DE3877277T2 - Injektionszusammensetzung, die modifiziertes tpa enthaelt. - Google Patents

Injektionszusammensetzung, die modifiziertes tpa enthaelt.

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Description

  • Die Erfindung betrifft eine medizinische Zusammensetzung, die einen modifizierten Tissue-Plasminogen-Activator (im folgenden als "modifiziertes tPA" bezeichnet) enthält. Insbesondere betrifft die Erfindung eine injizierbare Zusammensetzung, die ein modifiziertes tPA zusammen mit einer oder mehreren Aminosäuren oder ihren Salzen enthält.
  • Es ist bekannt, daß durch Veränderung eines natürlichen tPAs hergestelltes modifiziertes tPA mit Plasminogen in vivo unter Bildung von Plasmin reagiert, das einen Vibrinklumpen in einem Thrombus unter Auflösung zerstört, und daher ist das modifizierte tPA zur Behandlung von Patienten mit Kreislauferkrankungen, die durch Bildung eines Thrombus hervorgerufen werden, geeignet.
  • Es ist daher ziemlich schwierig, eine wässrige, stabile Lösung eines modifizierten tPAs zu erhalten, das als medizinische Präparation, wie zum Beispiel als Injektion, einsetzbar ist, da das modifizierte tPA ein schwer lösliches Protein ist, das leicht deaktiviert wird. Dies ist ein äußerst wichtiges Problem bei bekannten praktischen Anwendungen des modifizierten tPAs.
  • EP-A-0228862 offenbart stabile pharmazeutisch annehmbare Zusammensetzungen, die humanes tPA mit einer erhöhten Stabilität und Löslichkeitseigenschaften bezüglich der tPA-Komponente enthalten.
  • EP-A-0156169 offenbart eine wässrige Lösung mit darin gelöstem tPA mit einer erhöhten Konzentration, die ein wässriges medium, und darin gelöst, ein hochreines tPA und mindestens einen Lösungsvermittler, ausgewählt aus Lysin, Ornithin und Salzen davon enthält.
  • Eine Aufgabe der Erfindung ist es, eine ein modifiziertes tPA haltige injizierbare Zusammensetzung mit erhöhter Wasserlöslichkeit und Stabilität zur Verfügung zu stellen, so daß die Zusammensetzung bei der medizinischen Anwendung genügend geeignet ist.
  • Nach intensiven Untersuchungen von Mitteln, welche die Löslichkeit des modifizierten tPA in Wasser und seine Stabilität erhöhen, wurde gefunden, daß, wenn eine Aminosäure oder ein Salz davon zusammen mit dem modifizierten tPA vorliegt, die Löslichkeit des letztern in Wasser und auch seine Stabilität deutlich verbessert wird. Die Erfindung beruht auf dieser Erkenntnis.
  • Die Erfindung stellt eine injizierbare Zusammensetzung zur Verfügung, die ein modifiziertes tPA enthält, und dadurch gekennzeichnet ist, daß sie zusätzlich eine Aminosäure oder ein Salz davon enthält. Sie umfaßt auch die Verwendung einer solchen Zusammensetzung zur Herstellung eines thrombolytischen Arzneimittels. Gegenstand der Erfindung ist eine injizierbare Zusammensetzung nach Anspruch 1, die eine pharmakologisch wirksame Menge eines modifizierten tPAs, wobei sich das letztere vom natürlichen tPA unterscheidet, 20 mM von einer oder mehr Aminosäuren oder ein Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.
  • Bevorzugte Ausführungsformen sind Gegenstand der Ansprüche 2 bis 7.
  • Ein weiterer Gegenstand ist die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines thrombolytischen Arzneimittels.
  • Eine erfindungsgemäße injizierbare Zusammensetzung enthält eine pharmakologisch wirksame Menge eines modifizierten tPAs, 20 mM oder mehr einer Aminosäure oder eines Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger.
  • Die für die vorliegende Erfindung geeigneten Aminosäuren umfassen basische, saure und neutrale Aminosäuren. Sie können entweder einzeln oder als Kombination von zwei oder mehr verwendet werden.
  • Die basischen Aminosäuren und ihre Salze zur Verwendung in der Erfindung umfassen Arginin, Histidin, Lysin, Ornithin und Salze davon mit einer anorganischen oder organischen Säure (z.B. solche, die aus sauren Aminosäuren abgeleitet sind). Die Salze umfassen zum Beispiel Hydrochlorid, Acetat, Aspartat und Glutamat.
  • Die sauren Aminosäuren und ihre Salze zur Verwendung in der Erfindung umfassen Glutaminsäure, Asparaginsäure und Salze davon wie Natriumglutamat und Natriumaspartat.
  • Die neutralen Aminosäuren zur Verwendung in der Erfindung umfassen zum Beispiel Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin und Threonin.
  • Zur Erhöhung der Stabilität der erfindungsgemäßen Zusammensetzung wird Arginin oder ein Salz davon bevorzugt verwendet.
  • Die Menge der Aminosäure oder das Salz davon in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist vorzugsweise mindestens 20 mM.
  • Die in der Erfindung verwendeten modifizierten tPAs umfassen zum Beispiel:
  • (1) mutiertes tPA, hergestellt durch Eliminierung der F und G-Regionen des natürlichen tPAs und Ersetzen von Gly und Ser an den Aminosäurepositionen Nr. 183 und 186 durch Serin und Threonin.
  • (2) Mutiertes tPA, hergestellt durch Eliminieren der F und G Regionen des natürlichen tPA und Ersetzen von Serin an der Aminosäureposition Nr. 119 durch Met,
  • (3) Mutiertes tPA, hergestellt durch Eliminieren der F, G und K2 Regionen des natürlichen tPAs und Ersetzen von Ser an der Aminosäureposition Nr. 119 durch Met,
  • (4) Mutiertes tPA, hergestellt durch Ersetzen der K1 Region des natürlichen tPA durch die K1 Region von Plasminogen, und
  • (5) Mutiertes tPA, hergestellt durch Ersetzen von Cys an der Aminosäureposition Nr. 184 des natürlichen tPA durch Ser.
  • Standardbereiche der Regionen werden durch die Aminosäurepositionsnummern und die Aminosäuren an diesen Positionen in der Aminosäuresequenz des natürlichen tPA gezeigt. Die F Region erstreckt sich von Nr. 4 (Val) bis Nr. 50 (Ser), die G Region von Nr. 51 (Cys) bis Nr. 86 (Ile), die K&sub1; Region von Nr. 87 (Asp) bis Nr. 174 (Ser) und die K&sub2; Region von Nr. 175 (Glu) bis Nr. 262 (Ser). Es ist jedoch festzustellen, daß diese Bereiche nur ungefähre Beispiele der Positionen und Bereiche in den entsprechenden Regionen angeben.
  • Durch die besondere Auswahl von Nr. 4 (Val) bis Nr. 50 (Ser) als F Region, Nr. 51 (Cys) bis Nr. 86 (Ile) als G Region, Nr. 87 (Asp) bis Nr. 174 (Ser) als K&sub1; Region und Nr. 175 (Glu) bis Nr. 262 (Ser) als die K&sub2; Region werden die in den obigen Punkten (1), (2), (3), (4) und (5) entsprechenden tPA Mutanten als tPA (2660), tPA (2663), tPA (8000) und tPA (9200) bezeichnet.
  • Die Ausführungsform der erfindungsgemäßen injizierbare Zusammensetzung umfaßt nicht nur eine feste oder wässrige Zusammensetzung, die sowohl das modifizierte tPA wie auch die Aminosäure oder das Salz davon enthält, sondern auch eine Zusammensetzung mit zwei getrennten Packungen, von denen eine Packung das modifzierte tPA und die andere die Aminosäure oder ihr Salz enthält, wie zum Beispiel eine injizierbare Zusammensetzung, die in situ hergestellt wird, die eine Ampulle mit einem lyophilisierten modifizierten tPA und eine Ampulle mit einem Lösungsmittel mit der Aminosäure oder ihrem Salz enthält.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann üblicherweise bei der Herstellung von medizinischen Präparationen verwendete Hilfsstoffe enthalten, wie Füllstoffe, stabilistoren, Puffermittel und isotonische Mittel.
  • Die Wirkung der Aminosäuren und ihrer Salze bei der Steigerung ihrer Löslichkeit des modifizierten tPAs mit Wasser wurde durch die folgenden experimentellen Beispiele 1 und 2 bestätigt.
  • Die Figuren 1 bis 6 sind graphische Darstellungen der Ergebnisse aus experimentellem Beispiel 1, worin Fig. 1 die Ergebnisse der Kontrolle ohne Aminosäure, Fig. 2 mit 3% L-Argininhydrochlorid, Fig. 3 mit 3% L-Histidinhydrochlorid, Fig. 4 mit 3% Natrium L-Aspartat, Fig. 5 mit 3% Natrium-L-Glutamat und Fig. 6 mit 3% L-Glycin und mit 3% L-Alanin zeigt.
  • Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der Ergebnisse aus dem experimentellen Beispiel 2.
  • Fig. 8 und 9 sind graphische Darstellungen der Ergebnisse aus dem experimentellen Beispiel 3, worin Fig. 8 die Ergebnisse der von L-Arginin-L-Aspartatfreien Kontrolle und Fig. 9 die der L-Arginin und L-Aspartatfreien Kontrolle zeigt.
    • Experimentelles Beispiel 1
  • 100 bis 200 ug von jeweils einem modifizierten tPA (2663), tPA (8000) und tPA (9200) wurden in ein Reaktionsgefäß gegeben. 10 bis 100 ul einer 3%igen wässrigen Lösung von L-Argininhydrochlorid, L-Histidinhydrochlorid, Natrium-L-Aspartat, Natriumglutamat, L-Glycin oder L-Alanin mit einem auf pH 5,0 bis 7,0 eingestellten pH-Wert wurde zugegeben und heftig vermischt. Die Mischung wurde zentrifugiert. Eine bestimmte Menge des Überstandes wurde als Probe abgenommen und eine Hochdruckflüssigkeitschromatographie zur Bestimmung ihrer Löslichkeit durchgeführt.
  • Eine Mischung des modifizierten tPAs mit einer Phosphat/Citratpufferlösung (McIlvain Puffer), eingestellt auf pH 5,0 oder 7,0, der frei von irgendeiner Aminosäure oder einem Salz davon war, wurde als Kontrolle benutzt, um die Löslichkeit des tPAs auf die gleiche Weise wie oben beschrieben, zu bestimmen.
  • Die Ergebnisse sind in den Fig. 1 bis 6 gezeigt.
  • Fig. 1 zeigt die aus der aminosäurefreien Kontrolle erhaltenen Ergebnisse. Fig. 2 zeigt die Ergebnisse mit 3% L-Argoninhydrochlorid. Fig. 3 zeigt die Ergebnisse mit 3% L-Histidinhydrochlorid. Fig. 4 zeigt die Ergebnisse mit 3% Natrium-L-Aspartat. Fig. 5 zeigt die Ergebnisse mit 3% Natrium-L-Glutamat. Fig. 6 zeigt die Ergebnisse mit 3% L-Glycin und mit 3% L-Alanin.
  • Es geht aus den Ergebnissen in den Fig. 1 bis 6 hervor, daß die erfindungsgemäßen Aminosäuren und ihre Salze deutlich die Löslichkeit des modifizierten tPA in Wasser verbessern.
    • Experimentelles Beispiel 2
  • Zur Bestätigung des Einflusses der Konzentration der Aminosäuren und ihrer Salze auf die Löslichkeit des modifizierten tPAs, wurden dieselben Experimente wie im experimtentellen Beispiel 1 wiederholt, mit der Ausnahme, daß L-Argininhydrochlorid als typische Verbindung ausgewählt wurde, und daß eine 1, 2, 3, 5 und 7%ige wässrige Lösung davon benutzt wurde.
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 7 gezeigt.
  • Es geht aus Fig. 7 hervor, daß je höher die Konzentration des L-Argininhydrochlorids ist, umso höher die Löslichkeit des modifizierten tPAs ist.
  • Die Wirkung der Aminosäuren und ihrer Salze bei der Erhöhung der Stabilität des modifizierten tPAs wurde im folgenden experimentellen Beispiel 3 bestätigt.
    • Experimentelles Beispiel 3
  • 3 g L-Arginin-L-Aspartat und 5 g Mannitol wurden in 80 ml destillierten Wasser zur Injektion gelöst. Der pH-Wert der Lösung wurde auf 5,0 oder 7,0 eingestellt. Das destillierte Wasser zur Injektion wurde zusätzlich zu der Lösung zugegeben, um auf eine Gesamtmenge von 100 ml einzustellen, die unter sterilen Bedingungen unter Erhalt einer als Lösungsmittel geeigneten Lösung filtriert wurde.
  • 3 mg von jeweils einem modifizierten tPA (2660), tPA (2663), tPA (2810), tPA (8000) und tPA (9200) wurde in 10 ml des oben hergestellten Lösungsmittels gelöst. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert. Das Filtrat wurde in Ampullen mit jeweils einer Menge von 1 ml gegeben und lyophilisert. Die Ampullen wurden versiegelt und in einem Gefrierschrank bei -20ºC an einem kalten Platz (5ºC) oder in einem thermostatisierten Bad bei 45ºC einen Monat aufbewahrt.
  • Nach einem Monat wurden 1 ml destilliertes Wasser zu Injektion in jede der aufbewahrten Proben gegeben, um eine Lösung zu erhalten. Die Aktivität des modifizierten tPA wurde durch das Klumpenlysierungsverfahren bestimmt, und das Ausmaß der Restaktivität wurde im Vergleich zu der Probe, die im Kühlschrank bei -20ºC als Kontrolle gehalten wurde, gemessen.
  • Getrennt davon, wurden lyophilisierte modifizierte tPAs auf die gleiche Weise wie oben hergestellt, mit der Ausnahme, daß L-Arginin-L-Aspartat weggelassen wurde. Die so hergestellten L-Arginin-L-Asparatfreien Produkte wurden als Kontrollen verwendet und bei derselben Temperatur für denselben Zeitraum wie die obigen zur Bestimmung der Aktivität und des Ausmaßes der Restaktivität gelagert.
  • Die Ergebnisse sind in den Fig. 8 und 9 gezeigt.
  • Fig. 8 zeigt die Ergebnisse ohne L-Arginin-L-Aspartat und Fig. 9 zeigt die mit L-Arginin-L-Aspartat.
  • Es geht aus den Fig. 8 und 9 hervor, daß die Aminosäuren und ihre Salze entsprechend der vorliegenden Erfindung, deutlich die Stabilität des modifizierten tPAs erhöhen.
  • Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
    • Beispiel 1
  • 500 mg L-Argininhydrochlorid und 500 mg Mannitol wurden in 8 ml destilliertem Wasser zur Injektion gelöst. Der pH der Lösung wurde auf 5,0 eingestellt. 30 mg des modifizierten tPA (8000) wurden in der Lösung gelöst. Zur Lösung wurde destilliertes Wasser zur Injektion zur Einstellung auf eine Gesamtmenge von 10 ml zugegeben. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert und in Ampullen mit jeweils einer Menge von 1 ml gegeben und lyophilisiert. Die Ampullen wurden versiegelt.
  • Getrennt davon wurden Ampullen hergestellt, die jeweils als Lösungsmittel 1 ml destilliertes Wasser zur Injektion enthielten.
    • Beispiel 2
  • 500 mg L-Arginin-L-Aspartat mit Anionenkomplex von L-Arginin und L-Asparaginsäure und 500 mg Mannitol wurden in 8 ml destilliertem Wasser zur Injketion gelöst. Der pH der Lösung wurde auf 5.5 eingestellt. 30 mg des modifizierten tPAs (9200) wurde in einer LÖsung gelöst. Destilliertes Wasser zur Injektion wurde zur Einstellung der Gesamtmenge der Lösung auf 10 ml zugegeben. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert, im Ampullen mit jeweils einer Menge von 1 ml gegeben und lyophilisiert. Die Ampullen wurden versiegelt.
  • Abgetrennt davon wurden Ampullen hergestellt, die jeweils als Lösungsmittel 1 ml destillierten Wassers zur Injektion enthielten.
    • Beispiel 3
  • 5 g L-Arginin-L-Aspartat und 5 g Mannitol wurden in 80 ml destilliertem Wasser zur Injektion gelöst. Der pH der Lösung wurde auf pH 5,0 eingestellt. 200 mg des modifizierten tPA (2810) wurden in der Lösung gelöst. Destilliertes Wasser zur Injektion wurde zur Einstellung der Gesamtmenge auf 100 ml der Lösung zugegeben. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert und in Ampullen mit jeweils 1 ml gegeben und lyophilisiert. Die Ampullen wurden versiegelt.
  • Getrennt davon wurden Ampullen hergestellt, die als Lösungsmittel 1 ml destilliertes Wasser zur Injektion enthielten.
    • Beispiel 4
  • 300 mg L-Argininhydrochlorid, 50 mg L-Asparaginsäure und 500 mg Mannitol wurden in 8 ml destilliertem Wasser zur Injektion gelöst. Der pHder Lösung wurde auf 7,0 eingestellt. 50 mg des modifizierten tPAs (2660) wurde in der Lösung gelöst. Destilliertes Wasser zur Injektion wurde zur Lösung zugegeben, um eine Gesamtmenge von 10 ml einzustellen. Die Lösung wurde unter sterilen Bedingungen filtriert, in Ampullen mit jeweils einer Menge von 1 ml gegeben und lyophilisiert. Die Ampullen wurden versiegelt.
  • etrennt davon wurden Ampullen hergestellt, die jeweils als Lösungsmittel 1 ml destilliertem Wasser zur Injektion enthielten.

Claims (8)

1. Injizierbare Zusammensetzung, die eine pharmakologisch wirksame Menge eines modifizierten tPAs, wobei sich das letztere vom natürlichen tPA unterscheidet, 20 mM oder mehr von einer oder mehr Aminosäuren oder ein Salz davon und einen pharmakologisch annehmbaren Träger enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure eine basische Aminosäure ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure ausgewählt ist aus Arginin, Histidin, Lysin und Ornithin.
4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure eine saure Aminosäure ist.
5. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure ausgewählt ist aus Glutaminsäure und Asparaginsäure.
6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure eine neutrale Aminosäure ist.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei der die Aminosäure Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Serin oder Threonin ist.
8. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines thrombolytischen Arzneimittels.
DE8888113000T 1987-08-10 1988-08-10 Injektionszusammensetzung, die modifiziertes tpa enthaelt. Revoked DE3877277T2 (de)

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