NO178325B - Fremgangsmåte for fremstilling av et t-PA injeksjonspreparat - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av et t-PA injeksjonspreparat Download PDF

Info

Publication number
NO178325B
NO178325B NO883520A NO883520A NO178325B NO 178325 B NO178325 B NO 178325B NO 883520 A NO883520 A NO 883520A NO 883520 A NO883520 A NO 883520A NO 178325 B NO178325 B NO 178325B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino acid
modified
injection
preparation
solution
Prior art date
Application number
NO883520A
Other languages
English (en)
Other versions
NO178325C (no
NO883520D0 (no
NO883520L (no
Inventor
Masahiro Kawahara
Yuichiro Hayashi
Naoki Asakawa
Sumio Watanabe
Yasuo Miyake
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=16406817&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO178325(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of NO883520D0 publication Critical patent/NO883520D0/no
Publication of NO883520L publication Critical patent/NO883520L/no
Publication of NO178325B publication Critical patent/NO178325B/no
Publication of NO178325C publication Critical patent/NO178325C/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et injeksjonspreparat.
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et medisinsk preparat inneholdende en modifisert vevplasminogenaktivator (i det følgende benevnt "modifisert t-Pa"). Spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av et injeksjonspreparat inneholdende en modifisert t-Pa kombinert med en aminosyre eller et salt derav.
Det er vel kjent at en modifisert t-Pa fremstilt ved å modifisere en naturlig t-Pa reagerer på plasminogen in vivo og danner plasmin, somødelegger et fibrinretikulum i en trombe for oppløsning av denne og den modifiserte t-Pa er derfor nyttig ved behandling av pasienter med sykdommer i et kretsløporgan indusert ved dannelsen av tromben.
Det er imidlertid ganske vanskelig å oppnå en stabil vandig oppløsning av den modifiserte t-Pa som er brukbar som et medisinsk preparat f.eks. for injeksjon, ettersom den modifiserte t-Pa er et vanskelig oppløselig protein som lett deaktiveres. Dette er et stort problem på området med prak-tiske anvendelser av den modifiserte t-Pa.
Det er derfor et formål for den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av et modifisert t-Pa-holdig injeksjonspreparat med en vannoppløselig-het og stabilitet som er øket slik at preparatet er tilfreds-stillende brukbart ved medisinsk behandling.
Etter omfattende undersøkelser med henblikk på å øke oppløse-ligheten av den modifiserte t-Pa i vann og stabiliteten derav ble det i oppfinnelsens sammenheng funnet at når en aminosyre eller et salt derav innlemmes i den modifiserte t-Pa blir oppløseligheten av den sistnevnte i vann og også stabiliteten derav merkbartøket. Den foreliggende oppfinnelse er basert på denne erkjennelse.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således en fremgangsmåte for fremstilling av et injeksjonspreparat, som er kjennetegnet ved at den omfatter å formulere en farmakologisk effektiv mengde av en modifisert t-PA, idet den nevnte modifiserte t-PA er forskjellig fra naturlig t-PA, 20 mM eller mer av en eller flere aminosyrer valgt fra gruppen bestående av arginin, histidin, lysin, orriitin, glycin, alanin, valin, leucin, serin, treonin, glutaminsyre og asparaginsyre, eller et salt derav, og en farmakologisk akseptabel bærer.
Aminosyrene som er brukbare ved oppfinnelsen inkluderer basiske, sure og nøytrale aminosyrer, og disse kan anvendes enten enkeltvis eller som en kombinasjon av to eller flere av disse syrer.
De basiske aminosyrer og salter derav som er brukbare ved oppfinnelsen inkluderer arginin, histidin, lysin, ornitin og salter derav med en uorganisk eller organisk syre (som f.eks. syrer avledet fra sure aminosyrer). Saltene inkluderer f.eks. hydrokloridet, acetatet, aspartatet og glutamatet.
De sure aminosyrer og salter derav som er brukbare ved den foreliggende oppfinnelse inkluderer glutaminsyre, asparaginsyre og salter derav som natriumglutamat og natriumaspartat.
De nøytrale aminosyrer som er brukbare ved oppfinnelsen inkluderer f.eks. glycin, alanin, valin, leucin, isoleucin, serin og treonin.
For å øke stabiliteten av preparatet anvendes foretrukket arginin eller et salt derav.
Mengden av aminosyre eller salt derav i preparatet fremstilt i samsvar med oppfinnelsen er minst 20 mM.
De modifiserte t-Pa som anvendes ved oppfinnelsen inkluderer f.eks.: (1) mutant t-Pa fremstilt ved å fjerne F og G områder fra naturlig t-Pa og erstatte Gly og Ser ved henholdsvis aminosyreposisjonene nr. 183 og 186 med henholdsvis Ser
og Thr,
(2) mutant t-Pa fremstilt ved å fjerne F og G områder fra naturlig t-Pa og erstatte Ser ved en aminosyreposisjon
nr. 119 med Met,
(3) mutant t-Pa fremstilt ved å fjerne F, G og K2områder fra naturlig t-Pa og erstatte Ser ved en aminosyre-posisj on nr. 119 med Met, (4) mutant t-Pa fremstilt ved å erstatte Kxområdet i naturlig t-Pa med Kxområdet av plasminogen, og (5) mutant t-Pa fremstilt ved å erstatte Cys ved en amino-syreposisj on nr. 84 i naturlig t-Pa med Ser.
Standardutstrekninger av områder er vist ved hjelp av aminosyreposisjonsnummeret og aminosyrer ved disse posisjoner i aminosyresekvensen av naturlig t-Pa. F-området strekker seg fra nr. 4 (Val) til nr. 50 (Ser), G-området strekker seg fra nr. 51 (Cys) til nr. 86 (Ile) , K-L-området strekker seg fra nr. 87 (Asp) til nr. 174 (Ser) og K2-området strekker seg fra nr. 175 (Glu) til nr. 2 62 (Ser). Det bemerkes imidlertid at disse områder ikke er annet enn medianeksempler på posisjoner og utstrekninger av de respektive områder.
Ved spesielt å velge nr. 4 (Val) til nr. 50 (Ser) som F-området, nr. 51 (Cys) til nr. 86 (Ile) som G-området, nr. 87 (Asp) til nr. 174 (Ser) som %-området og nr. 175 (Glu) til nr. 262 (Ser) som K2-området, vil mutant t-Pa tilsvarende de ovennevnte punkter (1), (2), (3), (4) og (5) bli benevnt henholdsvis t-Pa (2660), t-Pa (2663), t-Pa (2810), t-Pa
(8000) og t-Pa (9200).
Med hensyn til formen av det ved oppf innelsen-=f remstillbare injeksjonspreparat inkluderer det ikke bare et fast eller vandig preparat inneholdende både den modifiserte t-Pa og aminosyren eller saltet derav men også en tokomponent-preparattype omfattende en emballasje av den modifiserte t-Pa og en ytterligere emballasje av aminosyren eller et salt derav, som f.eks. et injeksjonspreparat for fremstilling in situ omfattende et hetteglass inneholdende en frysetørket, modifisert t-Pa og en ampulle av et løsningsmiddel inneholdende aminosyren eller et salt derav.
Det ved oppfinnelsen fremstillbare preparat kan inneholde vanlige hjelpestoffer anvendt ved fremstilling av medisinske preparater som f.eks. fyllstoffer, stabiliseringsmidler, buffermidler og isotoniserende midler.
Virkningene av aminosyrene og saltene derav til å øke oppløseligheten av den modifiserte t-Pa i vann ble bekreftet ved hjelp av følgende forsøkseksempler 1 og 2.
Kort beskrivelse av tegningene:
Figurene 1 til 6 er grafiske fremstillinger som viser resultatene av forsøkseksempel 1, hvori figur 1 viser resultatene av sammenligningen oppnådd uten noen aminosyre, figur 2 viser resultatene oppnådd med 3 % L-argininhydroklorid, figur 3 viser resultatene oppnådd med 3 % L-histidinhydroklorid, figur 4 viser resultatene oppnådd med 3 % natrium-L-aspartat, figur 5 viser resultatene oppnådd med 3 % natrium-L-glutamat og figur 6 viser resultatene oppnådd med 3 % L-glycin og resultatene oppnådd med 3 % L-alanin. Figur 7 er en grafisk fremstilling som viser resultatene av forsøkseksempel 2. Figurene 8 og 9 er grafiske fremstillinger som viser resultatene av forsøkseksempel 3, hvori figur 8 viser resultatene av sammenligningen uten L-arginin-L-aspartat -ag figur 9 viser resultatene oppnådd med L-arginin-L-aspartat.
Forsøkseksempel 1
100 til 200 |xg av hver av de modifiserte t-Pa (2663), t-Pa
(8000) og t-Pa (9200) ble anbragt i et lite reaksjonsrør. 10 til 100jil av en 3 % vandig oppløsning av L-argininhydroklorid, L-histidinhydroklorid, natrium-L-aspartat, natriumglutamat, L-glycin eller L-alanin med en pH innstilt til 5,0 til 7,0 ble tilsatt dertil og blandet grundig. Blandingen ble sentrifugert. En spesifikk mengde av supernatantvæsken ble tatt som prøve og underkastet en høytrykksvæskekromato-grafi for å bestemme oppløseligheten derav.
En blanding av den modifiserte t-Pa med en fosfat/citrat bufferoppløsning (Mcllvaine buffer) innstilt til pH 5,0 eller 7,0 som var fri for enhver aminosyre eller salt derav ble anvendt som en sammenligning for å bestemme dens oppløselig-het på samme måte som beskrevet i det foregående.
Resultatene er vist i figurene 1 til 6.
Figur 1 viser resultatene oppnådd med den aminosyrefri sammenligning. Figur 2 viser resultatene oppnådd med 3 % L-argininhydroklorid. Figur 3 viser resultatene oppnådd med 3 % L-histidinhydroklorid. Figur 4 viser resultatene oppnådd med 3 % natrium-L-aspartat. Figur 5 viser resultatene oppnådd med 3 % natrium-L-glutamat. Figur 6 viser resultatene oppnådd med 3 % L-glycin og resultatene oppnådd med 3 % L-alanin.
Det fremgår tydelig av resultatene vist i figurene 1 til 6 at aminosyrene og saltene derav anvendt i samsvar med oppfinnelsen merkbart øker oppløseligheten av den modifiserte t-Pa i vann.
Forsøkseksempel 2
For å bekrefte innvirkningen av konsentrasjonen av aminosyrene og saltene derav utøvet på oppløseligheten av den modifiserte t-Pa, ble samme forsøk som i forsøkseksempel 1 gjentatt med unntagelse av at L-argininhydrokloridet ble valgt som den typiske forbindelse og at 1, 2, 3, 5 og 7 % vandige oppløsninger derav ble anvendt.
Resultatene er vist i figur 7.
Det fremgår tydelig av figur 7 at jo høyere konsentrasjonen av L-argininhydrokloridet er, desto høyere er oppløseligheten av den modifiserte t-Pa.
Virkningene av aminosyrene og saltene derav til å øke stabiliteten av den modifiserte t-Pa ble bekreftet ved hjelp av følgende forsøkseksempel 3.
Forsøkseksempel 3
3 g L-arginin-L-aspartat og 5 g mannitol ble oppløst i 80 ml destillert vann for injeksjon. pH i oppløsningen ble innstilt til 5,0 eller 7,0. Det destillerte vann for injeksjon ble ytterligere tilsatt til oppløsningen til en total mengde på 100 ml som ble filtrert under sterile betingelser og ga en oppløsning for anvendelse som løsningsmiddel. 3 mg av hver av de modifiserte t-Pa (2660), t-Pa (2663), t-Pa
(2810), t-Pa (8000) og t-Pa (9200) ble oppløst i 10 ml av løsningsmiddelet fremstilt ovenfor. Oppløsningen ble filtrert under sterile betingelser. Filtratet ble helt inn i hetteglass hvert i en mengde på 1 ml og frysetørket. Hetteglassene ble forseglet og lagret i en dypfryser ved -2 0°C, på et kaldt sted (5°C) eller i et termostatstyrt bad ved 45°C i en måned.
Etter en måned ble 1 ml destillert vann for injeksjon helt inn i hver av de lagrede prøver for oppnåelse av en oppløs- ning. Aktiviteten av den modifiserte t-Pa ble-bestemt ved hjelp av blodpropplysemetoden og graden av resterende aktivitet ble beregnet i sammenligning med aktiviteten av prøven opprettholdt i en dypfryser ved -20°C som sammenligning.
Separat ble frysetørkede modifiserte t-Pa fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor med unntagelse av at L-arginin-L-aspartat ble utelatt. De L-arginin-L-aspartat-fri produkter fremstilt på denne måte ble anvendt som sammenligninger og lagret ved samme temperatur i den samme tidsperiode som angitt ovenfor for å bestemme aktivitetene og grader av resterende aktivitet derav på samme måte som beskrevet i det foregående.
Resultatene er vist i figurene 8 og 9.
Figur 8 viser resultatene oppnådd uten L-arginin-L-aspartat og figur 9 viser resultatene oppnådd med L-arginin-L-aspartat.
Det fremgår tydelig fra resultatene i figurene 8 og 9 at aminosyrene og saltene derav anvendt ved den foreliggende oppfinnelse merkbart øker stabiliteten av den modifiserte t-Pa.
Følgende eksempler vil ytterligere illustrere oppfinnelsen.
EKSEMPEL 1
500 mg L-argininhydroklorid og 500 mg mannitol ble oppløst i ■ 8 ml destillert vann for injeksjon. pH av oppløsningen ble innstilt til 5,0. 30 mg av den modifiserte t-Pa (8000) ble oppløst i oppløsningen. Destillert vann for injeksjon ble tilsatt oppløsningen til total mengde 10 ml. Oppløsningen ble filtrert under sterile betingelser og helt inn i hetteglass hvert i en mengde på 1 ml og frysetørket. Hetteglassene ble forseglet.
Separat ble det fremstilt ampuller som hver som løsningsmid-del inneholdt 1 ml destillert vann for injeksjon.
EKSEMPEL 2
500 mg L-arginin-L-aspartat og 500 mg mannitol ble oppløst i 8 ml destillert vann for injeksjon. pH av oppløsningen ble innstilt til 5,5. 30 mg av den modifiserte t-Pa (9200) ble oppløst i oppløsningen. Destillert vann for injeksjon ble tilsatt oppløsningen til total mengde 10 ml. Oppløsningen ble filtrert under sterile betingelser, helt inn i hetteglass hvert i en mengde på 1 ml og frysetørket. Hetteglassene ble forseglet.
Separat ble det fremstilt ampuller som hver som løsningsmid-del inneholdt 1 ml destillert vann for injeksjon.
EKSEMPEL 3
30 mg av den modifiserte t-Pa (2663) fremstilt under sterile betingelser ble homogent blandet med 500 mg steril mannitol og blandingen ble anbragt i hetteglass hvert i en slik mengde at 5 mg av den modifiserte t-Pa (2663) ville bli inneholdt i hvert hetteglass. Hetteglassene ble forseglet.
Separat ble 500 mg natrium-L-glutamat oppløst i destillert vann for injeksjon og ga 10 ml av en oppløsning. pH av opp-løsningen ble innstilt til 5,0. Oppløsningen ble helt inn i ampuller hver i en mengde på 1 ml for å oppnå ampuller av løsningsmiddelet.
EKSEMPEL 4
5 g L-arginin-L-aspartat og 5 g mannitol ble oppløst i 80 ml destillert vann for injeksjon. pH av oppløsningen ble innstilt til 5,0. 200 mg av den modifiserte t-Pa (2810) ble oppløst i oppløsningen. Destillert vann for injeksjon ble tilsatt oppløsningen til total mengde 100 ml. Oppløsningen ble filtrert under sterile betingelser og helt inn i hette glass hvert i en mengde på 1 ml og frysetørket^ Hetteglassene ble forseglet.
Separat ble ampuller som hver som løsningsmiddel inneholdt
1 ml destillert vann for injeksjon fremstilt.
EKSEMPEL 5
300 mg L-argininhydroklorid, 50 mg L-asparaginsyre og 500 mg mannitol ble oppløst i 8 ml destillert vann for injeksjon. pH i oppløsningen ble innstilt til 7,0. 50 mg av den modifiserte t-Pa (2660) ble oppløst i oppløsningen. Destillert vann for injeksjon ble tilsatt oppløsningen til total mengde 10 ml. Oppløsningen ble filtrert under sterile betingelser, helt inn i hetteglass hvert i en mengde tilsvarende 1 ml og frysetørket. Hetteglassene ble forseglet.
Separat ble det fremstilt ampuller som hver som løsningsmid-del inneholdt 1 ml destillert vann.

Claims (7)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et injeksjonspreparat,karakterisert vedat den omfatter å formulere en farmakologisk effektiv mengde av en modifisert t-PA, idet den nevnte modifiserte t-PA er forskjellig fra naturlig t-PA, 20 mM eller mer av en eller flere aminosyrer valgt fra gruppen bestående av arginin, histidin, lysin, ornitin, glycin, alanin, valin, leucin, serin, treonin, glutaminsyre og asparaginsyre, eller et salt derav, og en farmakologisk akseptabel bærer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren er en basisk aminosyre.
3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren velges fra gruppen bestående av arginin, histidin, lysin og ornitin.
4. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren er en sur aminosyre.
5. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren velges fra gruppen bestående av glutaminsyre og asparaginsyre.
6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren er en nøytral aminosyre.
7. Fremgangsmåte som angitt i krav 1,karakterisert vedat aminosyren er glycin, alanin, valin, leucin, serin eller treonin.
NO883520A 1987-08-10 1988-08-08 Fremgangsmåte for fremstilling av et t-PA injeksjonspreparat NO178325C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP62199381A JP2708749B2 (ja) 1987-08-10 1987-08-10 修飾型ｔＰＡ含有注射用組成物

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883520D0 NO883520D0 (no) 1988-08-08
NO883520L NO883520L (no) 1989-02-13
NO178325B true NO178325B (no) 1995-11-27
NO178325C NO178325C (no) 1996-03-06

Family

ID=16406817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883520A NO178325C (no) 1987-08-10 1988-08-08 Fremgangsmåte for fremstilling av et t-PA injeksjonspreparat

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5425943A (no)
EP (1) EP0303251B1 (no)
JP (1) JP2708749B2 (no)
KR (1) KR910009366B1 (no)
AT (1) ATE84220T1 (no)
CA (1) CA1338699C (no)
DE (1) DE3877277T2 (no)
DK (1) DK443988A (no)
ES (1) ES2052651T3 (no)
GR (1) GR3006748T3 (no)
NO (1) NO178325C (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5453363A (en) * 1985-10-23 1995-09-26 Boehringer Mannheim Gmbh Process for the activation of t-PA or Ing after genetic expression in prokaryotes
US4980165A (en) * 1989-01-27 1990-12-25 Genetics Institute, Inc. Pharmaceutical formulations of plasminogen activator proteins
JP2520975B2 (ja) * 1989-09-21 1996-07-31 三井東圧化学株式会社 組織プラスミノ―ゲンアクチベ―タ―若しくはその誘導体を含有する血栓溶解剤
DE3939346A1 (de) * 1989-11-29 1991-06-06 Behringwerke Ag Arzneimitel zur subkutanen oder intramuskulaeren applikation enthaltend polypeptide
US6372716B1 (en) * 1994-04-26 2002-04-16 Genetics Institute, Inc. Formulations for factor IX
US5770700A (en) * 1996-01-25 1998-06-23 Genetics Institute, Inc. Liquid factor IX formulations
TWI240627B (en) * 1996-04-26 2005-10-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Erythropoietin solution preparation
US6139838A (en) * 1996-09-06 2000-10-31 Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute Tissue plasminogen activator medicinal composition

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS54147916A (en) * 1978-05-12 1979-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of urokinase injection
EP0125254A1 (en) * 1982-10-28 1984-11-21 Beecham Group Plc Enzyme derivatives and their use in the treatment of thrombosis
GB8334498D0 (en) * 1983-12-24 1984-02-01 Beecham Group Plc Compounds
DE3584902D1 (de) * 1984-02-29 1992-01-30 Asahi Chemical Ind Waessrige loesung eines darin in erhoehter konzentration aufgeloesten gewebe-plasminogen-aktivators und herstellungsverfahren.
JPS60184026A (ja) * 1984-03-01 1985-09-19 Asahi Chem Ind Co Ltd 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助方法
JPS60181028A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Asahi Chem Ind Co Ltd 組織プラスミノ−ゲン・アクチベ−タ−の溶解補助法
GB8503358D0 (en) * 1985-02-09 1985-03-13 Beecham Group Plc Compounds
GB8508717D0 (en) * 1985-04-03 1985-05-09 Beecham Group Plc Composition
PT82429B (pt) * 1985-04-22 1988-03-03 Genentech Inc Novos mutantes do activador de plasmionogenio de tecido humano
US4916071A (en) * 1985-08-14 1990-04-10 American Home Products Corporation Poly-kringle plasminogen activator
NZ217331A (en) * 1985-08-26 1989-05-29 Lilly Co Eli Tissue plasminogen activator derivatives and genetically engineered product
US4960702A (en) * 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
JPH0811066B2 (ja) * 1985-09-30 1996-02-07 インテグレーテッド・ジエネティックス・インコーポレーテッド 組換えｄｎａが生産するヒト子宮プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−
JPH0672105B2 (ja) * 1985-10-02 1994-09-14 持田製薬株式会社 血栓溶解剤及びその製法
JPS62120321A (ja) * 1985-11-20 1987-06-01 Eisai Co Ltd ｔＰＡ含有医薬組成物
US4777043A (en) 1985-12-17 1988-10-11 Genentech, Inc. Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
AU605124B2 (en) * 1985-12-23 1991-01-10 Behringwerke Aktiengesellschaft Novel peptide plasminogen activators
US4935237A (en) * 1988-03-21 1990-06-19 Genentech, Inc. Processes for the preparation of t-PA mutants
US4898826A (en) * 1987-12-10 1990-02-06 Invitron Corporation Method to solubilize tissue plasminogen activator

Also Published As

Publication number Publication date
CA1338699C (en) 1996-11-12
US5425943A (en) 1995-06-20
EP0303251B1 (en) 1993-01-07
NO178325C (no) 1996-03-06
DK443988A (da) 1989-02-11
ATE84220T1 (de) 1993-01-15
KR910009366B1 (ko) 1991-11-14
DE3877277D1 (de) 1993-02-18
JP2708749B2 (ja) 1998-02-04
NO883520D0 (no) 1988-08-08
DE3877277T2 (de) 1993-06-03
DK443988D0 (da) 1988-08-09
JPS6442442A (en) 1989-02-14
ES2052651T3 (es) 1994-07-16
KR890003404A (ko) 1989-04-14
NO883520L (no) 1989-02-13
GR3006748T3 (no) 1993-06-30
EP0303251A3 (en) 1990-01-31
EP0303251A2 (en) 1989-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0228862B1 (en) Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
US3950513A (en) Process of stabilizing therapeutically useful plasmin solutions
PT1398038E (pt) Composições farmacêuticas de toxina botulínica
JPS63243032A (ja) トロンビンの加熱処理方法
JP2008500942A (ja) 組織因子経路インヒビターまたは組織因子経路インヒビター改変体を含有する安定化凍結乾燥組成物
NO178325B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et t-PA injeksjonspreparat
FI117925B (fi) Farmaseuttinen valmiste, jossa on plasminogeeniaktivaattoreita
US5034225A (en) Stabilized human tissue plasminogen activator compositions
EP0218112B1 (en) Composition containing tissue plasminogen activator
JPS6235756B2 (no)
US5962299A (en) Method of stabilizing protein C or activated protein C and the stabilized composition obtained by said method
KR950010321B1 (ko) 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법
NO123024B (no)
JPH0222233A (ja) スーパーオキシドディスムターゼ組成物
KR940003056B1 (ko) 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법
JPH10265404A (ja) ヒト成長ホルモンを含有する医薬製剤
JPH0678241B2 (ja) ｔＰＡ医薬組成物
CA2016165A1 (en) Stabilization of organic compounds
JPS62120321A (ja) ｔＰＡ含有医薬組成物
Maekawa et al. Reaction of Trypsin with S-Methylisothiourea and with S-Methylglucosylisothiourea
JPS62123130A (ja) 水溶性を増加したｔＰＡ含有医薬組成物
JPH0296536A (ja) プラスミノゲン乾燥製剤
JPS63130536A (ja) 安定なコカルボキシラ−ゼ凍結乾燥製剤の製造法
JPS63174934A (ja) ウロキナ−ゼ前駆体乾燥製剤
JPH1112194A (ja) 組織プラスミノーゲン活性化因子医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
CREP Change of representative

Representative=s name: JK THORSENS PATENTBUREAU AS, POSTBOKS 9276 GRONLAN

MK1K Patent expired