NO123856B

NO123856B -

Info

Publication number: NO123856B
Application number: NO148170A
Authority: NO
Inventors: P D Sorrentino
Original assignee: Dumex Ltd As
Priority date: 1969-04-23
Filing date: 1970-04-20
Publication date: 1972-01-24
Also published as: NL7005821A; FI49967C; FI49967B; AT303044B; CH546246A; GB1279842A; SE378248B

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydro-1,4-benzo-diazepiner. Process for the production of tetrahydro-1,4-benzo-diazepines.

Oppfinnelsen vedrører en spesiell fremgangsmåte til fremstilling av tetrahydro-1,4-benzodiazepiner med den generelle The invention relates to a particular process for the production of tetrahydro-1,4-benzodiazepines with the general

formel formula

hvori R og R^ kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen, halogen eller en nitro- eller trifluormetylgruppe, og R og R , som wherein R and R^ may be the same or different and mean hydrogen, halogen or a nitro or trifluoromethyl group, and R and R , which

likeledes kan være like eller forskjellige, betyr hydrogen eller en alkylgruppe med maksimalt 6 karbonatomer, eller syreaddisjons-salter herav. can likewise be the same or different, means hydrogen or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms, or acid addition salts thereof.

Forbindelsene med formel I er kjente forbindelser som er terapeutisk nyttige og/eller er egnefle mellomprodukter til fremstilling av terapeutisk nyttige forbindelser, og det er oppfinnelsens formål å tilveiebringe en forbedret fremgangsmåte for forbindelsene under anvendelsen av lett tilgjengelige utgangsmaterialer, idet fremgangsmåten er økonomisk og velegnet til produksjonsindustriell målestokk. The compounds of formula I are known compounds which are therapeutically useful and/or are suitable intermediates for the preparation of therapeutically useful compounds, and it is the object of the invention to provide an improved process for the compounds using readily available starting materials, the process being economical and suitable for production industrial scale.

De høye utbytter som kan oppnås i samtlige trinn i foreliggende fremgangsmåte, sikrer en høy renhetsgrad av de ønskede forbindelser uten at kostbare og tidskrevende rensning av mellom-produktene er nødvendig. The high yields that can be obtained in all steps of the present method ensure a high degree of purity of the desired compounds without the need for expensive and time-consuming purification of the intermediate products.

Tetrahydrobenzodiazepinene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at et tetrahydrokinazolin med den generelle formel: hvori R, R 1 , R 2 og R^ ~* > har ovennevnte betydning, og X betyr halogen, ved behandling med en base omdannes til azirinkinazolin med den generelle formel The tetrahydrobenzodiazepines of formula I are prepared according to the invention by a tetrahydroquinazoline of the general formula: in which R, R 1 , R 2 and R^ ~* > have the above-mentioned meaning, and X means halogen, by treatment with a base is converted into an azirinequinazoline with the general formula

hvori R, R , R og R har ovennevnte betydninger,.hvoretter azirin-ringén åpnes ved behandling med et alkalimetallhydrid, og den resulterende forbindelse med formel I isoleres som sådan eller i form av et syreaddisjonssalt. wherein R, R , R , and R have the above meanings, whereupon the azirine ring is opened by treatment with an alkali metal hydride, and the resulting compound of formula I is isolated as such or in the form of an acid addition salt.

Hvis de to syntesetrinn utføres hver for seg, skjer omsetningen i første trinn fortrinnsvis i et polart oppløsnings-middel, f.eks. vann, alkohol eller en blanding av disse, ved eller under værelsetemperatur og under anvendelse av en uorganisk base, f.eks. natriumhydroksyd. Hvis ønsket kan det resulterende azirinkinazolin med formel III isoleres fra reaksjonsblandingen. If the two synthesis steps are carried out separately, the reaction in the first step preferably takes place in a polar solvent, e.g. water, alcohol or a mixture of these, at or below room temperature and using an inorganic base, e.g. sodium hydroxide. If desired, the resulting azirinequinazoline of formula III can be isolated from the reaction mixture.

Annet trinn kan utføres i samme oppløsningsmiddel som det første eller i et hvilket som helst annet egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom 0°C og reaksjonsblandingens tilbakekokningstemperatur, og ved hjelp av et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydrid, fortrinnsvis førstnevnte. The second step can be carried out in the same solvent as the first or in any other suitable solvent at temperatures between 0°C and the reflux temperature of the reaction mixture, and with the aid of an alkali metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydride, preferably the former.

Alternativt kan de to reaksjoner og dette representerer en særlig hensiktsmessig utførelsesform av foreliggende fremgangsmåte, utføres i et enkelt trinn ved å behandle tetrahydro-kinazolinet med formel II med et alkalimetallhydrid, som natriumborhydrid eller litiumaluminiumhydroksyd, fortrinnsvis førstnevnte, Alternatively, the two reactions, and this represents a particularly convenient embodiment of the present method, can be carried out in a single step by treating the tetrahydroquinazoline of formula II with an alkali metal hydride, such as sodium borohydride or lithium aluminum hydroxide, preferably the former,

i et egnet oppløsningsmiddel som en alkohol, diglym, eter eller tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom værelsetemperatur og opp-løsningsmidlets tilbakekokningstemperatur. in a suitable solvent such as an alcohol, diglyme, ether or tetrahydrofuran, at temperatures between room temperature and the reflux temperature of the solvent.

Avhengig av reaksjonsbetingelsene er det under anvendelse av natriumborhydrid som reaksjonsdeltaker mulig fra reak-sj onsoppløsningen å isolere et mellomprodukt i form av en N-borinforbindelse med den generelle formel: Depending on the reaction conditions, using sodium borohydride as a reaction participant, it is possible from the reaction solution to isolate an intermediate product in the form of an N-borine compound with the general formula:

hvor R, R , R og R har tidligere angitte betydninger, og disse mellomprodukter er stabile og kan lett og kvantitativt omdannes til tetrahydrobenzodiazepiner med formel I ved alkoholyse eller hydrolyse. where R, R , R and R have previously indicated meanings, and these intermediates are stable and can be easily and quantitatively converted into tetrahydrobenzodiazepines of formula I by alcoholysis or hydrolysis.

Tetrahydrokinazoliner med formel II kan fremstilles ved omsetning av benzhydrylaminderivater med den generelle formel:.. hvor R, R<1> og R^ har tidligere angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel: hvor R 2 har den tidligere angitte betydning, X betyr et halogen-atom, fortrinnsvis klor eller brom, og Y representerer 0, (0H)o eller (OR )^> hvor R er en alkylgruppe med maksimalt 6 karbonatomer. Tetrahydroquinazolines of formula II can be prepared by reacting benzhydrylamine derivatives of the general formula:.. where R, R<1> and R^ have previously indicated meanings, with a compound of the general formula: where R 2 has the previously indicated meaning, X means a halogen atom, preferably chlorine or bromine, and Y represents 0, (0H)o or (OR )^> where R is an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms.

Reaksjonen utføres fortrinnsvis i oppløsning i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. vann, alkohol eller en blanding av disse, i nærvær av en syre og ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens kokepunkt. The reaction is preferably carried out in solution in a polar solvent, e.g. water, alcohol or a mixture of these, in the presence of an acid and at a temperature between 0°C and the boiling point of the reaction mixture.

Alternativt kan tetrahydrokinazolinene med formel II fremstilles ved omsetning av et benzhydrylaminderivat av formel V med en imidoester med den generelle formel: hvor R og X har tidligere angitte betydningerj og R-' er en alkoksy-gruppe med ikke over 6 karbonatomer, for dannelse av en dihydrokinazolin med den generelle formel Alternatively, the tetrahydroquinazolines of formula II can be prepared by reacting a benzhydrylamine derivative of formula V with an imido ester of the general formula: where R and X have the previously stated meaningsj and R-' is an alkoxy group of not more than 6 carbon atoms, to form a dihydroquinazoline of the general formula

hvor -R, R<1>, R2, R^ og X har de tidligere angitte betydninger, hvilket dihydrokinazolin deretter reduseres til den tilsvarende where -R, R<1>, R2, R^ and X have the previously stated meanings, which dihydroquinazoline is then reduced to the corresponding

tetrahydrokinazolin med formel II ved hjelp av et alkalimetallhydrid, f.eks. natriumborhydrid, i; et■egnet.oppløsningsmiddel,,ved en temperatur mellom- 0 og 15°C. tetrahydroquinazoline of formula II by means of an alkali metal hydride, e.g. sodium borohydride, i; a suitable solvent at a temperature between 0 and 15°C.

Under' ånyendelse av et dihydrokinazolin av uformel VIII er det også mulig ved passende utvalg av reaksjonsbetingelser å utføre reduksjonen til tetrahydrokinazolin med formel II og den etterfølgende omdannelse til et tetrahydrob\enzodiazepin av formel I i ett eneste trinn. In addition to a dihydroquinazoline of non-formula VIII, it is also possible, by appropriate selection of reaction conditions, to carry out the reduction to tetrahydroquinazoline of formula II and the subsequent conversion to a tetrahydrobenzodiazepine of formula I in a single step.

Følgende reaksjonsskjemaer belyser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: The following reaction schemes illustrate the method according to the invention:

Følgende -eksempler belyser fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. The following examples illustrate the method according to the invention.

Eksempel 1. Example 1.

25 g 5~klor-2-metylamino-benzhydrylamin oppløses i 500 ml 2 N HC1, det tilsettes 19,5 g 2-kloracetylaldehyddietylacetat og blandingen omrøres kraftig i 15 timer ved værelsetemperatur. Det ut f elles 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-f enyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid, som frafiltreres, vaskes med koldt vann og deretter med dietyleter og tørkes i vakuum over ^2^5' Derved fåes 33,5 g hvite krystaller som smelter ved 195°C under spaltning. 25 g of 5-chloro-2-methylamino-benzhydrylamine are dissolved in 500 ml of 2 N HC1, 19.5 g of 2-chloroacetylaldehyde diethyl acetate are added and the mixture is stirred vigorously for 15 hours at room temperature. 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline hydrochloride precipitates, which is filtered off, washed with cold water and then with diethyl ether and dried in vacuo over ^ 2^5' This gives 33.5 g of white crystals which melt at 195°C during cleavage.

De nevnte krystaller oppløses i en blanding av The aforementioned crystals are dissolved in a mixture of

170 ml metylenklorid og 145 ml 1,5 N vandig NagCO^ under kraftig omrøring ved 5-10°C. Det organiske lag fraskilles, vaskes med vann og tørkes over Na2SO^. Oppløsningen inndampes i vakuum ved 20-25°C til en inndampningsrest på 36,5 g. Ved krystallisering av denne fra 125 ml petroleumseter fåes 26,8 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, som smelter ved 87,5-88,8°C. 170 ml of methylene chloride and 145 ml of 1.5 N aqueous NagCO 3 under vigorous stirring at 5-10°C. The organic layer is separated, washed with water and dried over Na 2 SO 4 . The solution is evaporated in vacuum at 20-25°C to an evaporation residue of 36.5 g. Crystallization of this from 125 ml of petroleum ether gives 26.8 g of 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1, 2,3,4-tetrahydroquinazoline, which melts at 87.5-88.8°C.

En blanding av 6l,5 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, 615 ml isopropanol og 12,0 g natriumborhydrid kokes under tilbakeløp i 3s time og avkjøles deretter til værelsetemperatur og helles i 750 ml.kaldt vann- og 750 ml benzen. Det organiske lag fraskilles etter 30 minutters omrøring, vaskes 2-3 ganger med vann og konsentreres i vakuum ved 35-40°C A mixture of 61.5 g of 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline, 615 ml of isopropanol and 12.0 g of sodium borohydride is refluxed for 3 hours and cooled then to room temperature and poured into 750 ml cold water and 750 ml benzene. The organic layer is separated after 30 minutes of stirring, washed 2-3 times with water and concentrated in vacuo at 35-40°C

i 250 ml. Til oppløsningen settes 250 ml 2 N HC1, og blandingen om-røres ved 5-10°C i 2-3 timer. Det utfelte krystallinske 7-klor-1- metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med iitt kaldt vann og tørkes i vakuum ved 45°C. Det fåes 50,5 g lysegule krystaller med smp. 255-257°C Eksempel 2. 25 g 5-klor-2-metylamino-benzhydrylamin oppløses i 500 ml 2 N HC1, som tilsettes 25 g 2-bromacetaldehyddietylacetal, in 250 ml. 250 ml of 2 N HCl are added to the solution, and the mixture is stirred at 5-10°C for 2-3 hours. The precipitated crystalline 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine hydrochloride is filtered off, washed with cold water and dried in a vacuum at 45°C. 50.5 g of pale yellow crystals with m.p. 255-257°C Example 2. 25 g of 5-chloro-2-methylamino-benzhydrylamine is dissolved in 500 ml of 2 N HC1, to which is added 25 g of 2-bromoacetaldehyde diethyl acetal,

og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 3 timer. Det utfelte 2- brometyl-6-klor-l-metyl-4-f enyl-1,2,3 ,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og deretter med dietyleter og tørkes i vakuum over 1*2^5 * Det fåes >7 S hvite krystaller, som smelter ved 199°C under spaltning. and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated 2-bromomethyl-6-chloro-1-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline hydrochloride is filtered off, washed with cold water and then with diethyl ether and dried in vacuo over 1*2^5 * >7 S white crystals are obtained, which melt at 199°C during cleavage.

Til 3 g rått 2-brommetyl-6-klor-l-metyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin (oppnådd ved nøytralisasjon av ovennevnte hydroklorid) oppløst i 20 ml diglym settes en oppløsning av 1 g natriumborhydrid i 40 ml diglym langsomt, under omrøring og avkjøling på vannbad. Blandingen omrøres deretter i 15 timer ved værelsetemperatur. Overskudd av natriumborhydrid ødelegges med iseddik, og blandingen helles ut i 300 ml vann og ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridlaget vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og, inndampes.. til tørrhet i vakuum. Inndampningsresten oppløses i isopropanol, som tilsettes en ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol og deretter tilstrekkelig tørr dietyleter til frem-, bringelse av en lett opalescens. Blandingen hensettes i kjøleskap til neste dag. Det utfelte 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepin, hydroklorid filtreres fra, vaskes med en blanding av isopropanol og dietyleter og tørkes i vakuum. Det fåes 2,0 g rødgule krystaller som etter omkrystallisering'fra isopropanol smelter ved 257-259°C." A solution of 1 g of sodium borohydride in 40 ml diglyme slowly, while stirring and cooling in a water bath. The mixture is then stirred for 15 hours at room temperature. Excess sodium borohydride is destroyed with glacial acetic acid, and the mixture is poured into 300 ml of water and extracted with methylene chloride. The methylene chloride layer is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness in vacuo. The evaporation residue is dissolved in isopropanol, to which is added an equivalent of hydrogen chloride in isopropanol and then sufficiently dry diethyl ether to produce a slight opalescence. Store the mixture in the refrigerator until the next day. The precipitated 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine hydrochloride is filtered off, washed with a mixture of isopropanol and diethyl ether and dried in vacuo. 2.0 g of reddish-yellow crystals are obtained which, after recrystallization from isopropanol, melt at 257-259°C."

Eksempel 3- Example 3-

Til 3,9 g 2-brommetyl-6-klor-l-metyl-4-fenyl-1,2,3,^-tetrahydrokinazolin, hydroklorid suspendert i 50 ml etanol settes langsomt 12 ml 2-n NaOH under omrøring og avkjøling på isbad. Blandingen omrøres deretter i 2\ time ved værelsetemperatur og helles i 300 ml vann, hvoretter det til slutt ekstraheres med metylenklorid. Etter vasking med vann og tørking over natriumsulfat inndampes metylenkloridlaget i vakuum til tørrhet. To 3.9 g of 2-bromomethyl-6-chloro-1-methyl-4-phenyl-1,2,3,^-tetrahydroquinazoline, hydrochloride suspended in 50 ml of ethanol, slowly add 12 ml of 2-n NaOH while stirring and cooling on ice bath. The mixture is then stirred for 2 hours at room temperature and poured into 300 ml of water, after which it is finally extracted with methylene chloride. After washing with water and drying over sodium sulfate, the methylene chloride layer is evaporated in vacuo to dryness.

Den oljeaktige inndampningsrest (2,8 g) oppløses i The oily evaporation residue (2.8 g) is dissolved in

50 ml tørr dietyleter. Oppløsningen filtreres og til filtratet settes et ekvivalent hydrogenklorid i isopropanol under avkjøling og om-røring. 50 ml dry diethyl ether. The solution is filtered and an equivalent of hydrogen chloride in isopropanol is added to the filtrate while cooling and stirring.

Det utfelte 7-klor-l-metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetra-hydro-3H-azirin (2,l-b)-kinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med tørr eter og tørkes i vakuum. Det fåes 2,5 g rødgule krystaller med smp. 170-175°C under spaltning. The precipitated 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azirine (2,1-b)-quinazoline hydrochloride is filtered off, washed with dry ether and dried in vacuo. 2.5 g of reddish-yellow crystals with m.p. 170-175°C during decomposition.

Til 2,7 g 7-klor-l~metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-azirin (2,l-b)-kinazolin (oppnådd ved nøytralisering av ovennevnte hydroklorid) oppløst i 30 ml etanol settes 0,5 g natriumborhydrid, og blandingen omrøres ved værelsetemperatur i 2 timer. Den oppvarmes deretter til 50°C, og det tilsettes ytterligere 0,5 g natriumborhydrid. Etter omrøring ved 50°C i ennå 3 timer ødelegges overskuddet av natriumborhydrid med iseddik. Det resulterende 7-klor-l-metyl-5-fenyl-l,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin isoleres som be-skrevet i eksempel 3. To 2.7 g of 7-chloro-1~methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-azirine (2,1-b)-quinazoline (obtained by neutralization of the above hydrochloride) dissolved in 30 ml of ethanol 0.5 g of sodium borohydride is added, and the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. It is then heated to 50°C, and a further 0.5 g of sodium borohydride is added. After stirring at 50°C for a further 3 hours, the excess sodium borohydride is destroyed with glacial acetic acid. The resulting 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine is isolated as described in Example 3.

Eksempel 4. Example 4.

Til en oppløsning av 6,15 g 6-klor-l-metyl-2-klor-metyl-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydrokinazolin i 20 ml tørr tetrahydrofuran settes 2,0 g natriumborhydrid og blandingen kokes under til-bakeløp i 8 timer. To a solution of 6.15 g of 6-chloro-1-methyl-2-chloro-methyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline in 20 ml of dry tetrahydrofuran is added 2.0 g of sodium borohydride and the mixture is boiled under to-back race for 8 hours.

Den avkjølte blanding helles forsiktig i 150 ml is-kaldt vann og 50 ml metylenklorid. Det organiske lag fraskilles, The cooled mixture is carefully poured into 150 ml of ice-cold water and 50 ml of methylene chloride. The organic layer is separated,

vaskes flere ganger med kaldt vann, tørkes over Na2S0^ og inndampes til tørrhet i vakuum ved 20-25°C. Inndampningsresten gir etter tre gangers vask med 10 volum kokende petroleumseter 4,15 g rått 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l,4-benzodiazepin-4-borin. En prøve, som krystalliseres fra etylacetat, viste følgende analytiske data: washed several times with cold water, dried over Na2S0^ and evaporated to dryness in vacuum at 20-25°C. After washing three times with 10 volumes of boiling petroleum ether, the evaporation residue gives 4.15 g of crude 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benzodiazepine-4-borine. A sample, crystallized from ethyl acetate, showed the following analytical data:

Smp. 145,6°C. Temp. 145.6°C.

B % : 3,80 (beregnet for Cl6Hl8N2ClB: 3,80) B % : 3.80 (calculated for Cl6Hl8N2ClB: 3.80)

IR y 1420 cm"<1> (B-N-bindingen), y 2380 cm<-1> (B-H-bindingen). IR y 1420 cm"<1> (the B-N bond), y 2380 cm<-1> (the B-H bond).

Forbindelsen omdannes kvantitativt til 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-l, 4-benz'odiazepin ved kokning under tilbakeløp i 1 time med 10 volum isopropanol eller i 1 time med 2 N HC1. The compound is quantitatively converted to 7-chloro-1-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3H-1,4-benz'odiazepine by refluxing for 1 hour with 10 volumes of isopropanol or for 1 hour with 2N HCl.

Eksempel 5. Example 5.

Til en avkjølt suspensjon av 50 g 2-kloracetimidoetyl-ester, hydroklorid i 200 ml tørr etanol settes 76 g 5-klor-2-metylaminobenzhydrylamin porsjonsvis, idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. To a cooled suspension of 50 g of 2-chloroacetimidoethyl ester, hydrochloride in 200 ml of dry ethanol, 76 g of 5-chloro-2-methylaminobenzhydrylamine are added in portions, the temperature being kept between 0 and 5°C.

Blandingen oppvarmes langsomt til værelsetemperatur under omrøring. Omrøringen fortsettes til neste dag, hvor blandingen helles i 1 liter kaldt vann og 300 ml metylenklorid. Til det fra-skilte organiske lag settes 300 ml N HC1, og blandingen omrøres i 2-3 timer. Det utfelte 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,4-dihydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes i vakuum over PpOj.. Det fåes 90,4 g hvite krystaller, som smelter under spaltning ved 230 oC. The mixture is slowly heated to room temperature while stirring. Stirring is continued until the next day, when the mixture is poured into 1 liter of cold water and 300 ml of methylene chloride. 300 ml of N HCl are added to the separated organic layer, and the mixture is stirred for 2-3 hours. The precipitated 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline hydrochloride is filtered off, washed with cold water and dried in vacuo over PpOj. 90.4 g of white crystals are obtained, which melt during cleavage at 230 oC.

Til en oppløsning av 6,1 g 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,4-dihydrokinazolin (oppnådd ved nøytralisering av ovennevnte hydroklorid)i 25 ml absolutt etanol settes 0,76 g natriumborhydrid, idet temperaturen holdes mellom 0 og 5°C. Etter 1 times omrøring ved 15°C helles blandingen i 50 ml kaldt vann og To a solution of 6.1 g of 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1,4-dihydroquinazoline (obtained by neutralizing the above-mentioned hydrochloride) in 25 ml of absolute ethanol is added 0.76 g of sodium borohydride, the temperature is kept between 0 and 5°C. After stirring for 1 hour at 15°C, the mixture is poured into 50 ml of cold water and

50 ml benzen. Det organiske lag fraskilles, vaskes flere ganger med vann og omrøres deretter i 2-3 timer med 50 ml 2 N HC1. Det ut-" 50 ml of benzene. The organic layer is separated, washed several times with water and then stirred for 2-3 hours with 50 ml of 2 N HC1. It out-"

felte 6-klor-l-metyl-2-klormetyl-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydrokinazolin, hydroklorid frafiltreres, vaskes med kaldt vann og tørkes i vakuum over ?2®5' De^ fåes 6,3 g hvite krystaller som smelter ved 193°C Forbindelsen viser seg å være identisk med den ifølge eksempel 1 fremstilte, hvilketkan konstateres ved infrarødt spektrum og blandingens smeltepunkt. field 6-chloro-1-methyl-2-chloromethyl-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazoline, hydrochloride is filtered off, washed with cold water and dried in vacuum over ?2®5' De^ is obtained 6.3 g white crystals melting at 193°C The compound turns out to be identical to that prepared according to example 1, which can be ascertained by the infrared spectrum and the melting point of the mixture.

Claims

Process for the preparation of tetrahydro-1,4-benzodiazepines of the general formula

in which R and R^, which may be the same or different, mean hydrogen, halogen or a nitro or trifluoromethyl group, and R 1 and R 2 , which may also be the same or different, mean hydrogen or an alkyl group with a maximum of 6 carbon atoms, or acid addition -salts thereof, characterized in that a tetrahydroquinazoline with the general formula 12 3 . where R, R , R and R^ have the above meaning, and X means halogen, on treatment with a base is converted to an azirine quinazoline with the general formula: 12 3 where R, R , R and RJ have the above meaning, after which the azirine ring is opened by treatment with an alkali metal hydride, preferably sodium borohydride, or that the two steps above are combined by using an alkali metal hydride as a base in the first step, or that one by the reaction with sodium borohydride intermediately formed N-borine compound with the general formula 12 3 where R, R , R and R^ have the above meaning, are immediately hydrolysed or alcoholysed to a compound of formula I, and the resulting compound of formula I is isolated as such or in the form of an acid addition salt.