NO169486B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler Download PDFInfo
- Publication number
- NO169486B NO169486B NO893006A NO893006A NO169486B NO 169486 B NO169486 B NO 169486B NO 893006 A NO893006 A NO 893006A NO 893006 A NO893006 A NO 893006A NO 169486 B NO169486 B NO 169486B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- atoms
- formula
- halogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 claims description 7
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical class [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 125000006325 2-propenyl amino group Chemical group [H]C([H])=C([H])C([H])([H])N([H])* 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- -1 2,4-dichlorophenyl- Chemical group 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 5
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N (e)-3-phenylprop-2-en-1-amine Chemical compound NC\C=C\C1=CC=CC=C1 RDAFNSMYPSHCBK-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxathietane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)OCO1 QLAJNZSPVITUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVIVQEVJZWBMCS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1h-imidazol-2-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC1=NC=CN1 QVIVQEVJZWBMCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONRSHHPFBMLBT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)prop-2-enal Chemical compound ClC1=CC=C(C=CC=O)C=C1 HONRSHHPFBMLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGNXNFZVKIYJKE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-phenylethyl)-1h-1,2,4-triazol-3-amine Chemical class NC1=NNC(CCC=2C=CC=CC=2)=N1 VGNXNFZVKIYJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001480043 Arthrodermataceae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N Perchloroethylene Chemical group ClC(Cl)=C(Cl)Cl CYTYCFOTNPOANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002871 cinnamic aldehydes group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000037304 dermatophytes Effects 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229950011008 tetrachloroethylene Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Fruits And Vegetables (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av nye allylaminoetylazoler som kan anvendes som antimykotika.
Fra EP-A-0 061 798 ble substituerte 2-fenyl-etyl-amino-1,2,4-triazol med fungiside egenskaper beskrevet. Oppbyg-ninger av allylaminoetylazolforbindelsen ble ikke forklart.
Nye allkylaminoetylazolforbindelser er nå uventet blitt oppdaget, og disse utpeker seg med sterk antimykotisk virkning.
Gjenstand for oppfinnelsen er følgelig analogifremgangsmåte for fremstilling av nye allylaminoetylazoler med generell formel I
der
X betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe
R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4
C-atomer) og
År' betyr en usubstituert, med alkyl (1 til 3 C-atomer),
alkoksy (1 til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest eller med halogensubstituert tienylrest og Ar betyr 2,4 diklorfenyl-, en tienyl- eller en naftylrest, kjennetegnet ved å
a) omsette en forbindelse med generell formel
der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel
eller
b) omsette en forbindelse med generell formel
der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med
generell formel
der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel
og
c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell formel under a)
eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)
i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller
d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest
(1 til 4 C-atomer).
I formel I betyr X et nitrogenatom eller en CH-gruppe, fortrinnsvis en CH-gruppe, R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4 C-atomer) fortrinnsvis et hydrogenatom, Ar' betyr en usubstituert med alkyl-(l til 3 C-atomer) alkoksy-(l til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest, en tienylrest som er usubstituert eller med halogen substituert tienylrest og Ar 2,4-diklorfenyl-, en tienyl- eller en. naftylrest, fortrinnsvis usubstituert eller enkel- eller dobbeltsubstituert med halogen.
Ar betyr fortrinnsvis en 2,4-diklorfenylrest og Ar' betyr fortrinnsvis en fenylrest som eventuelt kan være substituert med alkyl (1 til 3 C-atomer), alkoksy (1 til 3 C-atomer) eller også med halogen.
Under betegnelsen alkyl forstås ifølge antallet av angitte karbonatomer for eksempel en av følgende grupper: Metyl, etyl, propyl, butyl osv. samt isomerene derav som for eksempel isopropyl, isobutyl, tert.-butyl, sek.-butyl osv.
Under betegnelsen alkoksy forstås ifølge antallet av angitte karbonatomer for eksempel en metoksy-, etoksy-, propoksy-eller isopropoksygruppe.
Halogen betyr fluor, klor, brom og jod, spesielt klor.
Følgende forbindelser er spesielt foretrukket: l-(2-(2 , 4-diklorf enyl ) - 2 - ( 3 - f enyl lal lyl amino ) )etyl-lH-imidazol l-(2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(4-metoksyfenyl)allylamino))etyl-lH-imidazol 1-(2-( 2 , 4-diklorf enyl )-2-(3-(4-metylfenyl )allylamino ) )etyl-lH-imidazol l-(2-(2,4-diklorfenyl)-2-(3-(2-klorfenyl)allylamino) )etyl-lH-imidazol l-( (2-(2 ,4-diklorfenyl )-2-(3-(4-klorfenyl )allylamino))etyl-lH-triazol
Ut i fra de nye forbindelsene kan farmakologisk anvendbare syreaddisjonssalter også bli fremstilt.
Som syreaddisjonssalter kommer salter av uorganiske eller organiske syrer i betraktning så som for eksempel hydro-klorid, -bromid og iodid, nitrat, hydrogensulfat, metosulfat, trifluormetylsulfonat, tosylat, acetat, trifluoracetat, laktat, malat og benzoat. De nye forbindelsene kan også bli overført til metallkompleksene derav.
Omsetting av forbindelsene med formel II med forbindelsene med formel III, henholdsvis omsettingen av forbindelsene med formel V med forbindelsene med formel VI utføres hensiktsmes-sig I et organisk fortynningsmiddel.
Som fortynningsmiddel tjener alifatiske eller aromatiske hydrokarboner som kan være klorerte, så som bensinfraksjoner, perkloretylen, benzen, toluen, klorbenzen, xylol, eter så som dibutyleter, dioksan, alkoholer så som butanol, pentanol, etylenglykol, syreamider så som dimetylformamid og blandinger derav med overnevnte fortynningsmiddel. Man anvender fortrinnsvis toluen.
Reaksjonen utføres ved temperaturer på omtrent 0 til 180"C, fortrinnsvis ved kokepunktet til fortynningsmidlene. Det dannede reaksjonsvannet fjerner man fortrinnsvis ved azeotrop destillasjon. Man tilsetter generelt utgangsstoffene i støkiometriske forhold. Et overskudd av det ene eller det andre kan i enkelte tilfeller være fordelaktig. I en foretrukket utførelsesform blir utgangsproduktene oppløst i støkiometrisk forhold i toluen og suspendert. Man oppvarmer under anvendelse av tilbakeløp for vannadskilling helt til det ikke adskilles mere reaksjonsvann.
De tilveiebragte imminoforbindelsene med formel IV henholdsvis VII blir redusert etter fjerning av fortynningsmid-let uten ytterligere rensing til forbindelsene med formel I hvori R betyr et hydrogenatom. Man oppløser eller suspenderer iminoforbindelsene i et organisk fortynningsmiddel og tilsetter et reduksjonsmiddel. Som fortynningsmiddel kan ut i fra hvilken type reduksjonsmidler som blir anvendt følgende tjene: Alkoholer så som metanol, etanol osv. eller eter så som dietyleter, diisopropyleter eller tetrahydrofuran.
Som reduksjonsmiddel kommer eksempelvis komplekse metall-hydrider så som natrium-, litium- eller aluminiumborhydrid, natrium- eller litiumcyanoborhydrid, lltiumaluminiumhydrid osv. i betraktning. Det er derimot også mulige å gjennomføre hydreringen med et hydrogen i nærvær av egnede katalysatorer.
Reduksjonen utføres fortrinnsvis med natriumborhydrid i metanol idet metallhydridet vanligis blir tilsatt i et 1,1 til 20 ganger overskudd. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom omtrent 20° C til kokepunktet til det anvendte oppløsningsmidlet, men man arbeider fortrinnsvis mellom -5°C og 65'C.
Etter endt reaksjon blir metallhydridet i overskudd ødelagt ved tilsetning av en syre, fortrinnsvis saltsyre, idet oppløsningsmidlet eventuelt blir fjernet før eller etter tilsetning av syren. For ytterligere opparbeiding blir basen i forbindelse IV eller VIII frigjort ved tilsetning av alkali, fortrinnsvis vandig natronlut, og ekstrahert ved hjelp av et organisk oppløsningsmiddel som ikke er blandbart med vann, så som eddiksyreetylester eller diklormetan. Etter tørking og fjerning av det organiske oppløsningsmidlet kan man overføre forbindelsen med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom, under anvendelse av vanlig alkyleringsmetode til en forbindelse med formel I, hvori R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).
Man kan dertil for eksempel anvende alkyleringsreagenser med generell formel RY, hvori R betyr en alkylrest og Y betyr en avspaltbar gruppe så som for eksempel klorid, bromid, jodid eller en benzylsulfonyl-, toluensulfonyl- eller metansul-fonylgruppe. For innføring av en metylrest kan man også omsette forbindelsen med formel I, hvori R betyr et hydrogenatom, til en vandig formaldehydoppløsning i nærvær av et reduskjsonsmiddel så som f.eks. maursyre.
Rensing av forbindelsene med formel I ifølge forme1skjemaet, kan utføres ved omkrystallisering, kolonnekromatografi og ved dannelse og utfelling av syreaddisjonssaltene. For dannelse av syreaddisjonssaltene løser man forbindelsen med formel I opp i et organisk oppløsningsmiddel så som f.eks. dietyleter, eddiksyreetylester, aceton eller iso-propylalkohol, og feller ut det tilsvarende syreaddisjonssaltet ved tilsetning av en uorganisk eller organisk syre, som blir isolert og eventuelt omkrystallisert fra et organisk oppløsningsmiddel så som eddiksyreetylester, isopropanol, etanol osv.
Ved alle omsetningene tilsetter man utgangsstoffene i et støkiometrisk forhold. Et overskudd av det ene eller andre kan i enkelte tilfeller være fordelaktig.
Utgangsstoff ene med formel II er kjente, og kan for eksempel bli fremstilt ifølge Drug Ressearch 29 (II), nr. 10.1511
(1979) eller J. Med. Chem., Vol. 24, 67 (1981). Overføringen av ketonet med formel II til aminet med formel V foregår for eksempel ifølge J. Med. Chem. 12, 790 (1969) og J. Med. Chem. 18, 531 (1975). Utgangsforbindelsne med formel III ifølge formelskjemaet kan for eksempel bli fremstilt ifølge Robert Walter jun., J. Am. Chem. Soc. 74, 5185 (1952) fra tilsvarende kanelaldehyd. Substituerte kanelaldehyder, forbindelser med formel VI, kan for eksempel bli fremstilt ifølge Straus, Liebig's Annalen d. Chemie, 393, 311, 1858.
Videre er det vist at de nye forbindelsene med den generelle formel I ifølge formelskjemaet, spesielt forbindelsene hvori X betyr en CH-gruppe og syreaddisjonssaltene derav også utviser fremragende antimykotiske egenskaper. De har en utmerket virksomhet overfor fremkallere som utløser mykoser på dyr og mennesker som eksempelvis overfor gjær, skimmelsop-per og dermatofyter og kan dermed anvendes som legemiddel, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som inneholder forbindelsen blandet sammen med et for topisk, enterale eller parenteral anvendelse egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk bærermateriale.
EKSEMPEL 1
l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlallvlamino)) etvl- lH- imldazol
a) l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlallvlamino) ) etvl- lH-imidazol
12,34 g (0,048 mol) 2,4-diklorfenacylimidazol og 6,66 g (0,05 mol) cinnamylamin ble suspendert i 100 ml toluen og oppvarmet ved anvendelse av en vannadskiller med tilbakeløp helt til det ikke ble adskilt mere reaksjonsvann. Oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum, og deretter ble 17,4 g (98$ av teoretisk) viskøs olje tilveiebragt.
b) l-( 2-( 2. 4- diklorfenvl)- 2-( 3- fenvlalIvlamino)) etyl- lH-imidazol
17,4 g (0,047 mol) av produktet i trinn a) ble løst opp i ca. 400 ml metanol, og oppløsningen ble avkjølt til 0"C og 6,5 g (0,17 mol) natriumborhydrid ble porsjonsvis tilsatt slik at temperaturen ikke ble høyere enn 5°C. Etter fjerning av avkjølingen ble det omrørt I 2 timer ved 20-30'C, og oppløsningsmidlet ble avdampet og den geleaktige resten ble omsatt med 150 ml halvkonsentrert saltsyre for å ødelegge overflødig natriumborhydrid. Deretter ble en pH på 13-14 innstillt med 40$ vandig natronlut, og den vandige, basiske oppløsningen ble flere ganger ekstrahert med diklormetan og den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og avdampet.
Den oljeholdige resten ble tatt opp i aceton og omsatt med konsentrert salpetersyre, idet dinitratet til forbindelsen falt ut krystallinsk.
Utbytte: 11,2 g (49# av teoretisk)
Smeltepunkt: 190-192°C.
EKSEMPEL 2
l-( 2-( 2 . 4- diklorfenvl)- 2 -( 3-( 4- klorfenvl) allvlamino)) etvl- lH-1. 2 . 4- triazol
a) 1- 2( 2 . 4- diklorfenvl )- 2-( 3-( 4- klorf envl )- 2- pror>envliden-imino)) etyl- lH- l, 2. 4- triazol
9,0 g (0,035 mol) l-(2-amino-2-(2,4-diklorfenyl))etyl-lH-1,2,4-triazol og 5,83 g (0,035 mol) 4-klorzimtaldehyd ble suspendert i 80 ml toluen og oppvarmet ved anvendelse av en vannadskiller med tilbakeløp helt til det ikke lenger var mulig å adskille reaksjonsvann. Etter fjerning av oppløs->
ningsmidlet i vakuum, ble den oljeholdige resten omrørt i metanol og 14 g (98,5$ av teoretisk) krystallinsk produkt med et smeltepunkt på 144 til 147°C ble tilveiebragt.
b) l-( 2-( 2 . 4- diklorfenvl)- 2-( 3-( 4- klorfenvl) allvlamino)) etvl-1H- 1. 2. 4- triazol
11,8 g (0,029 mol) av produktet i trinn a) ble suspendert i 500 ml metanol og suspensjonen ble avkjølt ved 0°C og 3,78 g (0,1 mol) natriumborhydrid ble porsjonsvis tilsatt slik at temperaturen ikke ble høyere enn 5°C, og en klar oppløsning ble tilveiebragt. Etter fjerning av avkjølingen ble det omrørt i enda 1 time ved 20-30°C, og oppløsningsmidlet ble fjernet under vakuum og for ødelegging av natriumborhydrid i overskudd ble det omsatt med halvkonsentrert saltsyre. Til slutt ble en pH-verdi på 13-14 innstilt ved tilsetning av 40$ vandig natriumlut og den vandige, basiske oppløsningen ble ekstrahert flere ganger med diklormetan, den organiske fasen ble vasket med vann, tørket og avdampet. Den oljeholdige resten ble tatt opp i aceton og omsatt med konsentrert salpetersyre, idet dinitratet til foribndlesen falt ut krystallinsk.
Utbytte: 10,9 g (80$ av teoretisk)
Smeltepunkt: 195-197°C.
Ifølge en av ovenfor nevnte fremgangsmåter ble forbindelsene 3-27 som er ført opp i tabellen fremstilt ved anvendelse av tilsvarende utgangsstoffer:
Claims (1)
1.
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler med generell formel I
der
X betyr et nitrogenatom eller en CH-gruppe R betyr et hydrogenatom eller en alkylgruppe (1 til 4 C-atomer) og
Ar' betyr en usubstituert, med alkyl (1 til 3 C-atomer),
alkoksy (1 til 3 C-atomer), en nitrogruppe eller halogen, enkel eller med halogen dobbeltsubstituert fenylrest eller med halogensubstituert tienylrest og Ar betyr 2,4 diklorfenyl-, en tier.yl- eller en naftylrest, karakterisert ved å a) omsette en forbindelse med generell formel der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel
der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel
eller b) omsette en forbindelse med generell formel
der X og Ar har ovennevnte betydning, med en forbindelse med generell formel
der Ar' har ovennevnte betydning, eventuelt i et inert fortynningsmiddel til en forbindelse med generell formel og c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell
formel under a)
eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)
i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).
og c) til slutt redusere den dannede forbindelse med generell
formel under a)
eller den dannede forbindelsen med generell formel under b)
i nærvær av et inert fortynningsmiddel ved tilsetning av et reduksjonsmiddel til en forbindelse med generell formel I eller d) alkylere en forbindelse hvor R er hydrogen om ønskelig til en forbindelse med generell formel I der R betyr en alkylrest (1 til 4 C-atomer).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO912122A NO912122D0 (no) | 1988-07-22 | 1991-06-03 | Nye allylaminoetylazoler. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT187588 | 1988-07-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893006D0 NO893006D0 (no) | 1989-07-21 |
| NO893006L NO893006L (no) | 1990-01-23 |
| NO169486B true NO169486B (no) | 1992-03-23 |
| NO169486C NO169486C (no) | 1992-07-01 |
Family
ID=3522903
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893006A NO169486C (no) | 1988-07-22 | 1989-07-21 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler |
| NO912122A NO912122D0 (no) | 1988-07-22 | 1991-06-03 | Nye allylaminoetylazoler. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO912122A NO912122D0 (no) | 1988-07-22 | 1991-06-03 | Nye allylaminoetylazoler. |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4965277A (no) |
| EP (1) | EP0351696A3 (no) |
| JP (1) | JPH0288563A (no) |
| KR (1) | KR900001662A (no) |
| CN (4) | CN1016170B (no) |
| AU (1) | AU615087B2 (no) |
| DD (2) | DD284006A5 (no) |
| DK (1) | DK361189A (no) |
| FI (1) | FI893291A (no) |
| HU (1) | HU206325B (no) |
| MY (1) | MY104048A (no) |
| NO (2) | NO169486C (no) |
| NZ (1) | NZ229783A (no) |
| PH (1) | PH26233A (no) |
| PT (1) | PT91221A (no) |
| RU (1) | RU1834661C (no) |
| YU (1) | YU146589A (no) |
| ZA (1) | ZA895341B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8728418D0 (en) * | 1987-12-04 | 1988-01-13 | Jenkins T C | Nitro-substituted aromatic/hetero-aromatic compounds for use in cancer treatment |
| US5183824A (en) * | 1989-11-09 | 1993-02-02 | Kao Corporation | Azole derivatives and antifungal drugs containing the same as an active component |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU557755A3 (ru) * | 1968-08-19 | 1977-05-05 | Янссен Фармасьютика Н.В. (Фирма) | Способ получени производных имидазола |
| DE2910976A1 (de) * | 1979-03-21 | 1980-10-02 | Bayer Ag | Substituierte n-allyl-acetanilide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
| JPS56152446A (en) * | 1980-04-28 | 1981-11-26 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Alpha-substituted fatty acid amid and their salt |
| CA1189857A (en) * | 1981-03-27 | 1985-07-02 | Janssen Pharmaceutica Naamloze Vennootschap | Antimicrobial triazole derivatives |
| EP0084236A3 (en) * | 1981-12-22 | 1983-08-03 | Fbc Limited | Fungicidal heterocyclic compounds and compositions containing them |
| DE3201359A1 (de) * | 1982-01-19 | 1983-08-04 | Memminger Gmbh, 7290 Freudenstadt | "fadenliefervorrichtung fuer textilmaschinen" |
| DE3644616A1 (de) * | 1986-12-29 | 1988-07-07 | Lentia Gmbh | Imidazolderivate, verfahren zur herstellung und deren verwendung |
-
1989
- 1989-06-30 NZ NZ229783A patent/NZ229783A/en unknown
- 1989-07-01 MY MYPI89000893A patent/MY104048A/en unknown
- 1989-07-06 FI FI893291A patent/FI893291A/fi not_active Application Discontinuation
- 1989-07-11 EP EP89112687A patent/EP0351696A3/de not_active Withdrawn
- 1989-07-12 US US07/378,898 patent/US4965277A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-07-13 ZA ZA895341A patent/ZA895341B/xx unknown
- 1989-07-18 PH PH38958A patent/PH26233A/en unknown
- 1989-07-19 PT PT91221A patent/PT91221A/pt not_active Application Discontinuation
- 1989-07-19 AU AU38277/89A patent/AU615087B2/en not_active Ceased
- 1989-07-20 YU YU01465/89A patent/YU146589A/xx unknown
- 1989-07-20 DD DD89330996A patent/DD284006A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-20 DD DD89330997A patent/DD283917A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CN CN89104932A patent/CN1016170B/zh not_active Expired
- 1989-07-21 DK DK361189A patent/DK361189A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-21 JP JP1187615A patent/JPH0288563A/ja active Pending
- 1989-07-21 HU HU893711A patent/HU206325B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-07-21 CN CN91102642A patent/CN1054593A/zh active Pending
- 1989-07-21 CN CN91102643A patent/CN1054594A/zh active Pending
- 1989-07-21 NO NO893006A patent/NO169486C/no unknown
- 1989-07-21 KR KR1019890010322A patent/KR900001662A/ko not_active Application Discontinuation
-
1990
- 1990-07-05 US US07/548,043 patent/US5051439A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-09-15 CN CN90107738A patent/CN1054774A/zh active Pending
-
1991
- 1991-06-03 NO NO912122A patent/NO912122D0/no unknown
- 1991-09-26 RU SU915001535A patent/RU1834661C/ru active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT91221A (pt) | 1990-02-08 |
| US5051439A (en) | 1991-09-24 |
| RU1834661C (ru) | 1993-08-15 |
| DK361189A (da) | 1990-01-23 |
| NO893006L (no) | 1990-01-23 |
| NO893006D0 (no) | 1989-07-21 |
| FI893291A (fi) | 1990-01-23 |
| CN1054594A (zh) | 1991-09-18 |
| HU206325B (en) | 1992-10-28 |
| US4965277A (en) | 1990-10-23 |
| DD283917A5 (de) | 1990-10-31 |
| EP0351696A3 (de) | 1990-04-18 |
| ZA895341B (en) | 1990-04-25 |
| FI893291A0 (fi) | 1989-07-06 |
| NO912122D0 (no) | 1991-06-03 |
| CN1039587A (zh) | 1990-02-14 |
| YU146589A (en) | 1991-06-30 |
| EP0351696A2 (de) | 1990-01-24 |
| HUT51602A (en) | 1990-05-28 |
| CN1054593A (zh) | 1991-09-18 |
| NO169486C (no) | 1992-07-01 |
| JPH0288563A (ja) | 1990-03-28 |
| DD284006A5 (de) | 1990-10-31 |
| DK361189D0 (da) | 1989-07-21 |
| PH26233A (en) | 1992-04-01 |
| NO912122L (no) | 1990-01-23 |
| CN1054774A (zh) | 1991-09-25 |
| MY104048A (en) | 1993-10-30 |
| AU615087B2 (en) | 1991-09-19 |
| KR900001662A (ko) | 1990-02-27 |
| CN1016170B (zh) | 1992-04-08 |
| AU3827789A (en) | 1990-01-25 |
| NZ229783A (en) | 1990-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1130296A (en) | Hydroxypropyl-triazole compounds, their production and their medicinal use | |
| HU193161B (en) | Process for preparing new n-alkyl-norscopines | |
| US20050197503A1 (en) | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines | |
| DK165693B (da) | 2-(n-substitueret guanidino)-4-heteroarylthiazol-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
| FI110779B (fi) | Menetelmä indolijohdannaisten valmistamiseksi, jotka sisältävät 1,2,4- triatsol-1-yylisubstituentin | |
| Henry et al. | 1, 3-and 1, 4-Dialkyl-5-iminotetrazoles | |
| US4404384A (en) | O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines | |
| CA1120471A (en) | Adamantylmethyl hydrazines, their preparation and pharmaceutical composition containing them | |
| Kamijo et al. | An improved and convenient procedure for the synthesis of 1-substituted imidazoles | |
| US11718586B2 (en) | Method for preparing dexmedetomidine | |
| NO165104B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive 1, 1-disubstituerte cyklopropanderivater. | |
| NO169486B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive allylaminoetylazoler | |
| IL43749A (en) | Cyclopropylmethylamine derivatives of n-containing heterocyclic compounds their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0618198B1 (en) | Process for the preparation of derivatives of 1-(1,2,4-triazol-1-yl)-propan-2-ol | |
| US3966728A (en) | Benzoguanamine derivatives | |
| CA1153000A (en) | 1-¬(substituted-naphthyl)ethyl|imidazole derivatives | |
| US3002976A (en) | 1-(2-thienyl)-omega-(4-arylpiperazine)alkanols | |
| US4873343A (en) | Process for the preparation of N-(2-chlorobenzyl)-2-(2-thienyl) ethylamine | |
| US4384118A (en) | 4-(3-Iodopropargyloxy) pyrimidine derivatives | |
| US2979507A (en) | 1-(2-thenoyl) alkyl-4-arylpiperazines | |
| JPS58177977A (ja) | ４−フエニルピラゾ−ル類 | |
| EP0655436A1 (en) | Improved process for the manufacture of cycloalkyl and haloalkyl o-aminophenyl ketones | |
| US3450709A (en) | Process for the preparation of ring-substituted 2-aminoimidazoles | |
| US4063023A (en) | Process for preparing 4-(hydroxymethyl)imidazole compounds | |
| CA2359572A1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique |