NO132099B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO132099B NO132099B NO16549566A NO16549566A NO132099B NO 132099 B NO132099 B NO 132099B NO 16549566 A NO16549566 A NO 16549566A NO 16549566 A NO16549566 A NO 16549566A NO 132099 B NO132099 B NO 132099B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- pregnadiene
- dione
- diol
- fluoro
- Prior art date
Links
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000011737 fluorine Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 undecyl anhydride Chemical class 0.000 description 2
- LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CCC(C)(C)C(Cl)=O LDJUYMIFFNTKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 2-ethylbutanoyl 2-ethylbutanoate Chemical compound CCC(CC)C(=O)OC(=O)C(CC)CC YCURDTPXHPXCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)CC(Cl)=O BUTKIHRNYUEGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229940037129 plain mineralocorticoids for systemic use Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
I tysk utlegningsskrift 1.169.444 beskrives fremstillingen av bl.a. A''" '^-l6a-methyl-steroider av formelen:
hvor R og R2er hydrogen eller halogen, og R^er hydrogen eller lavere acyl.
Disse forbindelser har gode betennelseshemmende virkning, idet bivirkninger, som f.eks. påvirkningen av mineralstoffskifte, til tross for den mineralocorticoider nærstående struktur, er over-ordentlig liten.
For den praktiske anvendelse av kjemiske forbindelser som legemidler er imidlertid ikke bare de ovenfor angitte fordeler be-stemmende. Av spesiell betydning er også virkningsvarigheten og virkningsintensitet (dvs. sammenhengen mellom doseringen på den ene side og tidsforløpet inntil begynnelsen av virkningen respektive inntredelsen av den fulle virkning).
Ved videreutviklingen av undersøkelsene ifølge DAS I.l69«444 har det nu overraskende vist seg at nettopp 21-acylesterne hvori R^ er en acylgruppe med 7 - 16 carbonatomer i rett kjede eller 4 - 16 carbonatomer i forgrenet kjede, er særlig verdifulle virke-stoffer da de dessuten har en høy virkningsintensitet og en lengre virkningsvarighet.
Virkningsintensiteten ble bestemt ved den kjente Vasokonstrik-sjonsprøve på sunne mannlige forsøkspersoner i alderen 18 - 38 år. I tabell 1 er virkningsintensiteten av de ifølge oppfinnelsen frem-stilte 21-estere, f.eks. 21-esterne II og III eksempelvis stillet overfor de kjente forbindelser Ia og Ib til sammenligning, idet t/2 angir tidspunktet ved hvilket der med den respektive forsøksfor-bindelse er oppnådd 50%-ig helbredelse.
Tabell 1 viser at de nye 21-estere fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til virkningsbegynnelsen og virkningsintensiteten (t/2) er helt overlegne overfor sammenligningsforbindelsene. For de fleste forbindelser oppnåes dette overlegne resultat dessuten med til dels vesentlig lavere dosering.
Virkningsvarigheten av de nye 21-estere ble bestemt på hann-rotter (80 - 100 g), som på den høyre pote ved intraplantar injeksjon med varmedrepte og frysningstørrede bakterier av stammenMycobacter-ium butyricum (0,05 ml av en0,5%-ig suspensjon i paraffinolje) var påført et ødem. Steroidbehandlingen begynte 2k timer senere. For-søksforbindelsen ble anvendt intramuskulært i form av en ricinusolje-oppløsning. Ødemutviklingen ble fulgt før og efter steroidbehandlingen ved daglige volummålinger. I tabell 2 påvises den overlegne virkningsvarighet av de nye 21-estere ved eksempelvis forbindels-ene 1-9 sammenlignet med de tidligere kjente forbindelser Ia- og Ib-acetat, idet der som endepunkt på virkningsvarigheten ble fast-lagt den dag da der ikke lenger kunne påvises noen forskjell mellom kontroll- og den behandlede dyregruppe (de angitte verdier er middel-verdier idet hver dyregruppe omfatter 7 - IO forsøksdyr).
Foreliggende oppfinnelse angar altså analogifremgangsmater ved fremstilling av de tidligere ikke beskrevne 21-estere av A 1 ' L-l6a-methyl-steroider av den generelle formel:
hvor X er hydrogen eller fluor, og R' er en 7 - 16 carbonatomer inneholdende rettkjedet eller en 4 - 16 carbonatomer inneholdende forgrenet kjede acylgruppe, ved at man a) a) i de tilsvarende frie 21-alkoholer på i og for seg kjent vis forestrer den frie 21-hydroxylgruppe med den ønskede syre,
respektive et reaksjonsdyktig derivat derav, eller
b) på i og for seg kjent vis overfører ^^-dobbettbindingen i utgangssteroidene av formelen:
hvor R" er hydrogen eller R', til lip-0H-9a-fluorgrupperingen, og, hvis i det erholdte primærprodukt R• er hydrogen, selektivt forestrer 21-hydroxylgruppen med den ønskede syre, respektive et reaksjonsdyktig derivat derav.
Den teknisk enkleste fremstillingsmåte a) går ut fra de tilsvarende 21-alkoholer (R* = H) i hvilke på i og for seg kjent vis den frie 21-hydroxylgruppe selektivt forestres med den ønskede syre
respektive et reaksjonsdyktig syrederivat.
De nye 21-estere hvor X er fluor, kan imidlertid også frem-stilles ifølge oppfinnelsen b) fra 9,11-umettede forbindelser av formelen:
hvor R" er hydrogen eller R', idet man på i og for seg kjent måte omdannerA<9>(<H>)-dobbeltbindingen til den til slutt ønskede llp-OH-9a-fluorgruppering og, i det tilfelle at i det erholdte primære produkt R" er hydrogen, forest res 21-hydroxygruppen selektivt med den ønskede syre, respektive et reaksjonsdyktig derivat derav.
Omvandlingen av A^(^^-dobbeltbindingen til den til slutt ønskede ll(3-OH-9a-fluorgruppering skjer fortrinnsvis ved anleiring av underhalogensyre ved 9,11-dobbeltbindingen, f.eks. ved behandling
med dibromdimethylhydantoin, N-brom-(resp. klor)-acetamid eller N-brom-(resp. klor)-succinimid på vanlig vis.
ll(3-0H-9a.-brom-(hhv. klor)-grupperingen overføres på i og for seg kjent vis til 9,11-oxydoringen, som derpå ved hjelp av hydrogen-fluorid omvandles til den til slutt ønskede lip-0H-9a-fluorgrupper-ing .
De som utgangsmateriale anvendbare A^(<11>)-steroider fåes fra
de tilsvarende mettede lip-hydroxylforbindelser. Avspaltningen av lip-hydroxylgruppen skjer ved i og for seg kjente metoder, f.eks. ved behandling med mesylklorid eller også tosylklorid, idet en samtidig-tilstedeværende, fri 21-hydroxylgruppe beskyttes foreløpig. Den fore-løpige 21-hydroxylgruppebeskyttelse utelates når 21-OH-gruppen allerede er forestret den til slutt ønskede syre (R" = R<*>).
Eksempel 1
l6a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-ønanthat
2 g l6a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion får lov til å stå i 8 ml pyridin med 4 ml.ønanthsyreanhydrid ved værelsetemperatur. Det utkrystalliserte ønanthat avsuges og om-kryst alliseres flere ganger fra methylenklorid-isopropylether. Smp. 226 - 227°C. Utbytte 80% av det teoretiske. UV: 2L, 2~1^-2o°-Eksempel 2 l6a-methyl-6a-fluor- A1'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-t - butylacetat 1 g l6a-methyl-6a-fluor-A1 ,Zf-pregnadien-lip ,21-diol-3,20-dion omrøres i 25 ml pyridin med 2 ml t-butylacetylklorid i 16 timer ved -7°C. Det opparbeides som i eksempel 12 beskrevet. Efter omkrystallisasjon fra isopropylether-methylenklorid fåes 750 mg l6a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-t-butyl-acetat med smeltepunkt 211 - 213°C.
UV: £2Za= 15.850.
Eksempel 3
l6a-methyl-6a-fluor- A1 '^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-undecylat 8 g 16a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion får lov til å stå i 60 ml pyridin med 13 g undecylsyreanhydrid i 48 timer ved 20°C. Efter opparbeidelse som i eksempel 8 beskrevet, rives det urene l6a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-undecylat med pentan og omkrystalliseres fra isopropylether.
Smp. 66 - 67°C. Utbytte 95%.
Eks empe1 4
l6g- methyl- 6g- fluor- A1 '^- pregnadien- lip, 21- diol- 3, 2Q- dion- 21- palmitat 1 g l6a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-llp,21-diol-3,20-dion omrøres i 20 ml pyridin med 1 ml palmitinsyreklorid i 48 timer ved +7°C og opparbeides som beskrevet i eksempel 8. Det således erholdte l6a-methyl-6a-fluor- A1 ,Zf-pregnadien-lip ,21-diol-3 ,20-dion-21-palmitat omkrystalliseres fra isopropylether og smelter ved 93 - 94°C. Utbytte 80%.
Eksempel 5
l6a-methyl-9a-fluor- A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-tri-methylacetat
2 g l6a-methyl-9a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion i 20 ml pyridin omsettes med 2,5 ml pivalinsyreklorid og opparbeides som beskrevet i eksempel 8-
Smp. 205,5 - 206,5°C. Utbytte 80% av det teoretiske.
Eksempel 6
l6a-methyl-6a-fluor- A<1>'^-pregnadien-llp,21-diol-3,20-dion-21-dimethylacetat
1 g l6a-methyl-6a-fluor- A1'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion i IO ml pyridin omsettes med 1,2 ml isosmørsyreklorid og opparbeides som beskrevet i eksempel 8>
Smp. 187 - 188°C. Utbytte 90% av det teoretiske.
UV: £2^2= 15-900.
Eksempel J
16a-methyl-6a-f luor- A1 '^"-pregnadien-llfB ,21-diol-3 ,20-dion-21 - diethylacetat
1 g l6a-methyl-6a-fluor-A1'^-pregnadien-llp,21-diol-3,20-dion
får lov til å stå i 5 ml pyridin med 2,5 ml diethyleddiksyreanhydrid i 20 timer ved værelsetemperatur og opparbeides som beskrevet i eksempel 8- Efter omkrystallisasjon fra eddiksyreester fåes 780 mg 16a-methyl-6a-f luor- A1 ,if-pregnadien-lip ,21-diol-3 ,20-dion-21-diethyl - acetat med smeltepunkt 230 - 233°C.
Eksempel 8
16a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-tri-methylacetat 2 g 16a-methyl-6a-fluor-A<1>'^-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion omrøres i 20 ml pyridin med 2,5 ml pivalinsyreklorid i 16 timer ved +5°C og helles derpå i isvann. Det avsugede bunnfall tas opp i eddiksyreester, vaskes med 1 n svovelsyre, n/10 natronlut og vann, inndampes og omkrystalliseres fra carbontetraklorid.
Smp. 171 - 173°C. Utbytte 90% av det teoretiske. UV: E 2Zf2 =15.600.
Eks empel 9
l6a-methyl-6a-f luor- A1 ,Zf-pregnadien-llp ,21-diol-3,20-dion-21 -2 ' ,2* - dimethylbutyrat 3 g l6a-methyl-6a-f luor-A1 ,Zf-pregnadien-ll|3 ,21-diol-3,20-dion i 75 ml pyridin ved -5°C tilsettes 6 ml 2,2-dimethyl-smørsyreklorid og omrøres i 16 timer ved 4 - 6°C.Opparbeidelsen skjer som beskrevet i eksempel 8. Det således erholdte l6a-methyl-6a-fluor-A1 '^-pregnadien-lip ,21-diol-3,20-dion-21-2" ,2 • -dimethylbutyrat omkrystalliseres fra isopropylether-methylenklorid og smelter ved l6l - 163°C.
Utbytte 85% av det teoretiske. UV: E 24l = 1-5-800.
Eksempel 10
6a,9a-difluor-l6a-met hyl-1,4-pregnadien-lip,21-diol-3,20-dion-21-t rimethylacetat
200 mg 6a ,9a-dif luor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-ll(3 ,21-diol-3,20-dion oppløses i 2 ml pyridin og tilsettes 0,25 ml trimethyl-eddiksyreklorid. Oppløsningen får lov til å stå i l6 timer ved O - 5°C, omrøres derpå i 2 timer ved værelsetemperatur (ca. 22°C) og helles derpå i isvann. Efter 30 minutters omrøring avsuges de utfelte krystaller og oppløses igjen i vandig eddiksyre. Eddiksyre-esteroppløsningen vaskes med 5%-ig eddiksyre, med vann, med natrium-bicarbonatoppløsning og igjen med vann, tørres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum. Det utfelte krystallisat omkrystalliseres fra isopropylether-methylenklorid.
Utbytte 185 mg. Smp. 218 - 219°C. UV: t239 ~<1>7-200.
Eksempel 11
6a , 9a-dif luor-:16a-methy 1-1,4-pregnadien-llp ,21 -diol-3 ,20-dion-21 - ønanthat
4O0 mg 6a ,9ct-dif luor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-ll|3 ,21-diol-3,20-dion oppløses i 1,6 ml pyridin, tilsettes 0,8 ml ønanthsyre-anhydrid og får stå i 24 timer ved værelsetemperatur. Oppløsningen røres i 20 ml 8%-ig svovelsyre av 0°C. Blandingen ekstraheres med methylenklorid. Ekstraktet vaskes med vann, natriumbicarbonatoppløs-ning og igjen med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Det erholdte residuum omkrystalliseres fra aceton-isopropylether.
Smp. 212 - 213 - 214°C. Utbytte 425 mg. UV:B23y =16.800.
Eksempel 12
6a ,9a-dif luor-l6a-methyl-1,4-pregnadien-ll|3 ,21-diol-3 ,20-dion-21 - undecylat
Til en oppløsning av 650mg undecylsyreanhydrid i 3 ml pyridin tilsettes 400 mg 6a ,9a-dif luor-l6a-methyl-l ,4-pregnadien-ll(3 ,21-diol-3,20-dion. Oppløsningen får stå i 48 timer ved værelsetemperatur og tilsettes derpå ca. 5 ml vann og ekstraheres med ether. Eks-trakten vaskes med 2 n svovelsyre, med 2 n natronlut og derpå med vann, tørres og inndampes til tørrhet. Residuet vaskes med pentan og omkrystalliseres fra isopropylether.
Smp. 100/101-102°C. Utbytte 369 mg. UV:£336<=>l6-6o°-
o
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 21-estere av _"'^-l6a-methyl-steroider av formelen:hvor X er hydrogen eller fluor, og R' er en 7~ 16 carbonatomer inneholdende rettkjedet eller en 4 - 16 carbonatomer inneholdende forgrenet acylgruppe, karakterisert ved at man a) i de tilsvarende frie 21-alkoholer på i og for seg kjent vis forestrer den frie 21-hydroxylgruppe med den ønskede syre, respektive et reaksjonsdyktig derivat derav, eller b) pa i og for seg kjent vis overførerA <9> ( <H> )-dobbeltbindingen i utgangssteroidene av formelen:hvor R" er hydrogen eller R', til 1113-0H - 9a-f luorgrupperingen , og, hvis i det erholdte primærprodukt R * er hydrogen, selektivt forestrer 21-hydroxylgruppen med den ønskede syre, respektive et reaksjonsdyktig derivat derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC037995 | 1965-11-09 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO132099B true NO132099B (no) | 1975-06-09 |
| NO132099C NO132099C (no) | 1975-09-17 |
Family
ID=7434527
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO16549566A NO132099C (no) | 1965-11-09 | 1966-11-08 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| BR (1) | BR6684410D0 (no) |
| CH (1) | CH479566A (no) |
| DE (1) | DE1493178C3 (no) |
| DK (2) | DK122452B (no) |
| ES (1) | ES333171A1 (no) |
| FI (1) | FI44908C (no) |
| FR (1) | FR6752M (no) |
| NL (1) | NL153879B (no) |
| NO (1) | NO132099C (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2920726A1 (de) * | 1979-05-18 | 1980-11-27 | Schering Ag | Neue kortikoide, ihre herstellung und verwendung |
| EP2596007B1 (en) * | 2010-07-20 | 2016-01-06 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd | Process for the preparation of 17-desoxy-corticosteroids |
-
1965
- 1965-11-09 DE DE1493178A patent/DE1493178C3/de not_active Expired
-
1966
- 1966-11-08 NL NL666615746A patent/NL153879B/xx not_active IP Right Cessation
- 1966-11-08 NO NO16549566A patent/NO132099C/no unknown
- 1966-11-08 ES ES0333171A patent/ES333171A1/es not_active Expired
- 1966-11-08 DK DK579266A patent/DK122452B/da unknown
- 1966-11-08 FI FI293166A patent/FI44908C/fi active
- 1966-11-09 BR BR18441066A patent/BR6684410D0/pt unknown
- 1966-11-09 FR FR83024A patent/FR6752M/fr not_active Expired
- 1966-11-09 CH CH1612866A patent/CH479566A/de not_active IP Right Cessation
-
1970
- 1970-01-07 DK DK5670A patent/DK122453B/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1493178B2 (de) | 1974-08-29 |
| NL6615746A (no) | 1967-05-10 |
| CH479566A (de) | 1969-10-15 |
| DK122452B (da) | 1972-03-06 |
| NL153879B (nl) | 1977-07-15 |
| ES333171A1 (es) | 1967-09-16 |
| FI44908B (no) | 1971-11-01 |
| NO132099C (no) | 1975-09-17 |
| BR6684410D0 (pt) | 1973-12-04 |
| FI44908C (fi) | 1972-02-10 |
| DE1493178C3 (de) | 1975-05-15 |
| DE1493178A1 (de) | 1969-06-04 |
| DK122453B (da) | 1972-03-06 |
| FR6752M (no) | 1969-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO137321B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive 3-okso-17alfa-acyloksyandrost-4-en-17beta-karboksylsyreestere | |
| DK154145B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af corticoid-17-alkylcarbonater | |
| NO157020B (no) | Analogifremgangsmte ved fremstilling av terapeutisk aktive 3,20-dioxo-1,4-pregnadien-17alfa-ol-17-aromatiske heterocykliske carboxylater. | |
| NO148662B (no) | Haarkondisjoneringssjampo. | |
| NO124646B (no) | ||
| NO156515B (no) | Hudpleiepreparat. | |
| NO157453B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive 6,16-dimethylkortikoider. | |
| US3170919A (en) | A-nor derivatives of the pregnane series and intermediates in the production thereof | |
| NO132099B (no) | ||
| NO157864B (no) | Analogifremgangsaate for fremstilling av nye, terapeutisk virksomme diklorerte 16alfa-methylpregnanderivater. | |
| US2855413A (en) | 16-haloestradiol esters and ethers | |
| NO137754B (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av terapeutisk aktive steroidforbindelser | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| NO127190B (no) | ||
| FI62317C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla d-homosteroider | |
| US4116978A (en) | D-homo oxasteroids | |
| NO125050B (no) | ||
| NO132391B (no) | ||
| NO119469B (no) | ||
| NO154759B (no) | Fremgangsmaate til overflatebehandling av et arbeidsstykke av en nikkelsuperlegering, samt etsemiddel til utoevelse av fremgangsmaaten. | |
| US3947409A (en) | 16-Alkyl-1,4,9(11)-pregnatrienes and 9,11-epoxides thereof | |
| US3025312A (en) | 9alpha, 11beta-dichloro pregnanes | |
| US3261831A (en) | 11-keto-12beta-hydroxy progesterone and derivatives thereof | |
| US2901397A (en) | 11-oxygenated 9alpha-21-difluoro-1,4 pregnadiene steroidal compositions | |
| EP0019763B1 (de) | Neue Kortikoide, ihre Herstellung und Verwendung |