NL9020159A - Transdermaal geneesmiddelafgeefsysteem met een acryl bevattend multipolymeer. - Google Patents

Description

Transdermaal aeneesmiddelafaeefsysteem met een acryl bevattend multinolv-meer.

De aanvrage is een gedeeltelijke voortzetting van de Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 164.482 die op 4 maart 1988 is ingediend, nu verleend als Amerikaanse octrooi nr. _ op _, welke aanvrage serienummer 164.482 hierin door deze verwijzing is opgenomen. De rechten op de octrooiaanvragen zijn overgedragen aan Noven Pharmaceuti cals, Ine. te Miami, Florida.

Achtergrond van de uitvinding

De toepassing van een drukgevoelig hechtmiddel dat een medicament bevat, dat wil zeggen een geneesmiddel, als een middel voor het door de huid heen afgeven van het geneesmiddel met in hoofdzaak constante snelheid, is algemeen bekend.

Bekende afgeefsystemen brengen het opnemen van een medicament in de drukgevoelige hechtmiddelsamenstelling met zich mee. Het drukgevoelige hechtmiddel moet effectief aan de huid hechten en vervolgens de migratie van het medicament vanuit het drukgevoelige hechtmiddel door de huid heen en in de bloedstroom van de patiënt mogelijk maken.

Transderdale drukgevoelige hechtmiddelsamenstellingen, zoals met op nitraat gebaseerde vaatverwijdende stoffen kunnen hoge concentraties (10 tot 40 gew.%) van het medicament in het hechtmiddel meebrengen. Dit type medicament en de hoge concentratie daarvan verminderen duidelijk de gewenste hechtingseigenschappen van het hechtmiddel, in het bijzonder wanneer het geneesmiddel als een weekmaker dient, namelijk een oplosmiddel, voor het hechtmiddel. Het resultaat is een duidelijke vermindering van de bindingskracht van het hechtmiddel. Aldus nemen de afpeladhesie, de kleverigheid en de afschuifweerstand op ongewenste wijze af als gevolg van de toevoeging van het medicament. Het opnemen van verknopingsmiddelen voor reactieve functionele groepen van de polymeer kunnen bijvoorbeeld de schuifweerstand van de samenstelling verbeteren, maar dit tenkoste van de kleverigheid en de afpeladhesie.

Omtrent het gebruik van momenteel in het verkeer gebrachte vaatverwijdënde stoffen op basis van nitraat in een drukgevoelig hechtmiddel is gerapporteerd dat dit vaak resulteert in gedeeltelijke of totale loslating en wel al in de eerste 24 uur van het dragen door de patiënt. Deze loslating vindt plaats wanneer de patiënt transpireert, oefeningen doet of de normale fysieke activiteiten verricht die in een dergelijke situatie verwacht worden. De ongewenste loslating resulteert in een lagere snelheid van afgifte van het medicament en een totale vermindering van de dosering evenredig aan het oppervlak van het middel dat niet langer met de huid in aanraking is. Een sterker hechtmiddel, namelijk een hechtmiddel met eën hogere afpeladhesie, afschuifweerstand en kleverigheid, dat bovendien bestand is tegen transpiratie, zou een dergelijke ongewenste losraking op meer doeltreffende wijze weerstaan.

Transdermale drukgevoelige hechtmiddel-samenstellingen kunnen ook geringe concentraties (5 gew.% of minder) van het medicament in het hechtmiddel hebben. Bij gebruik van een hechtmiddelsamenstelling die een geringe concentratie van het geneesmiddel bevat worden, ofschoon de lage concentratie van het medicament in het hechtmiddel de afpeladhesie, de kleverigheid en de afschuifweerstand van de samenstelling in de aanwezigheid van voldoende weekmaker niet kritische beïnvloedt, moeilijkheden ervaren bij de afgeefsnelheid van het medicament vanuit het hechtmiddel.

Al bekende hechtmiddelen hebben als hun uitgangspolymeer er een gebruikt dat naar zijn aard kleverig is. De uitvinding benut een inherent kleverig hechtmiddel in combinatie met een niet-kleverig polymeer.

Samenvatting van de uitvinding

De uitvinding is gericht op een dermale samenstelling die geschikt is voor toepassing bij het transdermaal afgeven van geneesmiddelen, welke samenstelling een grote vulling met medicament, zowel als een geringe vulling met medicament in het recept mogelijk maakt onder handhaving van aanvaardbare eigenschappen wat betreft afschuiving, kleverigheid en afpeladhesie.

De dermale samenstelling volgens de uitvinding omvat een geneesmiddel; een multipolymeer met een ethyleen/vinylacetaatpolymeer en een acrylaatpolymeer; een rubber; en een kleefveroorzakend middel. De multipolymeer en het rubber zijn bij voorkeur in een verhouding respectievelijk van ongeveer 1:10 tot ongeveer 30:1, bij voorkeur van ongeveer 1:5 tot 20:1 en het liefst van ongeveer 1:2 tot ongeveer 15:1.

De verhouding van ethyleen/vinylacetaatpolymeer tot acrylaatpolymeer is bij voorkeur ongeveer 20:1 tot ongeveer 1:20 naar gewicht. De ethyleen/vinyl-acetaatpolymeer kan een copolymeer zijn of een terpolymeer met bijvoorbeeld een acrylzuurgroep en/of een methacrylzuurgroep. De multipolymeer kan mengsels van polymeren, zoals copolymeren of terpolymeren van ethyleen/vinyl-acetaat of een mengsel van hetzelfde met een ander polymeer en een polyacrylaat of polymethacrylaat bevatten. De samenstelling kan bovendien andere ingrediënten bevatten of gebruiken die bekend zijn voor toepassing in drukgevoelige hechtmiddelen, waaronder verknopingsmiddelen, weekmakers, vulstoffen en oxydatieremmers.

De multipolymeer wordt bereid door de acrylaatpolymeer of acrylaatpolymeren te combineren met de ethyleen/vinylacetaatpolymeer of polymeren. De samenstelling wordt bereid door het geneesmiddel en de multipolymeer te mengen met een elastomeer, namelijk de rubber of een kleefveroorzakend middel.

Gevonden is dat wanneer de transdermale samenstellingen die zijn beschreven in de Amerikaanse octrooiaanvrage serienummer 164.482, ingediend op 4 maart 1988, worden gebruikt met geneesmiddelen die minder dan 50 gew.% van de dermale samenstelling vormen, en in het bijzonder met geneesmiddelen die minder dan 10 gew.% en nog meer in het bijzonder met geneesmiddelen die minder dan 5% van het totale gewicht van de dermale samenstelling vormen een voldoende of betere afgeefsnelheid wordt verkregen met behoud van de noodzakelijke afpeladhesie, afschuifweerstand en kleverigheid door in de samenstelling een acrylpolymeer op te nemen. De samenstelling behoudt zijn hechtende eigenschappen zelfs in het geval het geneesmiddel als een weekmaker of oplosmiddel werkt. Het kleef veroorzakende middel vergroot de kleverigheid en de mate van hechting.

Ofschoon de structuur van de samenstelling niet is geanalyseerd, is het denkbaar dat alle harsen, namelijk de rubber en de multipolymeer die de ethyleen/vinylacetaatpolymeer en de acrylaatpolymeer bevat, resulteren in een heterogene mix waarbij de componenten van het polymere mengsel optreden als een wederzijds in elkaar doordringend polymeer netwerk in de samenstelling. Met andere woorden, de hechtende samenstelling is een mengsel van in hoofdzaak niet in elkaar oplosbare of met elkaar in oplossing niet mengbare polymeren. Dit in tegenstelling tot de kenmerkende bekende transdermale geneesmiddelsystemen die bestaan uit één enkel polymeer of uit wederzijds oplosbare polymeren (in oplossing).

Beschrijving in bijzonderheden van de uitvinding - ..

De uitvinding is gericht op multipolymere dermale samenstellingen die geschikt zijn voor het transdermaal afgeven van geneesmiddelen. De dermale samenstellingen volgens de uitvinding zijn bestand tegen erosie door vocht en biologische fluida en hebben toch een grote afpeladhesie, afschuifweerstand en goede hechthoedanigheden.

De demale samenstelling volgens de uitvinding omvat een geneesmiddel, een multipolymeer met een ethyleen/vinylacetaatpolymeer en een acrylaatpolymeer, een rubber en een kleef vormend middel. De multipolymeer en de rubber zijn bij voorkeur in een gewichtsverhouding vanaf ongeveer 1:10 tot ongeveer 30:1, meer wenselijk 1:5 tot 20:1, en bij voorkeur ongeveer 1:2 tot ongeveer 15:1. De verhouding van ethyleen/vinylacetaatpolymeer tot acrylaatpolymeer is bij voorkeur ongeveer 20:1 tot ongeveer 1:20 naar gewicht. Een verknopingsmiddel voor eventuele reactieve functionele groepen op de polymeer kunnen naar keuze worden gebruikt zoals duidelijk zal zijn voor de vakman. Verknopingsmiddelen voor dit systeem zijn de verknopingsmid-delen die bekend zijn voor toepassing bij het verknopen van carboxylgroepen.

Dit systeem maakt een ongebruikelijk geringe vulling van medicament in de dermale samenstelling mogelijk onder handhaving van de gewenste fysische eigenschappen en de afgeefsnelheid.

Het transdermale geneesmiddelafgeefsysteem volgens de uitvinding heeft een bepaalde meetkundige vorm met op één zijde een loslaatvoering. Verwijdering van de voering legt het drukgevoelige hechtmiddel bloot dat functioneert als de geneesmiddeldrager en als het middel voor het aanbrengen van het systeem op de patiënt. Het drukgevoelige hechtmiddel heeft een achterkantbedekking van een voor het geneesmiddel ondoordringbaar materiaal dat op passende wijze kan zijn gekleurd of van een opschrift kan zijn voorzien. Geschikte loslaatvoeringen en achterkantbedekkingen zijn die die in de techniek bekend zijn voor toepassing bij drukgevoelige hechtmiddelen.

De samenstelling Volgens de uitvinding bezit voldoende hechtingseigenschappen om gedurende dagen op zijn plaats te blijven waarbij het weinig gebeurt dat zij losraken, en blijkt verrassenderwijs de bindingssterkte, de afpeladhesie en de kleverigheid te modificeren ten opzichte van die van een transdermaal geneesmiddelafgeefsysteem zonder een rubber of zonder een ethyleen/vinylacetaatpolymeer of beide.

Verrassenderwijs is gebleken dat de toevoeging van een rubber en van ethyleen/vinylacetaatpolymeer aan een acryl bevattende samenstelling voor een drukgevoelig hechtmiddel resulteert in een drukgevoelig hechtende dermale geneesmiddelsamenstelling met de gewenste afpeladhesie, afschuifweerstand en kleverigheid, in het bijzonder geschikt voor gebruik bij het afgeven van geneesmiddelen in het geval dat gewicht van het geneesmiddel minder dan 50% van het totale gewicht van de samenstelling is, en liever in het geval het gewicht van het geneesmiddel minder dan 10% van het totale gewicht van de samenstelling is of het liefst minder dan 5% daarvan.

De uitvinding is gebaseerd op de vondst dat de hechtende eigenschappen van een geneesmiddel bevattende dermale samenstelling die een rubber en ethyleen/vinylacetaatpolymeer bevat, kunnen worden verbeterd door de toevoeging van een acrylaatpolymeer en in het geval geringe percentages van het geneesmiddel een rol spelen, door de toevoeging van een aanzienlijke hoeveelheid van een acrylaatpolymeer.

De dermale samenstelling volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld worden bereid door de multipolymeer met daarin de acrylaatpolymeer, het geneesmiddel, de rubber en het kleef vormende middel te mengen in een geschikte vloeistof, bij voorkeur een organische vloeistof, zoals alcoholen, zoals isopropylalcohol, ethanol, benzenen, zoals xyleen en tolueen, alkanen en cycloalkanen zoals hexaan, heptaan, cyclohexaan, en alkaanzuuresters zoals een ethylacetaat, het mengsel uit te gieten en de vloeistof te verwijderen, bijvoorbeeld door verdamping, om een film te vormen.

De copolymeren van ethyleen/vinylacetaat kunnen hetzij een copolymeer of een terpolymeer zijn. Aldus kan een copolymeer van vinylacetaat en ethyleen worden gebruikt. Een terpolymeer van een acrylzuur/ethyleen/vinylacetaat kan ook worden gebruikt. Aldus kan de derde monomeer van het terpolymeer een acrylzuur zijn, zoals acrylzuur of methacrylzuur of copolymeren daarvan.

De poly-acrylzuurpolymeer van het multipolymeer kan een yan de verschillende homopolymeren, copolymeren, terpolymeren en dergelijke zijn van verschillende acrylzuren. De acrylzuurpolymeer vormt bij voorkeur van ongeveer 5% tot ongeveer 95% van het totale gewicht van de multipolymeer, en bij voorkeur van 25% tot 90%, waarbij de hoeveelheid acrylaatpolymeer die wordt gekozen, afhankelijk is van de hoeveelheid en de soort van het gebruikte geneesmiddel. Aldus kan hoe kleiner de hoeveelheid van het gebruikte geneesmiddel is, de gebruikte hoeveelheid van het acrylaatpolymeer groter zijn.

De acrylaatpolymeren volgens de uitvinding zijn polymeren van een óf meer acrylzuren en andere copolymeriseerbare functionele monomeren. Door de hoeveelheid toegevoegd monomeer te variëren kunnen de cohesie-eigenschappen van het verkregen acrylaatpolymeer worden gewijzigd en kan de afgeef snelheid of de afgeefhoeveelheid van het actieve bestanddeel worden geregeld. Ook is het mogelijk de hydrofiele eigenschappen van de polymeer te vergroten door geschikte types monomeren te kiezen.

Tot de acrylaatpolymeren behoren copolymeren van alkylacrylaten of -methacrylaten en/of copolymeriseerbare functionele monomeer.

De acrylaatpolymeer bestaat voor tenminste 50 gew.% uit een acrylaat óf alkyl-acrylaat, 0 tot 20% van een functionele monomeer die copolymeriseer-baar met het acrylaat is en van 0 tot 40% uit andere monomeren.

Tot de polyacrylaten die kunnen worden gebruikt, behoren acrylzuur, methacrylzuur en n-butylacrylaat, n-butylmethacrylaat, hexylacrylaat, 2-ethylbutylacrylaat, isooctylacrylaat, 2-ethylhexylacrylaat, 2-ethylhextylroe-thacrylaat, decylacrylaat, decylmethacrylaat, dodecylacrylaat, dodecylmetha-crylaat, tridecylacrylaat en tridecylmethacrylaat.

Tot de functionele monomeren die copolymeriseerbaar zijn met de hierboven genoemde alkylacrylaten of alkylmethacrylaten die kunnen worden gebruikt , behoren acrylzuur, methacrylzuur, maleinezuur, maleinezuuranhydri-de, hydroxyethylacrylaat, hydroxypropylacrylaat, acrylamide, dimethylacryla-mide, acrylonitril, dimethylaminoethylacrylaat, dimethylaminoethylmethacry-laat, tert-butylaminoethylacrylaat, tert-butylaminoethylmethacrylaat, methoxyethylacrylaat en methoxyethylmethacrylaat.

Ethyleen/vinylacetaatcopolymeren en -terpolymeren zijn algemeen bekende en in de handel verkrijgbare stoffen. Kenmerkend hebben deze polymeren een vinylacetaatgehalte van ongeveer 4 tot 80 gew.% en een ethyleengehalte van 15 tot 90 % van het totaal. De smeltindex is het aantal grammen polymeer dat door een genormaliseerde cilindervormige opening kan worden geperst onder een genormaliseerde druk bij een genormaliseerde temperatuur en is dus omgekeerd evenredig met het molecuulgewicht. Zoals in de specificatie gebruikt wordt de smeltindex bepaald in overeenstemming met het normalisatieblad ASTM D 1238-65DP. Bij voorkeur heeft de ethylëen/vinylacetaatcopolymeer of -terpolymeer een vinylacetaatgehalte van onaeveer 4 tot 50 crew.% met een smeltindex Van nncreveer 0.5 tot 250 gram per 10 minuten en met een dichtheid in een traject van ongeveer 0,920 tot 0,980. Liever heeft de polymeer een vinylacetaatgehalte van 4 tot 40 gew.% en een smeltindex van ongeveer 0,5 tot 25 gram per 10 minuten.

Behalve door het percentage vinylacetaat in de ethyleen/vinylacetaa-tpolymeer te variëren kunnen de eigenschappen van de polymeer worden veranderd door de hoeveelheid acrylaatpolymeer te variëren.

Uit het voorgaande kan duidelijk zijn dat de multipolymeer kan zijn samengesteld uit een ethyleen/vinylacetaatpolymeer die tenminste ongeveer vanaf 15 tot 90 gew.% ethyleenmonomeer en vanaf ongeveer 4 tot 80 gew.% vinylacetaat bevat, en vanaf ongeveer 5 tot 95% van een acrylaatpolymeer.

De ethyleen/vinylacetaat en acrylaatmultipolymeer is doordringbaar voor het geneesmiddel en kan dus het geneesmiddel door middel van diffusie door de polymeer heen doorlaten. Normaal is de snelheid waarmee het geneesmiddel door de polymeer heen wordt gelaten, afhankelijk van de oplosbaarheid van het geneesmiddel in de polymeer. Dit betekent dat de keuze van de bepaalde ethyleen/vinylacetaat en acrylaatmultipolymeer, samen met de rubber en de andere stoffen, zullen afhangen van het bepaalde gebruikte geneesmiddel en de vorm waarin dit is toegevoegd, namelijk alleen het geneesmiddel of het geneesmiddel plus oplosmiddel. Door de samenstelling te variëren kan de doseringafgeefsnelheid worden geregeld, zoals duidelijk zal zijn voor de vakman.

Voorzover het kleef vormende middel een natuurlijke of synthetische rubber is, hebben hier gegeven verwijzingen naar hoeveelheden van een rubber in de samenstelling mede betrekking op de rubber in gebruik als een kleefvormend middel.

De keuze van de bepaalde multipolymeer wordt voor het grootste deel bepaald door het geneesmiddel dat in het geheel moet worden opgenomen, zowel als door de gewenste af geef snelheid van het geneesmiddel. De vakman kan gemakkelijk de af geef snelheid van geneesmiddelen uit de polymeren bepalen en geschikte combinaties van de polymeren en het geneesmiddel kiezen voor bepaalde toepassingen. Verschillende technieken kunnen worden gebruikt voor het bepalen van de af geef snelheid van het geneesmiddel uit de polymeer. De afgeefsnelheid wordt gemakkelijk bepaald door de snelheid waarmee het geneesmiddel vanuit de ene kamer naar een andere door de huid van een cadaver heen wordt overgebracht en uit de verkregen gegevens de geneesmiddelaf geef-snelheid of fluxsnelheid te berekenen.

De uitdrukking "rubber" zoals hier gebruikt, heeft betrekking op een natuurlijke of synthetische elastomere polymeer. -De bij de uitvinding van nut zijnde rubbers omvatten natuurlijke latex (polyisopreen) en polymeren van van een carböxyl-groep voorzien styreen/butadieen. Tot de andere geschikte rubbers behoren styreencopolymeren, zoals styreen-isopreen-styreen-blok-copolymeer, polybutyleen en polyisobutyleen, synthetisch polyisopreen, butylrubber en siliconenrubber.

De rubber-elastomeren geven de eigenschappen van rubber aan de samenstelling, zoals rekbaarheid en snel herstel van modulaire spanningen. Tot de bijzonder geschikte elastomeren behoren de synthetische rubbers met een molegewichtverdeling die de molecuulgewichtverdeling van natuurlijke rubberlatex of natuurlijke rubberlatex zelf benaderen, zoals styreen-butadieenrubber.

De gewichtsverhouding van multipolymeer tot rubber is bij voorkeur ongeveer 1:10 tot ongeveer 30:1, en liever van ongeveer 1:5 tot ongeveer 20:1, en het liefst van 1:2 tot 15:1, waarbij de hoeveelheid rubber die wordt gebruikt, wordt gekozen om bij voorkeur een kleef kracht van 200 tot 800 gram per vierkante centimeter te bereiken en liever 300 tot 500 gram per vierkante centimeter (ASTM D 2979) en een adhesie van ongeveer 1 tot 3 pond per strekkende inch (ASTM D 903-49).

In het algemeen dient de samenstelling een glasovergangstemperatuur (Tg), gemeten met een differentiële aftastende kalorimeter, te hebben die valt tussen ongeveer -70°C en 0°C en moet de samenstelling een drukgevoelig hechtmiddel zijn bij kamertemperatuur.

Bij het uitvoeren van de uitvinding kan gebruik worden gemaakt van elk geneesmiddel dat een farmacologische reactie kan leveren, hetzij plaatselijk of systemisch in dieren en planten. De actieve stoffen die kunnen worden toegediend door het nieuwe transdermale geneesmiddelafgeef systeem volgens de uitvinding, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: 1. Cardiovasculaire medicaties, zoals nitroglycerine, isosorbidedinitraat, isosorbidemononitraten, diltiazem, nifedipine, quinidinesulfaat, procainamide, clonidine, propanolol en andere; 2. Hormonen waaronder steroiden, zoals androgenen, estrogenen, en progrestatieve stoffen; 3. Anesthetica, zoals lidocaine, fentanyl, fentanyl-analogen en dergelijke; 4. Analgesica en stoffen die een werking hebben op het centrale zenuwstelsel, zoals salicylzuur-derivaten, opiaten, opioiden en antagonisten daarvan; 5. Voedingsmiddelen, zoals vitaminen en aminozuren; 6. Anti-phlogistica zoals piroxicam, indomethacin, prednisolon en steroiden; 7. Antihistaminen en stoffen ter verhelping van verkoudheid, zoals chlorpheniraminemaleaat en phenylpropanolamine; 8. Ademhalingsmiddelen, zoals salbutamol en terbutaline; 9. Sedativa en hypnotica, zoals chloralhydraat, benzodiazepinen en barbituraten; 10. Anti-infectieuse stoffen, zoals antibiotica en antiviralen; 11. Dermatologische middelen; 12. Kankerbestrijdingsmiddelen; 13. Anti-diabetica; en 14. Anorectica.

Andere geneesmiddelen met dezelfde of een andere fysiologische activiteit als die hierboven zijn genoemd, kunnen binnen de strekking van de uitvinding worden toegepast.

De hoeveelheid van de werkzame stof die in de samenstelling moet worden opgenomen, varieert afhankelijk van de bepaalde werkzame stof, het gewenste therapeutische effect en het tijdsbestek waarin het middel voor therapie zorgt. Voor de meeste geneesmiddelen zal het passeren door de huid heen van de stof de stap zijn die de snelheid beperkt. Aldus wordt de hoeveelheid van het geneesmiddel en de loslaatsnelheid kenmerkend zo gekozen dat de afgifte wordt verkregen gekenmerkt door een tijdafhankelijk-heid van de nulde orde gedurende een lange tijd. De minimale hoeveelheid van het geneesmiddel in het systeem is gekozen gebaseerd op de snelheid waarmee het geneesmiddel door de huid heen gaat in het tijdsbestek waarvoor het middel therapie moet verschaffen. De hoeveelheid geneesmiddel in het systeem kan gemakkelijk variëren van ongeveer 0,1 tot ongeveer 50 gew.% en is liefst voor de relatief laag doses van een geneesmiddel die door de uitvinding mogelijk worden gemaakt, ongeveer 1 tot 30%.

De werkzame stoffen in de multipolymeer kunnen verschillende vorm hebben afhankelijk van de vorm die de optimale loslaateigenschappen oplevert. Aldus kunnen de stoffen in de vorm zijn van een vrije basis of vrij zuur, in de vorm van zouten, esters of ethers, componenten van moleculaire complexen of van farmacologisch aanvaardbare derivaten daarvan.

Kleefvormende middelen voor toepassing in de uitvinding zijn die die in de techniek bekend zijn, waaronder: 1) alifatische koolwaterstoffen, bijvoorbeeld polyisobutyleen; 2) gemengde alifatische en aromatische koolwaterstoffen; 3) aromatische koolwaterstoffen; 4) gesubstitueerde ί aromatische koolwaterstoffen; 5) gehydrogeniseerde esters; 6) polyterpenen; en 7) gehydrogeniseerde houdterpentijnharsen. De kleefvormende middelen kunnen worden onderverdeeld in de middelen die polaire groepen bevatten en die geen polaire groepen bevatten. Kleefvormende middelen met polaire groepen zijn natuurlijk terpentijnhars, gehydrogeniseerd terpentijnhars en derivaten daarvan, zoals glycerine of pentaerytritol-esters. Kleefvormende middelen zonder polaire groepen zijn polyterpenen en de zogenaamde op aardolie gebaseerde kleefvormende middelen, verkregen door polymerisatie van aardoliekraakfracties, voornamelijk C5 tot C9 kraakfracties.

Verknopingsmiddelen volgens de uitvinding zijn de groepen die in de techniek bekend zijn voor het verknopen van carbonzuurgroepen, waartoe behoren: 1) melamineformaldehydehars; 2) ureumformaldehydehars; 3) fenolhars; 4) glyoxal; 5) zinkoxyde en magnesiumoxyde; en 6) ammoniumbichromaat.

Het eventueel mee opnemen van een verknopingsmiddel veroorzaakt de vorming van een driedimensionaal moleculair roosternetwerk dat dient voor het versterken van de structurele integriteit zonder de hechtingseigen-schappen van de samenstelling te solubiliseren of op andere wijze te verstoren.

Door het type en de hoeveelheid van de multipolymeer, de rubber, het geneesmiddel, het kleefvormende middel en eventueel het verknopingsmiddel bij te stellen is het mogelijk een samenstelling te verkrijgen die effectief kan worden gebruikt als een transdermaal geneesmiddelafleversysteem. De wisselwerkingseffecten van het geneesmiddel, de multipolymeer, de rubber, het kleefvormende middel en eventueel het verknopingsmiddel maken het mogelijk de stabiliteit, de adhesie, de slijtage en de hoeveelheid geneesmiddel, afgeleverd per eenheid van oppervlak, te verbeteren. De verlangde samenstelling is niet-irriterend voor de huid. Verder moet de samenstelling voldoende hechtend zijn om stevig aan de huid te hechten zelfs bij blootstelling aan nadelige omstandigheden, zoals vochtigheid, transpiratie, beweging, douches en/of baden, maar weer niet zo hechtend dat irritatie van de huid wordt veroorzaakt of aanzienlijk ongemak voor de patiënt bij verwijdering van de huid. Voorts moeten alle gebruikte componenten verenigbaar zijn met het geneesmiddel.

De samenstelling kan ook middelen bevatten die de afgifte van het geneesmiddel naar het vlak van het lichaam of door de huid heen naar bekend is versnellen. Tot deze klasse middelen behoren de middelen met verschillende werkingsmechanismen waaronder die die de functie hebben van het verbeteren van de oplosbaarheid en het diffusievermogen van het geneesmiddel in de multipolymeer, en die die de percutane absorptie verbeteren. Bijvoorbeeld door de geschiktheid van het stratum corneum (huid) om vocht vast te houden, door de huid zacht te maken, door de doordringbaarheid van de huid te verbeteren, door te werken als doordringhulpmiddelen of openmakers van haarzakjes, of door de toestand van de huid met inbegrip van de grenslaag te veranderen. Enkele van deze middelen hebben meer dan één werkingsmechanisme en kunnen bovendien de doeltreffendheid van het geneesmiddel versterken. Enkele voorbeelden van deze afgifteverbeteraars zijn glycolen, zoals diethyleenglicol, propyleenglycol of polyethyleenglycol die de oplosbaarheid van het geneesmiddel versterken, olieën, zoals olijfolie, squaleen of lanoline, vet-ethers zoals cetylether en oleylether, en vetzuuresters zoals myristylpropiaat die het diffusievermogen van het geneesmiddel verbeteren, ureum en ureumderivaten zoals allantoine die invloed hebben op de geschiktheid van keratine om vocht vast te houden, polaire oplosmiddelen, zoals dimethyldecylfosfoxyde, methyloctylsulfoxyde, dimethyllaurylamide, dodecylpyrrolidon, isosorbitol, dimethylacetonide, dimethylsulfoxyde, decylmethylsulfoxyde en dimethylformamide die invloed hebben op de doorlaatbaarheid van keratine, salicylzuur dat keratine zacht maakt, aminozuren die doordringhulpmiddelen zijn, benzylnicotinaat dat een openmaker van haarzakjes is, en alifatische oppervlakte-actieve stoffen met hoog molecuulgewicht, zoals laurylsulfaatzouten die de oppervlaktetoe-stand van de huid en de toegediende geneesmiddelen veranderen en die tevens een goede percutane absorptie hebben. Tot de overige middelen behoren linolzuur en ascorbinezuur, panthenol, gebutyleerd hydroxytolueen, propyloleaat en propyl- of isopropylmyristaten.

Sommige geneesmiddelen, zoals het vaatverwijdende middel nitroglycerine, functioneren als een weekmaker omdat zij in zekere mate in de polymeer oplosbaar zijn. Voor geneesmiddelmoleculen die niet gemakkelijk oplosbaar zijn in de polymeer kan een oplosmiddel waarin het geneesmiddel en de polymeer samen oplossen, worden toegevoegd. Dergelijke hulpoplosmiddelen zoals lecithine, retinolderivaten, tocopherol, dipropyleenglycol, triacetine, propyleenglycol, verzadigde en onverzadigde vetzuren, aardolie, alcoholen, butylbenzylftalaat, enzovoort zijn nuttige hulpoplosmiddelen bij de uitvinding afhankelijk van de oplosbaarheid van het gekozen geneesmiddel. De hechtende polymeer/geneesmiddelsamenstelling volgens de uitvinding kunnen vervolgens gecombineerd met het verknopingsmid-del.

De samenstelling volgens de uitvinding kan worden gecombineerd met verschillende bindmiddelen, vulstoffen en andere toevoegingen die bekend zijn voor toepassing bij transdermale samenstellingen. In het geval de samenstelling zich leent voor het absorberen van water, bijvoorbeeld in het geval lecithine wordt gebruikt als hulpoplosmiddel, zijn hydrofiele vulstoffen bijzonder nuttig. Een bepaald type hydrofiele vulstof dat gebruikt is, is een gehydrateerde aluminiumsilicaatklei, een stof die niet kenmerkend is voor een transdermale samenstelling.

De hechtende laag is aan de achterkant bedekt met een materiaal dat nuttig is voor het verhinderen van het ontsnappen van actieve bestanddelen uit de hechtende laag; de achterkantbedekkingslaag mag evenwel het actieve bestanddeel niet absorberen. Deze achterkantbedekkingslaag is liefst naar keuze doorlaatbaar, bijvoorbeeld voor zuurstof, met een geschikte waterdampdoorlaatbaarheid zodat het transdermale geneesmiddelafle-versysteem zal "ademen" waardoor de huid gelegenheid krijgt een meer natuurlijke toestand te behouden. Echter kan de achterkantbedekkingslaag een insluitend materiaal zijn, zoals metaalfoelie (voorbeeld: aluminium), polyalkeen (voorbeeld: polyethyleen of polypropyleen), polyester (voorbeeld: polyethyleentereftalaat), en polyamide (voorbeeld: nylon, zoals beschreven in het Amerikaanse octrooi 4.291.015 waarvan de beschrijving door verwijzing hier is opgenomen).

Voorkeurs- en optimum-samenstellingen zijn de volgende:

TABEL

GEWICHTSPROCENTEN optimaal voorkeurs-

Component bedrag traject rubber 5 2 tot 20 acrylaat 47 25 tot 70 ethyleenvinylacetaat 5 3 tot 20 polyisobutyleen 12 3 tot 20 lecithine 4,5 1 tot 10 propyleenglycol 8 0 tot 10 butyleenglycol 3 0 tot 10 dipropyleenglycol 1 „0 tot 10 oliezuur 7 2 tot 10 klei 3 0 tot 6 aardolie 2 0 tot 4 geneesmiddel 2,5 0,5 tot 6 100,0%

VOORBEELDEN

In de volgende voorbeelden verwijst "Airflex" naar een handelsmerk van Air Products and Chemical Ine., Allentown, PA, voor een groep van eventueel van carboxyl-groepen voorziene vinylacetaat/ethyleenpolymeren in een emulsie in water. "Airflex 416" is een van carboxyl-groepen voorzien vinylacetaat/ethyleenterpolymeer en heeft de volgende eigenschappen: vaste stof 52% min.

viscositeit (eps) 1500-2500 pH 3,5 tot 5 dichtheid 8,8 lbs per gal.

Dezelfde soort polymeer "Airflex 426" heeft als eigenschappen: viscositeit (20 tpm) (eps) 1000-150 pH 4,5-5,0

Tg (°C) -5 tot 0 intrinsieke visociteit in tolueen 0,3-0,4 zwelindex 17,5-22,5 "Airflex 400", "Airflex 405" en Airflex 465 DEV" zijn handelsmerken van Air Products and Chemicals Ine., Allentown, PA, voor een groep vinylacetaat/ ethyleencopolymeren die als emulsies in water worden geleverd.

Airflex 400 heeft de volgende eigenschappen: viscositeit 1900-2800 eps bij 20 tpm (77°F)

Tg 0°C

pH 4,0 tot 5,0 dichtheid 8,9 lb per gal.

Airflex 405 heeft de volgende eigenschappen: viscositeit 300-1000 eps bij 20 tpm (25°C)

Tg 7eC

pH 5,0 tot 6,0.

dichtheid . 9,0 lb per gal.

Airflex 465 DEV heeft de volgende eigenschappen: viscositeit 800-1300 cps bij 20 tpm (77°F)

Tg -5°C

pH 4,5 tot 5,5 dichtheid 9,0 lb per gal.

ELVAX 40-W is een handelsmerk van Dupont voor ene ethyleen/vinyl-acetaatpolymeer dat de volgende eigenschappen heeft: vinylacetaat (VAc) gehalte, gew.% 40 inherente viscositeit bij 30°C 0,70 (0,25g/100 ml tolueen) smeltindex, g/10 min 57 (ftSIMD 1238, gemodificeerd) rest Vac monomeer, gew.% ongeveer 0,3 geur zwak antiöxydatiemiddel, ppm ΒΗΓ 550 treksterkte*, MPa 4,8-6,2 (psi) (750-900) rek bij breuk*, % 1000-1300 elasticiteit (trek) modulus*'b, MPa 3,0 (psi) (450) dichtheid bij 23°C (73°F), kg/m3 965 (ASTM D 1505 (g/cm3) (0,965) hardheid, SHore A-2 Durometer, 40 (ASTM D 2240) 10 sec verwekingspunt, ring en kogel, °C 104 (ASTM E 28) (°F) (220) a ASTM D 1708; monsters gestanst uit ingedrukte films; proefstukafme- tingen 2,23 cm x 0,47 cm x 0,13 cm (0,876 in x 0,187 in x 0,050 in); kruiskopsnelheid 5,1 cm (2 in)/min b modulus berekend als in ASTM D 638.

Hartex 103 is een handelsmerk van Firestone Synthetic Rubber and Latex Company voor natuurlijke latex (rubber) dat weinig ammoniak bevat, en dat 0,036% natriumdimethyldithiocarbamaat en 0,035% zinkoxyde als verduurzamingsmiddel bevat. De eigenschappen van deze latex zijn als volgt: totaal vaste stof 62,1 ± 0,3 61,5 min.

droog rubber gehalte, % 60,0 min.

TS minus DRC, % 1,75 max.

totale alkaliniteit, % NH

per nat gewicht 0,24 ± 0,02 KOH getal 0,55 ± 0,05 mechanische stabiliteit, sec 1400 ± 300 vluchtige vetzuur, % 0,05 max.

pH 9,8 ± 0,20 bezinkselgehalte, gew.% 0,03 max.

PSA 578A is het handelsmerk van Dow Chemical, Midland, MI, voor van carboxyl-groepen voorzien styreen/butadieen dat een bactericide en een stabilisator bevat. De samenstelling heeft een kookpunt van 100°C, een dampspanning van 17,5 millimeter kwik bij 20°C, een Tg bij -44°C, een dampdichtheid van 0,624 bij 80°F, wordt geleverd in de vorm van een emulsie met het voorkomen van een melkwitte vloeistof, en heeft een soortelijk gewicht van 0,980-1,040.

ADCOTE 72A102 is een handelsmerk van Morton Thiokol, Chicago, Illinois, voor een styreen/butadieen/styreen-blokcopolymeerrubber.

Nitroglycerine kan worden geleverd als glyceryltrinitraat dat bij Imperial Chemical Industries verkrijgbaar is in een oplossing in ethanol.

"Exxon 108A" emulsie is het handelsmerk van Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA, voor een kleefmiddel op basis van een alifatische aardoliehars met een glasovergangstemperatuur van 40°C, een pH van 7,0 en een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,33 micrometer en een anionische deeltjeslading.

"Exxon 109A" emulsie is het handelsmerk van Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA, voor een kleefmiddel op basis van een gemengde aromatische/alifatische aardoliehars in een emulsie in water met een glasovergangstemperatuur (Tg) bij 37°C, een pH van 7,0, met een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,5 micrometer en een anionische deeltjeslading.

"Noven 109A" is een handelsmerk van Noven Pharmaceuticals, Ine., Miami, Florida, voor de combinatie van 140 delen van de watervrije hars Exxon 109A, 70 delen tolueen en 7 delen Triton X-100. Triton X-100 is een handelsmerk van Rohm and Haas Company voor de in water oplosbare, watervrije en niet-ionische oppervlakte-actieve stof octylphenoxypolyethoxyethanol met een gemiddelde van 10 mol ethyleenoxyde, welke combinatie een viscositeit van 240 cps bij 25°C (Brookfield) heeft, een vloeipunt van 7°C of 45°F, een soortèlijk gewicht van 1,065 bij 25°C en een dichtheid van 8,9 lb per gallon.

"Exxon 346" is een handelsmerk van Exxon Chemical Company voor een kleefmiddel op basis van een gemengde aromatische/alifatische aardoliehars met een Tg van 25°C, een pH van 7,0, een gemiddelde deeltjesgrootte van 0,35 micrometer en een anionische deeltjeslading.

VISTANEX LM-MS-LC is een handelsmerk van Exxon Chemical Company, Houston, Texas, voor een polyisobutyleen met een molecuulgewicht volgens Flory van minimaal 37000 door middel van de AMS testmethode 77-005, een soortelijk gewicht van 0,91 en een Brookfield viscositeit, cps bij 350°F, van 26000 tot 35000 door middel van de ASTM testmethode 03236.

Hatcol 200 is een handelsmerk van Hatco Chemical Company, Fords, New Jersey, voor een synthetische ester-weekmaker met een hoog molecuulgewicht dat een molecuulgewicht van 546 heeft en een viscositeit bij 2Ö°C van 300 cps.

"Korthix H-NF" is een handelsmerk van Kaopolite Ine., Union, New Jersey, voor bentoniet, een colloidaal aluminiumsilicaat (klei).

"Escorez Resin 1310LC en 2101 én 2393" zijn handelsmerken van Exxon Chemical Company, Baton Rouge, Louisiana, voor alifatische (1310LC) en alifatische/aromatische (2101 en 2393) harsen die als kleefmiddel functioneren.

Duro-Tak 36-6172 is een handelsmerk van National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey voor een oplossing van een met hars gemodificeerd styreen/butadieen-blokcopolymeer met terpeenharsen en terpentijnharsesterharsen met verwekingspunten van 100°C.

"Duro-Tak 80-1194 en 80-1196 en 80-1054" zijn handelsmerken van National Starch voor een polyacrylaat in organische oplossing.

"Duro-Tak 80-1194 en 80-1196" bestaan uit methacrylzuur, 0-3%, butylacrylaat, 2-ethylhexylacrylaat en andere monomeren, zoals vinylacetaat.

"Flexbond 150" is een handelsmerk van Air Products and Chemicals, Ine., Allentown, PA, voor een polyvinylacetaatpolymeer die een drukgevoelige emulsie is die kan functioneren als kleefmiddel.

"Aerotex 3730" hars is een handelsmerk van American Cyanamid,

Wayne, NY, voor een melamineformaldehyde verknopingsmiddel voor verschillende functionele groepen, waaronder carboxyl-groepen, met een dichtheid van 10,5 lbs per gallon.

"Santicizer 160" is een handelsmerk van Monsanto, St. Louis, MO, voor butylbenzylftalaat.

Alle polymere ingrediënten die in de voorbeelden worden toegepast, worden geleverd als emulsies in water of als oplossingen waarin de percentages vaste stof als volgt zijn: percentage ingrediënt vaste stof

Airflex 400 55%

Airflex 405 55

Airflex 416 52

Airflex 426 60

Airflex 465 66

Hartex 103 61,5 PSA 578A 49

Exxon 108A 57

Exxon 109A 57

Exxon 346 57

Noven 109A 35

Flexbond 150 55

Aerotex 3730 83

Duro-Tak 36-6172 56

Duro-Tak 80-1194 45

Adcote 72A103 45

De algemene werkwijze voor het bereiden van het hechtmiddel is met de volgende stappen: 1. Passende hoeveelheden rubber, kleefmiddel en multipolymeer worden gecombineerd en grondig met elkaar gemengd in een vat; 2. Het homogene mengsel wordt vervolgens overgebracht naar een vat waarin het geneesmiddel het geneesmiddel en het gezamenlijke oplosmiddel moeten worden toegevoegd; 3. Het geneesmiddel wordt vervolgens toegevoegd aan het homogene mengsel en er wordt geroerd totdat het mengsel en het geneesmiddel een glad homogeen mengsel vormen; 4. Het homogene mengsel dat het geneesmiddel bevat, wordt vervolgens overgebracht naar een mengvat voor een hechtmiddel; 5. Het mengsel dat het geneesmiddel bevat kan vervolgens worden gecombineerd met een verknopingsmiddel en met alle ter keuze staande toevoegingen en grondig geroerd; 6. Het hechtmiddel dat het geneesmiddel bevat, wordt vervolgens overgebracht naar een bedekkingsoperatie; 7. De hechtende samenstelling die het geneesmiddel bevat, is nu in een vorm voor het aanbrengen van de hechtende laag waarmee een loslaatvoering moet worden bedekt. Wanneer de hechtende samenstelling in een deklaag op de loslaatvoering is gebracht, wordt de eenheid vervolgens in een oven geschoven teneinde de oplosmiddelen en/of het water die bij de mengprocedure kunnen zijn opgenomen, uit te drijven; en nadat deze handeling is voltooid en de oplosmiddelen zijn verwijderd zal de hechtmiddel-componentlaag worden samengevoegd met het materiaal van de achterkantbedek-king en kan de eenheid worden opgerold tot rollen voor opslag.

De volgorde van de stappen, de hoeveelheid van de bestanddelen, de pH en de mate en tijdsduur van het roeren of mengen kunnen van belang zijn om samenklonteren van de componenten te vermijden. Deze factoren kunnen door de vakman worden bij gesteld met de gedachte aan het doel van het verschaffen van een glad homogeen mengsel. Aangenomen wordt dat een aantal andere werkwijzen waaronder het enigszins wijzigen van de volgorde van de stappen, kan worden uitgevoerd en gewenste resultaten zal geven. Behalve dat zij verschillende vormen kunnen hebben, kunnen de doseringseenheden die zijn verkregen, in verschillende afmetingen komen. Een oppervlaktegebied in het traject van 1 tot 200 vierkante centimeter is wat wordt beoogd, en de momenteel beoogde, de voorkeur hebbende afmetingen zijn: 5, 10, 15, 20, 30, 40 en 60 vierkante centimeter. De uitvinding biedt de mogelijkheid van het opnemen van de hoeveelheid van het geneesmiddel die voldoende is om de verlangde dosis te leveren, en niet groter is dan de hoeveelheid die ongewenste eigenschappen zou vertonen.

VOORBEELDEN

In de volgende voorbeelden verwijst procent naar gewichtsprocent (droog).

Voorbeeld 1

Het mengsel van 5 delen van een rubber (ADCOTE 72A103) , 58,5 delen van een drukgevoelige acryloplossing (DURO-TAK 80-1194), 5 delen ethyleenvinylacetaat (ELVAX 40-W), 9 delen polyisobutyleen, 7,5 delen oliezuur, 5 delen lecithine, 5 delen propyleenglycol en 3 delen butyleenglycol en 2 delen extradiol worden langzaam onder roeren gemengd. Het verkregen mengsel wordt in een laag op een loslaatvoering aangebracht.

De verkregen samenstelling heeft de volgende ingrediënten in de aangegeven hoeveelheid.

COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 58,5 DURO-TAK 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 4OW

4. kleefmiddel 9,0

polyisobutyleen-VISTANEX LM-MS-LC

5. weekmaker 7,5 oliezuur 6. dispergeermiddel 5,0 lecithine 7. oplosmiddel 5,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. geneesmiddel 2,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 2

In de volgende voorbeelden wordt de werkwijze volgens Voorbeeld 1 gebruikt met het toepasselijke uitgangsmateriaal op samenstellingen te leveren met de volgende ingrediënten: COMPONENT GEWICHTS %

1. ethyleenvinylacetaat 5,0 ELVAX 40W

2. rubber 5,0 Duro-Tak 36-6172 3. acryl 37,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 9,0

Escorez 2101 5. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 6. weekmaker 10,0 oliezuur 7. dispergeermiddel 1,0 allantoine 8. weekmaker 2,0

Hatcol 300 9. geneesmiddel 1.0 estradiol 100,0

Voorbeeld 3 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 10,0

ELVAX 40W

2. rubber 10,0

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 29,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 5,0

Escorez 2101 5. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 6. weekmaker 10,0 oliezuur 7. dispergeermiddel 1,0 allantoine 8. weekmaker 4,0

Hatcol 200 9. geneesmiddel 1,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 4 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 10,0

ELVAX

2. rubber 20,0

Duro-TAK 36-6172 3. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 4. weekmaker 10,0 oliezuur 5. acryl 29,0

Duro-Tak 80-1194 6. geneesmiddel 1,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 5 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 15,0

ELVAX 40W

2. rubber 15,0

Duro-TAK 36-6172 3. oplosmiddel 30,0 propyleenglyeol 4. weekmaker 10,0 oliezuur 5. acryl 29,0

Duro-Tak 80-1194 6. geneesmiddel 1,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 6 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 10,0

ELVAX 40W

2. rubber 10,0

Duro-TAK 36-6172 3. oplosmiddel 30,0 propyleenglyeol 4. weekmaker 10,0 oliezuur 5. acryl 29,0

Duro-Tak 80-1194 6. hars 10,0

Escorez 2101 7. geneesmiddel 1,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 7 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 15,0

ELVAX 4OW

2. rubber 16,0

Duro-TAK 36-6172 3. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 4. weekmaker 10,0 oliezuur 5. acryl 27,3

Duro-Tak 80-1194 6. dispergeermiddel 0,7 allantoine 7. geneesmiddel 1,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 8 COMPONENT GEWICHTS % 1. weekmaker 14,0 oliezuur 2. oplosmiddel 14,0 propyleenglycol 3. acryl 2,0

Duro-Tak 80-1194 4. acryl 38,0

Duro-Tak 80-1054 5. weekmaker 30,0

Santicizer 160 6. geneesmiddel 2,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 9 COMPONENT GEWICHTS % 1. weekmaker 14,0 oliezuur 2. oplosmiddel 14,0 propyleenglycol 3. acryl 32,0

Duro-Tak 80-1194 4. acryl 2,0

Duro-Tak 80-1054 2,0 5. weekmaker 30,0

Santicizer 160 6. geneesmiddel 2.0 estradiol 100,0

Voorbeeld 10 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 18,0

ELVAX 40W

2. rubber 10,0

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 23,0

Duro-Tak 80-1194 4. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 5. weekmaker 10,0 oliezuur 6. geneesmiddel 2,0 estradiol 7. hars 5,0

Escorez 2393 8. dispergeermiddel 2,0 allantoine 100,0

Voorbeeld 11 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 18,0

ELVAX 4OW

2. rubber 10,0

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 23,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 5,0

Escorez 2101 5. hars 2,0

Escorez 1310 LC

6. dispergeermiddel 24,0 lecithine 7. oplosmiddel 16,0 triglyceride met middelm. keten 8. geneesmiddel 2,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 12 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 4,5

ELVAX 4OW

2. vinylacetaatethyleen met carboxyl-groepen 22,5

Airflex 416 3. rubber 5,0

Duro-Tak 36-6172 4. acryl 19,0

Duro-Tak 80-1194 5. weekmaker 10,0 oliezuur 6. oplosmiddel 30,0 propyleen glycol 7. dispergeermiddel 2,0 allantoine 8. geneesmiddel 1,0 estradiol 9. hars 6,0

Escorez 1310 LC 100,0

Voorbeeld 13 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 7,5

ELVAX 40W

2. rubber 2,5

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 37,0

Duro-Tak 80-1194 4. acryl 7,0

Escorez 2101 5. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 6. weekmaker 10,0 oliezuur 7. dispergeermiddel 1,0 allantoine 8*geneesmiddel 3,0 estradiol 100,0

Voorbeeld 14 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 7,5

ELVAX 40W

2. rubber 2,5

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 40,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 7,0

Escorez 2101 5. weekmaker 10,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 1,0 allantoine 7. geneesmiddel 2,0 estradiol 8. oplosmiddel 30,0 dipropyleenglycol 100,0

Voorbeeld 15 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 7,5

ELVAX 40W

2. rubber 2,5

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 40,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 7,0

Escorez 2101 5. weekmaker 10,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 1,0 allantoine 7. geneesmiddel 2,0 estradiol 8. oplosmiddel 30,0 dipropyleenglycol 100,0

Voorbeeld 16 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 7,5

ELVAX 4OW

2. rubber 2,5

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 39,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 8,0

Escorez 2101 5. oplosmiddel 30,0 propyleenglycol 6. weekmaker 10,0 oliezuur 7. dispergeermiddel 1,0 allantoine 8. geneesmiddel 1,0 estradiol 9. hydrofiele stof 1,0 carboxymethylcellulose 100,0

Voorbeeld 17 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 51,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 7,5 lecithine 7. oplosmiddel 7,0 butyleenglycol 8. klei 3,0

Korthix H-NF

9. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 18 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 53,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 3,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. oplosmiddel 2,0 dipropyleenglycol 10. klei 3,0

Korthix H-NF

11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 19 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 52,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 4OW

4. kleefraiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 ollezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 3,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 6,0 dipropyleenglycol · 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 20 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 52,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 3,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 5,0 butyleenglycol 9. oplosmiddel 1,0 dipropyleenglycol

10. klei 3,0 Korthix H-NF

11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 21 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 47,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel . 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 10,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 1,0 aardolie 11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 22 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 49,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaa t 5/0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 8,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 1,0 aardolie 11. geneesmiddel 2.5 estradiol 100,0

Voorbeeld 23 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 51,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. dispergeermiddel 4,5 lecithine 6. oplosmiddel 6,0 propyleenglyco1 7. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 8. weekmaker 6,0 oliezuur 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 2,0 aardolie 11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 24 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 51,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 4OW

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. dispergeermiddel 4,5 lecithine 6. oplosmiddel 7,0 propyleenglycol 7. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 8. weekmaker 6,0 oliezuur 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 1,0 aardolie 11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 25 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 50,5

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 4OW

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,5 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 7,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 26 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 53,0

Duro-Tak 80-1194 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 5,5 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 7,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 27 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 47,0

Duro-Tak 80-1196 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecitine 7. oplosmiddel 4,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 5,0 dipropyleenglycol 9. oplosmiddel 3,0 butyleenglycol

10. klei 3,0 Korthix H-NF

11. oplosmiddel 2,0 aardolie 12. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 28 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 51,0

Duro-Tak 80-1196 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 4OW

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 5,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 6,0 dipropyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 1,0 aardolie 11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 29 COMPONENT GEWICHTS % 1. rubber 5,0 ADCOTE 72A103 2. acryl 48,0

Duro-Tak 80-1196 3. ethyleenvinylacetaat 5,0

ELVAX 40W

4. kleefmiddel 12,0

polyisobutyleen-Vistanex LM-MS-LC

5. weekmaker 7,0 oliezuur 6. dispergeermiddel 4,5 lecithine 7. oplosmiddel 5,0 propyleenglycol 8. oplosmiddel 6,0 dipropyleenglycol 9. klei 3,0

Korthix H-NF

10. oplosmiddel 2,0 aardolie 11. geneesmiddel 2,5 estradiol 100,0

Voorbeeld 30 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 18,0

ELVAX 40W

2. rubber 10,0

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 23,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 5,0

Escorez 2101 5. oplosmiddel 32,0 propyleenglycol 6. weekmaker 10,0 oliezuur 7. geneesmiddel 2.0 estradiol 100,0

Voorbeeld 31 COMPONENT GEWICHTS % 1. ethyleenvinylacetaat 18,0

ELVAX 40W

2. rubber 10,0

Duro-Tak 36-6172 3. acryl 24,0

Duro-Tak 80-1194 4. hars 5,0

Escorez 2101 5. weekmaker 10,0 oliezuur 6. geneesmiddel 1,0 estradiol 7. dispergeermiddel 2,0 allantoine 8. oplosmiddel 30.0 butyleenglycol 100,0

Voorbeeld 32

De van caboxyl-groepen voorziene (gecarboxyleerde) vinylacetaat/ ethyleencopolymeer (Airflex 416) wordt op een pH van 5,0 gebracht met een oplossing van ammoniak in water. Dit mengsel wordt langzaam en onder roeren aan de rubber toegevoegd. Vervolgens wordt het kleefmiddel langzaam toegevoegd en geroerd. Daarna wordt het geneesmiddel langzaam toegevoegd 2onder roeren. En tenslotte wordt een geschikt verknopingsmiddel toegevoegd en wordt het mengsel geroerd. Het verkregen mengsel wordt in een laag aangebracht op een loslaatvoering zoals hierboven vermeld in stap 7.

De verkregen samenstelling heeft de volgende ingrediënten in de aangegeven hoeveelheden.

COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 31,4 rubber (PSA 578A) 8,8 kleefmiddel (Noven 109A) 12,6 geneesmiddel (nitroglycerine) 42,2 water 5,0 100,0

In de volgende voorbeelden wordt de werkwijze volgens Voorbeeld 32 gebruikt met de passende hoeveelheden van uitgangsmaterialen op samenstellingen met de volgende ingrediënten te verkrijgen.

Voorbeeld 33 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 28,3 rubber (Hartex 103) 10,0 kleefmiddel (Exxon 346) 18,5 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,0 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,2 water 5-, 0 100,0

Voorbeeld 34

COMPONENT GEWICHT V

gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 28,8 rubber (PSA 578A) 8,2 kleefmiddel (Exxon 346) 19,0 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,9 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,1 water 5,0 100,0

Voorbeeld 35 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 29,6 rubber (PSA 578A) 8,3 kleefmiddel (Flexbond 150) 18,7 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,0 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,4 water 5,0 100,0

Voorbeeld 36 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 28,9 rubber (Hartex 103) 10,2 kleefmiddel (Flexbond 150) 18,3 geneesmiddel (nitroglycerine) 37,1 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,5 water 5,0 100,0

Voorbeeld 37 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 426) 28,3 rubber (Hartex 103) 10,0 kleefmiddel (Flexbond 150) 18,6 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,0 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,1 water 5,0 100,0

Voorbeeld 38 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 28,6 rubber (Hartex 103) 5,1 rubber (PSA 578A) 4,0 kleefmiddel (Exxon 109A) 18,8 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,4 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,1 water 5,0 100,0

Voorbeeld 39 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 28,8 rubber (PSA 578A) 8,2 kleefmiddel (Exxon 108A) 19,0 geneesmiddel (nitroglycerine) 38,9 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,1 water 5,0 100,0

Voorbeeld 40 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 29,0 rubber (Hartex 103) 10,3 kleefmiddel (Flexbond 150) 18,4 geneesmiddel (nitroglycerine) 37,3 water 5,0 100,0

Voorbeeld 41 COMPONENT GEWICHT % vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 465) 39,5 rubber (Hartex 103) 11,0 kleefmiddel (Exxon 109A) 20,5 geneesmiddel (nitroglycerine) 24,0 water 5,0 100,0

Voorbeeld 42 COMPONENT GEWICHT % vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 400) 53,5 rubber (PSA 578A) 14,3 geneesmiddel (nitroglycerine) 27,2 water 5,0 100,0

Voorbeeld 43 COMPONENT GEWICHT % vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 405) 35,0 rubber {Hartex 103) 11,7 kleefiniddel (Exxon 109A) 21,8 geneesmiddel (nitroglycerine) 26,5 watèr 5.0 100,0

Voorbeeld 44 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleencopolymeer (Airflex 416) 34,0 rubber (Hartex 103) 12,1 kleefmiddel (Exxon 109 A) 22,4 geneesmiddel (nitroglycerine) 26,5 water 5.0 100,0

Voorbeeld 45 COMPONENT GEWICHT % gecarboxyleerd vinylacetaatethyleenterpolymeer (Airflex 416) 28,2 rubber (Hartex 103) 10.,0 kleefmiddel (Exxon 109A) 18,6 weekmaker (Santicizer 160) 36,1 geneesmiddel (estradiol) 1,9 verknopingsmiddel (Aerotex 3730) 0,2 water 5,0 100,0

Voorbeeld 46

Een samenstelling die identiek is aan die van Voorbeeld 45, wordt bereid behalve dat de hoeveelheid weekmaker wordt verminderd tot 30,4% en dat propyleenglycol wordt toegevoegd als oplosmiddel voor het estradiol in de hoeveelheid van 5,7 delen.

De doseringseenheid volgens de uitvinding kan op een aantal manieren worden verkregen. Het is in het bijzonder van belang de hechtende laag in een reeks stappen te vormen met toepasselijke roering en bijstelling van de pH wanneer dat nodig is om zo coagulatie en samenklonteren van een of meer van de componenten te vermijden. Nadat de hechtende laag is gevormd, kan de samenstelling waaruit de laag is opgebouwd, in contact worden gebracht met de achterkantbedekking op één van de aan de vakman bekende manieren teneinde het transdermale doseringssysteem te verkrijgen. Het transdermale doseringssysteem kan als volgt worden geproduceerd:

In het algemeen gesproken kunnen bekende werkwijze voor het verkrijgen van hechtende banden worden gebruikt voor de samenstelling volgens de uitvinding. Tot de bekende werkwijzen behoren het aanbrengen van een coating in een kalander, de hot-melt werkwijze voor het aanbrengen van een coating, het aanbrengen van een coating uit een oplossing, het aanbrengen van een coating uit een emulsie en de werkwijze waarbij de coating met straling wordt gehard. Wanneer gewerkt wordt met explosieve geneesmiddelen zoals nitroglycerine, verdient het aanbrengen vanuit een oplossing of een emulsie van de coating de voorkeur om het gevaar van een explosie of van bederf minimaal te maken.

Bij het aanbrengen van een coating met een kalander worden de multipolymeer, de rubber, het kleefmiddel en andere ingrediënten homogeen gekneed met gebruikmaking van open rollen, kneders, interne mengers, enzovoort. De materialen met hoge viscositeit moeten worden gekneed bij een hoge temperatuur, gewoonlijk 90 tot 120°C, met een hoge afschuifcoëffi-3 3-1 ciënt (1 x 10 tot 5 x 10 sec y. Bij een hot-melt coatingwerkwij ze .worden de stoffen met een hoge thermische plasticiteit toegevoegd aan de hechtmiddelen en worden de hechtmiddelen zeer snel gecoat. Bij de emulsiecoatingwerkwijze wordt de emulsie van de ingrediënten toegevoegd aan de toepasselijke coatingkop en wordt het overschot aan oplosmiddel verwijderd. De oplossing-coatingwerkwijze is in wezen dezelfde als de emulsie-coatingwerkwijze, behalve dat het mengsel in oplossing is in plaats van in een emulsie.

Het achterkantbedekkingsorgaan voor het hechtmiddel kan bestaan uit plastic films van polyethyleen, vinylacetaatharsen, ethyleen/vinylalc-ohol, ethyleen/vinylacetaat-eopolymeren, polyvinylchloride, polyurethaan en dergelijke, metaalfoelies, bijvoorbeeld aluminiumfoelie en dergelijke, non-woven stof, doek en laminaatfilms die bestaan uit doek of papier en een basisfilm. Het achterkantbedekkingsmateriaal heeft bij voorkeur een dikte van vanaf 2 tot 1000 micrometer om goed te kunnen worden gehanteerd en een goede "greep" te hebben. Een totale dikte van het film-achtige hechtende materiaal op het achterkantbedekkingselement loopt bij voorkeur uiteen van 12 tot 250 micrometer. Composietproducten met een totale dikte van minder dan 14 micrometer kunnen wat hantering betreft slechte eigenschappen hebben.

Claims (14)

1. Hechtende dermale samenstelling, voorzien van een geneesmiddel, een multipolymeer die vinylacetaat en ethyleenmonomeren bevat, en verder inhoudende een acrylpolymeer, een natuurlijke of synthetische rubber en een kleefmiddel.

2. Dermale samenstelling volgens conclusie 1, waarin de verhouding naar gewicht van de multipolymeer tot een rubber ongeveer 1:20 tot ongeveer 20:1 is.

3. Dermale samenstelling volgens conclusie 1, waarin de multipolymeer een acrylpolymeer is en een vinylacetaat/ethyleencopolymeer, en de rubber polyisobutyleen is.

4. Dermale samenstelling volgens conclusie 1, waarin het geneesmiddel een vaste stof is of een vloeistof bij kamertemperatuur, percutaan absorbeerbaar is en in de samenstelling is opgelost of gedispergeerd.

5. Dermale samenstelling volgens conclusie 4, waarin het gewicht van het geneesmiddel ongeveer 0,1 tot 50 gew.% is, gebaseerd op het gewicht van de dermale samenstelling.

6. Dermale samenstelling, omvattende een steroide, een multipolymeer of een acrylpolymeer en een vinylacetaat/ethyleencopolymeer, een natuurlijke of synthetische rubber en een kleefmiddel waarin de multipolymeer en de rubber in een verhouding zijn van vanaf ongeveer 1:1 tot ongeveer 20:1.

7. Dermale samenstelling volgens conclusie 6, waarin de acrylpolymeer is gekozen uit de groep die bestaat uit polymethacrylzuur en polyacrylzuur.

8. Dermale samenstelling volgens conclusie 6, waarin de steroide 17-beta-estradiol is.

9. Dermale samenstelling volgens conclusie 6, waarin de copolymeer een terpolymeer van een ethyleen/vinylacetaatcopolymeer en acrylzuur is.

10. Dermale samenstelling volgens conclusie 9, waarin het gewichtspercentage van ethyleen/vinylacetaat en acrylzuureenheden in de terpolymeer respectievelijk ruwweg 15 tot 90; 4 tot 8 en 0 tot 5 zijn.

11. Dermale samenstelling volgens conclusie 9, waarin de hoeveelheden van ethyleen/vinylacetaat acrylzuur respectievelijk ruwweg 60%, 50% en 0% zijn.

12. Dermale samenstelling volgens conclusie 6, waarin de copolymeer en natuurlijk of synthetisch rubber ongeveer in een verhouding zijn van respectievelijk 1:3.

13. Dermale samenstelling die omvat naar gewichtspercentage ongeveer 2% tot ongeveer 10% ethyleen/vinylacetaatcopolymeer, ongeveer 2% tot ongeveer 20% natuurlijke of synthetische rubber, ongeveer 20% tot ongeveer 60% van een polyacrylaat, ongeveer 5% tot ongeveer 30% van een kleefmiddel, en ongeveer 1% tot ongeveer 50% van een geneesmiddel.

14. Samenstelling volgens conclusie 13, waarin het geneesmiddel nitroglycerine of estradiol is.