JP3119680B2 - 新規抗生物質バルヒマイシン、その製造方法およびそれを含有する抗菌剤 - Google Patents

新規抗生物質バルヒマイシン、その製造方法およびそれを含有する抗菌剤

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    • C12R2001/04—Actinomyces

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、放線菌（Actinomycete）培養株
番号Hoechst India Limited Ｙ−８６,２１０２２から
の、バルヒマイシン（Balhimycin）と命名された、新規
の糖ペプチド抗生物質に関する。バルヒマイシンは、糖
ペプチド類に属する抗菌性抗生物質と記述することがで
きる。糖ペプチド抗生物質は、主としてグラム陽性菌に
対して作用する、スペクトルの狭い抗生物質である。メ
シチリン抵抗性黄色ブドウ球菌（S. aureus, ＭＲＳ
Ａ）株に対するそれらの活性が、それらをＭＲＳＡによ
って起こる感染症の治療に価値のある薬剤としている。
糖ペプチド抗生物質はまた、獣医学の分野において成長
促進剤として有用である。糖ペプチド抗生物質について
は、Topics in Antibiotic Chemistry, 5：119(1980)、
Journal ofAntibiotics, 38：561(1985)、Journal of A
ntibiotics, 40：924(1987)、Journal of Organic Chem
istry, 54：983(1989)に記載されている。
【０００２】しかしながら、本明細書に記載するバルヒ
マイシンは、既知のすべての糖ペプチドと分子式が異な
っていて、したがって、本発明の主題を形成するもので
ある。さらに、分子量および分子式を検索のキーとして
実施したChemical Abstractsオンライン検索によって、
化合物の新規性も確認されている。
【０００３】バルヒマイシンの製造に使用された微生
物、培養株番号Hoechst India Limited Ｙ−８６,２１
０２２（以下、Ｙ−８６,２１０２２と呼ぶ）は、イン
ド、ヒマラヤのThamuの森林から採取された土壌サンプ
ルから単離された。微生物Ｙ−８６,２１０２２は放線
菌目(Actinomycetales)に属する。微生物Ｙ−８６,２１
０２２は、１９９０年４月６日、ブダペスト条約の条件
下に、Deutsche Sammlungvon Mikroorganismenに寄託さ
れ、ＤＳＭ５９０８として受け入れられている。
【０００４】本発明はさらに他の態様として、培養株番
号Hoechst India Limited Ｙ−８６,２１０２２、その
突然変異株および変異株から新規な抗生物質、バルヒマ
イシンを製造する方法を提供する。この方法は、Ｙ−８
６,２１０２２、その突然変異株および変異株の培養株
を、炭素および窒素源、無機養素塩ならびに微量元素を
含有する栄養培地中、好気的条件下に培養し、その培養
培地から上記抗生物質を単離、精製するものである。炭
素源としては、デンプン、グルコース、スクロース、デ
キストリン、フルクトース、糖密、グリセロール、ラク
トースまたはガラクトースが使用できる。好ましい炭素
源はグリセロールである。窒素源としては、大豆ミー
ル、落花生ミール、酵母エキス、肉エキス、ペプトン、
麦芽エキス、コーンスティープリカー、ゼラチンまたは
カザミノ酸が使用できる。好ましい窒素源は大豆ミール
である。無機養素塩としては、リン酸水素ナトリウム、
リン酸水素カリウム、食塩、塩化カルシウム、炭酸カル
シウム、硝酸カリウム、硫酸アンモニウムまたは硫酸マ
グネシウムが使用される。微量元素は、鉄、マンガン、
銅、亜鉛もしくはコバルトまたは他の重金属の塩であっ
てよい。
【０００５】培養株番号Ｙ−８６,２１０２２の培養
は、２８〜３２℃の温度、６.０〜８.０のpHにおいて行
われる。とくに、培養株番号Ｙ−８６,２１０２２は２
９℃（±１℃）、pH約７.０において培養される。
【０００６】発酵は、好ましくは６０〜７２時間、本発
明の抗生物質の至適収率が得られる時間行われる。発酵
はとくに、振盪フラスコ中、また実験室発酵槽中、液内
培養条件下で、６８〜７２時間行われる。所望により、
発酵槽中には消泡剤たとえばDesmophenR（ポリオール、
Bayer-AG Leverkusen, 西独）を使用することができ
る。発酵の進行および本発明の化合物の形成は、高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、また既知の
微生物寒天平板拡散検定法を用いブドウ球菌種に対する
培養培地の生物活性を測定することにより検出できる。
好ましい培養株は、文献記載のベータラクタム抗生物
質、メチシリンに対して抵抗性を示すことが知られてい
る黄色ブドウ球菌３０６６である。
【０００７】バルヒマイシンは、適当な吸着剤、たとえ
ば活性炭、Diaion HP-20R（ポリスチレン−ジビニルベ
ンゼン共重合体をベースとした多孔性樹脂、Mitsubishi
Chemical Industries, 日本）、またはAmberliteR XAD
（ポリスチレン−アクリル酸エステルをベースとした多
孔性樹脂、Rohm &Haas Co., 米国）上への直接吸着によ
って培養培地から単離できる。好ましい吸着剤はDiaion
HP-20である。バルヒマイシンは、これらの吸着剤か
ら、水、メタノール、アセトン、アセトニトリルまたは
これらの適当な配合物のような移動相を用いて溶出させ
ることができる。好ましい溶出液は含水メタノールまた
はアセトンである。
【０００８】バルヒマイシンを含有する上述の活性溶出
液は濃縮し、また多くの方法でさらに精製することがで
きる。たとえば、活性炭、AmberliteXAD−４および７、
Diaion HP-20による再吸着および溶出；Sephadex LH-20
RまたはＧシリーズゲル（Pharmacia Fine Chemicals A
B, スエーデン）により溶出液として水、メタノール、
アセトンまたはこれらの適当な配合物を用いたゲル濾
過；pH範囲６.５〜８.５においてＩＲＣ−５０（Ｈ+）
を用い、溶出液を０.１Ｎ ＨＣｌとしたイオン交換クロ
マトグラフィー；あるいはシリカ、逆相シリカのような
改良シリカ、たとえばオクタデシルジメチルシリル化シ
リカ（ＲＰ−１８）、中性アルミナ等の吸着剤上での中
圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）が使用できる。
さらに、所定の多成分溶媒系による向流クロマトグラフ
ィーも上述の目的に使用できる。好ましい精製方法に
は、ＲＰ−１８上、溶出液として塩または酸のような適
当な添加物を含有する含水メタノールまたはアセトニト
リルを用いる反復ＭＰＬＣが包含される。
【０００９】バルヒマイシンは、たとえば、ＨＣｌ、Ｈ
2ＳＯ4、クエン酸、乳酸、コハク酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸のような無機酸および有機酸により、既知方法
で、その医薬的に許容される塩に変換できる。
【００１０】バルヒマイシンの物理化学的性質およびス
ペクトル的性質を以下の表１に示す。
【００１１】
【表１】
【００１２】バルヒマイシンおよびその生理学的に耐容
性のある塩は、たとえば経口的に、筋肉内に、または静
脈内に投与できる。活性物質としてバルヒマイシンを含
有する医薬組成物も本発明の主題である。本発明の医薬
組成物は、上記化合物を、１種または２種以上の医薬的
に耐容性のある補助剤および／または賦形剤、たとえば
充填剤、乳化剤、滑沢剤、遮蔽フレーバー、着色剤また
は緩衝剤と混合し、適当な医薬剤形たとえば錠剤、コー
ト錠、カプセルまたは非経口投与に適当な懸濁液もしく
は溶液に変換することによって製造できる。補助剤およ
び／または賦形剤の例としては、トラガントゴム、乳
糖、タルク、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび
水を挙げることができる。非経口投与に適当な好ましい
剤形は水中懸濁液または溶液である。活性物質はビヒク
ルまたは希釈剤を用いないでそのまま、適当な剤形たと
えばカプセルとして投与することもできる。
【００１３】本発明の化合物またはその生理学的に耐容
性のある酸付加塩の適当な用量は、体重約６０kgの成人
で約０.１〜２０ｇ／日、好ましくは０.５〜４ｇ／日で
ある。
【００１４】投与は１個の単位剤形または一般的には多
数個の単位剤形によって行うことができる。１個の単位
剤形を用いる場合には、活性物質約５０〜４,０００m
g、好ましくは約５００〜２,０００mgを含有させること
ができる。
【００１５】本発明の特徴をさらに以下の実施例により
明らかにする。
【００１６】実施例１ 培養株Ｙ−８６,２１０２２の
土壌からの単離 (ａ) 栄養単離培地の組成 トーモロコシデンプン １０.０ｇ カゼイン １.０ｇ ペプトン １.０ｇ 酵母エキス １.０ｇ Ｋ2ＨＰＯ4 ０.５ｇ 寒天粉末 １３.０ｇ 脱イオン水 １.０ｌ pH ７.５
【００１７】(ｂ) 土壌平板培養および単離 インド、ヒマラヤ、Thamuの森林から採取した土壌１０
ｇを、２５０mlのエルレンマイヤーフラスコ中９０mlの
滅菌脱イオン水に加え、ロータリーシェーカー上で２時
間振盪した（２２０rpm）。この土壌懸濁液を１０倍ず
つ１０-5まで系列希釈した。最終希釈液から、懸濁液１
mlを滅菌したガラスペトリ皿（直径１５cm）の中央に置
き、ついでこれに、抗カビ剤としてアンホテリシンＢ
２５mcg／mlを補充した上記単離培地約５０mlを注ぎ、
４５℃に冷却し、プレートを完全に混合した。土壌懸濁
液と培地の混合物を放置して沈積させ、２８℃（±１
℃）で７日間インキュベートした。ペトリ皿を定期的に
観察し、増殖した微生物中から培養株番号Ｙ−８６,２
１０２２を単離した。
【００１８】実施例 ２ 培養株Ｙ−８６,２１０２２の維持 維持培地の組成 培養株番号Ｙ−８６,２１０２２は以下の培地上で維持
した。
【００１９】 麦芽エキス １０.０ｇ 酵母エキス ４.０ｇ グルコース ４.０ｇ 寒天粉末 １３.０ｇ 脱イオン水 １.０ｌ pH ７.０ 上記成分を加熱して完全に溶解したのち、試験管に分配
し、ついで１２１℃で２０分間滅菌した。試験管を冷却
し、傾斜位置で放置して固化させた。斜面寒天に、ワイ
ヤーループで、増殖させた培養株Ｙ−８６,２１０２２
号を線条接種し、２８℃（±１℃）で良好な増殖が観察
されるまでインキュベートした。良好に増殖した培養液
は冷蔵庫中に＋８℃で保存した。
【００２０】実施例 ３ 培養株Ｙ−８６,２１０２２の振盪フラスコ中での発酵
種培地の組成 グルコース １５.０ｇ 大豆ミール １５.０ｇ コーンスティープリカー ５.０ｇ ＣａＣＯ3 ２.０ｇ 脱イオン水 １０００ml pH ７.０ 上記の種培地を５００mlのエルレンマイヤーフラスコに
８０ml量ずつ分配し、２０分間オートクレーブ処理し
た。フラスコを室温に冷却し、ついで各フラスコに例２
の上述のよく増殖した培養株１白金耳を接種し、ロータ
リーシェーカー上、２４０rpm、２９℃（±１℃）で７
２時間振盪して、種培養株を得た。
【００２１】製造培地の組成 グリセロール １５.０ｇ 大豆ミール １０.０ｇ ＣａＣＯ3 １.０ｇ ＮａＣｌ ５.０ｇ ＣｏＣｌ2 ０.００１ｇ 脱イオン水 １０００ml pH ７.０ 製造培地を５００mlのエルレンマイヤーフラスコに６０
mlずつ分配し、１２１℃で２０分間オートクレーブ処理
した。フラスコを冷却し、ついで上述の種培養株を接種
した（１％ ｖ／ｖ）。発酵はロータリーシェーカー
上、２４０rpm、温度２９℃（±１℃）で６８時間行っ
た。
【００２２】抗生物質の産生は、ＨＰＬＣにより、また
既知の様式でのウエル拡散法を用いS. aureus 3066に対
する生物活性を試験することにより、定量された。収穫
後、培養培地を遠心分離し、バルヒマイシンを培養濾液
から、例４の記載のようにして単離し、精製した。
【００２３】実施例 ４ 培養株Ｙ−８６,２１０２２号の発酵槽中での培養振盪
フラスコ中での種培養の調製 実施例３の種菌用培地を、１ｌのエルレンマイヤーフラ
スコ中に１６０ml量分配し、２０分間オートクレーブ処
理した。接種菌体はこれらのフラスコ中で実施例３の記
載のように増殖させた。
【００２４】大規模発酵 製造培地の組成 グリセロール １５.０ｇ 大豆ミール １０.０ｇ ＣａＣＯ3 １.０ｇ ＮａＣｌ ５.０ｇ 脱イオン水 １００ml pH ６.８ １５０ｌのMarubishi発酵槽中１００ｌの製造培地を、
消泡剤 Desmophen ３０mlとともに、そのまま１２１℃
で２４時間滅菌し、２９°±１℃に冷却し、上述の種培
養３ｌを接種した。発酵は以下の条件で進行させた。
【００２５】 温度 ２９℃（±５℃） 撹拌 １１０〜１２０rpm 通気 ８０〜１００epm 収穫時間 ６９〜７２時間 抗生物質の産生はS. aureus 3066に対する生物活性でモ
ニタリングした。発酵を停止したとき、培養培地のpHは
６.０〜７.０であった。培養培地を収穫後、遠心分離
し、抗生物質バルヒマイシンを以下に記載するように培
養濾液から単離し、精製した。
【００２６】バルヒマイシンの単離および精製 実施例４で得られた収穫培地約１００ｌを遠心分離して
菌糸体から分離した。得られた培地濾液（８０ｌ、pH
６.５）を、水中５ｌのDiaionHP-20のカラムに通過させ
た。カラムを４０ｌの脱イオン水で洗浄すると、洗液は
無色となった。次に、カラムを１Ｍ ＮａＣｌ水溶液８
ｌ、ついで脱イオン水１０ｌで洗浄した。この過程を１
回反復した。次に、カラムを３０％ ＭｅＯＨ水溶液９
ｌで洗浄し、最後に７５％ ＭｅＯＨ水溶液５ｌで溶出
し、１ｌのサイズで分画を収集した。これらの溶出液中
のバルヒマイシンの存在は、メチシリン抵抗性微生物で
あるStaphylococcus aureus 3066に対するその活性でモ
ニタリングした。活性な溶出液を真空下４０〜４５℃で
約１ｌに濃縮し、凍結乾燥すると、粗製のバルヒマイシ
ン３８ｇから粉末として得られた。
【００２７】上述の粗製物質を次に、各１０ｇの３つの
バッチに分けて、床容量１.２ｌの６.５×５５cmガラス
カラムに充填したＲＰ−１８上中圧液体クロマトグラフ
ィー（ＭＰＬＣ）に付した。カラムは０.１％トリフル
オロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水２ｌ、ついで０.１％ＴＦ
Ａ含有水中５％アセトニトリル（４ｌ）、７.５％アセ
トニトリル（９ｌ）および１０％アセトニトリル（２
４.５ｌ）で溶出した。バルヒマイシンは５００mlサイ
ズの分画で収集され、in vitro抗生物質活性によってモ
ニタリングした１０％アセトニトリル溶出液中に溶出し
た。活性な溶出液を高真空下、４０℃で濃縮し、ついで
凍結乾燥すると、バルヒマイシン２.１ｇが淡黄色の粉
末として得られた。この過程３回で、粗製物質３０ｇか
ら計６.３ｇの半精製バルヒマイシンが得られた。
【００２８】このようにして得られた半精製バルヒマイ
シン６.３ｇを、各２.１ｇの３バッチで、床容量５００
mlの６.０×４５mmガラスカラムに充填したＲＰ−１８
上、ＭＰＬＣに付して最終的に精製した。カラムを、
０.１％ＴＦＡ含有の水１ｌ、ついで０.１％ＴＦＡ含有
の水中それぞれ５％および７.５％アセトニトリル２ｌ
および１.５ｌで洗浄した。バルヒマイシンは０.１％Ｔ
ＦＡ含有の水中１０％アセトニトリルで溶出させ、各２
５０mlの分画を、２２０mmで作動するＵＶ検出器および
in vitro抗生物質検定の両者によってモニタリングし
た。計８ｌの活性な溶出液を高真空下、４０℃で濃縮
し、ついで凍結乾燥すると、バルヒマイシンが白色粉末
の形のトリフルオロアセテート塩として６００mg得られ
た。半精製バルヒマイシン６.３ｇから精製バルヒマイ
シン１.８ｇが得られた。
【００２９】バルヒマイシンの生物学的性質 バルヒマイシンの抗菌活性を、各種細菌の増殖を阻止す
るのに必要なＭＩＣ値として表２に示す。
【００３０】
【表２】
【図面の簡単な説明】
【図１】バルヒマイシンの保持時間を示すチャート。
【図２】バルヒマイシンの1Ｈ ＮＭＲスペクトル図。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ１２Ｐ 21/00 Ａ６１Ｋ 37/02 //(Ｃ１２Ｎ 1/20 Ｃ１２Ｒ 1:01） (Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｒ 1:01） (72)発明者 マヘシユ・ビトハルバイ・パテル インド国ボンベイ400080．ムランド／ウ エスト．ビー・ピークロスロード２．１ ／ナンドジヤ (72)発明者 カルヤナプラム・ラージヤゴパラン・デ シカン インド国ボンベイ400080．ムランド／ウ エスト．エル・ビー・エス・マルグ．オ ツプジヨンソン．クリシユナクンジユ４ (72)発明者 エツラ・コテスワラ・サトヤ・ビジヤヤ クマル インド国ボンベイ400080．ムランド／ウ エスト．ダルガロード．ヘキストクオー ターズ ケイ−３ (72)発明者 ビマル・ナレツシユ・ガングリ インド国ボンベイ400071．チエンブー ル．セントラルアベニユー173 (72)発明者 ユルゲン・ブルームバハ インド国ボンベイ400006．ニランドリ. ネピーアンシーロード（番地なし) (72)発明者 ハンス−ヴオルフラム・フエールハーバ ー ドイツ連邦共和国イートシユタイン／タ ウヌス．トーマス−マン−シユトラ−セ ５アー (72)発明者 ヘルベルト・コグラー ドイツ連邦共和国デー−6233ケルクハイ ム／タウヌス．ブレスラウアーシユトラ ーセ39 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07K 2/00 C07K 14/195 C12P 21/00 A61K 38/00 C12N 1/20 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 放線菌種Ｙ−８６,２１０２２（ＤＳＭ
    ５９０８）により生産され、高分解ＦＡＢマススペクト
    ル法により測定したＭ＋Ｈ+測定値ｍ／ｚが1446.4204
    で、ＵＶmax（水）が208及び285nmで、分子式がＣ66Ｈ
    73Ｃｌ2Ｎ9Ｏ24である抗菌活性を有する化合物バルヒマ
    イシン又は医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載のバルヒマイシンを製造す
    るにあたり、放線菌種Ｙ−８６,２１０２２（ＤＳＭ５
    ９０８）、その突然変異株および／または変異株を、炭
    素および窒素源、無機養素塩ならびに微量元素を含有す
    る栄養培地中、好気的条件下に培養し、この化合物を培
    養培地から慣用方法で単離、精製する方法。
  3. 【請求項３】 培養は約２８〜３２℃の温度において、
    約６〜８のpHで行われる請求項２記載の方法。
  4. 【請求項４】 発酵は６８〜７２時間行われる請求項２
    または３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 発酵は液内発酵として行われる請求項２
    〜４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 請求項１記載の化合物を含有し、さらに
    医薬組成物の製造に慣用される補助剤および／または賦
    形剤を適宜含む抗菌剤。
  7. 【請求項７】 請求項１記載の化合物を生産する放線菌
    種Ｙ−８６,２１０２２（ＤＳＭ５９０８）。
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