JP3810858B2 - Process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、農薬の活性成分あるいは農薬または医薬の製造用前駆体として有用な後記式（Ｖ）で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の新規な製造方法およびその中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
前記４−トリフルオロメチルニコチン酸の製造方法としては、▲１▼特開平６−３２１９０３号に記載された方法、▲２▼特開平７−１０８４１号に記載された方法などが知られているが、前者は反応工程数が多く複雑な上、反応条件が過酷であり、後者も反応工程数が多く複雑である。従って、これらの方法ではコスト高となるなど工業的製造では改良が求められている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明が解決しようとする課題は、反応工程数が少なくマイルドな反応条件により、高い収率で目的化合物を製造することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明は、式（Ｖ）；
【化１１】
で表わされる４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法であって、式（Ｉ）；
【化１２】
で表わされる化合物と、一般式（II）；ＡＣＯ2 Ｒ…（II）（式中Ｒはエステル形成残基であり、Ａは（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ−基または（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 −基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）で表わされる化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(III）；
【化１３】
（式中、Ｒはエステル形成残基である）で表わされる化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）；
【０００８】
【化１４】
また、本発明は式（Ｖ）の化合物の製造用中間体である一般式(III）の化合物またはその塩、一般式(IV)の化合物またはその塩に関する。
【０００９】
前記一般式（II）、(III）および（IV）中のＲで表わされるエステル形成残基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはフェニル基が挙げられるが、アルキル基が望ましい。一般式（II）の化合物には、一般式（II−１）；（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ…（II−１）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物と一般式（II−２）；（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｒ…（II−２）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物との２種類の化合物があり、これらの化合物中のＲに係わるアルキル基並びにＲ´で表されるアルキル基については、直鎖状または分枝状の炭素数１〜６のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ターシャリーブチル基などが挙げられるが、中でもメチル基、エチル基が望ましく、メチル基がより望ましい。また、一般式（II−１）または（II−２）中のＲとＲ´のアルキル基は同一であっても異なっていてもよいが、同一であることが望ましい。
【００１０】
以下に本発明に係る４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法につき反応フローを示し詳述する。
【化１５】
（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 −基である。但し、Ｒ´はアルキル基である）
【００１１】
縮合反応における式（Ｉ）および一般式（II）の化合物の使用量は、一般式（II）の化合物の種類、その他後記する反応条件などの相違によって異なり、一概に規定できないが、通常式（Ｉ）の化合物１モルに対して一般式（II）の化合物が１．０〜１．２モル、望ましくは１．０２〜１．０６モルの割合で使用される。
【００１２】
縮合反応の反応温度および反応時間は、一般式（II）の化合物の種類、その他後記する反応条件などの相違により異なり、一概に規定できないが、反応温度は通常−２０〜＋１００℃であり、反応時間は通常０．１〜１２時間望ましくは０．３〜６時間である。
【００１３】
前記したように、一般式（II）の化合物には一般式（II−１）の化合物と一般式（II−２）の化合物があり、縮合反応においてどちらの化合物を使用するかによって該反応の反応条件が変わってくるので、それらにつき以下に述べる。
【００１４】
最初に、一般式（II）の化合物として一般式（II−１）の化合物を使用して縮合反応を行った場合の反応条件について述べる。この場合の反応温度は望ましくは−１０〜＋７５℃であり、縮合反応を効率的に行うためには塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でもアルカリ金属の水素化物が望ましく、その中でも水素化ナトリウムが特に望ましい。これら塩基は単独で、あるいは混用して使用することができる。この場合における塩基の使用量は、一般式（II−１）の化合物の種類、溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常１．０〜１．２当量、望ましくは１．０２〜１．０６当量の割合の塩基が使用される。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１) の化合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II−１）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を反応させたり、▲２▼いずれか一方の化合物を溶解させた溶液に対し他方の化合物を反応させたり、▲３▼両方の化合物を溶解させた反応系中に塩基を溶媒に溶解させた溶液を添加する形態がある。具体的に使用される溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でも極性非プロトン性溶媒が望ましく、その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に望ましい。これら溶媒は単独で、あるいは混用して使用することができる。縮合反応における溶媒の使用量は一般式（II−１）の化合物の種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００１６】
前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−１）の化合物との縮合反応において、一般式(III）の化合物またはその塩は、一般式（IV）の化合物またはその塩を経て生成される。これは一般式（II−１) の化合物中に存在する２個のＲ´Ｏ基のうち、まず１個だけが脱離して一般式（IV）の化合物またはその塩が生成するためである。その後、一般式（IV）の化合物またはその塩中に残ったもう１個のＲ´Ｏ基が脱離すると一般式(III) の化合物またはその塩が生成することになる。即ち、
【００１７】
【化１６】
【００１８】
次に、一般式（II）の化合物として一般式（II−２）の化合物を使用して縮合反応を行った場合の反応条件について述べる。この場合の縮合反応は、塩基または酸の存在下で行われる。また、塩基の存在下における反応と酸の存在下における反応とは反応機構が異なっているので、以下に詳述する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物を塩基の存在下で縮合反応させた場合の反応温度は、望ましくは−１０〜＋６５℃である。特に塩基としてアルカリ金属の水素化物またはアルキルリチウムを使用した場合には、０〜３０℃の常温下で反応を行うことができる。具体的に使用される塩基としては、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属の水素化物；ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウム；ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類などが挙げられる。これら塩基は単独で、あるいは混用して使用することができる。
【００２０】
前記式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物との塩基の存在下における縮合反応で、一般式(III）の化合物またはその塩は、一般式（IV）の化合物またはその塩を経て生成される。即ち、
【化１７】
【００２１】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２）の化合物とを酸の存在下で縮合反応させた場合、
【化１８】
のような反応機構で反応が進行し、一般式(III) の化合物が生成する反応が進行するものと考えられる。この場合の反応温度は、望ましくは−１０〜＋１００℃である。具体的に使用される酸としては、濃硫酸、濃塩酸、濃硝酸、リン酸のような無機系の強酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機系の強酸などが挙げられる。これら酸は単独で、あるいは混用して使用することができる。
【００２３】
前記した酸または塩基の中でもアルカリ金属の水素化物、アルキルリチウムを使用するのが望ましく、さらにアルカリ金属の水素化物を使用するのが特に望ましい。その中でも水素化ナトリウムを使用するのが最も望ましい。一般式（II−２）の化合物を使用した場合の縮合反応における塩基または酸の使用量は、一般式（II−２）の化合物の種類、溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１モルに対して通常１．０〜１．２当量、望ましくは１．０２〜１．０６当量の割合で塩基または酸が使用される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物と一般式（II−２) の化合物との縮合反応を効率的に行うためには溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼式（Ｉ）の化合物あるいは一般式（II−２）の化合物をそれぞれ溶媒中で溶解させた各溶液を反応させたり、▲２▼いずれか一方の化合物を溶解させた溶液に対し他方の化合物を反応させたり、▲３▼両方の化合物を溶媒中で溶解させた溶液と、酸または塩基を溶媒中で溶解させた溶液とを反応させたりする形態がある。具体的に使用される溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルのような極性非プロトン性溶媒；塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；メタノール、エタノールのようなアルコール類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でも極性非プロトン性溶媒が望ましく、その中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが特に望ましい。これら溶媒は単独で、あるいは混用して使用することができる。極性非プロトン性溶媒をハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類から選ばれた少なくとも１種の溶媒と混用して使用すると、極性非プロトン性溶媒を単独で使用した場合と同等の効果が得られる。これら溶媒の組み合わせの中でもＮ，Ｎ−ジメチルアミドとトルエンを１：１００〜１００：１望ましくは２：１〜４：１の範囲内で混用して使用するのが好ましい。縮合反応における溶媒の使用量は一般式（II）の化合物の種類、塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり、一概に規定できないが、式（Ｉ）の化合物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００２５】
以上のように述べてきた縮合反応における種々の条件、すなわち式（Ｉ）の化合物および一般式（II）の化合物の使用量、一般式（II）の化合物の種類によって変わる種々の反応条件、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常範囲の数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００２６】
前記縮合反応をアルカリ金属を含む塩基の存在下で行った場合、一般式(III) の化合物は
【化１９】
（式中、Ｍｅｔはアルカリ金属元素、Ｒは前述の通りである）で表されるような塩を形成し、一般式（IV）の化合物は
【化２０】
（式中、Ｍｅｔ、ＲおよびＲ´は前述の通りである）で表されるような塩を形成するため、縮合反応の反応生成物にもこれらの塩が含まれることがある。そういった場合には縮合反応の終了後、反応生成物を塩酸、硫酸等の鉱酸で中和処理することにより、一般式(III) の化合物および／または一般式（IV）の化合物を高収率で得ることができる。
【００２９】
一般式(III) の化合物および／または一般式（IV）の化合物は、縮合反応の終了後、固液分離、洗浄、乾燥などの後処理を行うことにより単離される。なお、一般式(III) の化合物は以下の互変異性体を有し、特に溶媒中で異性化し易い。
【化２１】
従って、単離された一般式(III) の化合物中に一般式(III´) ：
【化２２】
で表される化合物が含まれることもある。また、一般式（IV）の化合物も同様に以下の互変異性体を有する。
【化２３】
縮合反応の生成物の閉環および加水分解反応を効率的に行うためには、塩基の存在下で反応を行うのが望ましい。具体的に使用される塩基としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属の水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルコキシド類；ピリジン、キノリンのような塩基性複素環化合物などが挙げられるが、中でもアルカリ金属、アルカリ金属のアルコキシドまたはアルカリ金属の水酸化物が望ましく、その中でもナトリウムまたはナトリウムメトキシドが特に望ましい。これらの塩基は単独であるいは混用、併用して使用することができる。閉環および加水分解反応における塩基の使用量は溶媒の使用の有無、反応条件の相違などにより異なり一概に規定できないが、縮合反応の生成物１モルに対して通常０．２〜２．０当量、望ましくは０．５〜１．２当量の割合で塩基が使用される。
【００３３】
また、前記閉環および加水分解反応を効率的に行うためには、溶媒の存在下で反応を行うのが望ましい。該反応における溶媒の存在形態としては、▲１▼溶媒中で該反応を行う形態、▲２▼該反応の反応系中に溶媒を添加する形態などがある。具体的に使用される溶媒としては水；メタノール、エタノールのようなアルコール類などが挙げられ、それらは単独であるいは混用、併用して使用することができる。該溶媒の中ではアルコール類が望ましく、その中でもメタノールまたはエタノールが特に望ましい。閉環および加水分解反応における溶媒の使用量は塩基の使用の有無、反応条件の相違などにより一概に規定できないが、縮合反応の生成物１重量部に対して通常１〜３０重量部、望ましくは４〜１５重量部の割合で溶媒が使用される。
【００３４】
前記閉環および加水分解反応における反応温度および反応時間は、溶媒または塩基の使用の有無、それらの種類などの相違により異なり、一概に規定できないが、反応温度は通常０〜１２０℃、望ましくは１０〜８０℃であり、反応時間は通常１〜２４時間望ましくは２〜１６時間である。
【００３５】
閉環および加水分解反応において、式（Ｖ）の目的化合物は環状カルボン酸エステルを経て生成される。即ち、閉環および加水分解反応は縮合反応の生成物から環状カルボン酸エステルを生成する閉環反応と、該環状カルボン酸エステルから式（Ｖ）の目的化合物を得る加水分解反応の２段階の反応から成る。式（Ｖ）の目的化合物を高収率で得るためには、閉環反応を完全に進行させて環状カルボン酸エステルを得た後、このものを水、アルコール類またはそれらの混合物望ましくは水の存在下、加水分解反応させるのが望ましい。
【００３６】
なお、前記された閉環および加水分解反応における種々の条件、すなわち塩基および溶媒の使用の有無、それらの使用量、反応温度ならびに反応時間各々の設定に際しては、各々の条件毎に示された通常範囲の数値と望ましい範囲の数値から適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
前記縮合反応における種々の条件の選択組み合わせは、前記閉環および加水分解反応における種々の条件の選択組み合わせとの間で、さらに適宜相互に選択し、組み合わせることができる。
【００３７】
目的物の式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸は、閉環および加水分解反応の終了後、反応生成物について通常の固液分離、洗浄、乾燥などの後処理を行うことにより単離される。
【００３８】
【発明の実施形態】
次に本発明におけるの望ましい実施形態のうちいくつかを例示する。
【００３９】
（１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II）の化合物とを縮合反応させて、反応生成物である一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）を得、次いで該反応生成物を閉環および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。（２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合物とを縮合反応させる（１）の製造方法。
（３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１）の製造方法。
【００４０】
（４）縮合反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（２）の方法。
（５）縮合反応を溶媒の存在下で行う（３）の方法。
（６）閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（１）、（２）、（３）、（４）または（５）に記載の方法。
（７）縮合反応で、式（Ｉ）の化合物１モルに対して一般式（II）の化合物を１．０〜１．２モルの割合で使用する（１）、（２）、（３）、（４）、（５）または（６）に記載の方法。
【００４１】
（８）一般式(III) の化合物またはその塩。
（９）一般式(III´) の化合物またはその塩。
（１０）一般式（IV）の化合物またはその塩。
【００４２】
（１１）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II）の化合物とを縮合反応させることによる、一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）の製造方法。
（１２）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−１）の化合物とを縮合反応させる（１１）の製造方法。
（１３）式（Ｉ）の化合物と、一般式（II−２）の化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる（１１）の製造方法。
（１４）一般式(III）の化合物（その塩を含む）および／または一般式（IV）の化合物（その塩を含む）を閉環および加水分解反応させる式（Ｖ）の４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩の製造方法。
【００４３】
（１５）縮合反応において、式（Ｉ）の化合物１モルに対して１．０〜１．２モルの割合の一般式（II−１）の化合物を、塩基および溶媒の存在下−１０〜＋３０℃で０．２〜４時間反応させることによって一般式(IV)の化合物を生成させた後、このものを４０〜７５℃の高温で０．１〜２時間反応させて一般式(III) の化合物またはその塩を得る（２）または（１２）の方法。
【００４４】
（１６）閉環および加水分解反応を塩基および／または溶媒の存在下で行う（１４）に記載の方法。
（１７）閉環および加水分解反応において、一般式(III) の化合物および／または一般式(IV)の化合物を塩基およびアルコール類の存在下、５０〜１２０℃で２〜１２時間閉環反応させて環状カルボン酸エステルを生成させた後、このものを水、アルコール類またはそれらの混合物の存在下、加水分解反応させる（１）または（１４）の方法。
【００４５】
本発明における実施態様としては、上記した反応諸条件即ち、▲１▼縮合反応における塩基および／または溶媒、▲２▼閉環および加水分解反応の塩基および／または溶媒、▲３▼式（Ｉ）の化合物および一般式（II）の化合物の使用量、▲４▼縮合反応の温度、▲５▼閉環および加水分解反応の温度などを適宜組み合わせることが可能である。
【００４６】
また、本発明の中間体である一般式(III）の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−２−アルコキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはその塩であり、その中でもＮ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン、Ｎ−２−エトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはそれらの塩が特に望ましい。
【００４７】
さらに、本発明の中間体である一般式(IV)の化合物またはその塩で望ましいものは、Ｎ−１−アルコキシ−２−アルコキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはその塩であり、その中でもＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン、Ｎ−１−エトキシ−２−エトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンまたはそれらの塩が特に望ましい。
【００４８】
【実施例】
本発明をより詳しく述べるため、以下に実施例を記載するが、これらは本発明を限定するものではない。
【００４９】
実施例１
（１）縮合反応工程
３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル１１．１８ｇ（０．０７６ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）３．０４ｇ（０．０７６ｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６５ｍｌに加えた後、氷冷した。次いでこのものに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温まで戻しつつ２時間攪拌下に反応させた後、５０℃に加熱し、１時間さらに反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水３００ｍｌに注入した後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン（融点９３．０〜９５．３℃）１２．０６ｇを得た（収率７５％）。
【００５０】
（２）閉環および加水分解反応工程
金属ナトリウム０．８７ｇ（０．０３８ｍｏｌ）をメタノール２００ｍｌに溶解した溶液に、前記縮合反応で得られたＮ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン１２．０６ｇ（０．０５４ｍｏｌ）を加えた後、加熱還流下に、１２時間攪拌しながら反応させた。メタノールを減圧下に留去後、残渣に水５０ｍｌおよび水酸化ナトリウム１．０ｇ（０．０２５ｍｏｌ）を加えて２時間室温で攪拌下にさらに反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチルエーテル２００ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、４−トリフルオロメチルニコチン酸（融点１４７〜１４９℃）７．６１ｇを得た（収率７４％）。
【００５１】
実施例２
（１）縮合反応工程
３，３−ジメトキシプロピオン酸メチルエステル５．６３ｇ（０．０３８ｍｏｌ）と水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１．５２ｇ（０．０３８ｍｏｌ）とを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍｌに加えた。このものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン５．０ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌに溶解させた溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、６５℃で２０分間反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１５０ｍｌに注入した後、濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄することにより、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン４．０９ｇを得た（収率５１％）。
【００５２】
実施例３
（１）縮合反応工程
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）４．５３ｇ（０．１１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１００ｍｌに懸濁させ、５℃に氷冷した。次に、このものに４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１５．０ｇ（０．１１ｍｏｌ）と，３−メトキシアクリル酸メチルエステル１３．１４ｇ（０．１１ｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解した溶液を、５〜１０℃の氷冷下激しく攪拌しながら３０分かけて滴下した。滴下終了後の溶液を５〜１０℃の氷冷下で２時間半さらに反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水５００ｍｌに注入した後、激しく攪拌しながら濃塩酸を加えて中和した。析出物を濾取後、冷水で洗浄して得られた結晶を５０℃で減圧乾燥することにより，融点９２．０℃の反応生成物１９．９８ｇを得た（収率８３％）。
得られた融点９２．０℃の反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークのほか、Ｎ−２−メトキシカルボニルエチリデン ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−２−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００５３】
実施例４
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．２５ｇを得た（収率５１．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５４】
実施例５
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド１５ｍｌに溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．９２ｇを得た（収率３８．２％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５５】
実施例６
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５６】
実施例７
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．４２ｇを得た（収率１７．４％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５７】
実施例８
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にトリフルオロメタンスルホン酸１．７０ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら２時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０２ｇを得た（収率４２．３％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５８】
実施例９
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にパラトルエンスルホン酸１．９５ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら２時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．４８ｇを得た（収率１９．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００５９】
実施例１０
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン１．５０ｇ（１０．８ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．３１ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）とをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌとトルエン１０ｍｌの混合溶媒に溶解した溶液にメタンスルホン酸１．０９ｇ（１１．３ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を９０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物０．８９ｇを得た（収率３６．９％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６０】
実施例１１
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）とをトルエン１５ｍｌに溶解した溶液に８５％リン酸５６０ｍｇ（４．８６ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら１８時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．０９ｇを得た（収率３４．０％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６１】
実施例１２
（１）縮合反応工程
４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン２．００ｇ（１４．４ｍｍｏｌ）と３−メトキシアクリル酸メチルエステル１．７０ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）とをジメチルスルホキシド１４ｍｌに溶解した溶液に９８％濃硫酸０．４ｍｌ（７．２ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。次に、この溶液を６０℃のオイルバス中で，攪拌しながら５時間かけて反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水１００ｍｌに注入し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、反応生成物１．８０ｇを得た（収率５６．０％）。得られた反応生成物はガスクロマトグラフィーにて実施例３の反応生成物と同一であることが確認された。
【００６２】
実施例１３
（２）閉環および加水分解反応工程
Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン７．９４ｇ（０．０３６ｍｏｌ）をメタノール９５ｍｌに溶解した溶液を５℃に氷冷しておき、そこへ金属ナトリウム１．６４ｇ（０．０７１ｍｏｌ）をメタノール４０ｍｌに溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、反応溶液を３０分かけて室温まで戻した後再び加熱し、加熱還流下で攪拌しながら３時間４５分反応させた。メタノールを減圧下に留去後、残渣に水酸化ナトリウム０．８５ｇ（０．０２１ｍｏｌ）を水４０ｍｌに溶解した溶液を加えて室温で攪拌下にさらに２時間反応させた。
反応終了後、ジエチルエーテル５０ｍｌを加えて抽出を行い、水層を濃塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、再びジエチルエーテル２００ｍｌを加えて抽出した。ジエチルエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去して、４−トリフルオロメチルニコチン酸（融点１４５．９℃）５．２５ｇを得た（収率７７％）。
なお、前記実施例２〜１２で得られたＮ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンを用い、前記実施例１（２）および実施例１３に準じて閉環および加水分解反応を行うと４−トリフルオロメチルニコチン酸を製造することができる。
【００６３】
実施例１４
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１３．１ｇ（０．３３ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４０ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン６３．３％を含有するトルエン溶液７２．２ｇ（０．３３ｍｏｌの４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オンを含む）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で１時間３０分かけて滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル３８．１ｇ（０．３３ｍｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温（１８℃）まで戻した後、室温下で攪拌しながら１時間半さらに反応させた。次いで、得られた反応溶液を６０℃に加熱し、トルエンを３０分かけて減圧留去後、放冷した。
放冷した反応溶液を、氷水８４０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１４０ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物６７．０ｇを得た（収率７８．１％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６４】
実施例１５
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）２．８７ｇ（０．０７２ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純度９９．６％）１０．０ｇ（０．０７２ｍｏｌ）、３−メトキシアクリル酸メチルエステル８．３１ｇ（０．０７２ｍｏｌ）およびトルエン１０ｍｌを、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で１時間かかって滴下した。滴下終了後、反応液を−５℃以下の温度を維持しつつ、攪拌しながらさらに３０分反応させた後、室温（１９℃）まで戻した。室温下で２時間攪拌しながら反応させた後、得られた反応溶液を６０℃までに加熱し、トルエンを１時間かけて減圧留去後、放冷した。
放冷した反応溶液を、氷水１８０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１００ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物１４．１ｇを得た（収率７７．２％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６５】
実施例１６
（１）縮合反応工程
温度計、攪拌羽根および滴下漏斗を備えた５００ｍｌの４つ口フラスコに、水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）４．０ｇ（０．１０ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン４１．７ｍｌを投入し、寒剤にて−５℃以下に冷却した。次いでこのものに、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン（純度９８．１％）１４．２ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。次に、３−メトキシアクリル酸メチルエステル１１．６ｇ（０．１０ｍｏｌ）を、−５℃以下の温度を維持しつつ、滴下漏斗で３０分かかって滴下した。滴下終了後、反応液を室温（１９℃）まで戻した後、室温下で攪拌しながら２時間３０分反応した後、さらに室温で水素化ナトリウム０．４ｇ（０．０１ｍｏｌ）を添加し３０分反応させた。
反応終了後、得られた反応溶液を、氷水２５０ｍｌに注入した後、ｐＨが約３になるように濃塩酸を加え、５℃以下で３０分攪拌した。析出した結晶物を濾取し、１００ｍｌの水で洗浄して得られた結晶を４０℃で３日間乾燥することにより，反応生成物２０．１ｇを得た（収率７３．６％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
【００６６】
実施例１７
（１）縮合反応工程
水素化ナトリウム（６０％オイル懸濁物）１８３ｇ（４．５７ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２１００ｍｌ溶液を氷冷し、−５℃以下になるように、４−アミノ−１，１，１−トリフルオロ−３−ブテン−２−オン７０６ｇ（５．０８ｍｏｌ）を滴下した。次に、この溶液を昇温し、１０℃以下になるように，３−メトキシアクリル酸メチルエステル５８９ｇ（５．０８ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温にて２時間攪拌した。
反応終了後、得られた反応溶液を氷水８４００ｍｌに投入し、５℃以下で３０分間攪拌した。なお、反応溶液投入時氷水中のｐＨが４〜５になるように希塩酸を加えた。析出物を濾取後、水洗して得られた結晶を４０℃で２日間乾燥することにより，反応生成物１１９２ｇを得た（収率８４．８％）。
得られた反応生成物を重クロロホルムに溶解してＮＭＲを測定すると、Ｎ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークの他、Ｎ−２−メトキシカルボニルビニル４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンのピークが検出された。
得られた反応生成物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて単離精製したところ、融点６８〜７０℃のＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミンが得られた。
【００６７】
（２）閉環および加水分解反応工程
ナトリウムメトキシド（２８重量％メタノール溶液）１２２１ｇ（６．３３ｍｏｌ）のメタノール１０５０ｍｌ溶液を６０℃に加温し、（１）で得られた反応生成物であるＮ−１−メトキシ−２−メトキシカルボニルエチル ４，４，４−トリフルオロ−３−オキソ−１−ブテニルアミン１０７６ｇ（４．２２ｍｏｌ）をメタノール１８３０ｍｌ溶液を滴下した。滴下終了後、加熱還流下１時間攪拌し、次に水１５２ｇ（８．４４ｍｏｌ）を加えさらに３０分間加熱還流した。
反応終了後、メタノールを減圧留去し、残渣に水２６００ｍｌ加えエチレンジクロライドにて洗浄した。水層を希塩酸で酸性（ｐＨ１〜２）にした後、析出物を濾取した。濾取して得られた結晶を４０℃で１日間乾燥することにより、４−トリフルオロメチルニコチン酸６５１ｇを得た（収率７８．１％）。
【００６８】
【発明の効果】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物と一般式(II)の化合物との両化合物を縮合して、一般式(III) の化合物またはその塩を生成し、これを閉環および加水分解することにより、容易に目的物４−トリフルオロメチルニコチン酸またはその塩を製造することができる。この反応は従来のものに比し反応工程数が少なくマイルドな反応条件により、高い収率で目的物を製造することができる。[0001]
[Industrial application fields]
The present invention relates to a novel method for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid or a salt thereof represented by the following formula (V), which is useful as an active ingredient of agricultural chemicals or a precursor for producing agricultural chemicals or pharmaceuticals, and an intermediate thereof.
[0002]
[Prior art]
Known methods for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid include (1) the method described in JP-A-6-321903, and (2) the method described in JP-A-7-10841. The former has a large number of reaction steps and is complicated, and the reaction conditions are severe. The latter also has a large number of reaction steps and is complicated. Therefore, improvements in industrial production are required such as high cost in these methods.
[0003]
[Problems to be solved by the invention]
The problem to be solved by the present invention is to produce the target compound in a high yield under mild reaction conditions with a small number of reaction steps.
[0004]
[Means for Solving the Problems]
The present invention relates to formula (V);
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A process for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid or a salt thereof represented by formula (I):
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And a compound of the general formula (II); ACO 2 R ... (II) (wherein R is an ester-forming residue and A is a (R'O) CH = CH- group or (R'O) 2 CHCH 2 -Group. However, R ′ is an alkyl group) and a condensation reaction with a compound represented by the general formula (III) as a reaction product;
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Wherein R is an ester-forming residue (including salts thereof) and / or general formula (IV);
[0008]
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The present invention also relates to a compound of general formula (III) or a salt thereof, a compound of general formula (IV) or a salt thereof, which is an intermediate for the production of a compound of formula (V).
[0009]
Examples of the ester-forming residue represented by R in the general formulas (II), (III), and (IV) include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and a phenyl group, and an alkyl group is desirable. The compound of general formula (II) includes general formula (II-1); (R′O) 2 CHCH 2 CO 2 R ... (II-1) (wherein R is an ester-forming residue and R 'is an alkyl group) and a general formula (II-2); (R'O) CH = CHCO 2 There are two kinds of compounds represented by R ... (II-2) (wherein R is an ester-forming residue and R ′ is an alkyl group), and R is related to R in these compounds. As for the alkyl group and the alkyl group represented by R ′, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, and tertiary butyl. Group, and the like, among which a methyl group and an ethyl group are desirable, and a methyl group is more desirable. In addition, the alkyl groups of R and R ′ in the general formula (II-1) or (II-2) may be the same or different, but are preferably the same.
[0010]
The reaction flow is shown and explained in detail below for the method for producing 4-trifluoromethylnicotinic acid or a salt thereof according to the present invention.
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(R'O) 2 CHCH 2 -Group. However, R 'is an alkyl group)
[0011]
The amount of the compound of formula (I) and general formula (II) used in the condensation reaction varies depending on the kind of the compound of general formula (II) and other reaction conditions described later, and cannot be generally defined. The compound of the general formula (II) is used in an amount of 1.0 to 1.2 mol, preferably 1.02 to 1.06 mol, per 1 mol of the compound of I).
[0012]
The reaction temperature and reaction time of the condensation reaction vary depending on the type of the compound of general formula (II) and other reaction conditions described later, and cannot be defined unconditionally. However, the reaction temperature is usually −20 to + 100 ° C. The time is usually 0.1 to 12 hours, preferably 0.3 to 6 hours.
[0013]
As described above, the compound of the general formula (II) includes the compound of the general formula (II-1) and the compound of the general formula (II-2), and the reaction of the reaction depends on which compound is used in the condensation reaction. Since the reaction conditions vary, they are described below.
[0014]
First, reaction conditions when a condensation reaction is carried out using the compound of the general formula (II-1) as the compound of the general formula (II) will be described. The reaction temperature in this case is desirably −10 to + 75 ° C., and the reaction is desirably performed in the presence of a base in order to efficiently perform the condensation reaction. Specific examples of the base used include hydrides of alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride; alkyllithiums such as n-butyllithium and t-butyllithium; alkali metals such as sodium and potassium; Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, alkoxides such as potassium t-butoxide; basic heterocyclic compounds such as pyridine and quinoline Among them, alkali metal hydrides are preferable, and sodium hydride is particularly preferable. These bases can be used alone or in combination. The amount of the base used in this case varies depending on the type of the compound of the general formula (II-1), the presence or absence of the solvent, the difference in the reaction conditions, etc., and cannot be specified unconditionally. The base is usually used in a proportion of 1.0 to 1.2 equivalents, preferably 1.02 to 1.06 equivalents.
[0015]
In order to efficiently perform the condensation reaction between the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-1), it is desirable to carry out the reaction in the presence of a solvent. As the form of the solvent in the reaction, (1) each solution obtained by dissolving the compound of the formula (I) or the compound of the general formula (II-1) in a solvent is reacted, or either (2) There is a form in which the other compound is reacted with the solution in which the compound is dissolved, or (3) a solution in which a base is dissolved in a solvent is added to a reaction system in which both compounds are dissolved. Specific solvents used include polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; methanol And alcohols such as ethanol; basic heterocyclic compounds such as pyridine and quinoline, and the like. Among these, polar aprotic solvents are preferable, and N, N-dimethylformamide is particularly preferable. These solvents can be used alone or in combination. The amount of the solvent used in the condensation reaction varies depending on the type of the compound of the general formula (II-1), the presence or absence of the base, the difference in the reaction conditions, etc., and cannot be specified unconditionally. The solvent is usually used in a proportion of 1 to 30 parts by weight, preferably 4 to 15 parts by weight.
[0016]
In the condensation reaction between the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-1), the compound of general formula (III) or a salt thereof is produced via the compound of general formula (IV) or a salt thereof. . This is because, of the two R′O groups present in the compound of the general formula (II-1), only one of them is first eliminated to produce a compound of the general formula (IV) or a salt thereof. Thereafter, when the other R′O group remaining in the compound of the general formula (IV) or a salt thereof is eliminated, a compound of the general formula (III) or a salt thereof is formed. That is,
[0017]
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[0018]
Next, reaction conditions when a condensation reaction is performed using the compound of the general formula (II-2) as the compound of the general formula (II) will be described. In this case, the condensation reaction is carried out in the presence of a base or an acid. The reaction mechanism in the presence of a base is different from that in the presence of an acid, and will be described in detail below.
[0019]
The reaction temperature when the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-2) are subjected to a condensation reaction in the presence of a base is desirably −10 to + 65 ° C. In particular, when an alkali metal hydride or alkyl lithium is used as the base, the reaction can be carried out at room temperature of 0 to 30 ° C. Specific examples of the base used include hydrides of alkali metals such as sodium hydride and potassium hydride; alkyllithiums such as n-butyllithium and t-butyllithium; alkali metals such as sodium and potassium; Examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide and potassium t-butoxide. These bases can be used alone or in combination.
[0020]
In the condensation reaction of the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-2) in the presence of a base, the compound of general formula (III) or a salt thereof is a compound of general formula (IV) or a salt thereof It is generated via. That is,
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[0021]
When the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-2) are subjected to a condensation reaction in the presence of an acid,
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It is considered that the reaction proceeds by the reaction mechanism as described above, and the reaction for generating the compound of the general formula (III) proceeds. The reaction temperature in this case is desirably −10 to + 100 ° C. Specific examples of acids used include strong inorganic acids such as concentrated sulfuric acid, concentrated hydrochloric acid, concentrated nitric acid and phosphoric acid; strong organic acids such as methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and trifluoromethanesulfonic acid. Etc. These acids can be used alone or in combination.
[0023]
Among the acids or bases described above, it is desirable to use an alkali metal hydride or alkyl lithium, and it is particularly desirable to use an alkali metal hydride. Of these, it is most desirable to use sodium hydride. The amount of the base or acid used in the condensation reaction when the compound of the general formula (II-2) is used varies depending on the type of the compound of the general formula (II-2), the presence or absence of a solvent, the difference in reaction conditions, and the like. The base or acid is usually used in a proportion of 1.0 to 1.2 equivalents, preferably 1.02 to 1.06 equivalents per mole of the compound of formula (I), although it cannot be generally defined.
[0024]
In order to efficiently perform the condensation reaction between the compound of the formula (I) and the compound of the general formula (II-2), it is desirable to carry out the reaction in the presence of a solvent. As the form of the solvent in the reaction, (1) a solution obtained by dissolving the compound of the formula (I) or the compound of the general formula (II-2) in a solvent is reacted, or either (2) The other compound is reacted with the solution in which the above compound is dissolved, or (3) the solution in which both compounds are dissolved in the solvent and the solution in which the acid or base is dissolved in the solvent are reacted. There is a form. Specific solvents used include polar aprotic solvents such as N, N-dimethylformamide and acetonitrile; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and chloroform; ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran; methanol Alcohols such as ethanol; aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene; and basic heterocyclic compounds such as pyridine and quinoline, among which polar aprotic solvents are desirable, and N, N-dimethylformamide is particularly desirable. These solvents can be used alone or in combination. If a polar aprotic solvent is used in combination with at least one solvent selected from halogenated hydrocarbons, ethers, and aromatic hydrocarbons, it is equivalent to the case where a polar aprotic solvent is used alone. An effect is obtained. Among these solvent combinations, it is preferable to use N, N-dimethylamide and toluene in a mixture of 1: 100 to 100: 1, preferably 2: 1 to 4: 1. The amount of solvent used in the condensation reaction varies depending on the type of the compound of general formula (II), the presence or absence of a base, the difference in reaction conditions, etc., and cannot be specified unconditionally, but with respect to 1 part by weight of the compound of formula (I) Usually, the solvent is used in a proportion of 1 to 30 parts by weight, preferably 4 to 15 parts by weight.
[0025]
Various conditions in the condensation reaction described above, that is, various reaction conditions and reactions that vary depending on the amount of the compound of formula (I) and the compound of general formula (II) used, and the type of compound of general formula (II) When setting each of the temperature and the reaction time, they can be appropriately selected and combined with each other from the numerical values in the normal range and the desired range shown for each condition.
[0026]
When the condensation reaction is carried out in the presence of a base containing an alkali metal, the compound of the general formula (III) is
Embedded image
Wherein Met is an alkali metal element and R is as described above, and the compound of the general formula (IV) is
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(Wherein Met, R, and R ′ are as described above), such a salt may be included in the reaction product of the condensation reaction. In such a case, after completion of the condensation reaction, the reaction product is neutralized with a mineral acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid to obtain a compound of general formula (III) and / or a compound of general formula (IV) in a high yield. Can be obtained at
[0029]
The compound of the general formula (III) and / or the compound of the general formula (IV) is isolated by performing post-treatment such as solid-liquid separation, washing and drying after completion of the condensation reaction. The compound of the general formula (III) has the following tautomers and is particularly easily isomerized in a solvent.
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Accordingly, in the isolated compound of general formula (III), general formula (III ′):
Embedded image
In some cases, a compound represented by the formula: Similarly, the compound of the general formula (IV) has the following tautomers.
Embedded image
In order to efficiently perform the ring closure and hydrolysis reaction of the product of the condensation reaction, it is desirable to perform the reaction in the presence of a base. Specific examples of the base used include alkali metals such as sodium and potassium; hydroxides of alkali metals such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium t Alkoxides such as butoxides; basic heterocyclic compounds such as pyridine and quinoline, etc. are mentioned, among which alkali metals, alkali metal alkoxides or alkali metal hydroxides are preferred, among which sodium or sodium methoxide Is particularly desirable. These bases can be used alone or in combination. The amount of the base used in the ring closure and hydrolysis reaction varies depending on whether or not a solvent is used, the difference in reaction conditions, etc., and cannot be specified unconditionally. The base is preferably used in a proportion of 0.5 to 1.2 equivalents.
[0033]
In order to efficiently perform the ring closure and hydrolysis reaction, it is desirable to perform the reaction in the presence of a solvent. The presence form of the solvent in the reaction includes (1) a form in which the reaction is carried out in a solvent, and (2) a form in which a solvent is added to the reaction system of the reaction. Specific examples of the solvent used include water; alcohols such as methanol and ethanol, and the like. These can be used alone or in combination and in combination. Among these solvents, alcohols are desirable, and methanol or ethanol is particularly desirable among them. The amount of the solvent used in the ring closure and hydrolysis reaction cannot be generally specified depending on the presence or absence of a base and the difference in reaction conditions, but is usually 1 to 30 parts by weight, preferably 4 parts per 1 part by weight of the product of the condensation reaction. The solvent is used in a proportion of ˜15 parts by weight.
[0034]
The reaction temperature and reaction time in the ring closure and hydrolysis reaction vary depending on the presence or absence of the use of a solvent or a base, the type of the solvent, and the like, and cannot be defined unconditionally. However, the reaction temperature is usually 0 to 120 ° C. The reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 2 to 16 hours.
[0035]
In the ring closure and hydrolysis reactions, the target compound of formula (V) is produced via a cyclic carboxylic acid ester. That is, the ring closure and hydrolysis reaction comprises a two-stage reaction of a ring closure reaction for producing a cyclic carboxylic acid ester from the product of the condensation reaction and a hydrolysis reaction for obtaining the target compound of formula (V) from the cyclic carboxylic acid ester. . In order to obtain the target compound of formula (V) in a high yield, the ring closure reaction is completely advanced to obtain a cyclic carboxylic acid ester, which is then added to water, alcohols or a mixture thereof, preferably the presence of water. It is desirable to perform a hydrolysis reaction below.
[0036]
The various conditions in the above-mentioned ring closure and hydrolysis reactions, that is, whether or not bases and solvents are used, their use amounts, reaction temperatures, and reaction times are set in the normal ranges indicated for each condition. These values can be selected and combined with each other as appropriate from the numerical values in the desired range.
The selected combination of various conditions in the condensation reaction can be further appropriately selected and combined with the selected combination of various conditions in the ring closure and hydrolysis reactions.
[0037]
The target 4-fluoromethylnicotinic acid of the formula (V) is isolated by subjecting the reaction product to post-treatment such as ordinary solid-liquid separation, washing and drying after completion of the ring closure and hydrolysis reaction. .
[0038]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Next, some preferred embodiments of the present invention will be illustrated.
[0039]
(1) A compound of the general formula (II) and a compound of the general formula (II) are subjected to a condensation reaction to give a reaction product, a compound of the general formula (III) (including a salt thereof) and / or a general formula (IV) ) Compound (including a salt thereof) and then ring-closing and hydrolyzing the reaction product, thereby producing 4-trifluoromethylnicotinic acid of the formula (V) or a salt thereof. (2) The production method of (1), wherein the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-1) are subjected to a condensation reaction.
(3) The production method of (1), wherein the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-2) are subjected to a condensation reaction in the presence of a base or an acid.
[0040]
(4) The method of (2), wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a base and / or a solvent.
(5) The method of (3), wherein the condensation reaction is carried out in the presence of a solvent.
(6) The method according to (1), (2), (3), (4) or (5), wherein the ring closure and hydrolysis reaction are carried out in the presence of a base and / or a solvent.
(7) In the condensation reaction, the compound of the general formula (II) is used at a ratio of 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (I) (1), (2), (3) , (4), (5) or (6).
[0041]
(8) A compound of the general formula (III) or a salt thereof.
(9) A compound of the general formula (III ′) or a salt thereof.
(10) A compound of the general formula (IV) or a salt thereof.
[0042]
(11) A compound of general formula (III) (including a salt thereof) and / or a compound of general formula (IV) by subjecting a compound of formula (I) and a compound of general formula (II) to a condensation reaction ( Including its salts).
(12) The production method of (11), wherein the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-1) are subjected to a condensation reaction.
(13) The production method of (11), wherein the compound of formula (I) and the compound of general formula (II-2) are subjected to a condensation reaction in the presence of a base or an acid.
(14) 4-trifluoromethylnicotine of the formula (V) in which the compound of the general formula (III) (including its salt) and / or the compound of the general formula (IV) (including its salt) is subjected to ring closure and hydrolysis reaction A method for producing an acid or a salt thereof.
[0043]
(15) In the condensation reaction, the compound of the general formula (II-1) at a ratio of 1.0 to 1.2 mol with respect to 1 mol of the compound of the formula (I) is -10 to +30 in the presence of a base and a solvent. The compound of the general formula (IV) is produced by reacting at 0.2 ° C. for 0.2 to 4 hours, and this is reacted at a high temperature of 40 to 75 ° C. for 0.1 to 2 hours to give a compound of the general formula (III) The method of (2) or (12) to obtain a compound or a salt thereof.
[0044]
(16) The method according to (14), wherein the ring closure and hydrolysis reaction are carried out in the presence of a base and / or a solvent.
(17) In the ring closure and hydrolysis reaction, the compound of the general formula (III) and / or the compound of the general formula (IV) is subjected to a ring closure reaction at 50 to 120 ° C. for 2 to 12 hours in the presence of a base and an alcohol. The method according to (1) or (14), wherein a carboxylic acid ester is produced and then subjected to a hydrolysis reaction in the presence of water, alcohols or a mixture thereof.
[0045]
Embodiments of the present invention include the above-mentioned reaction conditions, ie, (1) base and / or solvent in condensation reaction, (2) base and / or solvent in ring closure and hydrolysis reaction, and (3) of formula (I) The use amount of the compound and the compound of the general formula (II), (4) the temperature of the condensation reaction, (5) the temperature of the ring closure and the hydrolysis reaction can be appropriately combined.
[0046]
In addition, the compound of the general formula (III) which is an intermediate of the present invention or a salt thereof is preferably N-2-alkoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine or a salt thereof. Among them, N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine, N-2-ethoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1 -Butenylamine or a salt thereof is particularly desirable.
[0047]
Further, preferred compounds of the general formula (IV) or salts thereof as intermediates of the present invention are N-1-alkoxy-2-alkoxycarbonylethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1- Butenylamine or a salt thereof, among which N-1-methoxy-2-methoxycarbonylethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine, N-1-ethoxy-2-ethoxycarbonylethyl 4, 4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine or a salt thereof is particularly desirable.
[0048]
【Example】
In order to describe the present invention in more detail, examples are described below, but these are not intended to limit the present invention.
[0049]
Example 1
(1) Condensation reaction process
11.18 g (0.076 mol) of 3,3-dimethoxypropionic acid methyl ester and 3.04 g (0.076 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) were added to 65 ml of N, N-dimethylformamide. After that, it was ice-cooled. Next, 10.0 g (0.072 mol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one was gradually added dropwise thereto. After completion of dropping, the reaction solution was allowed to react with stirring for 2 hours while returning to room temperature, then heated to 50 ° C. and further reacted for 1 hour.
After completion of the reaction, the resulting reaction solution was poured into 300 ml of ice water, and then neutralized by adding concentrated hydrochloric acid. The precipitate is collected by filtration and washed with cold water to give N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine (melting point: 93.0 to 95.3 ° C.) 06 g was obtained (yield 75%).
[0050]
(2) Ring closure and hydrolysis reaction process
To a solution obtained by dissolving 0.87 g (0.038 mol) of sodium metal in 200 ml of methanol, N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine 12 obtained by the condensation reaction was added. After adding 0.06 g (0.054 mol), the mixture was reacted with stirring for 12 hours under heating and reflux. Methanol was distilled off under reduced pressure, 50 ml of water and 1.0 g (0.025 mol) of sodium hydroxide were added to the residue, and the mixture was further reacted with stirring at room temperature for 2 hours.
After completion of the reaction, extraction was performed by adding 50 ml of diethyl ether, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid (pH 1-2), and then extracted with 200 ml of diethyl ether again. After the diethyl ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 7.61 g of 4-trifluoromethylnicotinic acid (melting point: 147 to 149 ° C.) (yield 74%).
[0051]
Example 2
(1) Condensation reaction process
3.63 g (0.038 mol) of 3,3-dimethoxypropionic acid methyl ester and 1.52 g (0.038 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) were added to 28 ml of N, N-dimethylformamide. . A solution prepared by dissolving 5.0 g (0.036 mol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one in 5 ml of N, N-dimethylformamide was gradually added dropwise thereto. . After completion of dropping, the reaction was allowed to proceed at 65 ° C. for 20 minutes.
After completion of the reaction, the resulting reaction solution was poured into 150 ml of ice water, and then neutralized by adding concentrated hydrochloric acid. The precipitate was collected by filtration and washed with cold water to obtain 4.09 g of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine (yield 51%).
[0052]
Example 3
(1) Condensation reaction process
4.53 g (0.11 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) was suspended in 100 ml of N, N-dimethylformamide and cooled to 5 ° C. with ice. Next, 15.0 g (0.11 mol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one and 13.14 g (0.11 mol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester were added to this product. ) Was dissolved dropwise in 20 ml of N, N-dimethylformamide over 30 minutes with vigorous stirring under ice cooling at 5 to 10 ° C. The solution after completion of the dropwise addition was further reacted for 2 and a half hours under ice cooling at 5 to 10 ° C.
After completion of the reaction, the resulting reaction solution was poured into 500 ml of ice water, and then neutralized by adding concentrated hydrochloric acid with vigorous stirring. The precipitate was collected by filtration and washed with cold water. The crystals obtained were dried under reduced pressure at 50 ° C. to obtain 19.98 g of a reaction product having a melting point of 92.0 ° C. (yield 83%).
When the obtained reaction product having a melting point of 92.0 ° C. was dissolved in deuterated chloroform and measured for NMR, the peak of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was observed. In addition, a peak of N-2-methoxycarbonylethylidene 4,4,4-trifluoro-3-oxo-2-butenylamine was detected.
[0053]
Example 4
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- To a solution dissolved in 15 ml of dimethylformamide, 1.70 g (11.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted in a 90 ° C. oil bath with stirring for 1 hour.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.25 g of a reaction product (yield 51.9%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0054]
Example 5
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) in dimethyl sulfoxide 15 ml To the dissolved solution, 1.70 g (11.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted in a 90 ° C. oil bath with stirring for 1 hour.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.92 g of a reaction product (yield 38.2%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0055]
Example 6
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- To a solution dissolved in a mixed solvent of 5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene, 1.70 g (11.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted in a 90 ° C. oil bath with stirring for 1 hour.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.02 g of a reaction product (yield 42.3%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0056]
Example 7
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- To a solution dissolved in 15 ml of dimethylformamide, 1.70 g (11.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted for 1 hour in an oil bath at 60 ° C. with stirring.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.42 g of a reaction product (yield 17.4%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0057]
Example 8
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- To a solution dissolved in a mixed solvent of 5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene, 1.70 g (11.3 mmol) of trifluoromethanesulfonic acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted for 2 hours in an oil bath at 60 ° C. with stirring.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.02 g of a reaction product (yield 42.3%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0058]
Example 9
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- To a solution dissolved in a mixed solvent of 5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene was added 1.95 g (11.3 mmol) of paratoluenesulfonic acid at room temperature. Next, this solution was reacted in a 90 ° C. oil bath with stirring for 2 hours.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.48 g of the reaction product (yield 19.9%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0059]
Example 10
(1) Condensation reaction process
4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one 1.50 g (10.8 mmol) and 3-methoxyacrylic acid methyl ester 1.31 g (11.3 mmol) were combined with N, N- 1.09 g (11.3 mmol) of methanesulfonic acid was added at room temperature to a solution dissolved in a mixed solvent of 5 ml of dimethylformamide and 10 ml of toluene. Next, this solution was reacted in a 90 ° C. oil bath with stirring for 1 hour.
After completion of the reaction, the resulting reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.89 g of the reaction product (yield 36.9%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0060]
Example 11
(1) Condensation reaction process
Dissolve 2.00 g (14.4 mmol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one and 1.70 g (14.6 mmol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester in 15 ml of toluene. To the solution was added 560 mg (4.86 mmol) of 85% phosphoric acid at room temperature. Next, this solution was reacted in an oil bath at 60 ° C. with stirring for 18 hours.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.09 g of a reaction product (yield 34.0%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0061]
Example 12
(1) Condensation reaction process
To 14 ml of dimethyl sulfoxide, 2.00 g (14.4 mmol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one and 1.70 g (14.6 mmol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester were added. To the dissolved solution, 0.4 ml (7.2 mmol) of 98% concentrated sulfuric acid was added at room temperature. Next, this solution was reacted for 5 hours with stirring in an oil bath at 60 ° C.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 100 ml of ice water and extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.80 g of a reaction product (yield 56.0%). The obtained reaction product was confirmed by gas chromatography to be the same as the reaction product of Example 3.
[0062]
Example 13
(2) Ring closure and hydrolysis reaction process
A solution prepared by dissolving 7.94 g (0.036 mol) of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine in 95 ml of methanol was cooled on ice at 5 ° C. A solution prepared by dissolving 1.64 g (0.071 mol) of metallic sodium in 40 ml of methanol was gradually added dropwise. After completion of the dropping, the reaction solution was returned to room temperature over 30 minutes and then heated again, and reacted for 3 hours and 45 minutes with stirring under heating reflux. After distilling off methanol under reduced pressure, a solution of 0.85 g (0.021 mol) of sodium hydroxide dissolved in 40 ml of water was added to the residue, and the mixture was further reacted at room temperature for 2 hours with stirring.
After completion of the reaction, extraction was performed by adding 50 ml of diethyl ether, and the aqueous layer was acidified with concentrated hydrochloric acid (pH 1-2), and then extracted with 200 ml of diethyl ether again. After the diethyl ether layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.25 g of 4-trifluoromethylnicotinic acid (melting point: 145.9 ° C.) (yield 77%).
It should be noted that N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine obtained in Examples 2-12 was used, and Example 1 (2) and Example 13 were used. According to a similar ring closure and hydrolysis reaction, 4-trifluoromethylnicotinic acid can be produced.
[0063]
Example 14
(1) Condensation reaction process
A 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer, stirring blades and dropping funnel was charged with 13.1 g (0.33 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) and 140 ml of N, N-dimethylformamide, It cooled to -5 degrees C or less with the cryogen. Next, 72.2 g of toluene solution containing 63.3% of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (0.33 mol of 4-amino-1,1,1, 1-trifluoro-3-buten-2-one) was added dropwise over 1 hour 30 minutes using a dropping funnel while maintaining the temperature at -5 ° C or lower. Next, 38.1 g (0.33 mmol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester was dropped over 30 minutes with a dropping funnel while maintaining a temperature of −5 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was returned to room temperature (18 ° C.), and further reacted for 1 hour and a half with stirring at room temperature. Subsequently, the obtained reaction solution was heated to 60 ° C., and toluene was distilled off under reduced pressure over 30 minutes, followed by cooling.
The cooled reaction solution was poured into 840 ml of ice water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH was about 3, and the mixture was stirred at 5 ° C. or lower for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 140 ml of water. The crystals obtained were dried at 40 ° C. for 3 days to obtain 67.0 g of a reaction product (yield 78.1%).
When the obtained reaction product was dissolved in deuterated chloroform and NMR was measured, a peak of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was detected.
[0064]
Example 15
(1) Condensation reaction process
A 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer, stirring blades and dropping funnel was charged with 2.87 g (0.072 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) and 30 ml of N, N-dimethylformamide, It cooled to -5 degrees C or less with the cryogen. Next, 10.0 g (0.072 mol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (purity 99.6%), 3-methoxyacrylic acid methyl ester was added to this product. 31 g (0.072 mol) and 10 ml of toluene were dropped over 1 hour using a dropping funnel while maintaining a temperature of −5 ° C. or lower. After completion of dropping, the reaction solution was further reacted for 30 minutes with stirring while maintaining a temperature of −5 ° C. or lower, and then returned to room temperature (19 ° C.). After reacting with stirring at room temperature for 2 hours, the resulting reaction solution was heated to 60 ° C., and toluene was distilled off under reduced pressure over 1 hour, followed by cooling.
The cooled reaction solution was poured into 180 ml of ice water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH was about 3, and the mixture was stirred at 5 ° C. or lower for 30 minutes. The precipitated crystal was collected by filtration and washed with 100 ml of water, and the resulting crystal was dried at 40 ° C. for 3 days to obtain 14.1 g of a reaction product (yield 77.2%).
When the obtained reaction product was dissolved in deuterated chloroform and NMR was measured, a peak of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was detected.
[0065]
Example 16
(1) Condensation reaction process
Into a 500 ml four-necked flask equipped with a thermometer, stirring blades and dropping funnel was charged 4.0 g (0.10 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) and 41.7 ml of tetrahydrofuran. Cooled to -5 ° C or lower. Next, 14.2 g (0.10 mol) of 4-amino-1,1,1-trifluoro-3-buten-2-one (purity 98.1%) was added to this product, and the temperature was maintained at -5 ° C. or lower. However, it was dripped over 30 minutes with the dropping funnel. Next, 11.6 g (0.10 mol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester was dropped over 30 minutes with a dropping funnel while maintaining a temperature of −5 ° C. or lower. After completion of the dropwise addition, the reaction solution was returned to room temperature (19 ° C.), reacted for 2 hours 30 minutes with stirring at room temperature, and then 0.4 g (0.01 mol) of sodium hydride was added at room temperature for 30 minutes. Reacted.
After completion of the reaction, the obtained reaction solution was poured into 250 ml of ice water, concentrated hydrochloric acid was added so that the pH was about 3, and the mixture was stirred at 5 ° C. or lower for 30 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with 100 ml of water, and the resulting crystals were dried at 40 ° C. for 3 days to obtain 20.1 g of a reaction product (yield 73.6%).
When the obtained reaction product was dissolved in deuterated chloroform and NMR was measured, a peak of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was detected.
[0066]
Example 17
(1) Condensation reaction process
A solution of 183 g (4.57 mol) of sodium hydride (60% oil suspension) in 2100 ml of N, N-dimethylformamide is ice-cooled and adjusted to 4-amino-1,1,1- 706 g (5.08 mol) of trifluoro-3-buten-2-one was added dropwise. Next, the temperature of the solution was increased, and 589 g (5.08 mol) of 3-methoxyacrylic acid methyl ester was added dropwise so that the temperature became 10 ° C. or lower. After completion of dropping, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
After completion of the reaction, the resulting reaction solution was poured into 8400 ml of ice water and stirred at 5 ° C. or lower for 30 minutes. In addition, dilute hydrochloric acid was added so that the pH in ice water was 4-5 when the reaction solution was charged. The precipitate obtained by filtration and washed with water was dried at 40 ° C. for 2 days to obtain 1192 g of a reaction product (yield 84.8%).
When the obtained reaction product was dissolved in deuterated chloroform and NMR was measured, in addition to the peak of N-1-methoxy-2-methoxycarbonylethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine, A peak of N-2-methoxycarbonylvinyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was detected.
A part of the obtained reaction product was isolated and purified by silica gel column chromatography. As a result, N-1-methoxy-2-methoxycarbonylethyl 4,4,4-trifluoro-3-ethyl having a melting point of 68 to 70 ° C. Oxo-1-butenylamine was obtained.
[0067]
(2) Ring closure and hydrolysis reaction process
Sodium methoxide (28 wt% methanol solution) 1221 g (6.33 mol) in methanol 1050 ml was heated to 60 ° C., and the reaction product N-1-methoxy-2-methoxycarbonyl obtained in (1) was obtained. A solution of 1830 ml of methanol in 1076 g (4.22 mol) of ethyl 4,4,4-trifluoro-3-oxo-1-butenylamine was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the mixture was stirred for 1 hour under heating and reflux, and then 152 g (8.44 mol) of water was added and the mixture was further refluxed for 30 minutes.
After completion of the reaction, methanol was distilled off under reduced pressure, and 2600 ml of water was added to the residue, followed by washing with ethylene dichloride. The aqueous layer was acidified with dilute hydrochloric acid (pH 1-2), and the precipitate was collected by filtration. The crystals obtained by filtration were dried at 40 ° C. for 1 day to obtain 651 g of 4-trifluoromethylnicotinic acid (yield 78.1%).
[0068]
【The invention's effect】
According to the method of the present invention, the compound of the formula (I) and the compound of the general formula (II) are condensed to produce a compound of the general formula (III) or a salt thereof, which is cyclized and hydrolyzed. By decomposing, the target product 4-trifluoromethylnicotinic acid or a salt thereof can be easily produced. In this reaction, the target product can be produced in a high yield under mild reaction conditions with fewer reaction steps than conventional ones.
Claims (12)
（Ｒ´Ｏ）2 ＣＨＣＨ2 ＣＯ2 Ｒ…（II−１）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物とを縮合反応させる請求項１の製造方法。A compound of formula (I) and a general formula (II-1);
Claims (R'O) 2 CHCH 2 CO 2 R (II-1) wherein R is an ester-forming residue and R 'is an alkyl group. 1. Manufacturing method of 1.
（Ｒ´Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ2 Ｒ…（II−２）（式中、Ｒはエステル形成残基であり、Ｒ´はアルキル基である）で表される化合物とを塩基または酸の存在下で縮合反応させる請求項１の製造方法。A compound of formula (I) and a general formula (II-2);
(R′O) CH═CHCO 2 R (II-2) (wherein R is an ester-forming residue and R ′ is an alkyl group) and a compound represented by a base or an acid. The production method of claim 1, wherein the condensation reaction is carried out.
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