JPH01242598A

JPH01242598A - 抗生物質ａ４２８６７誘導体

Info

Publication number: JPH01242598A
Application number: JP1015217A
Authority: JP
Inventors: Ernesto Riva; エルネスト・リバ; Pietro Ferrari; ピエトロ・フエラーリ; Maurizio Denaro; マウリツイオ・デナロ; Giovanni Cassani; ジヨバンニ・カツサーニ
Original assignee: Gruppo Lepetit SpA; Lepetit SpA
Current assignee: Gruppo Lepetit SpA
Priority date: 1988-01-28
Filing date: 1989-01-26
Publication date: 1989-09-27
Also published as: EP0326029A3; DE68918298T4; DE68918298T2; CA1337841C; ATE111919T1; US4908351A; ES2059572T3; IE890199L; GB8801899D0; DK32789D0; DK32789A; EP0326029A2; KR890012006A; DE68918298D1; EP0326029B1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリ：）　７
　（ｐｓｅｕｄｏａｇｌｙｃｏｎ）と命名された新規な
抗生物質、その製薬学的に許容し得る塩、抗生的質入４
２８６７からのその製造方法及び本発明の新規な物質を
含む製薬学的組成物に関する。

抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン及びその製薬
学的に許容し得る塩はグラム陽性バクテリアに対して殊
に活性である。

本発明の化合物を製造する際の出発物質である抗生物質
Ａ４２８６７は、ブタペスト条約（Ｂｕｄａｐｅｓｔ　
　Ｔ　ｒｅａｔｙ）の規定の下で１９８６年５月２３日
に寄託されたノカルジア属（Ｎ　ｏｃａｒｄｉａ）菌株
、ノヵルジアａニス・ビー（Ｎ　ｏｃａｒｄｉａ　　ｓ
ｐ、　）ＡＴＣＣ５３４９２のよって産生される抗生物
質である。これはヨーロッパ特許出願公告第２５４９９
９号に記載されている。

得られる物理−化学的データに基ずき且つ公知の物質の
構造式を参考にして、抗生物質Ａ４２８６７に次の式を
当てることができる：式中、Ａはそれぞれ式グルコース　　　　　ラムノース（σアノマー）のグルコースの１単位及びｄ−ラムノースの１単位のジ
サッカリド残基を表わし、モしてＢは式％式％）のβ−バンコサミン単位を表わす。

当該分野に精通せる者にとっては明らかな如く、環４を
含む部分と環５を含む部分とに関するペプチド結合は互
変異性体型（−Ｃｏ−ＮＨ−）で存在することができる
。本明ｍ書においては、従つて、また上記式Ｉはその互
変異体性も包含するものとする。

抗生物質Ａ４２８６７ブソイドアグリコンの物理−化学
的特性：Ａ）次の吸収極大を示す紫外線吸収： λｍａｘ（ｎｍ）ａ）　０．ＩＮ　　ＨＣＱ　　　　　　　２７９Ｃ）リ
ン酸塩緩衝剤ｐＨ７，４２７９Ｂ）次の吸収極大を示すヌジヨール・マル（ｎｕｊｏｌ
　ｍｕｌｌ）における赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−１
）：３７００−３１００，３０００−．２８００　（ヌジヨ
ール）；　１６５０　ｉ　１５９０　；　１４６０　（
ヌジヨール）；１３７５（ヌジヨール）；１３０５；１
２４０；１２１０；１１６０；１１３０；１０６０；１
０１０；９５０；８７０；８３５；７．２０（ヌジヨー
ル）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ　（０，００ｐｐｍ）を用い
て、ＤＭＳＯｄｉ　（ヘキサデユーテロジメチルスルホ
キシド）中にて記録した２５０ＭＨｚ［ブルーカー・イ
ンスツルメント（Ｂ　ｒｕｋｅｒ　　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍ
ｉｎｔｓ）　］で次のシグナル（ｐｐｍ）群を示す１Ｈ
−ＮＭＲスペクトル、（δ＝ｐｐｍ）　　：糖部分：１．２２、ｄ　［ＣＨ３−（ＣＨ）］；　１．５０、ｓ
［ＣＨｘ−Ｃ（ＮＨｚ）ｌｉ　２−２５、ｍ［ｃ　Ｈｚ
　　（ＣＨ）］　；３．６０、ｍ　［ＣＨ−（ＣＨ３）
］；　４．９０、ｄ（芳香族プロトン）心部分：ＣＨ。

０．０９、ｄ及び０．９４ｄ［（ＣＨ）ｌ；ＣＨ。

１．７４、ｍ　［ＣＨ（ＣＨｓ）ｚ］　；ＣＨ１．６０、ｍ［ｃＨｚ（）］；ＣＨ２，３２、ｓ［ＣＨｓ　　（ＮＨ）］；　２．４９、Ｓ
（溶媒ＤＭＳＯｄｓ）；　３．３５、ｂｒ［Ｈｚｏ］；
　４．２３−６．３５［芳香族及びペグチド性ＣＨ’ｓ
ｌ；６．３５−９．５０［芳香族ＣＨ’ｓ、ペプチド性
ＮＨ’ｓ及びフェノール性ＯＨ’ｓ］Ｓ−単一線；ｄ−二重線；ｍ−多重線Ｈｂｒ＝巾広いＤ
）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の抗
生物質Ａ４２８６７　（Ｒｔ−８，４５分）に関する保
持時間（Ｒｔ）　２．８８　：カラム：ウルトラスフイ
ア（Ｕ　Ｉｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　０ＤＳ（５，ｕｍ）
アルテックス（Ａ　１ｔｅｘ）　　［ベックマン（Ｂｅ
ｃｋｍａｎ）　］　４．６ｍｍ　（内径）Ｘ２５０ｍｍ
プレカラム：３ｃｍブラウンリー・ラブダ（Ｂ　ｒ。

ｗｎｌｅｅ　　Ｌａｂｓ）　ＲＰ　ｌ　８　（５μｍ）
溶離剤：Ａ）ｐＨ６，０に調節した（　２−５　ｇｒ／　ｆ２）
　Ｎ　ａＨｘＰＯ，／ＣＨ３ＣＮ、９８　：　２　（ｖ
／ｖ）Ｂ）ｐＨ６，０に調節した（　２．５　ｇｒ／Ｑ
）　ＮａＨＰＯ，／ＣＨ，ＣＮ、３０　：　７０　（ｖ
／ｖ）溶離方法＝４０分間でＡ中のＢの５％から６０％
までの直線勾配溶離流速：１．３ｍ１２／分Ｕ、Ｖ、検出器：２５４ｎｍ内部基準：抗生物質Ａ４２８６７　（Ｒｔ＝８．４５分
）Ｅ）１分子当り１個の塩素原子を示す元素分析Ｆ）ニュ
ーフレア・オーバーハウザー（Ｎｕｃｌｅａｒ　　Ｏｖ
ｅｒｈａｕｓｅｒ）効果（空間を介して相極子カップリ
ング）及び化学結合を介してのスカラー・カップリング
に基ずき、実際に；ａ）スカラー・カップリングに基ずき、プロトン２ｂ（
式Ｉ参照）が２ｆによるメタカップリングのみを示し、
オルトカップリングを示さぬ：　（次の相極子カップリ
ングに基すき、プロトン２ｂは環２にあり、環６にはな
い：　２ｂ−Ｚ’２　；　２ｂ　−（ｚ２）ＯＨ）；（
Ｚ２）ＯＨ→ｚ’２　；　ｚ’２−ｘ２）ｂ）スカラー
・カップリングに基すき、プロトン６ｂ（式■参照）は
プロトン６ｃによるオルトカップリングを示す（相極子
カップリング６ｂ→６Ｃ；Ｚ６−６ｂ；　ｚａ−Ｘ６）ことにより、分子の塩素原子が環２にあり、環６にない
ことを示す２Ｄ　　１Ｈ−ＮＭＲＮＯＥＳＹＰＨ分析Ｇ）約１２５１（式Ｃ６゜Ｈ６１Ｎ　＊Ｏ、、ＣＱ＋　
Ｈに・対する理論クラスター・イオン・ピークは１２５
０〜１２５５範囲、平均１２５１．６８）でＭ＋Ｈ＋を
有する高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトル：ＦＡ
ＢスペクトルはＶＧ７０−２５０装置、衝撃ガス、キセ
ノン；ビーム・エネルギー８ＫｅＶ；加速電圧６ＫＶ；
マトリックス、チオグリセリン−グリセリン、２：ｌＨ）塩を生成し得る酸及び塩基性官能基。

上記データに基ずさ且つ公知の抗生物質の構造式を参考
にして、このものを次の式に仮に当てることができる：＋　　　　　　Ｏ℃ 式中、Ｂは上に定義したとおりである。

その類似性にかんがみて、本説明及び特許請求　　１の
範囲において、本発明の化合物の生物学的特性　　１を
扱う際に、またその分子内塩並びにその塩基及び酸付加
塩を含むものとする。

抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンは、溶媒中で
強酸の存在下において行う調節された酸加水分解によっ
て抗生物質Ａ４２８６７から製造される。

反応温度は好ましくは４０℃乃至１１０℃間、最も好ま
しくは８０°Ｃ乃至１００°Ｃ間であり、約９０℃が最
も好ましい反応温度である。

反応時間は特定の反応条件に応じて変わる。

一般に、反応時間は１時間乃至１２０時間である。

しかしながら、反応過程をＴＬＣまたはＨＰＬＣによっ
て監視し得るために、当該分野に精通せる者には、出発
物質の加水分解が完了したとみなす時点及び回収方法を
開始させ得る時点を決定することが可能である。

強酸の典型的な例は鉱酸または強有機酸、例えばハロゲ
ン化水素、例えば塩化水素、臭化水素及ブヨウ化水素、
リン酸、硫酸、ハロ酢酸、例えばトリクロロ酢酸、トリ
フルオロ酢酸、′クロロジフルオロ酢酸等である。

適当な有機溶媒はａ）該溶媒が少なくとも出発物質を溶解し得ること；ｂ）得られた生成物を分離するか、または普通の方法に
従って反応混合物から分離することができ、そしてＣ）いずれの場合にも、溶媒反応過程を不都合に干渉し
ない溶媒である。

該有機溶媒の例はプロトン性または非プロトン性溶媒、
例えば（Ｃ＋〜Ｃ４）アルキルスルホキシド、例えばジ
メチルスルホキシド及びジエチルスルホキシド、（ＣＩ
−０４）アルキルホルムアミド、例えばジメチルホルム
アミド、ジエチルホムアミド、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン及び、勿論、選んだ酸と適合し得る同様な溶媒
である。

一般に、加水分解は限定された量の見ず、例えば反応混
合物の０．１〜１０％（ｗ／ｗ）の存在下において行わ
れる。この水の量は明らかに出発物質、溶媒及び／また
は試薬にすでに存在し得るか、或いは、必要に応じて、
この目的のために加えることができる。

本発明の方法の好ましい具体例は８０℃乃至１００°Ｃ
間の温度でジメチルスルホキシド／希塩酸の混合物を使
用することである。典型的には、ジメチルスルホキシド
／希塩酸の混合物の比は８：２〜９．５　：　０．５で
ある。好ましい酸濃度は０゜ＩＮ塩酸である。

上記方法に従って得られる抗生物質Ａ４２８６７ブソイ
ドアグリコンを、必要に応じてまたは必要ならば、それ
自体公知の方法に従って、好ましくはクロマトグラフィ
ー、例えば液／液クロマトグラフィー、フラッシュクロ
マトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー及びアフ
イニテイクロマトグラフイーによって更に精製すること
ができる。

アフイニテイクロマトグラフイーを用いる場合、好まし
い吸着剤はヨーロッパ特許出願公開第１２２９６９号に
記載された如き固定したＤ−アラニル−Ｄ−アラニンで
ある。アガロース−６−アミツカブロニルーＤ−アラニ
ル−Ｄ−アラニンが殊に好ましい。溶離剤混合物は水性
緩衝剤及び塩水溶液または水性塩基の混合物である。

好ましい溶離剤は揮発性塩基の溶液、例えばアンモニア
水であり、最も好ましくは約１．５％アンモニア水であ
り、一方、好ましいすすぎ液はｐＨ６，０のリン酸塩環
境剤である。

また、抗生物質Ａ４２８６７ブソイドアグリコンを、官
能化したポリスチレン、アクリルまたはポリデキストラ
ンマトリックスを含む強または弱アニオン樹脂によって
更に精製することができる。

弱アニオン交換樹脂の例は次の商標で市販されているも
のである：ダウエックス（Ｄ　ｏｗｅｘ）　Ｍ　Ｗ　Ａ
　−１またはＷＧＲ［ダウケミカル（Ｄ　ｏｗ　　Ｃｈ
ｅｍｉｃａｌ）１、アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔ
ｅ）　　Ｉ　ＲＡ　−７３［ローム・アンドｅ　ハース
（Ｒｏｈｍ　　ａｎｄ　　Ｈａａｓ）］　、］ＤＥＡＥ
−セファデックス　５　ｅｐｈａｄｅｘ）［ファーマシ
ア（ｐ　ｈａｒｍａｃｔａ）　］　ｏ本発明に従って使
用し得る強アニオン交換樹脂の例には次の商標名で市販
されているものである：Ｄｏｗｅｘ　　ＭＳ４へ　−１
％　　　５ＢＲＮ　　　５ＢＲ−Ｐ　　　（Ｄｏｗ　　
　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ　　Ｉ　
Ｒ−９０４（Ｒｏｈｍ　　ａｎｄ　　Ｈａａｓ）及びＱ
　Ａ　Ｅ　−Ｓ　ｅｐｈａｄｅｘ　（Ｐ　ｈａｒｍａｃ
ｉａ）　。

これらの残渣から抗生物質の溶離は電解質の水溶液、例
えば水または水及び水混和性有機溶媒、例えば低級アル
コール（例えば（Ｃ＋〜Ｃ４）アルカノール）または低
級アルキルケトン（例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、等）の混合物中のナトリウムまたはカリウムヒドロ
クロライドの直線勾配溶離剤混合物によって行われる。

更に精製を望むかまたは必要とする場合、精製を分取Ｈ
Ｐ　Ｌ　Ｃによって有利に行うことができる。

この場合に吸着剤として、逆相用シリカゲルを用い、一
方、移動相はこの分野において普通に用いられるもの、
例えば水性緩衝剤及び有極性有機溶媒の混合物である。

好ましい水性緩衝剤はリン酸ナトリウム緩衝剤であり、
一方、有利に使用し得る好ましい有極性有機溶媒はアセ
トニトリルである。

抗生物質Ａ４２８６７ブソイドアグリコンは酸及び塩基
性官能基を有し、分子内塩を精製するほかに、適当なｐ
Ｈ条件下で、普通の方法に従って有機及び無機の相手イ
オンによって塩を生成することができる。

本発明の化合物の典型的且つ適当な酸付加塩には有機酸
及び無機塩の双方、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸
、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、乳酸、マレイ
ン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パモイン酸
、粘液酸、グルタミン酸、ショウノウ酸、グルタル酸、
グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ラウリン酸、ステア
リン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸
等との標準反応によって生成した塩が含まれる。

塩基の典型的な例は次のものである：アルカリ金属また
はアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ
ウム、水酸化バリウム：アンモニア並びに脂肪族、脂環
式または芳香族有機アミン、例えばメチルアミン、ジメ
チルアミン、トリメチルアミン、及びピコリン、本発明の「非−塩」化合物の対応する付加塩への転化及
びその逆、即ち、本発明の化合物の付加塩の非−塩型へ
の転化は通常の技術範囲内であり、そして本発明に包含
される。

例えば抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンは、そ
の非−塩型を水性溶媒に溶解し、そして選んだ酸または
塩基のややモル過剰量を加えることにより、対応する酸
付加塩に転化することができる。

非−塩が可溶性である溶媒に目的の塩が不溶性である場
合、選んだ酸または塩基の化学量論的量またはややモル
過剰量の添加後、非−塩型の有機溶媒から濾過によって
塩を回収する。

非−塩型を、水性溶媒に溶解した対応する酸または塩基
から、非−塩型を遊離させるために中和することによっ
て、製造することができる。

中和に続いて、過剰量の酸または塩基の除去を必要とす
る場合、普通の脱塩法を用いることができる。

例えばシラン化したシリカゲル、非官能化したポリスチ
レン、アクリル及び調節された細孔径のポリデキストラ
ン樹脂（例えばＳ　ｅｐｈａｄｅｘ　　Ｌ　Ｈ２Ｏ）ま
たは活性炭におけるカラムクロマトグラフィーを有利に
用いることができる。望まぬ塩を水溶液で溶離した後、
水及び有極性または非極性有機溶媒の混合物の直線勾配
溶離法または段階勾配溶離法を用いて、例えばアセトニ
トリル／水の５０　：　５０からアセトニトリル約１０
０％までを用いて所望の生成物を溶離する。

当該分野において公知の如く、有利な精製法として、製
薬学的に許容し得る酸（または塩基）或いは製薬学的に
許容し得ぬ酸（または塩基）による塩生成法を用いるこ
とができる。生成させ、そして単離した後、抗生物質Ａ
４２８６７プソイドアグリコンを対応する非−塩型また
は対応する製薬学的に許容し得る塩型に転化することが
できる。

本発明の化合物の抗バクテリア活性（Ｂｎｔｉｂａｃｔ
ｅｒｉａｌ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を試験管内で異なる
微生物培養において標準希釈試験によって立証すること
ができる。

ＭＩＣ（最少抑制濃度）測定に対する培養媒質及び増殖
条件は次のとおりであるニブドウ球菌属（ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｉ）　、大便連鎖球菌（ｓｔｒｅｐ、　ｆ
ａｅｃａｌｉｓ）及びダラム陰性バクテリア［大腸菌（
Ｅ　５ｃｈｅｒｉｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ）　］に対して
、等感作試験（Ｉｓ。

５ｅｎｓｉｔｅｓｔ）汁［オキソイド（Ｏｘｏｉｄ）　
］、２４時間；他の連鎖法菌種（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃ
ｃａｌ　　５ｐｅｃｉｅｓ）に対して、トッド−ヒユー
イツト（Ｔ　ｏｄｄ　−Ｈｅｗｉｌｌ）汁［デイフコ（
Ｄｉｒｃｏ）　］　、２４時間；淋菌（Ｎ　ｅｉｓｓｅ
ｒｉａ　　ｇｏｎｏｒｒｈｏａｅ）に対して、ＧＣＣペ
ース（Ｄｉｒｃｏ）　＋　１％イソビタレツクス［Ｉ　
５ｏｖｉｔａｌｅｘ（ＢＢＬ）　］　、４８時間、ｃｏ
２に富んだ雰囲気下；インフルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐ
ｈｉｌｕｓ　　ｉｎｆ　１ｕｅｎｚａｅ）に対して、プ
レイン・ハート（ＢｒａｉｎＨｅａｒｔ）汁（Ｄ　１ｒ
ｃｏ）　＋１％サツプルメント（Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ
）　Ｃ（Ｄｉｆｃｏ）　、４８時間；ウレアプラズマ・
ウレアリテイカム（Ｕ　、　ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍ）
に対して、エバンス（Ｒ、Ｔ　、　Ｅ　ｖａｎｓ）及び
テイラーロビンソン（Ｄ　、　Ｔ　ａｙｌｏｒ　−Ｒｏ
ｂｉｎｓｏｎ）　　［ジャーナル・オン・アンテイミク
ロビアル・ケモセラピイ（Ｊ　、　Ａｎｔｉｍｉｃｒｏ
ｂ、　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、）　４．５７］における如
く、補足物によるＰＰＬＯ汁、２４時間。培養と３７°
Ｃで行った。接種物は次のとおりであった：　Ｕ　、　
ｕｒｅａｌｙｔｉｃｕｍに対して約１０’色素−変化単
位／ｍＩ２；他の肉汁希釈ＭＩＣに対して約１０’〜１
０’集落形成単位／　ｍＱ。

ある微生物に対する最少抑制濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ１μｇ／
　ｍ（２）を次の第１表に示す。

まＩ−本発明の化合物の抗微生物活性（ａｎｔｉｍｉｃ
ｒｏｂｉａｌ　　ａｃｔｉｖｉｔｙ）をマウスにおける
実験的敗血症で確認した。

対照及び処置群には体重１８〜２２ｇの１０匹のＣＤ−
１マウス［チャールス・レバー（Ｃｈａｒｔ６ｓ　　Ｒ
１ｖｅｒ）　］　を用いた。無菌のペプトン化した塩水
でＳ、　ｐｙｏｇｅｎｅｓ　　Ｃ２０３（Ｌ　４９）の
−夜培養物を希釈して調製したバクテリア懸濁液０゜５
ｍ０．をマウスに腹腔内感染させた。未処置動物が４８
時間以内に敗血症で死ぬように、接種物全調節した。試
験化合物を、感染直後に、皮下投与した。７日日に、ｍ
ｇ／ｋｇにおけるＥＤ、。を、各投薬量で存在している
動物の百分率から、スペルマン（Ｓ　ｐｅａｒｍａｎ）
及びキルバー（Ｋ　ａｒｂｅｒ）　　［フインネイ（Ｄ
　、　　Ｊ　、　Ｆ　１ｎｎｅｙ）、［スタテイステイ
カル・メソッヅ・イン・バイオロジカル・アッセイ（“
Ｓ　ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　Ｍｅｔｈｏｄｓ　　ｉｎ
　　Ｂ　ｉｏｌｏｇｉｃａｌＡ　５ＳａＹ”　）　ｓ　
グリフイン（Ｇｒｉｆｆｉｎ）　、５２４頁、１９５２
）の方法によって計算した。

一般に、抗バクテリア処置に対して、抗生物質Ａ４２８
６７ブソイドアグリコン並びにその無毒性の製薬学的に
許容し得る塩またはその混合物を異なる径路、例えば局
部的または非経腸的に投与することができる。一般に、
非経腸投与が好ましい役、チ径路である。

注射用組成物は、油性まｔ、−は水性賦形剤中の懸濁液
、溶液、または乳液の形態であることができ、そして補
助剤、例えば懸濁剤、安定剤及び／またはけ分散剤を含
ませることができる。

また、活性成分は粉末状態であることができ、これに適
当な賦形剤、例えば無菌の水を加えて、使用時に再構成
することができる。

投与径路に応じて、本化合物を種々な投与形態に調製物
化することができる。

ある場合には、本発明の化合物を経口投与のために腸溶
皮投与形態に調製物化することができ、該調製物を当該
分野において公知の如＜１７．て製造することができる
［例えば［レミントンズ・ファーマシューテイカル・ザ
イエンシイズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　　５ｃｉｅｎｃｅｓ”　）　、第
１５版、１６１４頁、マツグ・パブリシイシング・カン
バニイ（Ｍａｅｋ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍ
ｐａｎｙ）、イーストン、ペンシルバニア（Ｅ　ａｓｔ
ｏｎ、　Ｐ　ｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）　、Ｕ　Ｓ　Ａ
参照］。

この腸溶皮投与形態は特に、胃を通って変化せずに、腸
管内で抗生物質の吸収が殊に好ましい場合である。

投与する活性部質の利用は種々な因子、例えば処置する
患者の大きさ及び症状、投与径路及び回数、並びに含ま
れる原因剤（ｃａｕｓａｔｉｖｅ　　ａｇｅｎｔ）に依
存する。

本発明の抗生物質及びその生理学的に許容し７得る塩は
、一般に患者の体重１ｋｇ当り活性成分約０゜５乃至５
０ｍｇ間の１日当りの投薬量で有効であり、随時この量
を１日に１〜４回に分けて投与してもよい。

殊に望ましい組成物は約１００〜５０００　ｍｇ／単位
を含む投与単位として製造された組成物である。

注射に適する賦形剤の典型的な例は次のものである：注
射用水、リンゲル液、０．９％塩及び５％デキストロー
ス。

静脈内注射に対して、賦形剤中の抗生物質の適当な濃度
は約５％乃至１０％間である。投与単位に対する他の適
当な調製物は密封した薬びん、プラスチックの小袋、無
菌のゴム栓をした薬びん等である。

加えて、本発明の抗生物質を局部用調製物、例えば溶液
、クリームまたはローションに調製物化することができ
る。有利には、これらの調製物には活性成分０．１−１
５％（ｗ／ｖ）を含ませる。

薬剤としてのその活性のほかに、抗生物質Ａ４２８６７
プソイドアグリコンまたはその許容し得る塩を動物生長
促進剤として用いることができる。

この目的のために、本発明の化合物を適当な飼料として
経口的に投与する。使用する正確な濃度は、飼料の正常
量を消費する場合、生長促進有効量で活性剤を与えるた
めに必要な濃度である。

動物飼料に本発明の活性化合物の添加は、好ましくは活
性化合物の有効量を含有する適当な飼料予備混合物を製
造し、そしてこの予備混合物を完全飼料に配合すること
によって行われる。

また、中間濃厚物または活性成分を含む飼料補助剤を飼
料中に配合することができる。

かかる飼料予備混合物及び完全飼料を製造し、そして投
与し得る方法は参考図書に記載されており　［例えば「
アプライド・アニマル・ヌートリション」　（“Ａｐｐ
ｌｉｅｄ　　Ａｎｉｍａｌ　　Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ”）
、ダブリュー・エイチ・フリートマン・アンド・カンパ
ニー（Ｗ、　Ｈ，Ｆｒｅｅｄｍａｎ　　ａｎｄ　　Ｃｏ
、）　、サンフランシスコ（Ｓ、　Ｆｒｎｃｉｓｃｏ）
　、ＵＳＡｓ　　１９６９、または「ライブストック・
フィーダ・アンド・フィーディング」　（“Ｌ　１ｖｅ
ｓｔｏｃｋ　　Ｆ　ｅｅｄｓａｎｄ　　Ｆ　ｅｅｄｉｎ
ｇ”）、オー・アンド・ビー・ブツクス（Ｏａｎｄ　　
Ｂｏｏｋｓ）　、カルバリス（Ｃｏｒｖａｌｌｉｓ）　
、オレゴン（Ｏｒｅｇｏｎ）　、Ｕ　Ｓ　Ａ、　　１９
７７）］、そして、これを本明細書に参照として加える
。

抗生物質Ａ４２８６７の物理−化学的特徴Ａ）次の吸収
極大を示す紫外線吸収スペクトル：λｍａｘ（ｎｍ）ａ）０．ｌＮ　　ＨＣＱ　　　　　　　　　　２８２ｂ
）水　　　　　　　２８２Ｃ）リン酸塩緩衝剤ｐＨ７，４２８２２６５（ショルダー）Ｂ）次の吸収極大を示す赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−
１）　：３７００−３１００．３０００−２８００　（ヌジヨー
ル）；１６５０；１５８０．１４６０　（ヌジヨール）
；１３７５（ヌジヨール）；１３００；１２３５；１２
１０；１１６０；１１３０；１０６０；１０２５；１０
００；９７０；８４０；７９０−７００；７２０　（ヌ
ジヨール）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ　Ｃｏ−００ｐｐ
ｍ）を用いて、ＤＭＳＯｄａ　（ヘキサデユーテロジメ
チルスルホキシド中にて記録した５００ＭＨｚで次のシ
グナル（ｐｐｍ）群を示す１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、（
δ＝ｐｐｍ）：ｄ＋　　０．９０；Ｒ１１−０６；Ｖａ　　１．２３；
ＶＢ２．５２　　；Ｃ＋　　１．６２　；ｂ＋　　１．
７６　　；　Ｖｚ、Ｖ２’　〜２．３０　；ａｔ（Ｎ　
　ＣＨｓ）２．３８　；　Ｒａ　　３．１２　；Ｘｌ、
Ｒ３，Ｖａ　　３．１０−３．５０　；　Ｖｓ　　３．
６０　；Ｒｚ　　３−７９　；ｘｓ、Ｒｓ　　４−２２
　；Ｘ７　４−５１　　；Ｘｓ４．７５　；Ｖｌ　　４
−８８　　；　Ｒｔ　　４．９６：ｘｚ　　５．０２；
！ｓ、ｚｓ　　５．１２　；Ｚ’ｚ　　５．２２　；　
　４ｆ　　５．３３　　；　４ｂ５．５３　；　（Ｚり
ＯＨ５，８８；　７ｆ　　６−２３　ｉＸ＊６−３４　
　；　７ｄ　　６．４１　　；ｈ　　６．６２　　；　
５ｃ、ｗｍ　　６゜７６　；５ｆ　　６．８４　；　６
ｃ　　７．１２；５ｂ　　７．１５　；２ｂ　　７．２
６　；ｖｓ、ｈ　　７−３２　；６ｂ　　７−５０　；
１４８．１５　；ｗｙ　　８．４５　；　７ｃ　　９．
１０　；　５ｄ、ｅ＋　　９゜３２；７ｅ９．３９；Ｄ）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の
バンコマイシン（Ｖ　ａｎｃｏｍｙｃｉｎ）　、　ＨＣ
Ｑ［パンコシン、エリ・リリ４　（Ｖａｒｌｃｏｃｉｎ
、　ＥｌｉＬｉｌｌｙ）　、　Ｒｔ　　９．９６分］に
関する保持時間（Ｒｔ）　０．６６５　：カラム：ウルトラスフイアＯＤＳ　（５μｍ）アルｊ・
ソクス（ベック′１ン′）４．６ｍｍ（内径）×２５３
ｍｍブレカラム：ブラウンリ〜・ラブズＲＰ１８（５μｍ）溶離剤Ａ：ＣＨ３ＣＮ　　　　　　　　　　　２％工（
２，５ｇ／４）ＮａＨ２ＰＯａ”ＨｚＯ９８％］ｐＨ６
，０に調節した（２．５ｇ／ｆｆ）Ｎ　ａＨ２Ｐ　Ｏ４−Ｈ２０３０％
」ｐｌ（６−０に調節した溶離：４０分間で溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５％から６０
％までの直線勾配溶離流速：１．６ｍ０．７分ｔＪ、Ｖ、検出器：２５４ｎ、ｍ内部基準：バンコマイシン・ＨＣＱ（Ｒｔ＝９．９６分）（パンコシン、エリ・リリイ）Ｅ）元素分析、試料を不活性雰囲気下にて約１４０°Ｃ
であらかじめ乾燥した後、およそ次の百分率組成（平均
）を示す二炭素５３．３％：水素５゜９９＜；窒素７ｏ
８５％；塩素（総）４．４１％；塩素（イオン性）２．
２２％：空気中にて９００°Ｃでの無機残渣：０．８７
５％Ｆ）過剰量の水性ＨＣ１２をあらかじめ加えた試料を０
００５Ｎ水性に、　ＯＨで滴定した際、水中の酸−塩基
滴定プロフィール、３．２．７．１及び８゜３でｐＫａ
値を示すＧ）次のクロマトグラフ系においてＲｒ値０．５ｐｉ４
６．０に調節した水性ＮａＣＱ（８７，５ｇ／１２）：
水性ＮａＨ、Ｐ　Ｏ、（０，５ｇ／Ｑ）の混合物、及び
アセトニトリル、７０：３０逆相シラン化したシリカゲルプレート（ＲＡ−１８Ｆ２
Ｂ４）使用視覚化ニーＵ、Ｖ、線、２５４ｎｍ −ポーリイ試薬（Ｐ　ａｕｌｙ　　Ｒｅａｇｅｎｔ）　
、即ちジアゾ化したスルファニル酸で黄色［ジャーナル
・オン・クロマトグラフィー（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
、　２０．１７１　（１９６５）、Ｚ、ｒ’ｈｙｓｉｏ
１．　　Ｃｈｅｍ、　　２９２．９９、　（１９５３）
］−最少デビス（Ｄ　ａｖｉｓ）媒質における枯草菌（
Ｂ　、　５ｕｂｔｉｌｉｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ６６３３を用
いるバイオオートグラフィー（Ｂ　ｉｏａｕｔｏｇｒａ
ｐｈｙ）Ｈ）１５６０でＭ十夏］″）ピークを示すＦＡ
Ｉ３−ＭＳスベク］・ルから計算した分子置駒１５５９
゜図面の簡単な説明：第１図は上記の条件下での抗生物ｆｆＡ４２８６７プソ
イドアグリコンのＵ、Ｖ、スペクトルに関する。

殊に、記号は次のとおりである：・・・・・・・・・・・・・・・はＱ　、　ｌ　Ｎ　　
ＨＣＱ中での分析を示す＋−は水中での分析を示す１−−一はリン酸塩緩衝剤ｐＨ７，４中での分析を示す一書一　は０　、１．　Ｎ　　Ｋ　ＯＨ中での分析を示
す第２ｒｌ！Ｊは上記条件下での抗生物質Ａ４２８６７
ブソイドアグリコンの１．Ｒ，スペクトルに関する。

第３図は上記の条件下での抗生物ｆｆＡ４２８６７プソ
イドアグリコンの１Ｈ−スペク１−ルに関する。

第４図は上記の条件下での抗生物質Ａ４２８６７の’Ｉ
（−ＮＭＲスペクトルに関する。各シグナル上の文字は
それに示した帰属を表わす。

製造例１抗生物質Ａ４２８６７の産生有機体（Ｎｏｃａｒｄｉａ　　ｓｐ、　ＡＴＣＣ５３４
９２）を産生する原液培養物でオートミール寒天領斜上
に筋をつけ、２８℃で２週間培養した。

増殖した菌株の１杯の白金耳量を、デキストロース２．
０％、大豆粉０．８％、酵母エキス０．２％、ＮａＣＱ
ｏ、１％及びＣａＣＯ３０−４％からなる種媒質１００
ｄを含む容量５００−のエルレンマイヤーフラスコに導
入し、該媒質のｒ＋Ｈを無菌にする前に７．３に調節し
た。このフラスコを回転振撮機で２８℃にて７２時間培
養した。次に培養物の部分標本１００ｍαを、同一種媒
質４１２を含むびん発酵器に接種し、培養を約９０　Ｑ
　ｒｐｒｎで撹拌し且つ空気１１２／分で通気しながら
、２８°Ｃで・１８時間培養した。

種培養物４１２を同一種媒質と同一の組成を有する発酵
媒質２００ｍαを含むびん発酵器に接種後、発酵を約２
５０　ｒｐｍで撹拌し且つ空気ＩＱ／分で通気しながら
、９６時間行った。

抗生物質活性を最小デビス（Ｄａｖｉｓ）媒質で培養し
たＢ、　５ｕｂｔｉｌｉｓを用いて微生物学的評価分析
によって監視した。

製造例２抗生物質Ａ４２８６７の回収製造例１に述べた如くして得られた全体の発酵汁（４０
０（２）を回転濾過機で、濾過助剤［ヒフ０−フロマ’
　（Ｈｙｆｏｌ　−Ｆ　ｌｏｍａ＠）　］を用いて濾過
した。濾過した汁を２Ｎ塩酸でｐＨ７，５に調節し、前
もって膨潤させたＤ　−Ａ　ｌａ　−Ｄ　−Ａ　ｌａ−
アミノ−カプロイル−セファロース−４Ｂ改質したマト
リックス（ヨーロッパ特許出願公開公報第１２２９６９
号に記載された如くして製造したもの）１０００ｍ（ｌ
に加え、わずかに撹拌しながら一夜放置した。

樹脂を濾過によって回収し、５％（ｗ／ｖ）ＮａＣＣを
含むｐＨ７，５の０．５　（Ｗ／Ｖ）　ＨＣＱ　−Ｔｒ
ｉｓ緩衝剤約１０Ｑ１次に水（４Ｘ５Ｑ）で洗浄し、汁
をすてた。

樹脂に選択的に結合した生成物を１．５％（Ｗ／Ｖ）水
酸化アンモニウム（４Ｘ５Ｑ）で溶離し、減圧下でｎ−
ブタノールと共に共沸蒸留によって少容量（約１８００
＋Ｊ）に濃縮した。

濃縮した水溶液を凍結乾燥し、粗製の抗生物質Ａ４２８
６７　（７５，６ｇ）が得られた。

製造例３粗製の抗生物質Ａ４２８６７の精製製造例２の方法に従って得られた粗製の抗生物質Ａ４２
８６７（７５ｇ）を、２Ｍ塩化ナリトウムを含む水２Ｑ
に溶解し、Ｏ，ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７，５
に調節し、次に濾過した。

２Ｍ塩化ナトリウム及びトライトン（Ｔ　ｒｉｔｏｎ）
１００［ベーカ−（Ｂ　ａｋｅｒ）級］０．６ｍ１２を
含むｐＨ７５の０．０４Ｍホウ酸塩緩衝剤で前もって平
衡させた予備膨潤させたＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ　−６
−アミノ−カプロイル−セファロース−４Ｂ改質したマ
トリックス（ヨーロッパ特許出願公開第１２２９６９号
に記載されＩ；如くして製造したもの）の１０００ｍｇ
カラム（０，ＬＸＯｏｌｍ）に、上記の濾液を５００　
ｍＭ／時で加えた。

カラムを５００　ｍＱ／時の流速で８Ｍウレア（ｐＨ７
，５）８Ｑで、次にｐＨｌ　Ｏで水性ＮａＯＨ７０Ｑで
洗浄し、各１０００ｎｃ１２のフラクションを捕集した
。

これらのフラクションを寒天ディスク分析によって、Ｂ
、　５ｕｂｔｉｌｉｓ培養において評価分析し、不活性
であるフラクションをすて、一方、活性な７ランシヨン
（この場合、７ランシヨン６３〜７０）を合液し、ｎ−
ブタノールとの共沸蒸留によって減圧下で少容量に濃縮
し、凍結乾燥し、抗生物質Ａ４２８６７（４ｇ）を得た
。

製造例Ａ抗生物質Ａ４２８６７の生成及び脱塩製造例３の方法に従って得られた抗生物質Ａ４２８６７
　３．７ｇをリン酸二水素ナトリウム−水和物（２，５
ｇ／Ｑ）及びアセトニトリル（９１：９）７０ｍｆｆｉ
に溶解し、そして濾過した。

コノ濾液ＩＱｍｆｆを、ｌＯＩＩｍＲＰ１８リクロソル
ブ（Ｌ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ）逆相シリカゲル（Ｍｅｒ
ｃｋ）４０ｇを充ｊＪＥしたステンレススチール製カラ
ム（２ｘ　５　Ｑ　ｃｍ）に加えた。

カラムはクロマトスパック・モジュルプレップ（Ｃｈｒ
ｏｉａｔｏｓｐａｃ　　Ｍｏｄｕｌｐｒｅｐ）ユニット
の一部である（Ｊｏｂｉｎ　　Ｙｖｏｎｓ　　ｌ　６−
１８　　Ｒｕｅ　　ｄｅＣａｎａｌ　　９１１６９　　
ＬｏｎｇｊｕｍｅａｕＳＦｒａｎｃｅ）。

カラムを、試料を溶解した同一溶液によって、８　ｍ０
１分で溶離し、５０ｍ１２のフラクションを捕集した。

各フラクションをＨＰＬＣ及び敏感な微生物、例えばＢ
　、　５ｕｂｔｉｌｉｓ上でペーパーディスク・バイオ
アッセイによって監視した。

７留分のＢ　、　５ｕｂｔｉｌｉｓに活性なフラクショ
ンを合液し、アセトニトリルを減圧下で蒸留除去し、残
渣をほぼ最初の溶液の容量の水の量で希釈した。

この溶液をｐＨ７，５に調節し、これをｐＨ７，５の０
．０４Ｍホウ酸塩緩衝剤であらかじめ平衡させた予備膨
潤させたＤ−Ａｌａ−Ｄ−Ａｌａ−８−アミノカプロイ
ル−セファロース−４Ｂ＠質したマトリックス（ヨーロ
ッパ特許出願公開第１２２９６９号に記載された如くし
て製造したもの）のカラム（５Ｘ１５ｃｍ）に流速１０
０　ｍＱ／時で加えた。

カラムを水（ＩＮＮａＯ，５ｍＱ／Ｑでｒｊｉ性にした
）８Ｑで洗浄した。

次にカラムを１５％（Ｗ／Ｖ）水酸化アンモニウムで溶
離し、フラクション各１０Ｏｎ＋Ｑを捕集した。

Ｂ　、　５ｕｂｔｉｌｉｓｉ：対して活性なフラクショ
ンをプールし、減圧下で濃縮し、凍結乾燥し、抗生物質
Ａ４２８６７の脱塩された調製物１．２ｇが得られ、こ
のものの物理−化学的特徴は前記のとおりであった。

以下の実施例は本発明を更に説明するものであるが、し
かし、決して本発明を限定するものと解釈すべきでない
。

実施例１抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンの製造実質的に製造例３に従って製造した抗生物質Ａ４２８６
７（Ｉｇ）をジメチルスルホキシド／ｌＮ塩酸、９：ｌ
の混合物（３５ｍ１２）に溶解し、８５°Ｃ〜９０°Ｃ
に加熱した。

反応過程をＨＰＬＣによって監視し、出発物質がほぼ完
全に反応した際（約１５時間後）、反応をｏ、１Ｍリン
酸ナトリウム緩衝剤ｐＨ７，０（２５０ｍＱ）で止めた
。抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンをこの混合
物から次のアフイニテイ法によって分離した：上で得られた水性混合物（７５０ｍｆｆ）をヨーロッパ
特許出願公開第１２２９６９に記載された如くして製造
したセファローズ−Ｄ−アラニル−Ｄ−アラニンクロマ
トグラ７カラムに加えた（１０ｍＭ　　ＴＲＩ　Ｓ、Ｈ
ＣＬ　　ｐＨ７，５緩衝剤中の膨潤させた樹脂２００ｍ
１２、ベツド高さ１０ｃｍ）。

このカラムを、Ｕ、Ｖ、線（２５４ｎｍ）で監視しなが
ら、吸収が検出されなくなるまで、０．１Ｍリン酸ナト
リウム緩衝剤ｐＨ７，０ですすいだ。次にカラムを１．
５％（Ｗ／Ｖ）アンモニアで溶離しく約１１２．流速２
００　ｍ０１時）、溶離液をｎ−プロパツールとの共沸
蒸留によって、減圧下で歩容量に濃縮し、凍結乾燥し、
抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン（３４９ｍｇ
；　ＨＰＬＣによる純度：８５％）を得た。

この実験をくり返し行うが、但し、１００℃で約１０時
間、混合物ＤＭＳＯ／１２　　Ｍ　　ＨＣＱ８．５：１
．５、または９０°Ｃで約１２時間、混合物ＤＭＳＯ／
＋２　　Ｍ　　ＨＣＱ　　９．５　：　０．５を用いて
、表題の化合物が得られた。

実施例２抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンの更に精製得られた抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン（２
５０ｍｇ）を、ｐＨ６に調節したリン酸二水素ナトリウ
ム（２’、　５　ｇ／　（１）及びアセトニトリラム、
９２：８混合物（５ｍ１２）に溶解した。

この溶液（ｌ　ｎｏ２）をＨＰＬＣ半分取プレバツクド
カラム［２５０ＸｌＯｍｍ（内径）　、Ｍｅｒｃｋ、逆
相シリカゲルＬ　１ｃｈｒｏｓｏｒｂ　　ＲＰ　　ｌ　
８、？ｐｍで充填１に加え、次に流速４　ｍＱ／分で、
相Ａ及び相Ｂの混合物を用いて、Ａ中の相Ｂの５％から
５０％までの直線購買溶離法ｊこよって溶離した。

相Ａ）ＮａＯＨでｐＨ６，０に調節した（２．５ｇｒ／
Ｑ）　ＮａＨｚＰ　０４／　ＣＨｓＣＮ　　９８　：　
２　（Ｖ／Ｖ）相Ｂ）ＮａＯＨでｐＨ６，０に調節した
（２．５ｇｒ／　＋２）　ＮａＨｚＰ　Ｏ４／　ＣＨｓ
ｃ　Ｎ　　３０　：　７０　（Ｖ／　Ｖ）溶離液を２５
４ｎｍでＵ、Ｖ、監視し、均質内容物を有する溶離した
７ラクシヨンをプールした。

５連続のクロマトグラフ・フラクションの純粋な抗生物
質Ａ４２８６７プソイドアグリコンを含む溶離液をプー
ルし、これを膨潤させたセファロース−Ｄ−Ａｌａ−Ｄ
−Ａｌａ　　５０＋ｎ１２のカラムに加えて、通常の如
く脱塩した。塩を１ｍＭ　　ＨＣＱ１００ｍ１２で除去
した後、抗生物質を１．５％（ｖ／Ｖ）アンモニア水３
Ｘ１００ｎ＋Ｑで溶離した。次にアンモニア溶離液を捕
集し、減圧下で濃縮し、純粋な抗生物質Ａ４２８６７プ
ソイドアグリコン１８０ｍｇを得た。

本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。

１５式（未塩化型）。　　　Ａ　＼ヱ一　　　Ｑ−０式中、Ｂは式（β−アノマー）のβ−パンコサミン単位を表わす、を有する抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン及び
その製薬学的に許容し得る塩並びにその互変異性体。

２、次の物理−化学的パラメータ（未塩化型）：Ａ）次
の吸収極大を示す紫外線吸収： λｍａｘ（ｎｍ）ａ）　０．ｌＮ　ＨＣＱ　　　　　　２７９Ｃ）リン酸
塩緩衝剤ｐＨ７，４２７９Ｂ）次の吸収極大を示すヌジヨール・ブル（ｎｕｊｏｌ
　ｎｕｌｌ）における赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−１
）：３７００−３１００．３０００−２８００　（ヌジヨー
ル）；　１６５０　；　１５９０　；　１４６０　（ヌ
ジヨール）；１３７５（ヌジヨール）；１３０５；１２
４０；１２１０；１１６０；１１３０；１０６０；　１
０１０；９５０；８７０；８３５；７２０（ヌジヨール
）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ　（０，００ｐｐｍ）を用い
て、ＤＭＳＯｄ、（ヘキサデユーテロジメチルスルホキ
シド）中にて記録した２５０ＭＨｚ［ブルーカー・イン
スツルメント（Ｂ　ｒｕｋｅｒ　　Ｉ　ｎｓｔｒｕｍｉ
ｎｔｓ）　］で次のシグナル（ｐｐｍ）群を示す１Ｈ−
ＮＭＲスペクトル、（δ＝ｐｐｍ）　　：糖部分： ■、２２、ｄ［ｃ　ＨＳ−（ＣＨ）］　；　１．５０、
ｓ［ＣＨａ−Ｃ（ＮＨｚ）］；　２．２５、ｍ［ｃ　Ｈ
２（ＣＨ）］　；３−６０Ｓｍ　［ＣＨ−（ＣＨｊ）］
　；　４．９０、ｄ（芳香族プロトン）心部分：ＣＨ。

０．０９、ｄ及び０．９４ｄ［（ＣＨ）］；ＣＨ。

■、７４、ｍ　［ＣＨ（ＣＨり２］　；ＣＨ１．６０、ｍ［ｃＨｚ（）］；ＣＨ２，３２、ｓ［ＣＨｓ　　（Ｎ　Ｈ）］　；　２　、４
９、Ｓ（溶媒ＤＭＳＯｄｓ）；　３−３５、ｂｒ［Ｈ２
０］；　４．２３−６．３５［芳香族及びペプチド性Ｃ
Ｈ’ｓｌ；６．３５−９．５０［芳香族ＣＨ’ｓ、ペプ
チド性ＮＨ’ｓ及びフェノール性ＯＨ’ｓ］Ｓ−単一線：ｄ−二重線：ｍ−多重線；ｂｒ　＝巾広い
Ｄ）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の
抗生物質Ａ４２８６７　（Ｒｔ＝８．４５分）に関する
保持時間（Ｒｔ）　２．８８　：カラム：ウルトラスフ
イア（Ｕ　１ｔｒａｓｐｈｅｒｅ　　０ＤＳ（５，ｕｍ
）アルテックス（Ａｌｔｅｘ）　　［ベックマン（Ｂ　
ｅｃｋｍａｎ）　］　Ａ４６　ｍｍ　（内径）Ｘ２５０
ｍｍプレカラム：３ｃｍ＋ブラウンリー・ラブダ（Ｂ　
ｒ。

ｗｎｌｅｅ　　Ｌａｂｓ）　ＲＰ　ｌ　８　（５ｐｎ＋
）溶離剤：Ａ）ｐＨ６，０に調節した（　２．５　ｇｒ／　＋２）
　Ｎ　ａＨ２ＰＯ，／ＣＨｓＣＮ、　９８　：　２　（
ｖ／ｖ）Ｂ）ｐＨ６，０に調節した（　２．５　ｇｒ／
Ｑ）　ＮａＨＰ　Ｏａ／　ＣＨｓ　ＣＮ、３０　：　７
０　（ｖ／ｖ）溶離方法＝４０分間でＡ中のＢの５％か
ら６０％までの直線勾配溶離流速：１．８ｎ＋Ｑ／分Ｕ、Ｖ、検出器：２５４ｎｍ内部基準：抗生物質Ａ４２８６７　（Ｒｔ＝８．４５分
）Ｅ）１分子当り１個の塩素原子を示す元素分析Ｆ）ニュ
ーフレア・オーバーハウザー（Ｎｕｃｌｅａｒ　　Ｏｖ
ｅｒｈａｕｓｅｒ）効果（空間を介して相極子カップリ
ング）及び化学結合を介してのスカラー・カップリング
に基ずき、実際に；ａ）スカラー・カップリングに基ずき、プロトン２ｂ（
式１参照）が２ｆによるメタカップリングのみを示し、
オルトカップリングを示さぬ；　（次の相極子カップリ
ングに基ずき、プロトン２ｂは環２にあり、環６にはな
い＝２ｂ→Ｚ’２　；　２ｂ→（Ｚ２）ＯＨ）；（Ｚ２
）ＯＨ−ｚ’２　；　ｚ’２−Ｘ２）ｂ）スカラー・カ
ップリングに基ずき、プロトン６ｂ（式Ｉ参照）はプロ
トン６ｃによるオルトカップリングを示す（相極子カッ
プリング６ｂ→６Ｃ；Ｚ６−６ｂ；　Ｚ６−Ｘ６）ことにより、分子の塩素原子が環２にあり、環６にない
ことを示す２Ｄ　　１Ｈ−ＮＭＲＮｏＥＳＹＰＨ分析Ｇ）約１２５１（式Ｃ６゜ＨａａＮ　ｓｏ　ｒ＊ｃ　Ｑ
＋　Ｈに対する理論クラスター・イオン・ピークは１２
５０〜１２５５範囲、平均１２５１．６８）でＭ＋Ｈ＋
を有する高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペクトル：Ｆ
ＡＢスペクトルはＶＧ７０−２５０装置、衝撃ガス、キ
セノン；ビーム・エネルギー８ＫｅＶ；加速電圧６ＫＶ
；マトリックス、チオグリセリン−グリセリン、２：ｌＨ）塩を生成し得る酸及び塩基性官能基を有することか
らなる抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン及びそ
の製薬学的に許容し得る塩。

３、式■ 式中、Ａはそれぞれ式のグルコースの１単位及びｄ−ラムノースのｌ単位のジ
サッカリド残基を表わし、そしてＢは式％式％）のβ−バンコサミン単位を表わす、の化合物またはその互変異性体を有機塩基中にて且つ強
酸の存在下において調節された酸加水分解条件下で反応
させること上記ｌまたは２に記載の化合物の製造方法。

４、次の特徴：Ａ）次の吸収極大を示す紫外線吸収スペクトル：λＩＩ
Ｉａｘ（ｎｍ）ａ）　０．１Ｎ　ＨＣ（１２８２ｂ）水　　　　　　　２８２Ｃ）リン酸塩緩衝剤ｐＨ７，４２８２Ｂ）次の吸収極大を示す赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−
つ：３７００−３　ｔｏｏ、３０００−２８００　（ヌジヨ
ール）ｉ　１６５０．１５８０　ｉ　１４６０　（ヌジ
ヨール）；１３７５（ヌジヨール）；１３００；１２３
５；１２１０；１１６０；１１３０：１０６０；１０２
５；１０００；９７０；８４０；７９０−７００　：　
７２０　（ヌジヨール）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ　（
０，００ｐｐｍ）を用いて、ＤＭＳＯｄ、（ヘキサデユ
ーテロジメチルスルホキシド中にて記録した５００ＭＨ
ｚで次のシグナル（ｐｐｍ）群を示す１Ｈ−ＮＭＲスペ
クトル、（δ−ｐｐａ＋）　：ａｔ　Ｏ，９０；Ｒ＠　　１．０６；Ｖｌ　１．２３；
Ｖｌ１．５２　；Ｃ＋　　１．６２　；ｂｌ　　１．７
６　；Ｖ２１Ｖｚ′〜２．３０　；ａｓ（Ｎ−ＣＨｓ）
２−３８　；　Ｒ４３，ｌ　２　；Ｘｌ、Ｒ３−Ｖ４３
−１０−３−５０　：　Ｖｓ　３−６０　；Ｒ１３，７
９；！ａｅＲｓ　４．２２　；Ｒ７４，５１；Ｉｓ４．
７５　；Ｖｔ　４．８８　；　Ｒｔ　４−９６；ｘｓ　
５．０２；ｘｓ、ｚａ　５．ｌ　２　；Ｚ’！　５−２
２　；　４ｆ　５．３３　；　４ｂ５−５３　；（Ｚ＊
）ＯＨ５，８８；　７ｆ　６．２３　；Ｘａ６．３４　
；　７ｄ　６．４１　；ｈ　６．６２　；　５ｃ、１３
６゜７６；５ｆ　６．８４；６ｃ　７．１２；５ｂ　７
．１５；　２ｂ　７．２６　；ｗａ、ｈ　７−３２　；
　６ｂ　７−５０　；ｗａ８．１５　Ｈｌｖ　８−４５
　；　７ｃ　９−１０　；　５ｄ、ｅ＋　９−３２；７
ｅ９．３９；Ｄ）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の
バンコマイシン（Ｖ　ａｎｃｏｍｙｃｉｎ）　、　ＨＣ
１［バンフシン、エリΦリリ４　（Ｖａｎｃｏｃｉｎ、
　Ｅ　１ｉＬｉｌｌｙ）、Ｒｔ　　９．９６分］に関す
る保持時間（Ｒｔ）　　０．６６５　　：カラム：ウルトラスフィア０ＤＳ（５μｍ）アルテック
ス（ヘツクマン）　４．６　ｍｍ　（内径）　ｘ　２０
ｍｍプレカラム：ブラウンリー・ラブダＲＰ１８（５μｍ）ｐＨ６，０に調節したｐＨ６，０に調節した溶離：４０分間で溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５％から６０
％までの直線勾配溶離流速：１．６ｍ＋２／分Ｕ、Ｖ、検出器：２５４％ｍ内部基準：バンコマイシン・ＨＣＩ（Ｒｔ−９，９６分）（パンコシン、エリ・リリイ）Ｅ）元素分析、試料を不活性雰囲気下にて約１４０’Ｏ
であらかじめ乾燥した後、およそ次の百分率組成（平均
）を示す：炭素５３．３％；水素５゜９％；窒素７．８
５％；塩素（総）４．４１％；塩素（イオン性）２．２
２％：空気中にて９００°Ｃでの無機残渣：０．８７５
％Ｆ）過剰量の水性ＨＣＱをあらかじめ加えた試料を０．
０５Ｎ水性ＫＯＨで滴定した際、水中の酸−塩基滴定プ
ロフィール、３，２．７，１及び８゜３でｐＫａ値を示
すＧ）次のクロマトグラフ系においてＲｊ値０．５ｐＨ６
，０に調節した水性ＮａＣＱ（８７，５ｇ／（２）：水
性ＮａＨ！Ｐ　Ｏ４（０，５ｇ／Ｑ）の混合物、及びア
セトニトリル、７０　：　３０逆相シラン化したシリカゲルプレート（ＲＡ−１８Ｆ２
５４）使用視覚化ニーＵ、Ｖ、線、２５４％ｍ −ポーリイ試薬（Ｐ　ａｕｌｙ　　Ｒｅａｇｅｎｔ）　
、即ちジアゾ化したスルファニル酸で黄色［ジャーナル
・オン・クロマトグラフィー（Ｊ、Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
、　　２０．　１７１　　（１９６５）　、Ｚ、　　Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、　２９２．９９、（１９５
３）］−最少デビス（Ｄ　ａｖｉｓ）媒質における枯草
菌（Ｂ　、　５ｕｂｔｉｌｉｓ）Ａ　Ｔ　ＣＣ６６３３
を用いるバイオオートグラフィー（Ｂ　ｉｏａｕｔｏｇ
ｒａｐｈｙ）Ｈ）１５６０でＭ＋Ｈ＋ピークを示すＦＡ
Ｂ−ＭＳスペクトルから計算した分子量的１５５９をを
する抗生物質Ａ４２８６７を反応させることからなる上
記ｌまたは２に記載の化合物の製造方法。

５、強酸が塩酸である上記３に記載の方法。

６、溶媒がジメチルスルホキシドまたはジメチルホルム
アミドである上記３に記載の方法。

７、反応温度が８０°Ｃ乃至１１０℃間である上記３に
記載の方法。

８、抗生物質として使用する薬剤を製造するための上記
１または２に記載の化合物の使用。

９、製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として上記
ｌまたは２に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物
。

ＩＯ０薬剤として使用する上記ｌまたは２に記載の化合
物。

【図面の簡単な説明】

第１図は抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンのＵ
、Ｖスペクトルを示す。第２図は抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンの１
．Ｒ，スペクトルを示す。第３図は抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコンの１
Ｈ−ＮＭＲスペクトルを示す。第４図は抗生物質Ａ４２８６７の１Ｈ−ＮＭＲスペクト
ルを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（未塩化型） ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｂは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ バンコサミン（β−アノマー）のβ−バンコサミン単位を表わす、を有する抗生物質Ａ４２８６７プソイドアグリコン及び
その製薬学的に許容し得る塩並びにその互変異性体。２、次の物理−化学的パラメータ（未塩化型）：Ａ）次の吸収極大を示す紫外線吸収： λｍａｘ（ｎｍ）ａ）０．１ＮＨＣｌ：２７９ｂ）水：２７９３０５（シヨルダー）ｃ）リン酸塩緩衝剤ｐＨ７．４：２７９ｄ）０．１ＮＫＯＨ：２９９２６５（シヨルダー）Ｂ）次の吸収極大を示すヌジヨール・マル（ｎｕｊｏｌ　ｍｕｌｌ）における赤外線吸収スペクト
ル（ｃｍ＾−＾１）：３７００−３１００、３０００−２８００（ヌジヨール
）；１６５０；１５９０；１４６０（ヌジヨール）；１
３７５（ヌジヨール）；１３０５；１２４０；１２１０
；１１６０；１１３０；１０６０；１０１０；９５０；
８７０；８３５；７２０（ヌジヨール）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）を用いて
、ＤＭＳＯｄ＿６（ヘキサデユーテロジメチルスルホキ
シド）中にて記録した２５０ＭＨｚ［ブルーカー・イン
スツルメント（Ｂｒｕｋｅｒ　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ
）］で次のシグナル（ｐｐｍ）群を示す＾１Ｈ−ＮＭＲ
スペクトル、（δ＝ｐｐｍ）：￥糖部分￥：１．２２、ｄ［ＣＨ＿３−（ＣＨ）］；１．５０、ｓ［
ＣＨ＿３−Ｃ（ＮＨ＿２）］；２．２５、ｍ［ＣＨ＿２
−（ＣＨ）］；３．６０、ｍ［ＣＨ−（ＣＨ＿３）］；
４．９０、ｄ（芳香族プロトン）￥心部分￥：０．０９、ｄ及び▲数式、化学式、表等があります▼；１．７４、ｍ［ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２］；１．６０、▲数式、化学式、表等があります▼；２．３２、ｓ［ＣＨ＿３−（ＮＨ）］；２．４９、ｓ（
溶媒ＤＭＳＯｄ＿５）；３．３５、ｂｒ［Ｈ＿２Ｏ］；
４．２３−６．３５［芳香族及びペプチド性ＣＨ′ｓ］
；６．３５−９．５０［芳香族ＣＨ′ｓ、ペプチド性Ｎ
Ｈ′ｓ及びフェノール性ＯＨ′ｓ］ｓ＝単一線；ｄ＝二重線；ｍ＝多重線；ｂｒ＝巾広いＤ
）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の抗
生物質Ａ４２８６７（Ｒｔ＝８．４５分）に関する保持
時間（Ｒｔ）２．８８：￥カラム￥：ウルトラスフイア（Ｕｌｔｒａｓｐｈｅｒ
ｅ　ＯＤＳ（５μｍ）アルテックス（Ａｌｔｅｘ）［ベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）］４．６ｍｍ（内径）×２
５０ｍｍ￥プレカラム￥：３ｃｍブラウンリー・ラブズ
（Ｂｒｏｗｎｌｅｅ　Ｌａｂｓ）ＲＰ１８（５μｍ）￥
溶離剤￥：Ａ）ｐＨ６．０に調節した（２．５ｇｒ／ｌ）ＮａＨ＿
２ＰＯ＿４／ＣＨ＿３ＣＮ、９８：２（ｖ／ｖ）Ｂ）ｐ
Ｈ６．０に調節した（２．５ｇｒ／ｌ）ＮａＨＰＯ＿４
／ＣＨ＿３ＣＮ、３０：７０（ｖ／ｖ）￥溶離方法￥：
４０分間でＡ中のＢの５％から６０％までの直線勾配溶
離流速：１．８ｍｌ／分Ｕ．Ｖ．検出器：２５４ｎｍ内部基準：抗生物質Ａ４２８６７（Ｒｔ＝８．４５分）Ｅ）１分子当り１個の塩素原子を示す元素分析Ｆ）ニユ
ークレア・オーバーハウザー（Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｏｖｅ
ｒｈａｕｓｅｒ）効果（空間を介して相極子カップリン
グ）及び化学結合を介してのスカラー・カップリングに
基ずき、実際に；ａ）スカラー・カップリングに基ずき、プロトン２ｂ（
式 I 参照）が２ｆによるメタカップリングのみを示し
、オルトカップリングを示さぬ；（次の相極子カップリ
ングに基ずき、プロトン２ｂは環２にあり、環６にはな
い：２ｂ→Ｚ′２；２ｂ→（Ｚ２）ＯＨ）；（Ｚ２）Ｏ
Ｈ→Ｚ′２；Ｚ′２→Ｘ２）ｂ）スカラー・カップリン
グに基ずき、プロトン６ｂ（式 I 参照）はプロトン６
ｃによるオルトカップリングを示す（相極子カップリン
グ６ｂ→６ｃ；Ｚ６−６ｂ；Ｚ６→Ｘ６）ことにより、分子の塩素原子が環２にあり、環６にない
ことを示す２Ｄ　＾１Ｈ−ＮＭＲ　ＮＯＥＳＹＰＨ分析Ｇ）約１２５１（式Ｃ＿６＿０Ｈ＿６＿４Ｎ＿９Ｏ＿１
＿９Ｃｌ＋Ｈに対する理論クラスター・イオン・ピーク
は１２５０〜１２５５範囲、平均１２５１．６８）でＭ
＋Ｈ＾＋を有する高速原子衝撃法（ＦＡＢ）質量スペク
トル：ＦＡＢスペクトルはＶＧ７０−２５０装置、衝撃
ガス、キセノン；ビーム・エネルギー８ＫｅＶ；加速電
圧６ＫＶ；マトリックス、チオグリセリン−グリセリン
、２：１Ｈ）塩を生成し得る酸及び塩基性官能基を有することを特徴とする抗生物質Ａ４２８６７プソイ
ドアグリコン及びその製薬学的に許容し得る塩。３、式II ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ａはそれぞれ式 ▲数式、化学式、表等があります▼グルコース ▲数式、化学式、表等があります▼ラムノース（αアノ
マー）のグルコースの１単位及びｄ−ラムノースの１単位のジ
サッカリド残基を表わし、そしてＢは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ バンコサミン（β−アノマー）のβ−バンコサミン単位を表わす、の化合物またはその互変異性体を有機塩基中にて且つ強
酸の存在下において調節された酸加水分解条件下で反応
させることを特徴とする特許請求の範囲第１項または第
２項記載の化合物の製造方法。４、次の特徴：Ａ）次の吸収極大を示す紫外線吸収スペクトル：λｍａ
ｘ（ｎｍ）ａ）０．１ＮＨＣｌ：２８２ｂ）水：２８２ｃ）リン酸塩緩衝剤ｐＨ７．４：２８２ｄ）リン酸塩芳香族ｐＨ９：２８２３０５（シヨルダー）ｅ）リン酸塩緩衝剤０．１ＮＫＯＨ：３０５２６５（シヨルダー）Ｂ）次の吸収極大を示す赤外線吸収スペクトル（ｃｍ＾
−＾１）：３７００−３１００、３０００−２８００（ヌジヨール
）；１６５０；１５８０；１４６０（ヌジヨール）；１
３７５（ヌジヨール）；１３００；１２３５；１２１０
；１１６０；１１３０；１０６０；１０２５；１０００
；９７０；８４０；７９０−７００；７２０（ヌジヨー
ル）Ｃ）内部基準としてＴＭＳ（０．００ｐｐｍ）を用いて
、ＤＭＳＯｄ＿６（ヘキサデユーテロジメチルスルホキ
シド中にて記録した５００ＭＨｚで次のシグナル（ｐｐ
ｍ）群を示す＾１Ｈ−ＮＭＲスペクトル、（δ＝ｐｐｍ
）：ｄ＿１０．９０；Ｒ＿６１．０６；Ｖ＿６１．２３；Ｖ
＿３１．５２；ｃ＿１１．６２；ｂ＿１１．７６；Ｖ＿
２、Ｖ＿２′〜２．３０；ａ＿１（Ｎ−ＣＨ＿３）２．
３８；Ｒ＿４３．１２；Ｘ＿１、Ｒ＿３、Ｖ＿４３．１
０−３．５０；Ｖ＿５３．６０；Ｒ＿２３．７９；ｘ＿
６、Ｒ＿５４．２２；ｘ＿７４．５１；ｘ＿６４．７５
：ｖ＿１４．８８；Ｒ＿１４．９６；ｘ＿２５．０２；
ｘ＿３、ｚ＿６５．１２；ｚ′＿２５．２２；４ｆ５．
３３；４ｂ５．５３；（ｚ＿２）ＯＨ５．８８；７ｆ６
．２３；ｘ＿４６．３４；７ｄ６．４１；ｈ６．６２；
５ｃ、ｗ＿３６．７６；５ｆ６．８４；６ｃ７．１２；
５ｂ７．１５；２ｂ７．２６；ｗ＿６、ｈ７．３２；６
ｂ７．５０；ｗ＿４８．１５；ｗ＿７８．４５；７ｃ９
．１０；５ｄ、ｅ＿１９．３２；７ｅ９．３９；Ｄ）次の条件下で逆相ＨＰＬＣによって分析した場合の
バンコマイシン（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ）．ＨＣｌ［バ
ンコシン、エリ・リリィ（Ｖａｎｃｏｃｉｎ、ＥｌｉＬ
ｉｌｌｙ）、Ｒｔ９．９６分］に関する保持時間（Ｒｔ
）０．６６５：カラム：ウルトラスフイアＯＤＳ（５μｍ）アルテック
ス（ベックマン）４．６ｍｍ（内径）×２５０ｍｍプレカラム：ブラウンリー・ラブズＲＰ１８（５μｍ）溶離剤Ａ：▲数式、化学式、表等があります▼ ｐＨ６．０に調節した溶離剤Ｂ：▲数式、化学式、表等があります▼ ｐＨ６．０に調節した溶離：４０分間で溶離剤Ａ中の溶離剤Ｂの５％から６０
％までの直線勾配溶離流速：１．６ｍｌ／分Ｕ．Ｖ．検出器：２５４ｎｍ内部基準：バンコマイシン・ＨＣｌ（Ｒｔ＝９．９６分）（バンコシン、エリ・リリィ）Ｅ）元素分析、試料を不活性雰囲気下にて約１４０℃で
あらかじめ乾燥した後、およそ次の百分率組成（平均）
を示す：炭素５３．３％；水素５．９％；窒素７．８５
％；塩素（総）４．４１％；塩素（イオン性）２．２２
％；空気中にて９００℃セの無機残渣；０．８７５％Ｆ）過剰量の水性ＨＣｌをあらかじめ加えた試料を０．
０５Ｎ水性ＫＯＨで滴定した際、水中の酸−塩基滴定プ
ロフィール、３．２、７．１及び８０３でｐＫａ値を示
すＧ）次のクロマトグラフ系においてＲｆ値０．５６ｐＨ６．０に調節した水性ＮａＣｌ（８７．５ｇ／ｌ）
：水性ＮａＨ＿２ＰＯ＿４（０．５ｇ／ｌ）の混合物、
及びアセトニトリル、７０：３０逆相シラン化したシリカゲルプレート（ＲＡ−１８Ｆ＿
２＿５＿４）使用視覚化： −Ｕ．Ｖ．線、２５４ｎｍ −ポーリイ試薬（Ｐａｕｌｙ　Ｒｅａｇｅｎｔ）、即ち
ジアゾ化したスルフアニル酸で黄色［ジヤーナル・オブ
・クロマトグラフィー（Ｊ．Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ．￥２
０￥、１７１（１９６５）、Ｚ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｈ
ｅｍ．￥２９２￥、９９、（１９５３）］−最少デビス
（Ｄａｖｉｓ）媒質における枯草菌（Ｂ．ｓｕｂｔｉｌ
ｉｓ）ＡＴＣＣ６６３３を用いるバイオオートグラフィ
ー（Ｂｉｏａｕｔｏｇｒａｐｈｙ）Ｈ）１５６０でＭ＋
Ｈ＾＋ピークを示すＦＡＢ−ＭＳスペクトルから計算し
た分子量約１５５９を有する抗生物質Ａ４２８６７を反
応させることを特徴とする特許請求の範囲第１項または
第２項記載の化合物の製造方法。５、抗生物質として使用する薬剤を製造するための特許
請求の範囲第１項または第２項記載の化合物の使用。６、製薬学的に許容し得る賦形剤との混合物として特許
請求の範囲第１項記載の化合物を含んでなる製薬学的組
成物。７、薬剤として使用する特許請求の範囲第１項または第
２項の化合物。