NO123856B

NO123856B -

Info

Publication number: NO123856B
Application number: NO148170A
Authority: NO
Inventors: P D Sorrentino
Original assignee: Dumex Ltd As
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1970-04-20
Publication date: 1972-01-24
Also published as: GB1279842A; AT303044B; FI49967B; CH546246A; FI49967C; SE378248B; NL7005821A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydro-1,4-benzo-diazepiner.

Oppfinnelsen vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydro-1,4-benzodiazepiner med den generelle

formel

hvori R og R^ kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller en nitro- eller trifluormetylgruppe, og R og R , som

likeledes kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med maksimalt 6 karbonatomer, eller syreaddisjons-salter herav.

Forbindelsene med formel I er kjente forbindelser som er terapeutisk nyttige og/eller er egnefle mellomprodukter til fremstilling av terapeutisk nyttige forbindelser, og det er oppfinnelsens formål å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for forbindelsene under anvendelsen av lett tilgjengelige utgangsmaterialer, idet fremgangsmåten er økonomisk og velegnet til produksjonsindustriell målestokk.

De høye utbytter som kan oppnås i samtlige trinn i foreliggende fremgangsmåte, sikrer en høy renhetsgrad av de ønskede forbindelser uten at kostbare og tidskrevende rensning av mellom-produktene er nødvendig.

Tetrahydrobenzodiazepinene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at et tetrahydrokinazolin med den generelle formel: hvori R, R 1 , R 2 og R^ ~* > har ovennevnte betydning, og X betyr halogen, ved behandling med en base omdannes til azirinkinazolin med den generelle formel

hvori R, R , R og R har ovennevnte betydninger,.hvoretter azirin-ringén åpnes ved behandling med et alkalimetallhydrid, og den resulterende forbindelse med formel I isoleres som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt.

Hvis de to syntesetrinn utføres hver for seg, skjer omsetningen i første trinn fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel, f.eks. vann, alkohol eller en blanding av disse, ved eller under værelsetemperatur og under anvendelse av en uorganisk base, f.eks. natriumhydroksyd. Hvis ønsket kan det resulterende azirinkinazolin med formel III isoleres fra reaksjonsblandingen.

Annet trinn kan utføres i samme oppløsningsmiddel som det første eller i et hvilket som helst annet egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakekokningstemperatur, og ved hjelp av et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis førstnevnte.

Alternativt kan de to reaksjoner og dette representerer en særlig hensiktsmessig utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte, utføres i et enkelt trinn ved å behandle tetrahydro-kinazolinet med formel II med et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydroksyd, fortrinnsvis førstnevnte,

i et egnet oppløsningsmiddel som en alkohol, diglym, eter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom værelsetemperatur og opp-løsningsmidlets tilbakekokningstemperatur.

Avhengig av reaksjonsbetingelsene er det under anvendelse av natriumborhydrid som reaksjonsdeltaker mulig fra reak-sj onsoppløsningen å isolere et mellomprodukt i form av en N-borinforbindelse med den generelle formel:

hvor R, R , R og R har tidligere angitte betydninger, og disse mellomprodukter er stabile og kan lett og kvantitativt omdannes til tetrahydrobenzodiazepiner med formel I ved alkoholyse eller hydrolyse.

Tetrahydrokinazoliner med formel II kan fremstilles ved omsetning av benzhydrylaminderivater med den generelle formel:.. hvor R, R<1> og R^ har tidligere angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel: hvor R 2 har den tidligere angitte betydning, X betyr et halogen-atom, fortrinnsvis klor eller brom, og Y representerer 0, (0H)o eller (OR )^> hvor R er en alkylgruppe med maksimalt 6 karbonatomer.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i oppløsning i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. vann, alkohol eller en blanding av disse, i nærvær av en syre og ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt.

Alternativt kan tetrahydrokinazolinene med formel II fremstilles ved omsetning av et benzhydrylaminderivat av formel V med en imidoester med den generelle formel: hvor R og X har tidligere angitte betydningerj og R-' er en alkoksy-gruppe med ikke over 6 karbonatomer, for dannelse av en dihydrokinazolin med den generelle formel

hvor -R, R<1>, R2, R^ og X har de tidligere angitte betydninger, hvilket dihydrokinazolin deretter reduseres til den tilsvarende

tetrahydrokinazolin med formel II ved hjelp av et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i; et■egnet.oppløsningsmiddel,,ved en temperatur mellom- 0 og 15°C.

Under' ånyendelse av et dihydrokinazolin av uformel VIII er det også mulig ved passende utvalg av reaksjonsbetingelser å utføre reduksjonen til tetrahydrokinazolin med formel II og den etterfølgende omdannelse til et tetrahydrob\enzodiazepin av formel I i ett eneste trinn.

Følgende reaksjonsskjemaer belyser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

Følgende -eksempler belyser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

Eksempel 1.

25 g 5~klor-2-metylamino-benzhydrylamin oppløses i 500 ml 2 N HC1, det tilsettes 19,5 g 2-kloracetylaldehyddietylacetat og blandingen omrøres kraftig i 15 timer ved værelsetemperatur. Det ut f elles 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-f enyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid, som frafiltreres, vaskes med koldt vann og deretter med dietyleter og tørkes i vakuum over ^2^5' Derved fåes 33,5 g hvite krystaller som smelter ved 195°C under spaltning.

De nevnte krystaller oppløses i en blanding av

170 ml metylenklorid og 145 ml 1,5 N vandig NagCO^ under kraftig omrøring ved 5-10°C. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tørkes over Na2SO^. Oppløsningen inndampes i vakuum ved 20-25°C til en inndampningsrest på 36,5 g. Ved krystallisering av denne fra 125 ml petroleumseter fåes 26,8 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, som smelter ved 87,5-88,8°C.

En blanding av 6l,5 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, 615 ml isopropanol og 12,0 g natriumborhydrid kokes under tilbakeløp i 3s time og avkjøles deretter til værelsetemperatur og helles i 750 ml.kaldt vann- og 750 ml benzen. Det organiske lag fraskilles etter 30 minutters omrøring, vaskes 2-3 ganger med vann og konsentreres i vakuum ved 35-40°C

i 250 ml. Til oppløsningen settes 250 ml 2 N HC1, og blandingen om-røres ved 5-10°C i 2-3 timer. Det utfelte krystallinske 7-klor-1- metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med iitt kaldt vann og tørkes i vakuum ved 45°C. Det fåes 50,5 g lysegule krystaller med smp. 255-257°C Eksempel 2. 25 g 5-klor-2-metylamino-benzhydrylamin oppløses i 500 ml 2 N HC1, som tilsettes 25 g 2-bromacetaldehyddietylacetal,

og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer. Det utfelte 2- brometyl-6-klor-l-metyl-4-f enyl-1,2,3 ,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og deretter med dietyleter og tørkes i vakuum over 1*2^5 * Det fåes >7 S hvite krystaller, som smelter ved 199°C under spaltning.

Til 3 g rått 2-brommetyl-6-klor-l-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin (oppnådd ved nøytralisasjon av ovennevnte hydroklorid) oppløst i 20 ml diglym settes en oppløsning av 1 g natriumborhydrid i 40 ml diglym langsomt, under omrøring og avkjøling på vannbad. Blandingen omrøres deretter i 15 timer ved værelsetemperatur. Overskudd av natriumborhydrid ødelegges med iseddik, og blandingen helles ut i 300 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og, inndampes.. til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten oppløses i isopropanol, som tilsettes en ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol og deretter tilstrekkelig tørr dietyleter til frem-, bringelse av en lett opalescens. Blandingen hensettes i kjøleskap til neste dag. Det utfelte 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin, hydroklorid filtreres fra, vaskes med en blanding av isopropanol og dietyleter og tørkes i vakuum. Det fåes 2,0 g rødgule krystaller som etter omkrystallisering'fra isopropanol smelter ved 257-259°C."

Eksempel 3-

Til 3,9 g 2-brommetyl-6-klor-l-metyl-4-fenyl-1,2,3,^-tetrahydrokinazolin, hydroklorid suspendert i 50 ml etanol settes langsomt 12 ml 2-n NaOH under omrøring og avkjøling på isbad. Blandingen omrøres deretter i 2\ time ved værelsetemperatur og helles i 300 ml vann, hvoretter det til slutt ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking med vann og tørking over natriumsulfat inndampes metylenkloridlaget i vakuum til tørrhet.

Den oljeaktige inndampningsrest (2,8 g) oppløses i

50 ml tørr dietyleter. Oppløsningen filtreres og til filtratet settes et ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol under avkjøling og om-røring.

Det utfelte 7-klor-l-metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetra-hydro-3H-azirin (2,l-b)-kinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med tørr eter og tørkes i vakuum. Det fåes 2,5 g rødgule krystaller med smp. 170-175°C under spaltning.

Til 2,7 g 7-klor-l~metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azirin (2,l-b)-kinazolin (oppnådd ved nøytralisering av ovennevnte hydroklorid) oppløst i 30 ml etanol settes 0,5 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer. Den oppvarmes deretter til 50°C, og det tilsettes ytterligere 0,5 g natriumborhydrid. Etter omrøring ved 50°C i ennå 3 timer ødelegges overskuddet av natriumborhydrid med iseddik. Det resulterende 7-klor-l-metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin isoleres som be-skrevet i eksempel 3.

Eksempel 4.

Til en oppløsning av 6,15 g 6-klor-l-metyl-2-klor-metyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin i 20 ml tørr tetrahydrofuran settes 2,0 g natriumborhydrid og blandingen kokes under til-bakeløp i 8 timer.

Den avkjølte blanding helles forsiktig i 150 ml is-kaldt vann og 50 ml metylenklorid. Det organiske lag fraskilles,

vaskes flere ganger med kaldt vann, tørkes over Na2S0^ og inndampes til tørrhet i vakuum ved 20-25°C. Inndampningsresten gir etter tre gangers vask med 10 volum kokende petroleumseter 4,15 g rått 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-borin. En prøve, som krystalliseres fra etylacetat, viste følgende analytiske data:

Smp. 145,6°C.

B % : 3,80 (beregnet for Cl6Hl8N2ClB: 3,80)

IR y 1420 cm"<1> (B-N-bindingen), y 2380 cm<-1> (B-H-bindingen).

Forbindelsen omdannes kvantitativt til 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l, 4-benz'odiazepin ved kokning under tilbakeløp i 1 time med 10 volum isopropanol eller i 1 time med 2 N HC1.

Eksempel 5.

Til en avkjølt suspensjon av 50 g 2-kloracetimidoetyl-ester, hydroklorid i 200 ml tørr etanol settes 76 g 5-klor-2-metylaminobenzhydrylamin porsjonsvis, idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C.

Blandingen oppvarmes langsomt til værelsetemperatur under omrøring. Omrøringen fortsettes til neste dag, hvor blandingen helles i 1 liter kaldt vann og 300 ml metylenklorid. Til det fra-skilte organiske lag settes 300 ml N HC1, og blandingen omrøres i 2-3 timer. Det utfelte 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,4-dihydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes i vakuum over PpOj.. Det fåes 90,4 g hvite krystaller, som smelter under spaltning ved 230 oC.

Til en oppløsning av 6,1 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,4-dihydrokinazolin (oppnådd ved nøytralisering av ovennevnte hydroklorid)i 25 ml absolutt etanol settes 0,76 g natriumborhydrid, idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Etter 1 times omrøring ved 15°C helles blandingen i 50 ml kaldt vann og

50 ml benzen. Det organiske lag fraskilles, vaskes flere ganger med vann og omrøres deretter i 2-3 timer med 50 ml 2 N HC1. Det ut-"

felte 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes i vakuum over ?2®5' De^ fåes 6,3 g hvite krystaller som smelter ved 193°C Forbindelsen viser seg å være identisk med den ifølge eksempel 1 fremstilte, hvilketkan konstateres ved infrarødt spektrum og blandingens smeltepunkt.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydro-1,4-benzodiazepiner med den generelle formel

hvori R og R^ som kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen, halogen eller en nitro- eller trifluormetylgruppe, og R 1 og R 2, som også kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med maksimalt 6 karbonatomer, eller syreaddisjons-salter herav, karakterisert ved at et tetrahydro- kinazolin med den generelle formel 12 3 . hvor R, R , R og R^ har ovennevnte betydning, og X betyr halogen, ved behandling med en base omdannes til et azirinkinazolin med den generelle formel: 12 3 hvor R, R , R og RJ har ovennevnte betydning, hvoretter azirin-ringen åpnes ved behandling med et alkalimetallhydrid, fortrinnsvis natriumborhydrid, eller at de to trinn ovenfor kombineres ved anvendelse av et alkalimetallhydrid som base ved det første trinn, eller at en ved omsetningen med natriumborhydrid intermediært dannet N-borinforbindelse med den generelle formel 12 3 hvor R, R , R og R^ har ovennevnte betydning, umiddelbart hydro-lyseres eller alkoholyseres til en forbindelse med formel I, og den resulterende forbindelse med formel I isoleres som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt.