KR940003056B1 - 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법 - Google Patents

우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR940003056B1
KR940003056B1 KR1019860002879A KR860002879A KR940003056B1 KR 940003056 B1 KR940003056 B1 KR 940003056B1 KR 1019860002879 A KR1019860002879 A KR 1019860002879A KR 860002879 A KR860002879 A KR 860002879A KR 940003056 B1 KR940003056 B1 KR 940003056B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
urokinase
albumin
precursor
salts
acid
Prior art date
Application number
KR1019860002879A
Other languages
English (en)
Other versions
KR860008199A (ko
Inventor
가즈오 모리모또
슈사꾸 나리따
마사히데 콘도
쇼이찌 이시가와
가즈히로 오오하라
Original Assignee
가부시끼가이샤 미도리 쥬우지
마쓰시따 렌죠
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60079429A external-priority patent/JPS61238732A/ja
Priority claimed from JP60079428A external-priority patent/JPS61238731A/ja
Application filed by 가부시끼가이샤 미도리 쥬우지, 마쓰시따 렌죠 filed Critical 가부시끼가이샤 미도리 쥬우지
Publication of KR860008199A publication Critical patent/KR860008199A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR940003056B1 publication Critical patent/KR940003056B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
    • C12N9/14—Hydrolases (3)
    • C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
    • C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
    • C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
    • C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12N9/6456—Plasminogen activators
    • C12N9/6462—Plasminogen activators u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
    • A61K38/46—Hydrolases (3)
    • A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
    • A61K38/49—Urokinase; Tissue plasminogen activator
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H5/00—Compounds containing saccharide radicals in which the hetero bonds to oxygen have been replaced by the same number of hetero bonds to halogen, nitrogen, sulfur, selenium, or tellurium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
    • C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
    • C12Y304/21073—Serine endopeptidases (3.4.21) u-Plasminogen activator (3.4.21.73), i.e. urokinase

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
인체의 신장세포로부터 분비된 우로키나제 전구체는 그 자체로는 우로키나제 활성을 나타내지 않고, 플라스민과 같은 프로테이타제로 소화시킨 경우에 상기 전구체는 높은 우로키나제 활성을 나타내는 분자로 변형된다.
우로키나제 전구체를 피브린에 대하여 높은 친화성이 있으며, 혈장중의 피브리노겐에 작용하거나 피브리노겐을 분해시키지 않고 혈괴를 이루는 피브린에 도달한다. 이후에 상기 전구체는 플라스민의 작용하에 우로키나제 활성을 나타낸다. 즉, 우로키나제 전구체는 혈괴부위에서 피브린 용해를 제한하여 혈괴를 선택적으로 및 효율적으로 용해시킨다. 따라서, 상기 전구체는 혈전증을 치료하기 위한 신규한 약제로서 유용한 것으로 간주된다.
우로키나제 전구체는 예비정제 및 최종정제를 제조하면서 중성 용매중에 고농도를 저장할 경우에 비교적 안정하지만, 고도로 정제된 상태나 건조 또는 동결건조 상태에서는 불안정하다.
본 발명의 목적은 우로키나제 전구체의 안정화 방법 및 안정화된 우로키나제 전구체를 함유하는 무수 제제를 제공하는 것이다.
건조 우로키나제 전구체는 (a) 무기염, 유기산염, 및 극성 아미노산 및 이의 염중 적어도 하나와 (b) 인체 알부민의 혼합물을 상기 전구체에 첨가한 경우에 안정화되는 것으로 밝혀졌다.
한 실시양태에서 본 발명은 (a) 무기염, 유기산염, 및 극성 아미노산 및 이의 염중 적어도 하나와 (b) 알부민을 우로키나제 전구체에 첨가함으로써 상기 전구체를 안정화시키는 방법에 관한 것이다.
다른 실시양태에서 본 발명은 안정화된 우로키나제 전구체를 함유하는 무수 제제에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 우로키나제 전구체는 뇨 또는 인체의 신장세포로부터 수득되거나 유전 공학에 의해 수득된 전구체이다[참조 : 미합중국 특허원 제06/648,134호에 상응하는 일본국 특허원 제62991/1985호].
본 발명의 효과는 고유활성도가 단백질 ㎎당 100,000IU인 농도의 우로키나제 전구체와 같은 고도로 정제된 우로키나제 전구체에 있어서 특히 현저하다. "IU"의 UK의 국제단위(International unit)의 약어이다. 1IU/㎖는 1㎖의 전구체를 플라스민으로 처리한 경우의 UK 활성도에 상당하는 것으로서, 플라스민으로 처리하는 경우에 1㎖의 전구체가 1IU의 UK의 활성도와 같은 활성도를 나타냄을 의미한다.
본 발명에 사용되는 무기염의 예로는 할로겐의 알칼리금속염 및 알칼리토금속염, 및 인산의 알칼리금속염 및 알칼리 토금속염이 있다. 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산칼슘이 바람직하다.
유기산으로서는 하이드록실 그룹을 함유할 수 있는 지방족 카복실산이 바람직하게 사용된다. 바람직한 카복실 그룹의 수는 1 내지 3이고 바람직한 하이드록실 그룹의 수는 0 내지 3이다. 이러한 유기산의 적합한 예로는 옥시산(예 : 시트르산), 디카복실산(예 : 옥살산), 및 지방산(예 : 아세트산 및 만델산)이 있다.
상기 유기산의 염의 예로는 알칼리금속(예 : 나트륨 및 칼륨)염이 있다.
본 발명에 사용되는 극성 아미노산의 예로는 글루탐산, 아스파르트산, 아르기닌, 리신 및 히스티딘이 있다.
상기 극성 아미노산의 염의 적절한 예로는 나트륨 글루타메이트 및 아르기닌 클로라이드가 있다.
성분(a)로 사용할 수 있는 상기 물질중에서 유기산염 및 극성 아미노산, 더욱 특히 아르기닌 및 나트륨 시트레이트가 바람직하다. 본 발명에 사용되는 알부민은 항원성의 관점에서 인체에서 수득되는 알부민이 바람직하다. 알부민은 약제처리용으로 정제되는 한 특별한 제한은 없다. 순도는, 전기영동에 의해 측정한 바와 같이, 알부민 함량이 80% 이상이 되도록 하는 것이 바람직하다. 인체 알부민을 수득하는 방법은 에탄올 분별법[참조 : 일본국 특허공보 제2869/72 및 5297/60호]및 유기산의 존재하에 가열시키는 방법[참조 : 일본국 특허 공보 제1604/68 및 40132/76호]이 있다. 간염 바이러스를 불활성화 시키기 위해서 알부민을 열처리(바람직하게는 60℃에서 약 10시간)하는 것이 특히 바람직하다.
우로키나제 전구체 10,000 내지 250,000IU당 알부민은 10 내지 60㎎, 바람직하게는 25 내지 50㎎의 양으로 및 무기염, 유기산염, 또는 극성 아미노산 또는 이의 염은 2 내지 50㎎, 바람직하게는 5 내지 30㎎의 양으로 첨가한다.
본 발명의 안정화제, 즉 무기염, 유기산염, 극성 아미노산 또는 이의 염은 우로키나제 전구체가 불활성화 될 수 있는 조건하에 상기 전구체를 두는 공정, 예를 들어, 우로키나제 전구체의 정제 및 저장 도중의 어떤 단계에서 첨가해도 우수한 결과를 획득할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 기술된다.
우로키나제 전구체의 활성은 플라스민으로 활성화시킨 후에 합성기질(Glt-Gly-Arg-MCA)을 사용하여 측정한다.
[실험 1]
용매로서 0.10M 인산염 완충액(pH : 6.0)중 정제된 우로키나제 전구체(고유 활성도 : 단백질 ㎎당 135,000IU)의 용액에 용매로서 상기한 바와 같은 완충제중 알부민의 용액을 첨가하여 20㎎/㎖의 인체 알부민을 함유하는 25,000IU/㎖의 우로키나제 전구체 수용액을 제조한다. 각종 첨가제(무기염, 유기산염 또는 극성 아미노산 또는 이의 염)을 첨가제의 총량이 8㎎/㎖로 되도록 상기에서 제조된 우로키나제 전구체 수용액에 첨가한 후에 동결건조시킨다. 비교용으로, 어떤 첨가제도 함유하지 않는 우로키나제 전구체 수용액과 단지 인체 알부민만이 첨가된 우로키나제 전구체 수용액을 상기한 바와같은 방법으로 동결건조시킨다.
이러한 조성물을 동결 건조시킨 직후와 50℃에서 3개월 동안 저장한 후에 잔류 우로키나제 전구체 역가(%)를 측정한다. 결과는 하기 표 1에 기재한다.
[표 1]
Figure kpo00001
주 : 실험번호 1-11 : 본 발명의 실시예
실험번호 12 및 13 : 대조 실험
[실험 2]
여러가지 비율의 인체 알부민, 나트륨 시트레이트, 염(NaCl), 아르기닌 또는 나트륨 글루타메이트를 함유하는 동결 건조 제제를 실험 1에서와 같은 방법으로 제조한다.
상기 제제를 제조한 직후 50℃에서 1개월 동안 저장한 후에 잔류 우로키나제 전구체 역가(%)를 측정한다. 결과는 하기 표 2에 기재한다.
[표 2]
Figure kpo00002
표 1 및 2에 나타난 역가는 상기 처리전의 역가 100에 대한 잔류활성도이다.
[실시예 1]
정제된 우로키나제 전구체(고유활성도 : 단백질 ㎎당 135,000IU) 25,000IU, 인체 알부민 20㎎ 및 나트륨 시트레이트 6.4㎎을 0.1M 인산염 완충액(pH : 7.0) 1㎖에 용해시키고 무균여과시키고 바이알에 충진시킨 후 동결건조시켜 우로키나제 전구체 25,000단위, 인체 알부민 20㎎ 및 나트륨 시트레이트 6.4㎎을 함유하는 주사용 제제를 제조한다.
[실시예 2]
우로키나제 전구체 25,000IU, 인체 알부민 20㎎ 및 식염(NaCl) 6.4㎎을 함유하는 제제를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조한다.
[실시예 3]
정제된 우로키나제 전구체(고유활성도 : 단백질 ㎎당 135,000IU) 50,000IU, 인체 알부민 40㎎ 및 나트륨 시트레이트 12.8㎎을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 우로키나제 전구체 50,000IU, 인체 알부민 40㎎ 및 나트륨 시트레이트 12.8㎎을 함유하는 제제를 제조한다.
[실시예 4]
정제된 우로키나제 전구체(고유활성도 : 단백질 ㎎당 135,000IU 25,000IU, 인체 알부민 20㎎ 및 아르기닌 6.4㎎을 0.1M 인산염 완충액(pH : 7.0) 1㎖에 용해시키고 무균여과시키고 바이알에 충진시킨 후 동결 건조시켜 우로키나제 전구체 25,000IU, 인체 알부민 20㎎ 및 아르기닌 6.4㎎을 함유하는 제제를 제조한다.
[실시예 5]
우로키나제 전구체 25,000IU, 인체 알부민 20㎎ 및 나트륨 글루타메이트 6.4㎎을 함유하는 제제를 실시예 1에서와 같은 방법으로 제조한다.
[실시예 6]
정제된 우로키나제 전구체(고유활성도 : 단백질 ㎎당 135,000IU) 50,000IU, 일체 알부민 40㎎ 및 아르기닌 12.8㎎을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리하여 우로키나제 전구체 50,000IU, 인체 알부민 40㎎ 및 아르기닌 12.8㎎을 함유하는 제제를 제조한다.
[합성 실시예]
배양시킨 인체 신장세포를 0.1% 인체의 활성 알부민이 첨가된 비혈청 배양물중에서 3일동안 성장시킨 후에 수득된 발효배지를 원심분리시킨다. 생성된 상등액을 동결시켜 저장한다. 상등액을 모아서 pH를 5.5로 조정하고 CM-세파덱스 C-50과 접촉시킨다. 0.16M 인산염 완충액(pH : 5.5)을 사용하여 컬럼을 세척한 후, 흡착된 우로키나제 전구체를 0.16M 인산염 완충액(pH : 8.5)으로 용출시킨다.
우로키나제 전구체로 면역시킨 BALB/c 마우스의 비장세포와 마우스의 골수종 세포를 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 융합시키므로써 제조한 하이브리도마중에서, 우로키나제 전구체에 대한 항체 생성능이 높은 클론을 선택한다. 융합세포의 발효배지로부터 항우로키나제 모노크노날 항체를 회수한다. 이러한 모노크로날 항체를 BrCN-활성화 세파로즈 4B(제조원 : Pharmacia Co. Ltd.)상에 고정시킨다.
이러한 모노클로날 항체 컬럼을 0.4M NaCl을 함유하는 0.1M 인산염 완충액(pH : 7.0)으로 평형화시킨 후, 우로키나제 전구체를 함유하는 용출물과 접촉시킨다. 상기 컬럼을 0.4M NaCl을 함유하는 0.1M 인산염 완충액(pH : 7.0)으로 세척한 후, 흡착된 우로키나제 전구체를 0.5M NaCl을 함유하는 0.2M 수성글리신-HCl 용액(pH : 2.5)으로 용출시킨다. 용출물을 중화시킨 다음에 항마우스 IgG 래비틀 IgG로 고정시킨 담체에 통과시켜 극소량의 침출 마우스 IgG를 제거한다.
이와 같이 통과된 용액은 박테리아를 함유하지 않으며, 이를 여과시키고 동결건조시켜 고유활성도가 80,000IU/㎎ 이상인, 고도로 정제된 우로키나제 전구체를 수득한다.
이러한 정제 생성물을, SDS 폴리아크릴아믿 겔 전기영동에 의해 측정한 경우, 분자량이 50,000인 사실에 기인하여 하나의 밴드를 나타낸다.
본 발명은 특정실시양태와 함께 상세히 기술되었지만, 본 발명의 범위를 벗어나지 않고 여러 가지로 변화시킬 수 있음은 해당분야의 전문가에게 자명할 것이다.

Claims (8)

  1. (a) 할로겐의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 및 인산의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염 ; 하이드록실 그룹을 가질 수 있는 지방족 카복실산의 알칼리 금속염 ; 및 극성 아미노산 및 이의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 화합물과 (b) 알부민을 우로키나제 전구체에 첨가함을 특징으로 하여, 우로키나제 전구체를 안정화 시키는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 및 인산의 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염이 염화나트륨, 염화칼륨, 인산나트륨, 인산칼륨 및 인산칼슘중에서 선택되는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 하이드록실 그룹을 가질 수 있는 지방족 카복실산이 시트르산, 옥살산, 아세트산 및 만델산중에서 선택되는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 극성 아미노산 및 이의 염이 글루탐산, 아스파르트산, 아르기닌, 리진, 히스티딘 및 이의 염인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 알부민을 우로키나제 전구체 10,000 내지 250,000IU당 10 내지 60㎎의 양으로 첨가하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 화합물(a)를 우로키나제 전구체 10,000 내지 250,000IU당 2 내지 50㎎의 양으로 첨가하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 알부민을 우로키나제 전구체에 첨가하기 전에 60℃에서 약 10시간 동안 열처리하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 알부민인 인체 알부민인 방법.
KR1019860002879A 1985-04-16 1986-04-15 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법 KR940003056B1 (ko)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60-79428 1985-04-16
JP60079429A JPS61238732A (ja) 1985-04-16 1985-04-16 ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤
JP79428 1985-04-16
JP60-79429 1985-04-16
JP60079428A JPS61238731A (ja) 1985-04-16 1985-04-16 ウロキナーゼ前駆体乾燥製剤
JP79429 1985-04-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR860008199A KR860008199A (ko) 1986-11-12
KR940003056B1 true KR940003056B1 (ko) 1994-04-13

Family

ID=26420450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019860002879A KR940003056B1 (ko) 1985-04-16 1986-04-15 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0200966B1 (ko)
KR (1) KR940003056B1 (ko)
CA (1) CA1336585C (ko)
DE (1) DE3688713T2 (ko)
ES (1) ES8706821A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61176532A (ja) * 1985-01-30 1986-08-08 Green Cross Corp:The プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法
JP2545231B2 (ja) * 1987-06-18 1996-10-16 日本ケミカルリサ−チ株式会社 ウロキナ−ゼの加熱による低分子化抑制法
CA2007901A1 (en) * 1989-01-27 1990-07-27 Hiroshi Matsuda Urokinase precursor-lipid composite
JPH02268681A (ja) * 1989-04-07 1990-11-02 Green Cross Corp:The ウロキナーゼ前駆体の安定化方法及び乾燥製剤
EP0395918A3 (en) * 1989-04-13 1991-10-23 Vascular Laboratory, Inc. Plasminogen activator complex of pure pro-urokinase covalently bound by a disulfide bridge to human serum albumin
US8545459B2 (en) 2009-02-25 2013-10-01 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions
US9333280B2 (en) 2009-02-25 2016-05-10 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions
EP3052051B1 (en) 2013-09-30 2019-06-12 Teleflex Medical Incorporated Stabilized enzyme compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4245051A (en) * 1978-03-30 1981-01-13 Rockefeller University Human serum plasminogen activator
JPS54147916A (en) * 1978-05-12 1979-11-19 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of urokinase injection
JPS58224687A (ja) * 1982-06-24 1983-12-27 Toubishi Yakuhin Kogyo Kk プラスミノ−ゲン活性化酵素剤及びその新規製造方法
JPS59139323A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Green Cross Corp:The ウロキナ−ゼ乾燥製剤
EP0139447B1 (en) * 1983-09-13 1992-12-30 The Green Cross Corporation A process for preparing urokinase zymogen
DE3582338D1 (de) * 1984-01-30 1991-05-08 Asahi Chemical Ind Verfahren zur herstellung eines doppelkettigen plasminogenaktivators.
JPS61176532A (ja) * 1985-01-30 1986-08-08 Green Cross Corp:The プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0200966A2 (en) 1986-11-12
CA1336585C (en) 1995-08-08
DE3688713T2 (de) 1993-12-16
EP0200966B1 (en) 1993-07-21
ES8706821A1 (es) 1987-07-01
EP0200966A3 (en) 1988-09-28
DE3688713D1 (de) 1993-08-26
KR860008199A (ko) 1986-11-12
ES554477A0 (es) 1987-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU609899B2 (en) Plasma and recombinant protein formulations in low ionic strength media
US5854403A (en) Method for isolation of highly pure von Willebrand Factor
US5605884A (en) Factor VIII formulations in high ionic strength media
ES2313912T3 (es) Procedimiento para la produccion de una composicion de plasmina acidificada inactiva de manera reversible.
AU622133B2 (en) Plasma and recombinant protein formulations in high ionic strength media
JPH0672105B2 (ja) 血栓溶解剤及びその製法
KR940003056B1 (ko) 우로키나제 전구체를 안정화시키는 방법
US4996050A (en) Fibrinolytic activity enhancer
JPH02268681A (ja) ウロキナーゼ前駆体の安定化方法及び乾燥製剤
JPS6235756B2 (ko)
US5962299A (en) Method of stabilizing protein C or activated protein C and the stabilized composition obtained by said method
US5075230A (en) Stabilized plasminogen activator precursor and method of producing the same
NZ224740A (en) Stabilisation of proteinaceous products during thermal inactivation of viral and bacterial compounds
JP2708749B2 (ja) 修飾型ｔＰＡ含有注射用組成物
EP0139447B1 (en) A process for preparing urokinase zymogen
JPH0462302B2 (ko)
JPH0462301B2 (ko)
JPH0480010B2 (ko)
JP2895626B2 (ja) 血栓溶解剤
WO1994022471A1 (en) Liquid antithrombin iii preparation and method of stabilizing the same
GB2231331A (en) Stabilisation of peptides and proteins
JPH0150209B2 (ko)
JP2849922B2 (ja) プラスミノーゲン活性化因子含有液状組成物
EP0827751B1 (en) Medicinal composition containing tissue plasminogen activator and nicotinamide
JPH0421647B2 (ko)

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee