A (ja) エテニルフェノールインドール誘導体及びそれらの塩、これらの製造方法並びにこれらを含有する薬剤
NO323236B1 (no) Indolderivater, deres anvendelse og farmasoytiske sammensetninger omfattende disse
US5089497A (en) Substituted piperazines as central nervous system agents
CZ2002499A3 (cs) Derivát piperidinalkoholu, způsob jeho přípravy, jeho pouľití a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
US20070219209A1 (en) Piperazine Derivatives Of Alkyl Oxindoles