NO155701B - Fremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av tallysomycin a eller b - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av tallysomycin a eller b Download PDFInfo
- Publication number
- NO155701B NO155701B NO802048A NO802048A NO155701B NO 155701 B NO155701 B NO 155701B NO 802048 A NO802048 A NO 802048A NO 802048 A NO802048 A NO 802048A NO 155701 B NO155701 B NO 155701B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- tallysomycin
- fermentation
- derivative
- amine
- derivatives
- Prior art date
Links
- 108700003774 talisomycin Proteins 0.000 title claims description 70
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1S,2S)-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[[4-amino-6-[3-(4-aminobutylamino)propylamino]-6-oxohexyl]carbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical class C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCC(N)CC(=O)NCCCNCCCCN VUPBDWQPEOWRQP-RTUCOMKBSA-N 0.000 title claims description 16
- JBMBADLYKKSXRS-FUATYRKLSA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-2-[(2R,3S,4S,5S,6S)-2-[(1R,2S)-2-[[6-amino-2-[(1S)-3-amino-1-[[(2S)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[[(2R,3S)-5-[[(2S,3R)-1-[[2-[4-[4-[3-(4-aminobutylamino)propylcarbamoyl]-1,3-thiazol-2-yl]-1,3-thiazol-2-yl]-1-[(2S,3R,4R,5S,6S)-5-amino-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2-hydroxyethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-5-oxopentan-2-yl]amino]-1-(1H-imidazol-5-yl)-3-oxopropoxy]-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl] carbamate Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](NC(=O)C[C@H](O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)c1nc(nc(N)c1C)[C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)[C@@H](O[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](OC(N)=O)[C@@H]1O)c1cnc[nH]1)C(=O)NC(O[C@@H]1O[C@@H](C)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H]1O)C(O)c1nc(cs1)-c1nc(cs1)C(=O)NCCCNCCCCN JBMBADLYKKSXRS-FUATYRKLSA-N 0.000 title claims description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000005700 Putrescine Substances 0.000 claims 1
- 241000203615 Streptoalloteichus Species 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 31
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 31
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical class N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 14
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 14
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 14
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 14
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 13
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 11
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 11
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 7
- QRBLKGHRWFGINE-UGWAGOLRSA-N 2-[2-[2-[[2-[[4-[[2-[[6-amino-2-[3-amino-1-[(2,3-diamino-3-oxopropyl)amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2s,3r,4r,5s)-4-carbamoyl-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)- Chemical group N=1C(C=2SC=C(N=2)C(N)=O)CSC=1CCNC(=O)C(C(C)=O)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(O[C@H]1[C@@]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)(C)O[C@H]1[C@@H]([C@](O)([C@@H](O)C(CO)O1)C(N)=O)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QRBLKGHRWFGINE-UGWAGOLRSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 6
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 6
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 6
- 241000203644 Streptoalloteichus hindustanus Species 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 4
- LTQCLFMNABRKSH-UHFFFAOYSA-N Phleomycin Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(N)=O)CSC=1CCNC(=O)C(C(O)C)NC(=O)C(C)C(O)C(C)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(CO)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C LTQCLFMNABRKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010035235 Phleomycins Proteins 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- -1 amine compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006552 Lewis Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010061924 Pulmonary toxicity Diseases 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000374 pneumotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 3
- 230000007047 pulmonary toxicity Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 108700039493 victomycin Proteins 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008342 Leukemia P388 Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 2
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006268 Sarcoma 180 Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001147844 Streptomyces verticillus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 150000004699 copper complex Chemical group 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001320 lysogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N (2S,5R,10R,13R)-16-{[(2R,3S,4R,5R)-3-{[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy}-5-(ethylamino)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-5-(4-aminobutyl)-10-carbamoyl-2,13-dimethyl-4,7,12,15-tetraoxo-3,6,11,14-tetraazaheptadecan-1-oic acid Chemical compound NCCCC[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(C)O[C@@H]1[C@@H](NCC)C(O)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 DQJCDTNMLBYVAY-ZXXIYAEKSA-N 0.000 description 1
- RMUAXNHYNCXOIU-UHFFFAOYSA-M 3-aminopropyl(dimethyl)sulfanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[S+](C)CCCN RMUAXNHYNCXOIU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 1
- 239000006159 Sabouraud's agar Substances 0.000 description 1
- 235000019764 Soybean Meal Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 241000509472 Streptomyces humidus Species 0.000 description 1
- 241000201744 Streptosporangium violaceochromogenes Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- XXWCODXIQWIHQN-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diamine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NCCCCN XXWCODXIQWIHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940041514 candida albicans extract Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 238000010612 desalination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical class CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000012869 germination medium Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010565 inoculated fermentation Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010699 lard oil Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000684 melanotic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006916 nutrient agar Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 229940066779 peptones Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012449 sabouraud dextrose agar Substances 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000004455 soybean meal Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012138 yeast extract Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010059327 zorbamycin Proteins 0.000 description 1
- UJKRUPHWCPAJIL-CPLCKGKLSA-N zorbamycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](CCO)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)NCCC=1SC[C@@H](N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC(N)=N)C(C)(C)O)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C UJKRUPHWCPAJIL-CPLCKGKLSA-N 0.000 description 1
- UJKRUPHWCPAJIL-UHFFFAOYSA-N zorbamycin Natural products N=1C(C=2SC=C(N=2)C(=O)NCCC(N)=N)CSC=1CCNC(=O)C(C(C)(C)O)NC(=O)C(C)C(O)C(CCO)NC(=O)C(C(OC1C(C(O)C(O)C(C)O1)OC1C(C(OC(N)=O)C(O)C(CO)O1)O)C=1NC=NC=1)NC(=O)C1=NC(C(CC(N)=O)NCC(N)C(N)=O)=NC(N)=C1C UJKRUPHWCPAJIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/001—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence having less than 12 amino acids and not being part of a ring structure
- C07K9/003—Peptides being substituted by heterocyclic radicals, e.g. bleomycin, phleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av en hittil ukjent serie av semibiosyntetiske derivater av tallysomycin A eller B som har fordelaktige antimikrobielle egenskaper og antitumoregenskaper.
Selv om det er kjent en rekke glykopeptid-antibiotika, hvorav noen også er effektive når det gjelder å inhibere veksten av tumorer i mennesker og pattedyr, er det fortsatt behov for ytterligere antimikrobielle og antitumor-virksomme midler. Det er særlig behov for antitumormidler som oppviser større aktivitet og/eller bredere spektrum i forhold til kjente midler eller som i forhold til disse har færre uønskete bivirkninger. I det etter-følgende vil det bli gitt en kort oversikt over de mer viktige glykopeptid-antibiotika.
Bleomyciner er vannløselige, basiske glykopeptider, som fremstilles ved fermentering av Streptomyces verticillus. De ble først beskrevet av Umezawa et al. i J. Antibiotics 19A:200, 1966, se også US-patentskrift 3.681.491. Bleomycin-kornplekset er blitt atskilt i atskillige komponenter, herunder bleomycin A^, A2, Aj- og Bleomycinkomplekset markedsføres for tiden til behandling av forskjellige neoplasmer i mennesker, såsom squamosus-celle carcinoma, lymfesarkom, retikul-cellesarkom, testikulær carcinoma og Hodgkins sykdom. En revidert struktur for bleomycinene er nylig blitt publisert av H. Umezawa et al. i J. Antibiotics vol. 31, 1978, p. 801-804.
Fleomycin-gruppen av antibiotika, som oppnås ved fermentering av en annen stamme av Streptomyces verticillus, er blitt beskrevet av Maeda et al. i J. Antibiotics, vol. A9, 1956, p. 82-85, vol. A12, 1959, p.lll, vol. A12, 1959, p. 185-289 samt vol. Al7,
1964, p. 194-199. Som for bleomycinkomplekset er fleomycin blitt atskilt i en rekke komponenter som kan foreligge både i en kobberfri og en kobberchelat-form.
Zorbamycin og dens beslektede antibiotika, zorbonomycin B og zorbonomycin C er beskrevet i J. Antibiotics vol. 24 (8). 1971, p. 543-557 og i britisk patentskrift 1.277.150. Disse antibiotika, som er isolert fra fermentering av Streptomyces bikinienses var. zorbonensis, er nært beslektede med bleomycin- og fleomycin-familiene.
En annen familie av fleomycin-bleomycin gruppen av antibiotika er blitt isolert fra dyrkningssubstratet av en variant av streptomyces humidus og har fått navnet YA-56. En beskrivelse av YA-56-komplekset og de aktive komponenter YA-56X og YA-56Y forekommer i J. Antibiotics, vol. 24 (10), 1971, p. 727-731 og i J. Antibiotics, vol. 26, 1973, p. 77-83.
Det antibiotiske kompleks XK 49 og dets hovedkomponent Victomycin (også benevnt XK 49-1-B-2) er beskrevet i J. Antibiotics, vol. 28, 1975, p. 358-371. Victomycin isoleres fra en sporangia-dannende strålesopp, Streptosporangium violaceoch-romogenes MK 49 og synes å likne bleomycinene og zorbonomycin B.
Det antibiotiske glykopeptid-kompleks Bu-2231 og dets komponenter Bu 2231 A og B (heretter omtalt som henholdsvis tallysomycin og tallysomycin A og B) er beskrevet i US-patentskrift 4.051.237, se også J. Antibiotics, vol. 30, 1977 og 1978, p. 779-805. Tallysomycinene isoleres fra fermenteringssubstratet av visse stammer av Streptoalloteichus hindustanus, og de har kraftige antimikrobielle egenskaper og antitumor-egenskaper.
Fremstillingen av forskjellige semibiosyntetiske derivater av fleomycin og blemycin ved forstadie-matet fermenterings-teknikk er beskrevet i US-patentskrifter 3.984.390 og 3.846.400. Ved denne fremgangsmåte dyrkes stammer av mikroorganismer som
er i stand til å produsere fleomycin- eller bleomycin-antibiotika i et fermenteringsmedium i nærvær av et amin-forstadium til dannelse av nye fleomycin- eller bleomycinderivater med en side-kjedestruktur som svarer til det tilsatte amin.
Britisk off.skrift 2.001.962 A vedrører fremstilling av 3- Qs)-11-fenyletylamino] -propylaminobleomycin (pepleomycin) som er et særlig foretrukket semibiosyntetisk bleomycinderivat på grunn av dets kombinasjon av kraftig antitumor-aktivitet og lav pulmonar toksisitet.
Ifølge den foreliggende oppfinnelse er det frembrakt en fremgangsmåte til fremstilling av hittil ukjente semibiosyntetiske derivater av tallysomycin A med formelen
og derivater av tallysomycin B med formelen
samt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av slike derivater. De ovennevnte forbindelser kan foreligge i form av et kobber-chelat eller i kobberfri form.
Et særlig foretrukket derivat som fremstilles ifølge oppfinnelsen er tallysomycin-B-derivatet med formelen
Innledende undersøkelser på forsøksdyr indikerer at tallysomycin S^Qk (både de kobberfrie former og kobber-chelat formene og farmasøytisk akseptable salter av disse) har fremragende antitumoraktivitet overfor et bredt spektrum av ondartede tumorer, samtidig med at det har færre uønskete bivirkninger (f.eks. nefrotoksisitet) enn naturlig forekommende tallysomycin A og B.
US-patentskrift 4.051.237 vedrører fremstilling og isolering av to den gang ukjente glykopeptidantibiotika benevnt Bu-2231 A og B. Senere arbeid har vist at Bu-2231 A og B (nå benevnt tallysomycin A og B) har følgende strukturer:
De ovennevnte tallysomyciner er hovedkomponentene ved fermenteringen av tallysomycinproduserende stammer av Streptoalloteichus hindustanus og isolering ifølge konvensjonelle kroma-tografiske metoder.
Det har nå ifølge den foreliggende oppfinnelse vist seg at fermenteringsmetoden ifølge US-patentskrift 4.051.237 kan utføres i nærvær av visse aminforbindelser til fremstilling av hittil ukjente derivater av tallycomycin A og B med verdifulle antimikrobielle egenskaper og antitumoregenskaper.
Den generelle teknikk ved aminmatet fermentering, som er beskrevet i US-patentskrifter 3.984.390 og 3.846.400, benyttes ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse. Ifølge den foreliggende oppfinnelse tilsettes en aminforbindelse til tallysomycin-fermenteringsmediet ifølge US-patent-skrif t 4.051.237 og inkorporeres under fermentering i amin-endedelen av tallysomycin A og/eller B til dannelse av nye semisyntetiske derivater med en aminendesidekjede som svarer t.il det tilsatte amin. Isolering og rensing av de således oppnådde derivater kan utføres ved hjelp av konvensjonelle kroma-tografiske metoder, slik som beskrevet i nevnte US-patent-skrif t 4.051.237. En mer utdypende beskrivelse av denne fremgangsmåte er gjengitt nedenfor og i utførelseseksemplene.
Til utførelse av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen dyrkes en tallysomycin-produserende stamme av Streptoalloteichus hindustanus (som beskrevet i nevnte US-patentskrift 4.051.237), fortrinnsvis stammen Streptoalloteichus hindustanus E 465-94, ATCC 31158, i et vandig næringsmedium. Næringsmediet inneholder en assimilerbar karbonkilde (f.eks. glukose, ribose, galaktose, fruktose, mannose, sakkarose, laktose, løselig stivelse eller glyserol) og en assimilerbar nitrogenkilde (f.eks. fiskemel, soyabønnemel, bomullsfrømel,maisstøpevæske, peptoner, kjøttekstrakt, jordnøttmel, gjæringsekstrakt eller ammoniumsalter). Uorganiske salter, som natriumklorid, kalium-klorid, magnesiumsulfat, kalsiumkarbonat, fosfat etc. tilsettes om nødvendig. Sporelementer, såsom kobber, mangan, jern, sink. etc. tilsettes om ønsket til mediet eller kan tilføres som urenheter fra andre av mediets bestanddeler.
Foruten de ovenfor beskrevne konvensjonelle nærings-bestanddeler settes det til mediet en aminforbindelse som definert nedenfor i form av den frie base eller som et syreaddisjonssalt av denne. Vanligvis anvendes aminfor-
bindelsen i form av en nøytralisert vandig løsning. Aminforbindelsene som er egnet til anvendelse ved fremgangsmåten ifølge den foreliggende oppfinnelse er anført nedenfor sammen med kodenavnet for det tilsvarende tallysomycinprodukt:
x) Tallysomycinderivatene er navngitt ved å gi hver^
amin et tall og deretter betegne tallysomycinsluttproduktet etter tallet for dets endeamin samt bokstavene a eller b, avhengig av om det er et derivat av tallysomycin A eller B. F.eks. er tallysomycin S^Qk tallysomycin -B-derivatet med 1,4-diaminbutan som endeamin.
Aminene, anvendt som frie baser eller som syreaddisjonssalter med mineralsyre, såsom HBr eller HC1, tilsettes fortrinnsvis til mediet i en konsentrasjon på 0,05-0,4% (vekt/volum), helst ca. 0,1-0,2% (vekt/volum), ved begynnelsen av fermenteringen, men gode resultater kan også oppnås ved porsjonsvis tilsetning av aminløsning under fermenteringens tidlige stadier.
Fermenteringen utføres ved å følge fremgangsmåten ifølge US-patentskrift 4.051.237. Følgelig kan inkubasjonstemperaturen være en vilkårlig temperatur hvor en tallysomycinproduserende stamme er i stand til å vokse, f.eks. 20-54°C, men det foretrekkes å utføre fermenteringen ved 25-35°C, helst ved 27-32°C. En nøytral eller nær nøytral begynnelses-pH-verdi, f.eks. pH
ca, 6-7, anvendes fox-trinnsvis i mediet, og produksjon av antibiotiket utføres vanligvis i et tidsrom på fra 2 til 10 dager. Vanligvis oppnås optimal produksjon på 3-7 dager. Til fremstilling av forholdsvis små mengder kan det anvendes rystekolber og overflatedyrking, men til produksjon i større målestokk foretrekkes aerob dyrking under vann i sterile beholdere. Når man skal foreta fermentering i beholder, foretrekkes det å produsere et vegetativt podestoff i et næringssubstrat ved å pode substrat-kulturen med en spore fra den produserende organisme. Når et ungt, aktivt, vegetativt podestoff er blitt oppnådd, overføres podestoffet aseptisk til fermenteringsbeholdermediet. Lufting i beholdere og kolber kan oppnås ved å tvinge luft gjennom eller til fermenteringsmediets overflate. Omrøring i beholderne kan oppnås ved hjelp av en mekanisk rører, og et antiskummiddel, såsom svinefettolje, kan tilsettes etter behov.
Fremstilling av det ønskete tallysomycinderivat i dyrkningsmediet kan følges under fermenteringen ved papirskive-agar-diffusjonsmetoden under anvendelse av Mycobacterium smegmatis stamme M6-3 som prøveorganisme.
Etter at optimal substratstyrke er blitt oppnådd (bestemt f.eks. ved hjelp av den ovenfor omtalte prøvemetode), atskilles myceliet og uønskete rester fra fermenteringssubstratet på konvensjonell måte, f.eks. ved filtrering eller sentrifugering. Den antibiotiske aktivitet foreligger i filtratet og kan utvinnes fra dette ved hjelp av konvensjonell adsorpsjonsteknikk, se f.eks. J. Antibiotics, vol. 30 (10), 1977, p. 779-788.
Ifølge en foretrukket utførelsesform adsorberes filtratet først på en kationbytterharpiks, f.eks. en harpiks av den type som er tilgjengelig under varemerket "Amberlite IRC-50" (NH^<+->form). Harpiksen vaskes med vann, og tallysomycinfraksjonen elueres med vandig mineralsyre, f.eks. 0,1 N HC1. Eluatet, som inneholder de aktive fraksjoner, nøytraliseres med vandig ammoniakk som fortrinnsvis omrøres med aktivkull. Kullet opp-samles ved filtrering, vaskes med vann og elueres deretter med vandig butanol (1:1 butanol:fortynnet HC1 etter volum) ved sur pH-verdi, f.eks. pH 2. Det vandige sjikt av elueringsmidlet nøytraliseres med basisk anionbytterharpiks og konsentreres under vakuum. Konsentrert eluat fra IRC-50-harpiksen (dersom kulladsorspjonstrinnet utelates) eller aktivkull løses deretter i vann, adsorberes på en harpiks av "Diaion HP-20"-type (en makroporøs, ikke-ionisk adsorberende harpiks sammensatt av en styren-divinylbenzenkopolymer) og elueres med vann til dannelse av en blanding av rå tallysomyciner i kobber-cheiat-f orm.
Atskillelse og rensing av de ønskede tallysomycinderivater som dannes under den aminmatede fermentering, kan oppnås ved adsorpsjon av det ovenfor oppnådde rå tallysomycinkornpleks på en kationbytterharpiks av modifisert dekstranderivat, f.eks. en modifisert polysakkarid-dekstran av den type som er tilgjengelig under varemerket "CM-Sephadex C-25". Tallysomycinderiva-tet eller -derivatene elueres trinnvis med vandig ammoniumfor-miatløsning i konsentrasjoner som varierer fra 1 til 7%. Fraksjoner som inneholder det samme derivat blandes, avsaltes ved adsorpsjon med aktivkull (eluering med sur vandig butanol) og lyofiliseres til dannelse av renset tallysomycinderivat som kobberchelat. Ytterligere rensing kan om ønsket oppnås ved konvensjonell kromatograferings- og/eller gelfiltreringstek-nikk.
Tallysomycinderivatene som fremstilles ifølge oppfinnelsen har den egenskap å kunne danne chelatforbindelser med kobber slik tallysomycin A og B gjør, og derivatene og deres syreaddisjonssalter kan derfor foreligge i en kobberkompleks form og i en kobberfri form. De kobberfrie former av tallysomycinderivatene kan fremstilles ut fra de tilsvarende kobberkompleksformer ved i og for seg kjente fremgangsmåter, slik som beskrevet i nevnte US-patentskrift 4.051.237 og nevnte britiske off.skrift 2.001.962 A.
De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tallysomycinderivater i fri baseform kan omdannes til farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter på vanlig måte. Eksempler på slike salter er de ikke-toksiske salter med organiske eller uorganiske syrer, såsom saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddik-syre, maursyre, stearinsyre, maleinsyre, benzoesyre, ravsyre samt hydrobromsyre.
De minste inhiberende konsentrasjoner (MIC) av de semibiosyntetiske tallysomycinderivater fremstilt ifølge oppfinnelsen ble bestemt i forhold til sopp og gram-positive, gram-negative og syreresistente bakterier ved hjelp av den dobbelte agarfor-tynningsmetode. Næringsagar ble anvendt for bakterier og Sabouraud-agar for sopp. Resultatene er sammen med sammen-likningene med tallysomycin A og B vist i tabellen nedenfor.
De relative antibakterielle styrker (med tallysomycin A som standard = 1000 yiq/ mq) for tallysomycinderivatene ble bestemt ved hjelp av papirskive-agar-diffusjonsmetoden under anvendelse av Mycobacterium smegmatis stamme M6-3 som prøve-organisme. Resultatene er vist i den etterfølgende tabell.
Aktiviteten ved profag tilførsel av lysogenisk bakterie E. coli W1709 (Å) ble bestemt ifølge den av Lein et al. i Nature,, vol. 196, 1962, p. 783-784 beskrevne fremgangsmåte. Plaque-tellingen ble foretatt på agarplaten som inneholdt prøvefor-bindelse (t) og kontrollplate (c). Et t/c-forhold for plaque-tellinger på mer enn 3,0 defineres som vesentlig, og lysogenisk tilførselsaktivitet (ILB-aktivitet) ble uttrykt som den minste tilførbare konsentrasjon av prøveforbindelsen. Resultatene fremgår av den etterfølgende tabell.
Antitumoraktiviteten for tallysomycinderivatene ble under-søkt i fire eksperimentelle tumorsystemer i mus. Lymfotisk leukemi P388 og Lewis lungecarcinoma ble implantert intraperitonealt i BDF,-mus av begge kjønn ved en podestoffstørrelse på henholdsvis 3 x 10 5 og 5 x 10 5 celler pr. mus. Sarcoma 180 ascites tumor ble podet intraperitonealt i dd-stamme mus av hankjønn med 2,5 x 10 ^ celler pr. mus. Melanotisk melanoma
B 16 ble implantert subkutant i BDF^-mus med 5 x 10 5 celler pr. mus. 24 timer etter implanteringen av tumorceller ble graderte doser av prøveforbindelsene administrert til musene intraperitonealt ved et injeksjonsvolum på 0,2 ml pr. 10 g legemsvekt. Prøveforbindelsene ble gitt en gang daglig i 9 dager (qd 1 -) 9 skjema) med unntagelse av de med Lewis lungecarcinoma podete mus, som ble behandlet i 11 dager (qd —> 11). Dødsfall eller overlevelse blant de behandlete og ubehandlete (kontroll) dyr ble registrert daglig under en observasjonsperiode på 45 dager etter implanteringen av tumorceller, og den gjennomsnittlige overlevelsestid ble beregnet for hver av prøvegruppene (T) og kontrollgruppene (C). En T/C-verdi på 125% eller mer indikerer at en vesentlig antitumoreffekt er oppnådd overfor leukemi P388 og Lewis lungecarcinoma. Den aktuelle dose som gir en T/C-verdi på 125% ble bestemt ved lineær regressjonsanalyse og ble definert som den effektive dose 125 eller ED^^ • Den effektive dos<*>e 150 (ED^q) ble anvendt til vurdering av antitumor-virkning overfor sarcoma 180. I B16 melanomaforsøket ble tumor-størrelsen målt på den 16. dag etter tumorpoding, og den dose som ga 50% inhibering av tumorvekst (ED,-q) , ble beregnet ut fra regressjonslinjer. Antitumoraktiviteten for derivatene er anført i den etterfølgende tabell.
Graderte doser av prøveforbindelser ble administrert intraperitonealt til grupper av dd-mus. Injeksjoner ble inngitt enten en gang eller en gang daglig i 9 på hverandre følgende dager. Dødsfall eller overlevelse blant dyrene ble registrert i 30 dager etter siste dose av prøveforbindelsen til beregning av den individuelle eller multiple gjennomsnittlige dødlige dose (LD^q). Resultatene er vist nedenfor.
x)
<x>) Kobberchelatform med mindre annet er anført.
Den terapeutiske antitumor-indeks ble beregnet for hvert derivat ut fra forholdet mellom toksisitet og antitumoraktivitet. Som vist i den etterfølgende tabell hadde flere av de semibio-syntetiské tallysomycinderivater ifølge oppfinnelsen bedre terapeutiske indices enn det naturlig oppnådde tallysomycin A og B i visse av de undersøkte eksperimentelle tumorsysterner.
x)
<x>) Kobberchelatform med mindre annet er anført. XX )
<xx>) Enkeltdosetoksisitet (LD,-q)/antitumoref f ektiv dose (ED125' ED150Sller ID50)•
Tallysomycin S _, ble undersøkt vedrørende nef ro toksisitet i en musemodell under anvendelse av BUN-måling som sluttpunkt og en lunge-hydroksyprolin-modell for pulmonal toksisitet (se Cancer Res., vol. 35, 1978, p. 787. Toksisiteten av tallysomycin S^Qk overfor nyrer var ikke større enn for bleomycin ved ekvitoksiske doser. Tallysomycin S-^q^ bevirket en økning i lunge-hydroksyprotein, noe som antyder pulmonal toksisitet. Helningen av dose-reaksjonskurven var imidlertid bedre enn for bleomycin, og hydroksyprotein-innholdet ved høye doser var senket i forhold til innholdet i dyr som var behandlet med bleomycin ved ekvitoksiske doser.
Som det fremgår av resultatene ovenfor er de ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte tallysomycinderivater verdifulle som antimikrobielle midler til inhibering av veksten av mikrobielle organismer, såsom bakterier og sopp, som er patogene overfor mennesker, dyr og planter. De er også verdifulle til inhibering av veksten av tumorer i mennesker eller pattedyr. Forbindelsene kan administreres på samme måte som kommersielt tilgjengelig bleomycin, og optimale dosestørrelser for et gitt sett betingelser kan bestemmes av fagfolk under anvendelse av konvensjonelle dosebestemmelsesprøver samt de ovenfor angitte resultater.
Til fremstilling av farmasøytiske preparater anvendes en effektiv antimikrobiell eller tumorinhiberende mengde av et ifølge oppfinnelsen fremstilt tallysomycinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av dette i kombinasjon med en inert farmasøytisk bærer eller tilsvarende fortynner.
Mennesker eller dyr (fortrinnsvis pattedyr), som lider av en mikrobiell infeksjon eller en ondartet tumor, kan behandles terapeutisk ved administrering av en effektiv antimikrobiell eller tumorinhiberende dose av et ifølge oppfinnelsen fremstilt tallysomycinderivat eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt av dette.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere belyst i de etterfølgende eksempler.
Eksempel 1
Fremstilling av S2a og S.^
En maltekstrakt-skråagar, som var podet med Streptoalloteichus hindustanus ATCC 31158, ble inkubert en uke ved 38°C. Skråkulturen ble anvendt til poding av 100 ml spirings-medium med følgende sammensetning i en 500 ml Erlenmeyer kolbe:
pH-verdien ble innstilt på 7,2 før sterilisering i en autoklav. Podekulturkolbene ble inkubert ved 33°C i 4 8 timer på et rotasjonsrysteapparat som arbeidet ved 230 omdr./min. Den ovenfor oppnådde podekultur ble overført til 100 ml fermenteringsmedium i en 500 ml Erlenmeyer kolbe ved en podestoffstørrelse på 10 volumprosent. Fermenteringsmediet inneholdt følgende bestanddeler:
En nøytralisert vandig løsning av 3-aminopropyldimetyl-sulfoniumklorid ble tilsatt til fermenteringsmediet før sterilisering i en konsentrasjon på 0,1% (vekt/vol.) som hydroklorid-salt. Mediets pH-verdi ble innstilt på 7,0 før sterilisering. De podete fermenteringskolber ble inkubert ved 28°C i 5 dager på et rotasjonsrysteapparat som arbeidet ved 250 omdr/min. Fermenteringsforløpet ble målt ved papirskive-agarfortynnings-metoden under anvendelse av en M. smegmatisk stamme M6-3 som prøveorganisme.
Fermenteringssubstratet som inneholdt tallysomyciner Sz ~a ble omrørt med filterhjelpemiddel, og filtratet (20 liter) ble omrørt med "Amberlite IRC-50" (60% NH4, + -form, 3,5 liter). Harpiksen ble vasket med vann, og deretter ble aktiviteten eluert med 0,2 N HC1 (4 liter x 3). Det aktive eluat ble innstilt på pH 6,0 og omrørt med aktivkull (400 g). De bio-logisk aktive komponenter som var adsorbert på aktivkullet ble eluert ved omrøring 3 ganger med en blanding av n-butanol og vann, idet pH-verdien ble holdt på 2,0 under elueringen. De kombinerte vandige eluater ble nøytralisert og konsentrert under vakuum til ca. 100 ml, og konsentratet ble kromatografert i en kolonne av "Diaion HP-20" (1,2 liter). Kolonnen ble utviklet med vann til oppsamling av blåfargete tallysomycinfraksjoner. Inndamping av passende fraksjoner ga en rå tallysomycinblanding (4,85 g), som ble kromatografert i en kolonne av "CM-Sephadex C-25" (330 ml), som ble utviklet med en voksende konsentrasjon av ammoniumformiatløsning. Tallysomycin $ 2]}' S2a °^ B ble e-'-uert suksessivt med 2% HCOONH4, og tallysomycin A ble eluert med 4% HCOONH4- Hver antibiotisk fraksjon ble avsaltet ved adsorpsjon med aktivkull etterfulgt av eluering med sur vandig n-butanol. Lyofilisering av det vandige eluat ga 156 mg tallysomycin S0<c a og 570 mg S~, sammen med 210 mg tallysomycin A og 540 mg B, alle i kobberchelatform.
Eksempel 2
Fremstilling av S, og S,, . ^ 6a ^ 6b Fermenteringsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det som amin ble anvendt NO-hydroksyetyl)-1,3-diaminopropan (HCl-salt). Det frembrakte substrat, 11 liter, ble filtrert med filterhjelpemiddel. Filtratets antibiotiske aktivitet ble adsorbert på "Amerlite IRC-50"-harpiks (60% NH4 + - form, 2,4 liter) og eluert fra harpiksen med 0,1 N HCl. Eluatet ble innstilt på pH 6,5 og deretter ledet gjennom en kolonne av "Diaion HP-20" (2 liter). Kolonnen ble eluert med vann. Fraksjoner som inneholdt tallysomyciner ble konsentrert under vakuum og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 824 mg blått, fast stoff. Tallysomycinene ble atskilt ved kromatografering med 200 ml "CM-Sephadex C-25" under anvendelse av vandig ammonium-f ormiatløsning som elueringsmiddel. Tallysomycin S,, ble eluert med 2% HCOONH4, Sga og B med 3% HCO0NH4 og endelig A med 5% HCOONH4. Hver fraksjon ble behandlet med aktivtrekull til avsalting. Utbyttene av tallysomyciner på kobberchelatform var: A 61 mg, B 31 mg, S, 201 mg og S,, 288 mg. ba bo
Eksempel 3
Fremstilling av SD og S0, oa od
Fermenteringsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det som amin ble anvendt N,N-di-(P-hydroksy-etyl)-1,3-diaminopropan (HCl-salt) i en konsentrasjon av 0,2 volumprosent. Det frembrakte substrat, 10 liter, ble filtrert. Tallysomycinkomponentene i kulturfiltratet ble adsorbert på "Amberlite IRC-50" (60% NH4<+->form, 2,2 liter) og eluert med fortynnet HCl-løsning. Det aktive eluat ble nøytralisert og anbrakt i en kolonne av "Diaion HP-20" (2 liter), som ble utviklet med vann. De bioaktive fraksjoner ble konsentrert under vakuum, hvorved det ble oppnådd 1,16 g rå tallysomyciner. Det faste stoff ble kromatografert i en kolonne med "CM-Sephadex C-25" (300 ml). Tallysomycin Sgb ble først eluert fra kolonnen med 2% HCOONH4, Sga og B med 3% HCOONH4 og endelig A med 5% HCOONH4- De hensiktsmessige fraksjoner ble avsaltet ved adsorpsjon på kull. Utbyttene av tallysomyciner i kobberchelatform var: A 184 mg, B 171 mg, Sga 63 mg og S^ 248 mg.
Eksempel 4
Fremstilling av S,. og Snn, 3 10a ^ 10b
Fermenteringsmåten fra eksempel 1 ble gjentatt, bortsett fra at det som forstadium-amin ble anvendt 1,4-diaminobutandi-hydroklorid. Fermenteringssubstratet, 35 liter, pH 7,5, ble sentrifugert for å atskille myceliekaken. Den derved oppnådde klare oppåliggende væske ble omrørt med "Amberlite IRC-50"-harpiks (60% NH4<+->form, 6 liter) i 30 minutter. Harpiksen ble vasket med to 30 liter porsjoner vann og deretter eluert med tre 10 liter porsjoner surt vann, hvor pH-verdien ble holdt under 2,0 under elueringen. Eluatene ble kombinert, innstilt på pH 7,8 og omrørt med 800 g aktiv trekull. Aktiviteten ble eluert med en 1:1 blanding av n-butanol og surt vann (5 liter av hver, pH 2,0) og elueringen ble gjentatt tre ganger. De vandige sjikt ble kombinert, nøytralisert med "Amberlite IR-45",
en basisk anionbytterharpiks, OH-form, og konsentrert under vakuum til 300 ml. Konsentratet ble anbrakt i en kolonne av "Diaion HP-20", 3 liter, som ble utviklet med vann. Eluatet ble bestemt ved bioanalyse, og de bioaktive fraksjoner ble konsentrert, hvorved det ble oppnådd 6 g av en blanding av tallysomyciner som et blått, fast stoff. Det faste stoff ble kromatografert i en kolonne av 300 ml "CM-Sephadex C-25", som var forvasket med 1 prosentig HCOONH^-løsning. Kolonnen ble utviklet med stigende konsentrasjoner (1% 3%) vandig ammonium-formiatløsning. De første bioaktive fraksjoner ble eluert med 3 prosentig HCOONH^ ble kombinert (250 ml) og omrørt med 30 g aktivt trekull. Trekullet ble fraskilt, vasket med vann og eluert to ganger med en 1:1 blanding av n-butanol og surt vann (120 ml av hver). De vandige eluater ble nøytralisert med "Amerlite IR-45" (OH-form) og deretter inndampet hvorved det ble oppnådd 1,60 g av et halvrent preparat av tallysomycin S^Qtø. Prøven ble kromatografert igjen i en kolonne av "Amberlite XT-2" (240 ml), en makroporøs, findelt, ikke-ionisk styren-divinylbenzenkopolymeradsorpsjonsharpiks, som ble utviklet med vann. De bioaktive eluater ble kombinert, konsentrert og lyofilisert, hvorved det ble oppnådd 1,25 g ren kobberchelat-tallysomycin S^q^. Tallysomycin S^g og B ble eluert med vel-lykket resultat fra "CM-Sephadex" -kolonnen med 3 prosentig HCOONH^, hvorved det ble oppnådd 360 mg kobberchelat-tallysomycin S^ga og 370 mg tallysomycin B. En spormengde av tallysomycin A ble oppnådd fra 5% HCOONH4-eluat.
Eksempel 5
Ved anvendelse av i det vesentlige den i eksempel 1-4 beskrevne fremgangsmåte ble følgende semibiosyntetiske tallysomycinderivater fremstilt ved amin-matet fermentering:
Eksempel 6
De kobberfrie tallysomyciner som svarer til de i eksemplene 1-5 fremstilte derivater i kobberchelatform kan oppnås ved behandling med t^S i metanol ved fremgangsmåten ifølge eksempel 1 i US-patentskrift 3.646.197.
De fysisk-kjemiske egenskaper for de i eksemplene 1-5 fremstilte tallysomycinderivater er vist i tabellen nedenfor. xx) TLC-system S-102 anvender Kieselgel 60F254 (Merck) plate og løsningsmiddelsystem av metanol:vandig 10% ammoniumacetat (1:1 volum), TLC system S-123 anvender Kiselgel 60F254 (Merck) plate og løsningsmiddelssystem av metanol: 10% ammoniumacetat: 10% ammoniumhydroksyd (10:9:1, volum).
Påvisning foretas med Dual-bølgelengde TLC scanner (Schimadzu GS-910) ved 290 nm.
<++>^ Apparat: Waters Associates model ALC204 med en U6K type injektor
18
Kolonne: Waters Associates pBondapak C (4 x 300 mm) forvasket med 0,5% EDTA-oppløsning Mobil fase: CH3CN:H20 (3:7, volum) inneholdende Waters Associates reagens PIC B-7 Detektor: Modell 440 UV-detektor ved 254 nm.
Strømningshastigheter: 1,0 ml/min (trykk 56 kp/cm 2),
Injisert prøvestørrelse: 1 pl av 2 mg/ml løsning.
Claims (2)
1- Fremgangsmåte til fremstilling av et terapeutisk
aktivt derivat av tallysomycin A med formelen
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,
eller av tallysomycin B med formelen eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man dyrker en tallysomycinproduserende stamme av Streptoalloteichus
h<i>ndustanus ATCC 31158 i et vandig næringsmedium i nærvær av et amin med formelen
et uorganisk syreaddisjonssalt av disse, inntil en vesentlig mengde av det ønskete tallysomycinderivat er produsert av organismen i dyrkningsmediet, og at det ønskete tallysomycinderivat utvinnes fra dyrkningsmediet stort sett uten samtidig produserte stoffer.
2. Fremgangsmåte i samsvar med krav 1, karakterisert ved at det som amin anvendes 1,4-diaminobutan eller et uorganisk syreaddisjonssalt derav, og at det utvunnede tallysomycinderivat er tallysomycin S^gtø med formelen
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/057,528 US4246400A (en) | 1979-07-13 | 1979-07-13 | Tallysomycin compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO802048L NO802048L (no) | 1981-01-14 |
| NO155701B true NO155701B (no) | 1987-02-02 |
| NO155701C NO155701C (no) | 1987-05-13 |
Family
ID=22011128
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO802048A NO155701C (no) | 1979-07-13 | 1980-07-08 | Fremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av tallysomycin a eller b |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4246400A (no) |
| JP (1) | JPS5659793A (no) |
| AU (1) | AU533469B2 (no) |
| BE (1) | BE884291A (no) |
| CA (1) | CA1144494A (no) |
| CH (1) | CH646982A5 (no) |
| CY (1) | CY1317A (no) |
| DE (1) | DE3026425A1 (no) |
| DK (1) | DK151633C (no) |
| ES (1) | ES493350A0 (no) |
| FI (1) | FI67876C (no) |
| FR (1) | FR2460961A1 (no) |
| GB (1) | GB2053221B (no) |
| GR (1) | GR82324B (no) |
| HK (1) | HK8286A (no) |
| IE (1) | IE50020B1 (no) |
| IL (1) | IL60541A (no) |
| IT (1) | IT1174296B (no) |
| LU (1) | LU82612A1 (no) |
| MY (1) | MY8800097A (no) |
| NL (1) | NL8003970A (no) |
| NO (1) | NO155701C (no) |
| NZ (1) | NZ193921A (no) |
| SE (1) | SE449751B (no) |
| YU (1) | YU43218B (no) |
| ZA (1) | ZA804150B (no) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0058838A1 (en) * | 1981-02-23 | 1982-09-01 | American Cyanamid Company | Antibiotic LL BO1208 alpha and LL BO1208 beta |
| US4650765A (en) * | 1981-02-23 | 1987-03-17 | American Cyanamid Company | Biologically pure culture of Streptoverticillium stramineum sp. nov. |
| JPH02267083A (ja) * | 1989-04-07 | 1990-10-31 | Nissan Motor Co Ltd | 自動車のフロントボデー補強構造 |
| US5420228A (en) * | 1991-04-05 | 1995-05-30 | University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education | Fluorescent-labelled bleomycin analogues |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1038242A (en) * | 1963-03-05 | 1966-08-10 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Bleomycin and processes for preparation thereof |
| GB1292081A (en) * | 1969-02-15 | 1972-10-11 | Zaidan Hojin Biseibutsu | Process for producing bleomycin antibiotics |
| US3846400A (en) * | 1969-02-15 | 1974-11-05 | Microbial Chem Res Found | Novel process for producing antibiotics bleomycin |
| US3814796A (en) * | 1969-10-09 | 1974-06-04 | Upjohn Co | Antibiotics zorbonomycin and zorbonomycin b and process for the preparation thereof |
| US3922262A (en) * | 1971-04-28 | 1975-11-25 | Nippon Kayaku Kk | N-Substituted derivatives of bleomycins |
| JPS5739751B2 (no) * | 1972-03-03 | 1982-08-23 | ||
| US4051237A (en) * | 1975-08-28 | 1977-09-27 | Bristol-Myers Company | Glycopeptide antibiotics bu-2231 a and b and process for producing same |
| US4195018A (en) * | 1977-07-01 | 1980-03-25 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 3-[(S)-1'-Phenylethylamino]propylaminobleomycin, non-toxic salt thereof, and method for producing same |
-
1979
- 1979-07-13 US US06/057,528 patent/US4246400A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-05-27 CA CA000352782A patent/CA1144494A/en not_active Expired
- 1980-05-28 GR GR62069A patent/GR82324B/el unknown
- 1980-05-29 YU YU1435/80A patent/YU43218B/xx unknown
- 1980-06-04 NZ NZ193921A patent/NZ193921A/xx unknown
- 1980-06-10 AU AU59190/80A patent/AU533469B2/en not_active Ceased
- 1980-07-04 JP JP9080680A patent/JPS5659793A/ja active Granted
- 1980-07-07 IT IT49183/80A patent/IT1174296B/it active
- 1980-07-08 NO NO802048A patent/NO155701C/no unknown
- 1980-07-09 CH CH526780A patent/CH646982A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 FI FI802198A patent/FI67876C/fi not_active IP Right Cessation
- 1980-07-09 NL NL8003970A patent/NL8003970A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-07-10 FR FR8015370A patent/FR2460961A1/fr active Granted
- 1980-07-10 ZA ZA00804150A patent/ZA804150B/xx unknown
- 1980-07-10 DK DK297980A patent/DK151633C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-07-10 IL IL60541A patent/IL60541A/xx unknown
- 1980-07-11 GB GB8022703A patent/GB2053221B/en not_active Expired
- 1980-07-11 CY CY1317A patent/CY1317A/xx unknown
- 1980-07-11 LU LU82612A patent/LU82612A1/fr unknown
- 1980-07-11 ES ES493350A patent/ES493350A0/es active Granted
- 1980-07-11 SE SE8005134A patent/SE449751B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 DE DE19803026425 patent/DE3026425A1/de active Granted
- 1980-07-11 BE BE0/201391A patent/BE884291A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-07-11 IE IE1444/80A patent/IE50020B1/en unknown
-
1986
- 1986-02-05 HK HK82/86A patent/HK8286A/xx unknown
-
1988
- 1988-12-30 MY MY97/88A patent/MY8800097A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0301247A2 (en) | De-mannosyl teicoplanin derivatives | |
| EP0001709B1 (en) | Deoxynarasin antibiotics, their production and use | |
| US4918054A (en) | Antibiotics called `chloropolysporins B and C`, a process for their preparation, and their therapeutic and veterinary use | |
| US4992425A (en) | Antibiotics BU-3608D and BU-3608E | |
| EP0084826B1 (en) | Antibiotic compound | |
| KR950005134B1 (ko) | 펩타이드 항생제 | |
| EP0326173B1 (en) | Novel antitumor antibiotic substance and a method for production thereof | |
| NO155701B (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av et terapeutisk aktivt derivat av tallysomycin a eller b | |
| DE2638766C2 (de) | Antibiotika,Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| CA2012013C (en) | Antitumor antibiotic bmy-41339 | |
| HU190358B (en) | Process for preparing enduracidin | |
| JPS6261037B2 (no) | ||
| EP0536455A1 (en) | Novel microorganisms (Bacillus subtilis), antifungal peptides and processes for producing them | |
| JP3119680B2 (ja) | 新規抗生物質バルヒマイシン、その製造方法およびそれを含有する抗菌剤 | |
| KR950013857B1 (ko) | 신규 항생물질 무레이도마이신 a, b, c 및 d 그의 제조 방법 및 치료학적 용도 | |
| US4314028A (en) | Fermentation process for producing tallysomycin compounds | |
| US4777160A (en) | BU-2867T peptide antibiotics | |
| US5096817A (en) | Process for producing antibiotics BU-3608 D and BU-3608 E | |
| EP0211490B1 (en) | Antibiotics of the vancomycin-class | |
| US5086045A (en) | Antitumor antibiotic | |
| US4916063A (en) | BU-2867T peptide antibiotics | |
| EP0356894A1 (en) | A novel glycopeptide antibiotic Decaplanin, a process for its production and its use as medicament | |
| Bombay et al. | EUROPEAN PATENT APPLICATION | |
| JPH0788364B2 (ja) | 新規物質アロサミゾリン | |
| JPH0660192B2 (ja) | 新規物質アロサミジン、その製法および用途 |