NO179163B - Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelpreparat med forlenget frigivelse - Google Patents

Abstract

Legemiddelpreparat med forsinket. avgivelse omfatter et vannløselig medikament, en lipidsubstans og en olje som sine essensielle bestanddeler.edikamentnivået i blodet bibeholdes ved en foretrukket konsentrasjon i en lang tidsperiode.

Description

Foreliggende oppfinnelse gjelder fremstilling av et legemiddelpreparat som omfatter et vannløselig medikament, en lipidsubstans og en olje som essensielle bestanddeler og er egnet for oral administrasjon. Når medisinpreparatet administreres oralt, reguleres hastigheten for oppløsning av medisinen i legemet etter ønske slik at medisinnivået i blodet holdes på en foretrukken konsentrasjon i en lang tidsperiode.

Som midler for regulering av varighetstiden for et medikament som administreres oralt for terapeutiske formål, er forskjellige metoder allerede foreslått, inkludert eksempelvis (i) å dispergere et medikament i en basis som er uløselig i vann som f.eks. fett eller voks, ved enten å oppløse eller smelte medikamentet i basisen, (ii) å inneslutte et medikament i en fysiologisk inert plastbasis slik at ved administrasjon av den forblir plastbasisen ufordøyet i legemet og skilles til slutt ut fra legemet og (iii) å dispergere et medikament i en hydrofil substans med høy molekylvekt slik at den høymolekyl-ære substansen geleres ved administrasjon og medikamentet opp-løses og frigjøres gradvis fra det resulterende, viskøse skiktet av den således gelerte, høymolekylære substansen.

Ved å følge de ovenfor beskrevne, konvensjonelle teknikkene har foreliggende oppfinnere utført en detaljert test når det gjelder oppløsningen av effektivt medikament. Som et resultat av dette fant foreliggende oppfinnere at det var ønskelig å tilveiebringe en teknikk som gjør det mulig å regulere hastigheten for oppløsning av et medikament ved behov ved hjelp av en enkel metode.

Basert på det ovenfor nevnte funn har foreliggende oppfinnere utført en inngående undersøkelse.

Som et resultat av denne undersøkelsen er det funnet at oppløsningshastigheten for et medikament kan reguleres ved bruk av en olje og en lipid substans i kombinasjon.

Oppfinnelsen angår således en fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelpreparat med forlenget frigivelse, hvilken fremgangsmåte er kjennetegnet ved at følgende komponenter blandes i en hvilken som helst rekkefølge:

(a) et vannløselig farmasøytisk legemiddel,

(b) en lipidsubstans som er fast eller halvfast ved romtemperatur og består av sucroseestere av fettsyrer; og (c) en mettet, vegetabilsk eller syntetisk olje, idet 0,6-7 deler av lipidsubstansen og 0,125-2 deler av oljen anvendes på basis av én del av legemidlet.

Legemiddelpreparatet fremstilt ifølge oppfinnelsen og med forsinket frigivelse er således fritt for de forannevnte problemene i teknikkens stand, idet det har løst vanskelig-hetene i de konvensjonelle midlene for forsinket frigivelse.

De ovenstående trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil fremgå av den følgende beskrivelse av oppfinnelsen og de med-følgende krav, sett i sammenheng med de medfølgende tegningene, i hvilke: Figurene 1-5 i diagramform viser henholdsvis oppløs-ningshastighetene for medikamenter fra deres legemiddelpreparater sammenlignet med de av de samme medikamentene fra tilsvarende kontroller.

Det orale medikamentet i legemiddelpreparatet er et vannløselig medikament. Som illustrerende eksempler kan nevnes bunazosin-hydroklorid, fenylpropanolamin, klorfenylaminmaleat og theofyllin og lignende.

Som eksempler på lipidsubstanser som er egnet for sammensetningen av legemiddelpreparatet, kan nevnes alifatiske, høyere fettsyrer som f.eks. stearinsyre, myristinsyre og palmitinsyre, og alifatiske, høyere alkoholer som f.eks. laurylalkohol, myristylalkohol og stearylalkohol, i tillegg estere av høyere fettsyrer som f.eks. monostearat, distearat og tristearat og glycerol og hydrogenert ricinusolje, voks som f.eks. bivoks, carnaubavoks, Japan-voks og hvalvoks, og hydrocarboner som f.eks. paraffin, mikrokrystallinsk voks og ceresin, og spesielt sucroseesterne av fettsyrer. De kan anvendes enten enkeltvis eller i kombinasjon.

Eksempler på den olje som er anvendbar, omfatter soyabønneolje, bomullsfrøolje, sesamolje, jordnøttolje, olivenolje, saflorolje, octyldodecylglycerid, migriol, glycerolmonocaprylat, silikonolje, osv. De kan anvendes enten enkeltvis eller i kombinasjon.

I tillegg til de ovenfor beskrevne, tre essensielle bestanddeler, kan legemiddelpreparatet også inneholde, i passende mengde eller mengder, ett eller flere ønskede hjelpe-midler som f.eks. de er beskrevet nedenfor.

Lactose, krystallinsk cellulose (Avicel<®>), maisstiv-else, mannitol, talkum, kiselsyre, calciumstearat, skjellakk, polyvinylpyrrolidon, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, calciumcarboxymethylcellulose, natriumcarboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, osv.

Slik det vil fremgå av de etterfølgende forsøksresul-tatene, kan oppløsningshastigheten av den farmasøytisk effek-tive bestanddelen, dvs. medikamentet fra legemiddelpreparatet, reguleres slik at dets oppløsning varer i mange timer.

Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av følgende eksempler.

Eksempel 1

Ved å bruke bestanddelene i tabell 1 i deres respektive mengder som er vist i den samme tabellen, ble det sammen-satt tre slags legemiddelpreparater (1), (2) og (3) separat på følgende måte.

Overensstemmende med hver av sammensetningene av legemiddelpreparatene (1), (2) og (3) som er vist i tabell 1, bunazosin-hydroklorid, "S-370" (sucroseesteren av en fettsyre) og Ethocel<®->10 ble blandet i 3 minutter i en 20 liters super-blander. Så ble ethanol tilsatt alene eller både octyldodecylglycerid og ethanol ble tilsatt i kombinasjon. Den resulterende blandingen ble knadd i 3 minutter. De således fremstilte tre slags masser ble separat granulert i en sylindrisk granu-lator utstyrt med en sikt hvis åpninger hadde en diameter på 0,5 mm. Etter tørking av dem i en brett-tørker, ble de separat siktet til 16-60 mesh for å tilveiebringe legemiddelpreparatene (1), (2) og (3).

Eksempel 2

Ved å bruke bestanddelene i tabell 2 i deres respektive mengder som er vist i den samme tabellen, ble det fremstilt separat to slag av legemiddelpreparater (4) og (5) ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1 bortsett fra at blande-og knaoperasjonene i superblanderen og granuleringsopera-sjonen hver ble utført i en oppvarmet tilstand ved 60 - 70°C. På den ovenfor beskrevne måten ble preparatene (4) og (5) oppnådd i granulære former.

Eksempel 3

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, ble det fremstilt granulære legemiddelpreparater (6) og (7) hvis respektive sammensetninger er vist i tabell 3.

Eksempel 4

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, ble det fremstilt et granulært legemiddelpreparat (8) med sammensetning som vist i tabell 4.

Eksempel 5

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 1, ble det fremstilt et granulært legemiddelpreparat (9) med en sammensetning som vist i tabell 5.

Eksempel 6

Ved å følge fremgangsmåten fra eksempel 2, ble det fremstilt et granulært legemiddelpreparat (10) med en sammensetning som er vist i tabell 6.

Gradene av regulert oppløsning av de respektive medikamentene fra de tilsvarende, granulære legemiddelpreparatene (1) - (9) ble observert på følgende måte overensstemmende med "røre"-metoden. Fra de respektive legemiddelpreparatene ble 100 mg porsjoner enkeltvis uttatt som prøver. Ved bruk av den andre oppløsningen fra den japanske farmakopéen som et oppløsningsmedium ble hver av prøvene underkastet oppløsning. Deres oppløste mengder ble bestemt ved å sammenligne deres UV (A = 245 nm)-absorpsjonsdata med standard kalibreringskurver som var fremstilt fra UV-absorpsjonsdata oppnådd ved å måle deres tilsvarende medika-mentoppløsninger av foreskrevne, kjente konsentrasjoner, f.eks. en bunazosin-hydrokloridløsning (standardløsning) fremstilt separat på forhånd. Oppløsningshastighetene for de respektive prøvene, med andre ord deres oppløsningshastig-heter med tiden som ble oppnådd på den ovenfor beskrevne måten, fremgår av figurene 1-5.

Figurene 1-5 viser nemlig diagrammatisk som en funksjon av tiden (timer), oppløsningshastigheten for medikamentene fra de tilsvarende legemiddelpreparatene fremstilt ifølge oppfinnelsen i den andre løsningen foreskrevet i den japanske farmakopé sammen med de tilsvarende data for prøvene av kontroll-legemiddelpreparatene (1), (4) og (6). På hver av tegningene er tiden for oppløsning av medikamentet avsatt i timer langs abscisseaksen, mens prosent oppløsning er avsatt i prosent langs ordinaten. På disse tegningene er legemiddelpreparatet (1) en kontroll slik det fremgår av

tabell 1 i eksempel 1 og inneholdt ikke oljebestanddelen (octyldodecylglycerid) blant de tre essensielle bestanddelene i foreliggende oppfinnelse.

Som det lett kan sees fra figur 1, nådde prosent oppløsning i det vesentlige 100% etter en forløpet tid så tidlig som 4 timer under forløpet av målingen når det gjelder kontrollen [legemiddelpreparat (1)]. I motsetning til dette nådde prosent oppløsning av legemiddelpreparat (2) til slutt 100% etter forløp av 20 timer av måletiden. Når det gjelder legemiddelpreparat (3), var prosent oppløsning fortsatt så liten som ca. 50% selv etter forløpet av 20 timer av måletiden.

I tillegg er det verdt å merke seg at legemiddelpreparatene (2) og (3) har forskjellige oppløsningskurver (dvs. forskjellige helninger) på grunn av forskjellen i sammensetning på tross av bruken av samme bestanddeler. Som antydet av kurvene, er det mulig å regulere oppløsnings-hastigheten for et medikament etter ønske ved å forandre blandeforholdet passende.

Figur 2 illustrerer en oppløsningskurve av legemiddelpreparat (4) i hvilket stearinsyre er innblandet som den eneste lipidsubstansen uten å blande oljebestanddelen inn blant de tre essensielle bestanddelene i foreliggende oppfinnelse. Ved sammenligning av oppløsningskurven for legemiddelpreparat (4) med den til legemiddelpreparat (5) som inneholdt alle de tre essensielle bestanddeler, sees det at reguleringen av oppløsningshastigheten for medikamentet (bunazosin-hydroklorid) var betydelig forbedret i legemiddelpreparat (5) på grunn av tilsetningen av sesamolje i den lille mengde på 50 g (5 %). Figur 3 viser oppløsningshastighetene for medikamentet, dvs. theofyllin inneholdt i legemiddelpreparatene (6) og (7) i eksempel 3. Fra oppløsningskurvene er det mulig å gjøre nøyaktig den samme analytiske observasjonen og forståelsen som det som er angitt ovenfor når det gjelder figur 2. Figurene 4 og 5 viser oppløsningshastigheten for legemiddelpreparatet (8) i eksempel 4 og legemiddelpre-

parat (9) i eksempel 5. Oppløsningskurvene for disse legemiddelpreparatene indikerer oppnåelsen av god oppløsnings-regulering som er praktisk talt lik oppløsningskurvene for de ovenstående legemiddelpreparatene (2), (3), (5) og (7).

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddelpreparat med forlenget frigivelse, karakterisert ved at følgende komponenter blandes i en hvilken som helst rekkefølge: (a) et vannløselig farmasøytisk legemiddel, (b) en lipidsubstans som er fast eller halvfast ved romtemperatur og består av sucroseestere av fettsyrer; og (c) en mettet, vegetabilsk eller syntetisk olje, idet 0,6-7 deler av lipidsubstansen og 0,125-2 deler av oljen anvendes på basis av én del av legemidlet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at legemidlet er minst ett valgt fra gruppen bestående av bunazosinhydroklorid, fenylpropanolamin, klorfeniraminmaleat og theofyllin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den vegetabilske olje er valgt fra gruppen bestående av soyabønneolje, bomullsfrø-olje, sesamolje, peanøttolje, olivenolje, saflorolje; og den syntetiske olje er valgt fra gruppen bestående av octyldodecylglycerid, glycerolmonocaprylat, glyceroldicaprylat og siliconolje.