NO147979B - Hule cellulosediacetatfibre, fremgangsmaate ved fremstilling derav og deres anvendelse i kunstige nyrer - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår nye cellulosediacetatfibre , deres anvendelse i kunstige nyrer, og en fremgangsmåte for fremstilling av slike fibre.

Celluloseestere, omfattende cellulosediacetat, er blitt omformet til halvgjennomtrengbare, hule fibre og anvendt som sepa-reringsmembraner for en rekke forskjellige fremgangsmåter, omfattende avsaltning av sjøvann, ultrafiltrering av vandige og ikke-vandige oppløsninger, ionebytteprosesser, konsentrering av salter og rensing av avløpsvann etc. Gjennomtrengbare (permeable) sepa-rer ing smembr aner fremstilt fra filmdannende celluloseestere er beskrevet i en rekke US patentskrifter, hvorav,såvidt oppfinnerne kjenner til de mest relevante er nr. 3 532 527 og 3 494 780. I disse to patenter beskrives en fremgangsmåte ved smeltespinning av celluloseestere, spesielt cellulosetriacetat og celluloseacetat, fra en smeltespinneblanding bestående av et forlikelig mykningsmiddel av tetramethylensulfontypen, som beskrevet i US patentskrift nr. 2 219 006, nr. 2 451 299 og nr. 3 423 490, og en polyol med en molekylvekt av 62 - 20 000. Vektforholdet mellom sulfonalmykningsmidlet og polyol i blandingen er angitt å

variere fra 0,66:1 til 5:1, fortrinnsvis fra 0,8:1 til 1,3:1. Det angitte formål med å variere de forholdsvise mengder av disse materialer var å modifisere fibrenes evne til å skille saltet fra sjøvannet. Selv om slike fibre som er fremstilt etter fremgangsmåtene beskrevet i US patentskrifter nr. 3 532 527 og nr. 3 494 780, er nyttige for avsalting av sjøvann, er de ikke tilfredsstillende for anvendelse ved hemodialyse som hule fibre i kunstige nyrer.

Cellulosediacetatmembraner av forskjellige former har vært gjenstand for en utstrakt forskning bekostet av "National Institu-tes of Health" og "Office of Saline Water" i USA siden ca. midten

av 1960-årene. "The National Institute of Arthritis and Metabolic Diseases" i USA har også understøttet forsk-

ning som er rettet mot modifisering av kjente hule cellulosediacetatfibre for å bedømme deres potensielle anvendelse i kunstige nyrer.

Et prosjekt av denne type som gikk over 3 år og som hadde som hovedformål å utvikle en kunstig nyre av hule cellulosediacetatfibre, ble utført av det amerikanske selskap The Dow Chemical Company, Western Division Research Laboratories, i 1971 - 1973 under den amerikanske statlige forskningskontrakt nr. 70-2302. Under denne kontrakt ble cellulosediacetatf ibre fremstilt ved smeltespinning av en blanding av cellulosediacetat og triethylenglycol/ og en del av de erholdte fibre ble innarbeidet i kunstige nyrer og undersøkt kli-nisk ved hemodialyse. De beste kunstige nyrer som ble fremstilt under dette prosjekt var imidlertid, selv om de ga godt resultat ved at de med sikkerhet kunne anvendes for dialyse av et antall forsøkspasienter i en klinikk, uten fremgang ved at deres medstrøms-transportegenskaper for fjernelse av vann og oppløste materialer med lav molekylvekt, som urea og creatinin, ikke var så gode som for kunstige nyrer som dengang var tilgjengelige og hvor hule cellulosefibre ble anvendt. Problemet med disse nyrer var at vann-fjernelseshastighetene var for høya og at forholdet mellom materialer oppløst i blod og fjernet vann var for lavt, og prosjektet ble forlatt.

Siden den tidlige del av 1970-årene da kunstige nyrer av hule fibre først ble markedsført i USA, har hule fibre anvendt for slike kommersielle kunstige nyrer i det vesentlige utelukkende bestått av cellulosefibre. Disse fibre har enten vært produktet ved cuproammoniumprosessen eller av prosessen ifølge US patentskrift nr. 3 546 209. Selv om hule cellulosefibre hittil har opp-nådd utstrakt anerkjennelse som beste form for halvgjennomtrengbare membran for anvendelse i kunstige nyrer, erkjenner fagmannen -at det forekommer et stort antall stadig tilbakevendende produk-sjonsproblemer ved smeltespinning av slike fibre og ved innarbei-ding av disse i lekkasjefrie kunstige nyrer. Således er fibrenes strekkfasthet forholdsvis lav, og fiberbrudd under fiberbehandling og montasje i et dialysekammer gjør håndteringen av fibrene både kompleks og vanskelig. På grunn av slike vanskeligheter med kapillære cellulosefibre, foreligger det et stadig behov for halvgjennomtrengbare kapillærfibre som er rimelige, lette å smeltespinne og bearbeide til kunstige nyrer i kommersiell målestokk og som er i stand til å fjerne materialer oppløst i blod, som urinstoff, creatinin og urinsyre, og vann med hastigheter som er høyere enn de som er typiske for for tiden anvendte kapillærcellulosefibre.

Det tas ved oppfinnelsen hovedsakelig sikte på å tilveiebringe nye, hule cellulosediacetatfibre som er forbedret i forhold til de hittil kjente hule celluloseester- og cellulosefibre ved at den har en selektivt kontrollerbar gjennomtrengbarhets-egenskap som gjør det mulig å fremstille kunstige nyrer inneholdende slike fibre som gir en klaring av vann og oppløste materialer som er overlegen i forhold til de klaringer som er typiske for de for tiden kommersielt fremstilte kunstige nyrer som inneholder hule cellulosefibre. Det tas ved oppfinnelsen også sikte på å tilveiebringe en fremgangsmåte ved fremstilling av de forbedrede celluloseacetatfibre ifølge oppfinnelsen.

I henhold til oppfinnelsen tilveiebringes det således nye, hule fibre av cellulosediacetat inneholdende inntil 25 vekt% cellulosemonoacetat og -triacetat, hvilke fibre har en innvendig diameter på 100 - 350 um og permeabel fibervegg med en veggtykkelse på 20 - 60 um og utmerker seg fremfor tidligere kjente cellulosediacetatf ibre ved at fiberveggen har en selektiv permeabilitet, som, med hensyn til hemodialyse for fjerning av vann og oppløste materialer fra blod, er kjennetegnet ved en ultrafiltreringskoef-fisient K på 2 - 6 ml/h/m 2/mmHg og en ureakoeffisient K på fra 15 x 10 til 45 x 10 cm/min og fortrinnsvis også ved en creatininkoeffisient K ... i området fra 13 x 10 -3til

_2 creatinin

27 x 10 cm/min og en vitamin-B12-koeffisient Kn,i området fra

2 x 10 til 5 x 10 cm/min, samt ved at de er fremstillbare ved at der ut fra en smeltet masse av en intim blanding av 41 å 50 vekt% cellulosedicatet, 2-20 vekt% glycerol og 30 - 57 vekt% polyethylenglycol av molekylvekt 150 - 600 fremstilles hule fibre, fibrene avkjøles og i den avkjølte tilstand kaldtrekkes med 2 -

20% i forhold til fibrenes lengde, fibrene deretter utlutes for å fjerne polyethylenglycolen og glycerolen fra disse, og fibrene så myknes på ny med glycerol og deretter tørkes.

De nye halvgjennomtrengbare, hule cellulosediacetatfibre har en kombinasjon av gjennomtrengbarhet og klarings-

egenskaper for vann og oppløste materialer i blod med en molekylvekt på under ca. 1400, som er varierbare i for-

hold til hverandre og regulerbare slik at det fås optimale bruksegenskaper når de anvendes i en kunstig nyre for hemodialyse. Optimale bruksegenskaper for en kunstig nyre gjelder en høy kla-

ringshastighet for oppløste materialer i brukt blod i forhold til hastigheten ved fjernelse av vann for derved å gjøre det mulig i løpet av minimal tid å oppnå en helsebeskyttende blodren-sing.

De nye fibre ifølge oppfinnelsen fremstilles ut fra en ny smeltespinneblanding som ovenfor definert og ved hjelp av de frem-stillingstrinn som ovenfor er angitt. Den nye blanding gjør det mulig å tørrspinne cellulosediacetat, avkjøle fiberen i luft og vikle fiberen opp på spoler uten en på forhånd utført utluting. Blandingen kan smeltespinnes til hule fibre som er sterkere og let-tere å bearbeide til kunstige nyrer enn cellulosefibre, men som likevel har en gunstig kombinasjon av gjennomtrengbarhetsskaper for vann og i blod oppløste materialer. Disse gjennomtrengbarhetsegenskaper befordres ytterligere og optimaliseres ved å ut-sette de spunne fibre for regulerte etterspinningsbehandlingstrinn. Disse fibres gjennomtrengbarhet kan varieres og reguleres ved å innstille de forholdsvise mengder av hver av de tre bestanddeler i smeltespinneblandingen, og en optimalisering av forholdet mellom klaring av oppløste materialer med lav molekylvekt i blodet og av vann fås når slike reguleringer av blandingen utføres i forbindelse med en regulerert avkjøling og en regulert grad av kaldtrekking eller -strekking av den spunne fiber straks etter avkjø-ling av denne og før glycerol- eller polyethylenglycolbestand-delen i den avkjølte fiber utlutes fra denne. Ved å foreta en tørrspinning i luft ved omgivelsestemperatur og en egnet regulering av kaldtrekkingsgraden og et nøyaktig valg av mengdene av hver bestanddel i smeltespinneblandingen er det mulig å fremstille cellulosediaætatfibre med på forhånd valgte kombinasjoner av kla-ringsegenskaper og høyere forhold mellom klaring av oppløste materialer og klaring av vann enn for hittil kjente hule cellulosediacetatf ibre .

Betegnelsen "cellulosediacetat" som benyttes heri, er

ment å skulle omfatte også kommersielle kvaliteter som kan inneholde inntil 25% cellulosemonoacetat og -triacetat.

De ovenfor beskrevne forbedrede cellulosediacetatfibre ifølge oppfinnelsen vil bli nærmere beskrevet i forbindelse med den smeltespinneblanding og den fremgangsmåte som er gjengitt på henholdsvis fig. 1 og 2.

Fig. 1 er et tre-komponentdiagram som viser de forholdsvise mengder av de tre komponenter som anvendes i smeltespinneblandingene ifølge oppfinnelsen, angitt ved området avgrenset av punktene A. , B, C og D.

På fig. 2 er skjematisk vist de trinn som anvendes ved behandling av smeltespinneblandingene ifølge fig. 1 for fremstilling av den forbedrede gruppe av hule, kapillære cellulosedi-acatetfibre ifølge oppfinnelsen.

Smeltespinneblandingen

Smeltespinneblandingen som anvendes i henhold til oppfinnelsen, omfatter 41 - 50 vekt% cellulosediacetat, 2-20 vekt% glycerol og resten polyethylenglycol med en molekylvekt av 150 - 600. Som vist på fig. 1 ligger denne gruppe av tre-komponent-blandinger innenfor det område som er avgrenset av ytter-grensene for hver av de tre komponenter som danner området A,

B, C og D. En hvilken som helst av de spesifikke blandinger

som består av en mengde av hver av de tre komponenter innen området A, B, C og D ifølge fig. 1, er egnet for smeltespinning til hule, kapillære fibre. Etter avkjøling, utluting i vann av glycolen og glycerolen og bearbeiding til en kunstig nyre av for tiden vanlig konstruksjon, fungerer slike fibre like godt eller bedre enn de for tiden anvendte cellulosefibre fremstilt ved cuproammoniumprosessen eller ved prosessen ifølge US patentskrift nr. 3 546 209. Foretrukne blandinger, som er spesielt velegnede for optimalisering av bruksegenskapene for de fleste periodedialysepasienter, er vist på fig. 1 avgrenset til innen området E. F, G, H.

De tre komponenter cellulosediacetat, ethylenglycoler og glycerol er hver for seg allerede fra gammelt av anvendt for membraner, og cellulosediacetatet er blitt kombinert med en polyol, som glycol, i blandinger som også inneholder et mykningsmiddel, eller oppløsningsmiddel, for cellulosediacetat av f.eks. sulfolantypen som beskrevet i US patentskrift nr. 3 532 527. Det var imidlertid ikke kjent før denne oppfinnelse at glycerol, som ikke er et oppløsningsmiddel for cellulosediacetat ved omgivelsestempera-turer, kunne anvendes sammen med valgte glycoler med lav molekylvekt for fremstilling av sterke, hule fibre med modifiserte gjennomtrengbarhetsegenskaper i forhold til de som ble erholdt i nærvær av et oppløsningsmiddel av sulfolantypen. Det var likele-des ikke kjent at visse forholdsvise mengder av glycerol i slike blandinger skulle gjøre det mulig å modifisere og regulere transport av oppløste materialer med lav molekylvekt gjennom fiberveggen i forhold til transport av vann gjennom den samme vegg.

Når cellulosediacetat oppløses i et oppløsningsmiddel,

som dimethylsulfoxyd, sulfolan, triethylenglycol eller andre glycoler med lav molekylvekt som er flytende ved omgivelsestem-peraturer, og spinnes gjennom en vanlig spinnedyse til et tau av fibre, er de enkelte fibre tilbøyelige til å klebe eller sveise seg sammen når de vikles opp på en kjerne. Selv om slike fibre avkjøles til under gelpunktet og herdes til faste fibre, beholder de en oppløsningsmiddelmengde som tilsynelatende holder overflate-arealer tilstrekkelige myke til at de vil klebe under oppvikling. Det har hittil vært nødvendig å utlute- oppløsningsmiddel fra de spunne og avkjølte fibre før de vikles opp, og et utlutingsbad av varmt vann er blitt anvendt for dette formål. Det viste seg imidlertid at hule, kapillære fibre som straks etter avkjøling ble tilført til et utlutingsbad, forårsaket en kraftig fiberpulsering og derav følgende ujevn veggtykkelse og ujevn innvendig diameter. Det har ifølge oppfinnelsen vist seg at fibersammensveising kunne unngås uten utluting før oppvikling av fibrene på kjerner, ved å anvende en glycol med lav molekylvekt som oppløsningsmiddel for cellulosediacetatet, modifisert med de ovenfor spesifiserte mengder av glycerol. Glycerolen nedsetter tilsynelatende glycolens myknende innvirkning på overflaten, og fibrene kan vikles opp og endog strekkes og vikles opp på kjernen under strekk uten at de kleber til hverandre eller sveiser sammen. De erholdte spundne fibre har en forbedret jevn veggtykkelse og innvendig diameter og kan lagres i ubegrenset tid ved værelsetemperatur på kjerner for ytterligere bearbiding til kunstige nyrer.

Glycerol modifiserer også tilsynelatende geleringen av cellulosediacetat under avkjøling på en slik måte at den erholdte porøsitet i fiberveggen forandres. Når glycerol er tilstede i smeltespinneblandingen, som definert ovenfor, fås en gelert fiber som er tilstrekkelig sterk til at den vil beholde sin strukturmes-sige helhet og i det vesentlige sin jevne veggtykkelse og innven-dige diameter under strekking eller kaldtrekking straks etter gelering eller størkning, som nærmere forklart nedenfor i forbindelse med kaldtrekkingstrinnet. Det har overraskende vist seg at en slik kaldtrekking ytterligere modifiserer fiberveggens posøsi-tet, slik at oppløste materialer med lav molekylvekt i blod lette-re passerer gjennom veggen fra blodet som strømmer inne i fibrene, til en dialysatoppløsning som strømmer på utsiden av fiberen. En vesentligøkning i transporten av et slikt oppløst materiale i blod, dvs. oppløste materialer med en molekylvekt av opp til ca. 1400 og som omfatter urea, creatinin, urinsyre og andre opp til og omfattende Vitamin B 12, erholdes uten å øke fiberens evne til å transportere vann gjennom den samme vegg. Selv om mekanismen for denne forandring som resultat av kaldtrekking ikke er helt forstått, har det vist seg at graden av kaldtrekking og mengden av glycerol som er tilstede i smeltespinneblandingen, står i sammen-heng med hverandre og er innbyrdes avhengige av hverandre. Det kan generelt angis at når en smeltespinneblanding anvendes som består av cellulosediacetat oppløst i en polyethylenglycol med en molekylvekt av 150 - 600 og minst ca. 2 % glycerol, finner en viss økning i transporten av i blod oppløst materiale sted med økende kaldtrekking i en mengde opp til ca. 20 % av fiberlengden i spunnet tilstand. En slik økning fortsettes med økende glycerolinnhold, men forholdet er ikke fullstendig lineært. Når glycerolmengden i smeltespinneblandingen er 3 - 10% og mengden av cellulosediacetat mellom 42 og 47%, mens resten utgjøres av polyethylenglycol, finner en forbedring av forholdet mellom transport av i blod opp-løst materiale og transport av vann sted etterhvert som kaldtrekkingsgraden øker opp til ca. 15% av fibrenes lengde i spunnet tilstand, og ved 43 - 45% cellulosediacetat fåes utmerkede resultater ved ca. 10% kaldtrekkingsgrad. En høyeste forbedring av forholdet mellom transport av i blod oppløst materiale og transport av vann fåes med blandinger valgt innenfor det foretrukne område EFGH vist på fig. 1 og den optimale kaldtrekkingsgrad kan lett fastslåes for den valgte blanding ved hjelp av noen få enkle forsøk.

Fremstilling av hule fibre under anvendelse av smeltespinneblandingen

Det fremgår av fig. 2 at den foreliggende fremgangsmåte omfatter de trinn at den ovenfor beskrevne smeltespinneblanding fremstilles, hule fibre smeltespinnes, og de smeltespundne fibre

avkjøles til en gelert, selvbærende tilstand, og fibrene strekkes eller kaldtrekkes. De strukne fibre kan lagres eller en rekke tau kan konsolideres til knipper av fibre, f.eks. 3000 - 30 000 fibre, for videre behandling for innarbeidelse i kunstige nyrer. Fibrene i et konsolidert knippe føres gjennom en utlutingstank for å fjerne glycolen og glycerolen, slik at det fås et knippe av halvgjennomtrengbare, hule fibre. Det utlutede knippe blir deretter igjen mykgjort med en glycerol-vannoppløsning, overskudd av glycerol fjernes, og fibrene tørkes. De tørkede fibre utgjør produktet ifølge oppfinnelsen.

Tilberednigen av smeltespinneblandingen kan utføres på en hvilken som helst egnet måte ved anvendelse av vanlig blande-utstyr, idet det viktige trekk er å sikre en tilstrekkelig blanding for å erholde en intim, jevn blanding. Således blandes f.eks. tørt cellulosediacetatpulver med en veid mengde polyethylenglycol og glycerol i et Hobart-blandeapparat med høy skjærkraft. Det blandede materiale homogeniseres og blandes ytterligere ved at det tilføres til en oppvarmet ekstruder med motsatt roterende tvillingskrue, og det smeltede ekstrudat tvinges deretter gjennom en spinnedyse, f.eks. en spinnedyse med 16 - 32 hull av den type som omfatter en vanlig gasstilførselsanordning for injisering av gass i ekstrudatets kjerne. En foretrukken gass for dette formål er nitrogen, men andre gasser kan anvendes med tilfredsstillende resultat, deriblant carbondioxyd, luft eller andre uskadelige gasser. Ekstrudatet som kommer ut fra spinnedysen, avkjøles, f.eks. ved tvungen luftavkjøling av varierende kraft og/eller ved varierende temperatur, for å gelere og størkne ekstrudatet til faste, selvbærende fibre. Fibrene har typisk kapillarstør-relse, dvs. med en innvendig diameter av 150 - 300 ym og med en veggtykkelse av 20 - 50 ym. Selv om de foretrukne fibre ifølge oppfinnelsen er spesielt egnede for anvendelse ved hemodialyse i kunstige nyrer,gjeJder de fordeler som er forbundet med tørr-spinning og forming av fibre som kan vikles opp på understøttende kjerner uten en forutgående utluting, like meget for fibre som er egnet for andre anvendelser, som ultrafiltrering etc. Slike andre fibre kan med fordel ha utvendig diameter av 350 - 400 ym og en veggtykkelse av 10 - 80 ym.

Ved foreliggende fremgangsmåte er den korte tid straks etter at ekstrudatet kommer ut fra spinnedyseåpningene, av uhyre

stor viktighet for oppnåelse av produktfibre med den ønskede gjennomtrengbarhet. I løpet av denne tid bestemmes den erholdte fibers porøsitet, og således gjennomtrengbarheten, som en samlet funksjon av avkjølingshastigheten og kaldtrekkingen eller -strekkingen som fibrene utsettes for. For en gitt smeltespinneblanding øker porøsiteten for en hvilken som helst spenningsgrad på fibrene dersom den smeltede fiber bråkjøles meget sterkt, i forhold til den porøsitet som fås ved en mindre sterk bråkjøling eller en langsom gelering av ekstrudatet til fibrene. En øket porøsitet som skriver seg fra en slik bråkjøling, påvirker vanligvis fiberens evne til å transportere vann og kan etter behov anvendes for på forhånd å velge eller modifisere ultrafiltreringshastigheten for den erholdte fiber når den anvendes for hemodialyse. Ved å øke strømnings-hastigheten for luft med omgivelsestemperatur over ekstrudatet,

kan mindre regulering av den erholdte fibers porøsitet erholdes.

På lignende måte kan en lignende virkning erholdes ved å senke avkjølingsmidlets temperatur, eller de kan begge reguleres for erholdelse av optimale betingelser. Det foretrekkes å anvende luft med omgivelsestemperatur for avkjølingen, og kommersielt tilfredsstillende resultater er blitt erholdt uten å ty til avkjøling til under omgivelsestemperaturen.

Kaldtrekking eller -strekking kan med tilfredsstillende resultat utføres ved å lede de ekstruderte og størknede fibre over en rekke valser eller over en rekke valser anordnet i av-

stand fra hverandre, som Godet-valser. Den ønskede kaldtrekkingsgrad kan erholdes ved å regulere rotasjonshastigheten for den

annen valse eller for en annen gruppe av valser i fibrenes trans-portretning. En god avpasning mellom kaldtrekkingsgraden for fibrene og den på forhånd innstilte eller målte rotasjonshastighet for nedstrømssettet med valser erholdes vanligvis, og for en viss ønsket prosentuell kaldtrekking er det 'bare nødvendig å regulere rotasjonshastigheten for nedstrømssettet av valser i forhold til oppstrømssettet av valser. En opptagning eller oppvikling av de kaldtrukkede eller -strukkede fibre på kjerner eller spoler kan utføres ved anvendelse av kommersielt tilgjengelige oppviklingsapparater, som f.eks. Leesona-oppviklingsapparater, idet forsiktighet bør utvises for å opprettholde en svak spenning mot fibrene under oppviklingen.

Ved den foretrukne utførelsesform av den foreliggende fremgangsmåte monteres en rekke kaldtrukne kjerner eller spoler for å tilføre et stort antall tau av fibre gjennom en vanlig oppsamlingsanordning for dannelse av et konsolidert knippe, hvoretter de konsoliderte fibre utlutes for å fjerne glycerol-og polyethylenglycolkomponentene. Utlutingsbehandlingen kan utføres ved anvendelse av et hvilket som helst egnet middel,

som f.eks. ved å lede knippet av fibre gjennom et bad av et valgt oppløsningsmiddel eller ved eri halvveis satsvis neddykking av kjernene eller valsene i et slikt oppløsningsmiddel. Ut-lutingsoppløsningsmidlet kan være et hvilket som helst oppløs-ningsmiddel som er et godt oppløsningsmiddel for mykningsmidlet og glycerolen og et dårlig oppløsningsmiddel for celluloseacetat, og vann er foretrukket. Vandige oppløsninger, alkoholer og blandinger derav er blitt anvendt med tilfredsstillende resultat, f.eks. methanol, ethanol, propanol eller blandinger derav, og fortynnede vandige oppløsninger av natriumsulfat, magnesium-sulfat og natriumklorid. Utlutingen kan utføres ved omgivelsestemperaturen eller ved forhøyet temperatur, og det anbefales å anvende høyere temperaturer enn omgivelsestemperaturen opp til f.eks. 80 - 90° C. Den foretrukne utlutingsmetode er å anvende et første og annet utlutingsbad, idet det første bad holdes på en høyere temperatur enn omgivelsestemperaturen,fortrinnsvis 80 - 90° C, i 5 - 30 sekunder, og den annen utluting utføres i 1 - 10, fortrinnsvis 2-4, minutter ved omgivelsestemperaturen. Som en

retningslinje for valg av den optimale utlutingstemperatur for den primære utluting for fremstilling av fibre med denønskede vann-transporthastighet har det vist seg at etter hvert som det prosen-tuelle innhold av celluloseacetat øker mellom 41 % og 50 %, avtar vanntransporthastigheten, i forhold til cellulosefibre, med lang-sommere hastighet etter hvert som utlutingstemperaturen øker fra ca. 20° C og opp til ca. 80° C. Øket utlutingstemperatur mellom 50° C og 90° C er tilbøyelig til å øke fibrenes transport-gjennomtrengbarhet for urea, creatinin og andre oppløste materialer med lav molekylvekt opp til og omfattende Vitamin B 12.

Etter at fibrene er blitt utlutet og den ønskede gjennomtrengbarhet dermed opprettet, krever en omvandling av fibrene til tørr tilstand en fornyet mykning med glycerol eller et ekvivalent mykningsmiddel. Den fornyede mykning utføres fortrinnsvis med en oppløsning av vann/glycerol som gunstig kan inneholde 30 - 60 vekt% glycerol, og gode resultater er blitt erholdt med en 50 %-ig vandig glyceroloppløsning.

Som en retningslinje kan det angis at etter hvert som glycerolkonsentrasjonen i oppløsningen for den fornyede mykning avtar til under ca. 50 %, avtar også vanntransporthastigheten.

Som angitt på fig. 2 kan fibrene etter den fornyede mykning tørkes ved å lede fibrene gjennom en vanlig tørkeovn, eller de kan tørkes på annen måte søm ved fjernelse av fuktighet under vakuum. Even-tuelt kan en del av glycerolen fjernes ved hjelp av en tvungen luftstrøm ved å lede fiberknippet gjennom eller forbi et sett med motsatte luftkniver ved trykk og i en tid som er tilstrekkelig til å nedsette glycerolinnholdet i fibrene. Etter hvert som glycerolinnholdet nedsettes under tørking, under vakuum eller ved å øke luftblåsingstrykkene fra 0,07 til 0,4 2 kg/cm 2, finner en reduksjon sted både av den erholdte fibers vanntransportevne og evnen til å transportere i blod oppløste materialer. Typiske tilfredsstillende tørkebetingelser er 40 - 80° C i 1 - 6 minutter. Ved lengre tørketider over 60° C avtar transporthastighetene for i blod opp-løste materialer, og lavere temperaturer bør således anvendes for å optimalisere forholdet mellom fjernet i blod oppløst materiale og vann under periodevis hemodialyse.

De forbedrede hule celluloseacetatfibre ifølge oppfinnelsen som kan være fremstilt fra de ovenfor beskrevne smeltespinneblandinger ved anvendelse av de angitte trinn og valgte betingelser for disse som forklart ovenfor, har en kombinasjon av evne til å transportere vann og oppløste materialer som gjør at fibrene er særpregede i forhold til hittil kjente hule celluloseacetatfibre. De særpregede egenskaper ved fibrene ifølge oppfinnelsen kan mest bekvemt uttrykkes som koeffisienter. Vanntransportgjennomtrengbar-heten uttrykkes som ultrafiltreringskoeffisienten, K og er 2-

2 Ur K

6 ml/h pr. m pr. mm Hg-trykkforskjell mellom motstående sider av membranveggen. Koeffisienten KUFRgir et tall som er representativt for den halvgjennomtrengbare fibers evne til å la vann passere pr.enhet trykkgradient over det effektive membranareal. Det effektive membranareal er den eksponerte del av overflatearealet for den halvgjennomtrengbare vegg av de hule fibre som befinner seg i kontakt méd fluidumet og hvorgjennom transport av vann kan finne sted,

2

f.eks. pr. m eller et annet valgt omrade.

Gjennomtrengbarheten for transport av oppløste materialer uttrykkes som den samlede diffusjonsmasseoverføringskoeffisient eller dialysekoeffisient, Km, for membranen.

Dialysekoef f isienten, K , gir et tall som er representativt for

den halvgjennomtrengbare celluloseacetatfibers evne til å se-parere en oppløst bestanddel, eller et oppløst materiale, i en væske på den ene side av fiberens halvgjennomtrengbare vegg og til å transportere, eller la passere, denne bestanddel til en annen væske som befinner seg i kontakt med den motsatte side av den samme veggoverflate, som en funksjon av den halvgjennomtrengbare membrans effektive areal og konsentrasjon av det oppløste materiale i de to væsker på motsatte sider av den halvgjennomtrengbare vegg. Selv om den hastighet som det oppløste materiale transporteres med fra blodet til dialysatet er av kritisk be-tydning som den begrensende variable som bestemmer den minste nødvendige tid for å gjøre hemodialyse fullstendig under anvendelse av en kunstig nyre som inneholder de hule cellulosediacetatfibre ifølge oppfinnelsen, og selv om denne hastighet kan bestemmes ut fra kapasiteten for hvert oppløst materiale uttrykt i

ml oppløst materiale pr. minutt, gir Km et tall som antyder fiberens evne til å la oppløste materialer passere som funksjon av det oppløste materiales molekylstørrelse, eller vekt, og en-hetene for K m er i cm p rr. minutt. Klaring gjelder det tall som betegnes med KrU for renal ureaklaring, eller med KrCr for renal creatininklaring, uttrykt i ml pr. minutt, som definert i kapittel 41 av Frank A. Gotch i Vol. II i avhandlingen med tittelen "The Kidney". For de forbedrede fibre ifølge oppfinnelsen er membrankoeffisienten for urea, Kyjy^' innen området 0,015-0,04 5 cm pr. minutt, membrankoeffisienten for creatinin, K ,.. , erccreatinin innen området 0,013-0,027 cm pr. minutt, og membrankoeffisienten for vitamin B 12, KDlo, er innen området 0,002-0,005 cm pr.

minutt. Forholdet mellom membranens dialysekoeffisient, K , og ultraf iltreringskoef f isienten, K^-, er over ca. 3:1, basert på

Urri

de ovenfor angitte områder for koeffisienter og de for disse angitte enheter.

For hemodialyse er den foretrukne kombinasjon av evne til å transportere vann og oppløste materialer en KyFR<i>nnen området 3-5 ml pr. time pr. m^ pr. mmHg, en Kyj^^ over ca. 0,020 cm pr. minutt og et forhold kurea/kufrover 5:1 • Slike fibre gjør det mulig å konstruere kunstige nyrer som i det vesentlige nedsetter den nødvendige tid for en hemodialysebehandling og gir fleksibilitet og enkel regulerbarhet under hemodialyse i forhold til anvendelse av kommersielle kunstige nyrer med hule fibre hvor halvgjennomtrengbare cellulosefibre fremstilt ved fremgangsmåten ifølge US patentskrift nr. 3546209 benyttes. I forhold til slike

kunstige nyrer som typisk gir en KUFRunder ca. 1 mm pr. time pr. m<2>pr. mmHg ved værelsetemperatur, er vannfjernelseshastig-heten fra blod som dialyseres med kunstige nyrer under anvendelse av det samme effektive areale av de nye celluloseacetatfibre ifølge oppfinnelsen og under lignende bruksbetingelser, 2-6 ganger høyere. Selv om en KT1T:,_ over ca. 6 kan gjøre det nødvendig å erstatte en

Urri

del av det fjernede vann før behandlingen når det på forhånd valgte vanninnhold ved slutten av hemodialysen, representerer en hurtigere vannfjernelseshastighet visse fordeler hva gjelder enkelhet og fleksibilitet med kontrollen under dialysen. Dessuten gjør kunstige nyrer med cellulosediacetatfibre med de ovennevnte

koeffisienter for oppløst materiale det mulig pr. m 2 å oppnå en hurtigere fjernelse av i blodet oppløste materialer, som urea, creatinin eller urinsyre etc. Kunstige nyrer som gir en effektiv overflate på 1 m 2 av cellulosediacetatfibrene ifølge oppfinnelsen, har f.eks. koeffisienter innen det ovenfor angitte område som typisk gir en ureaklaring av 100-165 ml pr. minutt, en creatininklaring av 80-135 ml pr. minutt og en B12~klaring av 15-45 ml pr. minutt.

Ved oppfinnelsen tilveiebringes et område for spinne- ■ blandinger og varierbare behandlingsparametre for de trinn som anvendes for fremstilling av de heri beskrevne fibre og som gjør det forholdsvis enkelt på forhånd å velge og fremstille celluloseacetatfibre med optimale KUFR- og Km~egenskaper og å bearbeide slike fibre til kunstige nyrer som på forhånd er blitt valgt for å tilfredsstille spesielle pasientbehov. Ved anvendelse av spesielle smeltespinneblandinger og ved å velge egnede behandlings-betingelser er det forholdsvis enkelt å fremstille celluloseacetatfibre ifølge oppfinnelsen som samtidig besitteren hvilken som helst egnet hastighet for fjernelse av vann og oppløst materiale innen de ovenfor angitte områder. Det vil således for-ståsat cellulosediacetatfibrene ifølge oppfinnelsen er et bekvemt middel for en enkel, bekvem fremstilling av en gruppe kunstige nyrer som gir regulerte og på forhånd valgte hastigheter for samtidig fjernelse av vann og oppløste materialer under hemodialyse .

I de nedenstående eksempler er den beste utførelsesform for fremstilling av cellulosediacetatfibrene ifølge oppfinnelsen beskrevet, og eksemplene tydeliggjør ytterligere virkningene på

KUFR°9Km SOm funksj°n av smeltespinneblandingen, og graden av kaldtrekking som fibrene utsettes for under behandlingen. Eksemplene beskriver også typiske fibertransportevner som er særpregede for cellulosediacetatfibrene ifølge oppfinnelsen.

Eksempler 1- 9

Tre satser med cellulosediacetatfibre ble fremstilt under anvendelse av forskjellige smeltespinneblandinger. Den første blanding inneholdt 43 vekt% cellulosediacetat og 57 vekt% polyethylenglycol med en molekylvekt av ca. 400. Den annen blanding inneholdt 43 vekt% cellulosediacetat, 50 vekt% polyethylenglycol med en molelylvekt av ca. 400 og 7% glycerol, og den tredje smeltespinneblanding inneholdt 43 vekt% cellulosediacetat, 39 vekt% polyethylenglycol med en molekylvekt av ca. 400 og 18 vekt% glycerol. Det samme cellulosediacetatmateriale ble anvendt for hver av de tre smeltespinneblandinger og selges i USA under handelsbetegnelsen "CA-400-25", hvor cellulosediacetatet har et acetylinnhold av ca. 29,9% som definert ved ASTM Method D-871-72 og en synkekuleviskositet av 17 - 35 sekunder målt ved ASTM Method D-13143. Polyethylenglycolen i hver av de tre smeltespinneblandinger var "USP Grade PEG E-440" og glycerolen "USP Grade".

Hver sats ble fremstilt ved omhyggelig å blande det pulver-formige cellulosediacetat med polyethylenglycolen i et standard laboratorieblandeapparat av typen Hobart ved langsomt å til-

sette de flytende bestanddeler mens blandearmen ble holdt i be-vegelse. Efter jevn blanding ble blandingen innført i matesonen for en oppvarmet ekstruder som ble holdt ved en temperatur av ca. 199°C, og den ekstruderte masse ble derefter tvunget gjennom en spinnedyse med flere åpninger som var utstyrt slik at luft ble innført gjennom midten av hver spinnedyse for derved å fremstille hule fibre.

Tre spoler med fibre ble fremstilt fra hver sats ved å variere oppspolingsbetingelsene mellom spinnedysene og spolen.

En første spole med fibre uten kaldtrekking eller -strekking

ble dannet ved å lede fibrene gjennom luft til et første og et annet sett med valser som roterte med den samme hastighet. En annen spole med fibre ble fremstilt ved å regulere hastigheten for det annet sett med valser til en rotasjonshastighet som var 10% hurtigere enn for det første sett med valser, og en tredje spole med fibre ble fremstilt fra det annet sett med valser som roterte med en 20% større hastighet enn det første sett med valser.

De ni fiberspoler som på denne måte ble fremstilt, ble anvendt for å fastslå vann- og ureatransportkoeffisienter i et laboratorieprøveapparat for fibrene og som nu vil bli nærmere beskrevet. Prøveapparatet besto av et væskereservoar som var forsynt med en magnetisk omrører, og et dialyseprøvebeger som var forsynt med en magnetisk omrører, en øvre avstengningsplate med trykkfittings og -forbindelser for å motta endene av inn-føringshylsene som var festet til hver ende av et fiberknippe som inneholdt 160-192 fibre. Fiberknippet ble bøyet til U-form og ført inn i begeret og forbundet med avstengningsplaten. En hylse ble forbundet med en væskeledning til en pumpe som var forbundet med en ledning til reservoaret, og den annen hylse ble forbundet med en returledning til reservoaret for derved å gjøre det mulig å pumpe væske fra reservoaret under regulerbart trykk gjennom hulrommene i fibrene som var anbragt i dialysebegeret. Dette var også forsynt med dialysevæskeinnløps- og -utløpsforbindelser, og under forsøket ble fibrene neddykket i en omgivende omrørt dam av vann for K Ur bi- forsøket eller av en oppløsning av vann og urea for KUREA~forsøkene.

Vanntransportkoef f isienten, KriT:,0, ble bestemt ved å pumpe

Ur K

vann under trykk gjennom fibrene og ved å måle økningen i vann-volumet utenfor fibrene i dialysebegeret, idet forsøkene ble ut-ført ved 21°C. K.T„_ ble derefter beregnet for hvert forsøk2 under anvendelse av de i tabell I angitte fibre, i ml pr. m pr. time pr. mmHg-trykkforskjell som gjengitt i tabell II.

Ureakoeffisiente<n,>K [JREA'ble bestemt ved å tilveieb<ringe>

en vanndam i tilførselsreservoaret og ved å pumpe denne gjennom fiberhulrommene. Dammen som omga fibrene i dialysebegeret,

var til å begynne med en oppløsning av vann og urea. Målinger ble utført for å bestemme ureakonsentrasjonen i den resirkulerende væske med tidsmellomrom.

Forsøkene ble utført ved 21°C, og det forekom ingen trykkforskjell over fiberveggoverflaten under forsøkene.

Ureakoeffisienten, K , ble bestemt ved å ta hensyn til

UREA

forskjellen i konsentrasjonene for urea i tilførselsreservoaret og i dialysebegeret på utsiden av fibrene som funksjon av tiden og fiberarealet, i overensstemmelse med ligningen:

N<=><K>UREA<»>A (<C>1" C2> '

hvori N betegner strømmen over membranen i mol pr. minutt, C-^

den opprinnelige ureakonsentrasjon, C_ sluttkonsentrasjonen eller den målte konsentrasjon og A arealet for fiberveggen eller membranen mellom de to oppløsninger.

I et to-kammersystem uten en trykkforskjell eller erholdt ultrafiltrering kan overføringen av urea over membranveggen integreres med hensyn til et tidsmellomrom, t, slik at den ytterligere ligning fås:

hvori betegner volumet av oppløsningen i tilførselsreservoaret og V 2 volumet av oppløsningen i dialysebegeret.

Ved forsøkene var volumene V^ og V 2 og arealet A konstante, slik at en kurve over verdiene på hver side av den integrerte ligning gir en rett linje med en helling som gjør det mulig å beregne KUREA<i>enheter av cm pr. minutt. De således beregnede verdier for de ni fibercharger er gjengitt i tabell II i kolonnen med tittelen K..^, x 10~3.

UREA, min

Claims (9)

1. Hule fibre av cellulosediacetat som kan inneholde inntil 25 vekt% cellulosemonoacetat og cellulosetriacetat, hvilke fibre har en innvendig diameter på 100 - 350 um og permeabel.fibervegg med en veggtykkelse på 20 - 60 um, karakterisert ved at fiberveggen har en selektiv permeabilitet, som, med hensyn til hemodialyse for fjerning av vann og oppløste materialer fra blod, er kjennetegnet ved en ultrafiltrerings-koeffisient KUFp på 2 - 6 ml/h/m 2/mmHg og en ureakoeffisient KUPEA ^ ^ra 15x 10 3 til 45 x 10 3 cm/min og fortrinnsvis også ved en creatininkoeffisient K ... i området fra 13 x IO-3 _2 creatinin til 27 x 10 cm/min og en vitamin-Bl2-koeffisient K_,0i området fra 2 x 10~ til 5 x 10 cm/min, og at de er fremstillbare ved at der ut fra en smeltet masse av en intim blanding av 41 - 50 vekt% cellulosediacetat, 2 - 20 vekt% glycerol og 30 - 57 vekt% polyethylenglycol av molekylvekt 150 - 600 fremstilles hule fibre, fibrene avkjøles og i den avkjølte tilstand kaldtrekkes med 2 - 20% i forhold til fibrenes lengde, fibrene deretter utlutes for å fjerne polyethylenglycolen og glycerolen fra disse, og fibrene så myknes på ny med glycerol og deretter tørkes.

2. Fibre ifølge krav 1,karakterisert vedat de er fremstillbare ut fra en smeltespinneblanding bestående hovedsakelig av 42 - 47 vekt% cellulosediacetat, 3-10 vekt% glycerol og resten polyethylenglycol .

3. Fibre ifølge krav 1 eller 2, karakterisert vedat de er fremstillbare ut fra en smeltespinneblanding bestående hovedsakelig av 42 - 44 vekt% cellulosediacetat, 6-8 vekt% glycerol og resten polyethylenglycol .

4. Fibre ifølge krav 1-3, karakterisert vedat ultrafilteringskoeffisienten K Ur K er 5 - 6 ml pr. time o^ r. m 2pr. wmHa " oa ureakoeffisienten<K>UREAer fra 30 x 10 t:i-1 45 x 10 cm/min.

5. Fibre ifølge krav 4, karakterisert vedat creatininkoeffisienten K ,.. er fra 20 x IO<-3>til 27 x IO<-3>cm/min. creatinin

6. Fremgangsmåte ved fremstilling av hule fibre av cellulosediacetat som kan inneholde inntil 25 vekt% cellulosemonoacetat og cellulosetriacetat, hvilke fibre har en innvendig diameter på 100 - 350 um og permeabel fibervegg med en veggtykkelse på 20 - 60 um»samt har en selektiv permeabilitet som, med hensyn til hemodialyse for fjerning av vann og oppløste materialer fra blod, er kjennetegnet ved en ultra- ofg iletrn eurrinegakskooeeffffisisieinent t KUKTRUr£r ciA tK . ppå å* f2 ra - 6 15 mx l p1r0~ . 3 ttimie l p4r5 . x m 210p~ r3.cm<mm>/m<Hg>in,karakterisert vedat der ut fra en smeltet masse av en intim blanding av 41 - 50 vekt% cellulosediacetat, 2 •- 20 vekt% glycerol og 30 - 57 vekt% polyethylenglycol av molekylvekt 150 - 600 fremstilles hule fibre, at fibrene avkjøles og i den avkjølte tilstand kaldtrekkes med 2' - 20%' i forhold til fibrenes lengde, at fibrene deretter utlutes for å fjerne polyethylenglycolen og glycerolen fra disse, og at fibrene så myknes på ny med glycerol og deretter tørkes.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert vedat der anvendes en blanding med et innhold av cellulosediacetat på 42 - 47 vekt%.

8. Fremgangsmåte ifølge 6 eller 7,karakterisert vedat fibrene kaldtrekkes til 10 - 15% forlengelse av den avkjølte fiber.

9. Anvendelse av hule cellulosediacetatfibre ifølge krav 1 - 5 i kunstige nyrer.