NL8301546A

NL8301546A - Cycloalkaanderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede samenstellingen welke deze bevatten.

Info

Publication number: NL8301546A
Application number: NL8301546A
Authority: NL
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1982-05-04
Filing date: 1983-05-03
Publication date: 1983-12-01
Also published as: IT1194224B; PL241759A1; YU96683A; JPS5936649A; DK197083A; IT8320920A0; GB8312049D0; GB2119798B; CS239937B2; PL138303B1; HU190384B; SE8302480L; DE3316317A1; BE896628A; CH659245A5; DK197083D0; FI78460C; DE3316317C2; ES522057A0; AU558694B2

Description

N/31.447-Kp/Pf/vdM *=* - - 1 -

Cycloalkaanderivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede samenstellingen welke deze bevatten.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op nieuwe cycloalkaanderivaten, op een werkwijze voor de bereiding ervan en op samenstellingen - in het bijzonder voeder-additieven en dierenvoeders - welke deze bevatten.

5 Volgens de onderhavige uitvinding worden nieuwe cycloalkaanderivaten verschaft met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin n 3, 4, 5 of 6 is; R een fenylgroep aanduidt die eventueel ëën of meer substituenten uit de groep 1 2 van halogeen, laag alkoxy en laag alkyl draagt; R en R elk 10 waterstof voorstellen of te samen een valentiebinding vormen; 3 en R staat voor laag alkoxy of een eventueel met één of meer Cl-l2“alkoxy gesubstitueerde fenyl.

De uitdrukking "laag alkyl" als gebruikt in de beschrijving en conclusies, heeft betrekking op rechte of ver-15 takte verzadigde alifatische koolwaterstofgroepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, enz.). De uitdrukking "C^^^lhoxy" heeft betrekking op rechte of vertakte alkylethergroepen met 1-12 koolstofato-men, bijv. methoxy, ethoxy, n-propoxy, n-butoxy, n-hexyloxy, 20 decyloxy, isopropoxy, enz. De uitdrukking "halogeen" omvat alle vier de halogeenatomen en wel fluor, chloor, broom en jodium. De uitdrukking "laag alkyleen" heeft betrekking op alkyleengroepen met 1-4 koolstofatomen (bijv. methyleen- of ethyleengroep). Het "Cg^-cycloalkylideen" is bij voorkeur 25 cyclopentylideen of cyclohexylideen.

Bij voorkeur is n gelijk aan 4 of 5, zodat de verbindingen met de algemene formule 1 bij voorkeur cyclohe-xaan-of cycloheptaanderivaten zijn.

3 R kan een fenylgroep voorstellen, die eventueel 30 ëën of meer C^^-alkoxysubstituenten draagt (bijv. 3,4,5- trimethoxyfenylgroep). R^ is bij voorkeur een methoxygroep.

1 2

De symbolen R en R vormen bij voorkeur te za-men een valentiebinding.

Een verbinding met de algemene formule 1 welke 35 in het bijzonder de voorkeur verdient is het N-(methoxycarbo- 8301546 * · ,9 - 2 - nyl)-N'-(2-(p-methoxyfenylmethylideen)cyclohexylideenjhydra-zine.

De verbindingen met de algemene formule 1 welke een zuur karakter hebben, kunnen zouten vormen met basen. De 5 zoutvorming wordt uitgevoerd op bekende wijze. De alkalizouten (bijv. natrium- of kaliumzouten), de aardalkalizouten (bijv. calcium- of magnesiumzouten) en de met biologisch aanvaardbare organische basen (zoals triethylamine, dimethylamine, dime-thylaniline, enz.) gevormde zouten verdienen in het bijzonder 10 de voorkeur.

Volgens een volgend aspect van de uitvinding wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van verbindingen met de algemene formule l, welke werkwijze het kenmerk heeft dat 15 a) een keton met de algemene formule 2 van het formulblad, waarin A een zuurstof- of een zwavelatoom aanduidt en n, R, R en R als boven gedefiniëerd zijn, of een reactief derivaat ervan, tot reactie wordt gebracht met een hydrazine- derivaat met de algemene formule 3 van het formuleblad, waarin 3 20 R als boven gedefinieerd is, of met een reactief derivaat ervan gevormd op de aminogroep? of b) een keton met-de algemene formule 2, waarin 1 2 A, n, R, R en R dezelfde betekenissen hebben als boven, tot reactie wordt gebracht met hydrazine volgens formule 4 van het 25 formuleblad, of met een zuuradditiezout ervan, en de zo verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formule- 1 2 blad, waarin n, R, R en R dezelfde betekenissen hebben als boven - na of zonder isolering - tot reactie wordt gebracht . met een verbinding met de algemene formule 6 van het formule- 3 30 blad, waarin R als boven gedefiniëerd is en Hlg voor halogeen staat.

Volgens methode a) van de uitvinding wordt een keton met de algemene formule 2 tot reactie gebracht met een hydrazinederivaat met de algemene formule 3. Bij voorkeur 35 worden ketonen met de algemene formule 2, waarin A voor een zuurstofatoom staat, als uitgangsstof gebruikt. De verbindingen met de algemene formules 2 en 3 worden bij voorkeur in equi-molaire hoeveelheden tot reactie gebracht, maar een geringe 8301546 Η « - 3 - overmaat van een van beide uitgangsstoffen kan ook worden toegepast. De reactie kan worden uitgevoerd in een organisch oplosmiddel. Hiervoor is elk inert oplosmiddel, waarin de uitgangsstoffen oplosbaar zijn, geschikt. Als reactiemedium 5 kunnen bij voorkeur aromatische koolwaterstoffen, (bijv. benzeen, tolueen, xyleen) of alcoholen (bijv. methanol, ethanol, isopropanol) worden gebruikt. De reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd onder verwarming, tussen 40°C en het kookpunt van het reactiemengsel. Men werkt bij voorkeur bij ongeveer het 10 kookpunt van het reactiemengsel.

De verbindingen met de algemene formule 1 kunnen volgens bekende methoden uit het reactiemengsel worden geïsoleerd (bijv. kristallisatie of verdamping).

De ketonen met de algemene formule 2 en/of de 15 hydrazinederivaten met de algemene formule 3 kunnen ook in de vorm van de reactieve derivaten ervan worden gebruikt. Onder de reactieve derivaten van de ketonen met de algemene formule 2 worden de ketalen met de algemene formule 7 van het formule-5 4 blad, waarin R en R elk een laag alkylgroep voorstellen of 1 2 20 te zamen een lage alkyleengroep voorstellen en n, R, R en R als boven gedefiniëerd zijn, genoemd. Deze ketalen zijn bij voorkeur dimethyl-, diethyl- of ethyleenketalen. De reactie kan worden uitgevoerd tussen 20°C en 200°C in een inert oplosmiddel. Als reactiemedium kunnen bij voorkeur aromatische 25 koolwaterstoffen (bijv. benzeen, tolueen of xyleen) worden gebruikt. De reactie kan worden uitgevoerd in aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een sterk zuur. Hiertoe kunnen waterstofchloride, waterstofbromide, p-tolueensulfonzuur, enz. worden gebruikt.

30 In plaats van de verbindingen met de algemene formule 3 kunnen de op de aminogroep gevormde reactieve derivaten ervan ook worden gebruikt. Deze derivaten komen overeen 7 met de algemene formule 8 van het formuleblad, waarin R staat g voor waterstof, laag alkyl of fenyl en R waterstof of laag 7 6 35 alkyl is, of R en R te zamen met het aanliggende koolstof-atoom waaraan^- zif - zijn gebonden, een drie- tot zevenledige cycloalkylideenring vormen, met dien verstande dat tenminste 6 7 êën van R en R anders is dan waterstof. De reactie kan wor- 8301546 » - J* - 4 - den uitgevoerd bij een temperatuur tussen ca. 20°C en 200°C in een inert oplosmiddel. Als reactiemedium kunnen organische oplosmiddelen, die ten opzichte van de reactie inert zijn en de uitgangsstoffen voldoende oplossen, worden gebruikt (bijv.

5 alcoholen zoals methanol, ethanol; esters zoals ethylacetaat, enz.). De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een sterk zuur. Hiertoe kunnen bijv. waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur, fosforzuur, trifluorazijnzuur of p-tolueensulfonzuur worden gebruikt.

10 Volgens methode b) van de uitvinding wordt een verbinding met de algemene formule 2 tot reactie gebracht met hydrazine met formule 4, of met een zuuradditiezout ervan, wordt vervolgens de zo verkregen verbinding met de algemene formule 5 na of zonder isolering, tot reactie gebracht met een 15 verbinding met de algemene formule 6. De eerste trap van deze reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen kamertemperatuur en 60°C in een inert oplosmiddel. Als reactiemedium kunnen bij voorkeur alcoholen (bijv. methanol of ethanol) worden gebruikt. In plaats van het hydrazine met formule 4 wordt in sommige ge-20 vallen een zuuradditiezout ervan (bijv. het hydrochloride of sulfaat) gebruikt. Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van deze werkwijze wordt de verbinding met de algemene formule 2 tot reactie gebracht met hydrazinedihydrochloride in aanwezigheid van 1 molequivalent van een base. Hiervoor kunnen anorga-25 nische basen (bijv. alkalihydroxides,-**carbonaten of-waterstof-carbonaten, bij voorkeur natriumhydroxide of kaliumwaterstof-carbonaat) of organische basen (bijv. triethylamine) worden gebruikt.

De zo verkregen verbinding met de algemene for-30 mule 5 wordt tot reactie gebracht met het halogeenmierezuur-derivaat met de algemene formule 6 na of zonder isolering, bij voorkeur zonder isolering. Het verdient de voorkeur verbindingen met de algemene formule 6 te gebruiken, waarin Hlg chloor is. De reactie wordt uitgevoerd in aanwezigheid van een zuur-35 bindend middel. Hiertoe kunnen de reeds vermelde anorganische of organische basen dienen.

De verbindingen met de algemene formule 1, 1 2 waarin R en R te samen een valentiebinding vormen, worden 8301546 *- « - 5 - bij voorkeur bereid volgens werkwijzen volgens de onderhavige uitvinding, waarin geen zure katalysator wordt gebruikt. Dus wanneer de reactieve derivaten van de uitgangsstoffen met de algemene formules 2 en 3 worden gebruikt en de reactie in aan- 5 wezigheid van katalytische hoeveelheden van een sterke base worden uitgevoerd, worden bij voorkeur de verbindingen met de 1 2 algemene formule 1, waarin R en R elk voor waterstof staan, bereid. De verbindingen met de algemene formule 1, waarin R1 en R te zamen een valentiebinding vormen, worden bij voorkeur 10 bereid volgens methode a) van de uitvinding, d.w.z. door de interactie van de verbindingen met de algemene formules 2 en 3.

De voor de synthese volgens de uitvinding gebruikte uitgangsstoffen zijn gedeeltelijk commerciële produk-15 ten of op zich uit de literatuur bekende verbindingen, of zij kunnen worden bereid volgens op zich bekende methoden.

De nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 kunnen worden gebruikt in de veeteelt vanwege hun eigenschappen de gewichtstoename te verhogen.

20 Het de gewichtstoename verhogende effect van de nieuwe verbindingen met de algemene formule 1 wordt aangetoond in de volgende proef.

Varkens werden gebruikt als proefdieren. Voor iedere dosis werd een groep van 6 dieren gebruikt. De varkens 25 van de proefgroep werden gevoed met een veevoeder, dat 50 mg/ kg van de proefverbinding met de algemene formule 1, resp. een vergelijkingsverbinding (Flavomicine) bevatte. De dieren van de controlegroep ontvingen hetzelfde voeder, maar zonder de proefverbinding met de algemene formule 1.

30 De dieren in iedere proefgroep werden gevoed met hetzelfde voeder en onder identieke omstandigheden, afgezien van de aard en de hoeveelheid van de in het voeder opgenomen proefverbinding. De verkregen resultaten worden opgesomd in tabel A.

35 8301546 * * - 6 - β

TABEL A

gemiddelde proefverbinding dagelijkse gewicht aan veevoeder voor , , . gewichtstoename een gewichtstoename van 1 kg 5 (voor ee a nr.) betrokken op de betrokken op de controle controle II 132 % 78 %

Flavomicine 114 % 96 % controle 100 % 100 % 10 Het de gewichtstoename verhogende effect van de verbindingen met de algemene formule 1 werd ook beproefd op gespeende lammeren. Iedere proefgroep bestond uit 10 dieren.

Het gehalte aan actief bestanddeel van het voeder was 50 mg/kg, de dieren werden gevoed met het voeder gedurende een periode 15 van 40 d. Iedere proef werd drie maal herhaald. De resultaten worden opgesomd in tabel B.

TABEL B

proefver- gemiddelde dage- hoeveelheid veevoeder beno- binding lijkse gewichts- digd voor een gewichtstoename 20 , , .. toename, betrok- van 1 kg voor ee ken 0p controle kg % van de controle nr.) 3 II 116,0 3,65 91,7 IV 105,3 3,80 95,5 controle 100,0 3,98 100,0 25 Uit bovenstaande gegevens blijkt dat de gewichts toename van de met een de verbindingen volgens de uitvinding bevattend voeder gevoede dieren aanzienlijk groter is dan die van de varkens van de controlegroep. Tegelijkertijd kan dezelfde gewichtstoename worden bereikt met een aanzienlijk ge-30 ringere hoeveelheid voeder, wanneer een verbinding met de algemene formule 1 wordt opgenomen in het voedsel voor de dieren. Dit is een bewijs van een verbeterde benutting van het voeder.

Volgens een volgend aspect van de uitvinding 35 worden samenstellingen - in het bijzonder voederadditieven en veevoeders - verschaft welke als actief bestanddeel een hoeveelheid van 1 ppm tot 85 gew.% van een verbinding met de al- 8301546 * ♦ - 7 - 12 3 gemene formule 1, waarin n, R, R , R en R als boven gedefinieerd zijn bevat in mengsel met inerte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmiddelen.

Volgens een volgend aspect van de uitvinding 5 wordt een werkwijze verschaft voor de bereiding van voeder- additieven en veevoeders, welke gekenmerkt is door het mengen van een verbinding met de algemene formule 1, waarin n, R, R1, 2 3 R en R als boven gedefinieerd zijn, of een biologisch aanvaardbaar zout ervan, met geschikte eetbare vaste of vloeibare 10 dragers of verdunningsmiddelen of algemeen bij de bereiding van voederadditieven en voeders gebruikelijke additieven.

Als drager of verdunningsmiddel kan iedere stof van plantaardige of dierlijke oorsprong van toepassing bij de voeding van dieren of dienend als veevoer, worden gebruikt.

15 Hiervoor kunnen bijv. tarwe, gerst, mais, sojabonen, haver, rogge, luzerne worden gebruikt in geschikte vormen (grutten, grotten, meel, zemelen, enz.), verder vismeel, vleesmeel, beendermeel of mengsels daarvan kunnen ook worden gebruikt.

Met voordeel kan men een vezelvrij groen-plantveevoerconcen-20 traat met hoog proteïnegehalte (bijv. VEPEX ) gebruiken.

Als additieven kunnen bijv. kiezelzuur, anti-oxidantia, zetmeel, dicalciumfosfaat, calciumcarbonaat, sorbi-nezuur, enz. worden gebruikt. Als bevochtigingsmiddelen kunnen bijv. niet-toxische oliën, bij voorkeur sojabonenolie, mais-25 olie of minerale olie worden gebruikt. Verschillende alkyleen-glycolen kunnen ook worden gebruikt als bevochtigingsmiddel.

Het gebruikte zetmeel kan tarwe-, mais- of aardappelzetmeel zijn.

De voederadditieven en -concentraten kunnen de 30 gebruikelijke vitaminen (bijv. vitamine A, , B^, ,

Bl2' E/ en spoorelementen (bijv. ito, Fe, Zn, Cu, I) tevens bevatten.

Het gehalte aan actief bestanddeel van de samenstellingen kan binnen wijde grenzen variëren. De voederaddi-35 tieven kunnen 5-80 gew.%, bij voorkeur ca. 10-50 gew.%, in het bijzonder ca. 20-50 gew.% van het actieve bestanddeel met de algemene formule 1 bevatten. Het gehalte aan actief bestanddeel van de dierenvoeders die gereed voor gebruik zijn, kan 8301546 - 8 - ¥ x ongeveer 1-400 ppm, bij voorkeur 1Ö-100 ppm, bedragen.

De voederadditieven en -concentraten worden verdund met geschikte voedercomponenten of worden opgenomen in geschikte dierenvoeders, onder oplevering van dierenvoeders 5 die gereed zijn voor gebruik.

De voeders volgens de onderhavige uitvinding kunnen worden gebruikt voor de verhoging van de gewichtstoena-me van verschillende huisdieren, zoals varkens, lammeren, runderen en pluimvee, in het bijzonder varkens.

10 Nadere details van de onderhavige uitvinding worden gegeven in de volgende voorbeelden, zonder dat hiermee de omvang van de gevraagde bescherming wordt beperkt.

VOORBEELD I

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N'-(2-fenyl-15 methyleencyclohexylideen)hydrazine.

Aan een oplossing van 37,2 g (0,2 mol) 2-fenyl-methyleencyclohexan-l-on in 200 ml watervrije ethanol werd een oplossing van 18,0 g (0,2 mol) N-methoxycarbonylhydrazine in 40 ml watervrije ethanol toegevoegd onder roeren. Het reactie-20 mengsel werd even tot koken verhit, daarop gekoeld, geklaard met actieve kool, gefiltreerd en het filtraat werd gekoeld.

De afgescheiden witte kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd. Verkregen werd 50,63 g van de titelverbinding. Opbrengst: 98 %. Smp.: 170-171°C.

25 Analyse (C^H^^C^) Molgewicht: 258,33 berekend: C % = 69,8 H % = 7,00 N % = 10,82 gevonden: C % = 69,22 H % = 7,2 N % = 10,94 UV-absorptie: X = 288 nm E*% = 636,24 r max 1 cm (ε = 16000)

30 VOORBEELD II

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N'-/2-(p-methoxyfenylmethyleenjcyclohexylldeen/hydrazine.

Aan een oplossing van 22,68 g (0,252 mol) N-methoxycarbonylhydrazine in 100 ml benzeen werd een oplossing 35 van 50,0 g (0,23 mol) 2-(p-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on in 300 ml watervrije methanol toegevoegd onder roeren. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, geklaard met actieve kool, gefiltreerd en het filtraat werd afgekoeld.

8301546 - 9 -

Verkregen werd 63,05 g van de titelverbinding. Opbrengst: 94,65 %. Smp.: 162-163°C.

Analyse (C^gH^^O^) Molgewicht: 288,35 Berekend: C % = 66,7 H % = 6,94 N % = 9,73 5 gevonden: C % = 66,47 H % = 6,85 N % = 9,71.

ÜV-absorptie: ^max = 301 nm (e = 20600) ®l^cm = 720

VOORBEELD III

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N' -(2-fenyl-methyleencycloheptylideen)hydrazine.

10 In 250 ml watervrije ethanol werd onder roeren 9,0 g (0,1 mol) N-methoxycarbonylhydrazine opgelost en 20,0 g (0,1 mol) 2-fenylmethyleencycloheptan-l-on werd aan de oplossing toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder roeren bij het kookpunt gehouden, waarna het werd geklaard met actieve kool, 15 gefiltreerd en het filtraat werd gekristalliseerd. Verkregen werd 24,78 g van de titelverbinding. Opbrengst: 91 %. Smp.: 143-145°C.

Analyse (ci6H20N2°2^ Molgewicht = 272,35

Berekend: C % = 70,60 H % = 7,35 N % = 10,39 20 gevonden: C % = 71,0 H % = 7,59 N % = 10,25 ÜV-absorptie: L,„ = 275 nm (ε = 1600) E*%„, = 588 c max 1 cm VOORBEELD IV .

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N1-/2-(p-chloorfenylmethyleen)cyclohexylideen/hydraz ine.

25 In 230 ml isopropanol werden 33,32 g (0,151 mol) 2-(p-chloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on en 13,5 g (0,151 mol) N-methoxycarbonylhydrazine opgelost. Het reactiemengsel werd gedurende enige uren tot koken verhit, daarop gekoeld, geklaard met actieve kool, gefiltreerd, het filtraat werd ge-30 koeld en de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd. Verkregen werd 41,2 g van de titelverbinding. Opbrengst: 93,2 %. Smp.: 160,5-162°C.

Analyse (C1gH1yClN202) Molgewicht = 292,77

Berekend: C % = 61,70 H % = 5,8 N % = 9,6 35 gevonden: C % = 61,95 H % = 6,0 N % = 9,7 ÜV-absorptie: λ = 293 nm (ε = 18500) eJ-% = 635 max 1 cm

VOORBEELD V

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N-/2-(21,6 T- 8301546 dichloorfenylmethyleen)eyelohexylideen/hydrazine.

3

In 150 cm watervree ethanol werden 25,52 g (0,1 mol) 2-(2',6'-dichloorfenylmethyleen)cyclohexan-l-on en 9,0 g (0,1 mol) N-methoxycarbonylhydrazine opgelost en de zo 5 verkregen oplossing werd gedurende 3 h tot koken verhit. Daarna werd deze geklaard met actieve kool, gefiltreerd en werd het filtraat afgekoeld en werden de afgescheiden kristallen afgefiltreerd. Verkregen werd 28,47 g (87 %) van de titelver-binding.

10 Analyse (C^H^gC^^C^) Molgewicht = 327,20

Berekend: C % = 55,06 H % = 4,93 Cl % = 21,67 N % = 8,56 gevonden: C % = 55,21 H % = 4,9 Cl % = 21,58 N % = 8,55

VOORBEELD VI

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N"-/2-(3 *,4-15 dimethoxyfenylmethyleen)cyclohexylideen7hydrazine.

3

In 150 cm methanol werden 24,63 g (0,1 mol) 2-(3',4'-dimethoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on en 9,0 g (0,1 mol) N-methoxycarbonylhydrazine opgelost en de oplossing werd gedurende 2 h tot koken verhit. Daarna werd de oplossing 20 gekoeld en werden de kristallen afgefiltreerd. Verkregen werd 21,87 g (68,7 %) van de titelverbinding.

Analyse: (ci7H22N2^4^ Molgewicht = 318,37

Berekend: C % = 64,13 H S = 6,97 N % = 8,8 gevonden: C%=63,85 H % = 6,77 N%=8,78

25 VOORBEELD VII

Bereiding van N-(methoxycarbonyl)-N1-(2-benzyl-cyclohexylideen)hydraz ine.

3

In 100 cm watervrije ethanol werden 18,83 g (0,1 mol) 2-benzylcyclohexan-l-on en 9,0 g (0,1 mol) N-30 methoxycarbonylhydrazine opgelost en de oplossing werd gedurende 2 h tot koken verhit. Daarna werd de oplossing gekoeld en werden de afgescheiden kristallen afgefiltreerd. Verkregen werd 18,2 g (96,9 %) van de titelverbinding.

Analyse: (^.^1120^02) Molgewicht= 260,33 35 Berekend: C % = 69,2 H % = 7,74 N % = 10,76 gevonden: C % = 69,0 H%=7,52 N % = 10,75

VOORBEELD VIII

Bereiding van N-(3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenzo- 8301546 - 11 - yl)-N1-/21-(fenylmethyleen)cyclohexylideen7hydrazine.

Aan een oplossing van 29,6 g (0,1 mol) 3,5-dimethoxy-4-hexyloxybenz oezuurhydrazide in 110 cm^ watervrije ethanol werd een oplossing van 18,6 g (0,1 mol) 2-fenylmethy- 3 5 leencyclohexan-l-on in 50 cm ethanol toegevoegd. Het reactie-mengsel werd gedurende een h tot koken verhit, daarop gekoeld en gefiltreerd. Verkregen werd 36,35 g (78,2 %) van de titel-verbinding. Smp.: 158-160°C.

Analyse: iC28H36N2°4^ Molgewicht = 464,59 10 Berekend: C % = 72,38 H % - 7,81 N % = 6,03 gevonden: C % = 72,10 H%=7,70 N % = 6,00

VOORBEELD IX

Bereiding van N-(3,4,5 -trimethoxybenzoyl)-N1-C(2'-fenylmethyleen)cyclohexylideen) 7hydrazine.

15 Aan een oplossing van 22,6 g (0,1 mol) 3,4,5- trimethoxybenzoezuurhydrazide in 220 cm^ watervrije ethanol werd een oplossing van 18,6 g (0,1 mol) 2-fenylmethyleencyclo- 3 hexan-l-on in 90 cm watervrije ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, daarop ge-20 koeld, gefiltreerd en het filtraat werd gedroogd. Verkregen werd 26,94 g (68,3 %) van het gewenste produkt. Smp.: 181-182°C.

Analyse: (C23H26N2°4^ Molgewicht: 394,46

Berekend: C % = 70,03 H % = 6,64 N % = 7,10 25 gevonden: C%=69,8 H%=6,52 N%=7,08

VOORBEELD X

Bereiding van N-(3,5-dimethoxy-4-decyloxyben-zoylj-N *-/ (21-fenylmethyleen)cyclohexylideen/hydrazine.

Aan een oplossing van 17,6 g (0,05 mol) 3,5- 3 30 dimethoxy-4-decyloxybenzoezuurhydrazide in 100 cm watervrije ethanol werd een oplossing van 9,3 g (0,05 mol) 2-fenylmethy- 3 leencyclohexan-l-on in 40 cm watervrije ethanol toegevoegd.

Het reactiemengsel werd gedurende 2 h tot koken verhit, daarop gekoeld en de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd.

35 Opbrengst: 18,85 g (72,4 %). Smp.: 161-162°C.

Analyse: (C32H44N2°4^ Molgewicht: 520,69 Berekend: C % = 73,81 H % = 8,52 N % = 5,38 gevonden: C%=74,02 H%=8,70 N%=5,36 8301546 V i - 12 -

VOORBEELD XI

Bereiding van N-(3,5-dimethoxy-4-butoxybenzoyl)- N1-/~(21-fenylmethyleen)cyclopentylideen7hydrazine.

Aan een oplossing van 26,8 g (0,1 mol) 3,5-di- 3 . .

5 methoxy-4-butoxybenzoezuurhydrazide in 200 cm watervree ethanol werd een oplossing van 17,2 g (0,1 mol) 2-fenylmethy- 3 leencyclopentan-l-on in 50 cm watervrije ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, daarop gekoeld, de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en 10 vervolgens gedroogd. Verkregen werd 35,3 g (83,8 %) van de titelverbinding. Opbrengst: 83,8 %. Smp.: 226-227°C.

Analyse: (C25H30N2^ . Molgewicht = 422,53

Berekend: C % = 71,07 H % = 7,16 N % = 6,63 gevonden: C % = 70,86 H % = 7,32 N % = 6,66 15 UV : λ =328 (ε = 30200) max

VOORBEELD· XII

Bereiding van N-(3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzoyl)- N1-j (21-fenylmethyleencyclopentylideen) /hydrazine.

Een oplossing van 30,2 g (0,126 mol) 3,5-dime- 3 20 thoxy-4-ethoxybenzoezuurhydrazide in 250 cm watervrije ethanol werd toegevoegd aan een oplossing van 21,8 g (0,126 mol) 3 2-fenylmethyleencyclopentan-l-on in 50 cm ethanol. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, daarop gekoeld. De afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd en 25 gedroogd. Opbrengst: 39,78 g (80,0 %). Smp.: 239-240°C. Analyse: (C23H26N2°4^ Molgewicht = 394,48

Berekend: C % = 70,03 H % = 6,64 N % = 7,1 gevonden: C%=69,85 H%=6,72 N%=6,98 UV: λ = 330 nm (ε = 29974) max

30 VOORBEELD XIII

Bereiding van N-(3,5-dimethoxy-4-butoxybenzoyl)- N'-/ (2'1 -fenylmethyleen) cyclohexylideen/hydrazine.

Aan een oplossing van 12,5 g (0,045 mol) 3,5- 3 dimethoxy-4-butoxybenzoezuurhydrazide in 150 cm watervrije 35 ethanol werd een oplossing van 9,3 g (0,05 mol) 2-fenylmethy-leencyclohexan-l-on in 100 cm3 watervrije ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, daarop gekoeld en de afgescheiden kristallen werden afgefiltreerd.

8301546 * - 13 -

Opbrengst: 12,38 g (63 %) van de titelverbinding. Snip.: 180-181°C.

Analyse: (C26H32N2°4^ Molgewicht = 436,56

Berekend: C % = 71,6 H % = 7,34 N % = 6,42 5 gevonden: C %-;'= 71,56 H % = 7,6 N % = 6,52 UV: = 299 nm (e = 1970) max

VOORBEELD XIV

Bereiding van N- (3,5-dimethoxy-4-ethoxybenzoyl)-N1-ƒ (21-fenylmethyleen)cyclohexylideen/hydrazine♦ 10 Aan een oplossing van 24,0 g (0,1 mol) 3,5- 3 dimethoxy-4-ethoxybenzoezuurhydrazide in 200 cm watervrije ethanol werd een oplossing van 18,6 g (0,1 mol) 2-fenylmethy- 3 leencyclohexan-l-on in 200 cm watervrije ethanol toegevoegd. Het reactiemengsel werd gedurende 1 h tot koken verhit, daarop 15 gekoeld, de kristallen werden afgefiltreerd en gedroogd. Verkregen werd 26,5 g (65 %) van de titelverbinding. Smp.: 176-177°C.

Analyse: (C24H28N2°4^ Molgewicht = 408,40

Berekend: C % = 70,57 H % = 6,91 N % = 6,86 20 gevonden: C % = 70,24 H % = 7,2 N % = 6,72 UV : λ * 299 nm (e = 20380) max

VOORBEELD XV

Een premix voor aanvulling van varkensvoeder werd bereid met de volgende samenstelling: 25 bestanddelen hoeveelheden

vitamine A 3.000.000 IE

vitamine 600.000 IE

vitamine E 4.000 IE

vitamine 400 mg 30 vitamine B^ 600 mg vitamine B2 800 mg vitamine B^ 2.000 mg vitamine Bg 800 mg vitamine B^ 10 mg 35 niacine 4.000 mg cholinechloride 60.000 mg actief middel volgens voorbeeld VII 10.000 mg butylhydroxytolueen (antioxidans) 30.000 mg 8301546 -14- smaakstoffen 8.000 mg natriumsaccharaat 30.000 mg spoorelementen: Mn 8.000 mg

Fe 30.000 mg 5 Zn 20.000 mg

Cu 6.000 mg I 100 mg dubbelgemalen zemelen tot aan 1.000 g

Deze premix van vitaminen en spoorelementen werd 10 in een concentratie van 0,5 kg per 100 kg vermengd met het basisvoeder.

VOORBEELD XVI

Een premix voor aanvulling van biggenvoer werd bereid met de volgende samenstelling: 15' bestanddelen hoeveelheden

vitamine. A 1.200.000 IE

vitamine D^ 300.000 IE

vitamine Ξ 2.000 IE

vitamine B2 600 mg 20 vitamine B3 2.000 mg vitamine B12 5 mg niacine 3.000 mg cholinechloride 40.000 mg actief middel volgens voorbeeld VII 10.000 mg 25 butylhydroxytolueen (antioxidans) 30.000 mg spoorelementen: Mn , 6.000 mg

Fe * 10.000 mg

Zn 15.000 mg

Cu 30.000 mg 30 I 100 mg dubbelgemalen zemelen tot aan 1.000 g

Deze premix van vitaminen en spoorelementen werd in een concentratie van 0,5 kg per 100 kg vermengd met het basisvoeder.

35 VOORBEELD XVII

Van een als in voorbeeld XV beschreven bereide premix werd 0,5 kg vermengd met 100,0 kg basisvoeder met de volgende samenstelling: 8301546 - 15 - bestanddelen hoeveelheden, kg mais 37,6 gerst 25,4 tarwe 6,0 5 haver 5,0 sojabonen 13,0 vismeel 6,0 zemelen 2,4 vetpoeder 1,5 10 premix van mineralen 1,0 kalk (voederkwaliteit) 1,0 natriumchloride (voederkwaliteit) . 0,5 biolisine 0,1 premix volgens voorbeeld XV 0,5 15 totaal gewxcht: 100,0 kg

Het gehalte aan actieve stof van het 'verkregen varkensvoeder is 50 ppm.

*De samenstelling van de premix van mineralen was als volgt: bestanddelen hoeveelheden, % 20 dicalciumfosfaat 55,0 monocalciumfosfaat 40,0 calciumcarbonaat 5,0

VOORBEELD XVriI

Van een als in voorbeeld XVI beschreven premix 25 werd 0,5 kg vermengd met 100,0 kg van een basisvoeder met de volgende samenstelling; bestanddelen hoeveelheden, kg mais 25,0 tarwe 34,0 30 geëxtraheerde sojabonen 18,0 melkpoeder 9,9 vismeel 4,0 gist (voederkwaliteit) 2,0 vetpoeder 3,4 35 premix van mineralen volgens voorbeeld XVI 1,8 kalk (voederkwaliteit) 1,0 natriumchloride (voederkwaliteit) 0,4 8301546 - 16 - premix volgens voorbeeld XVI 0/5 totaal gewicht: 10070 kg

Het gehalte aan actieve stof van het verkregen biggenvoer bedroeg 50 ppm.

5 VOORBEELD XIX

In een menginrichting werd 400 kg voorgemalen sojabonenmeel gebracht, 3/1 kg sojabonenolie werd onder roeren toegevoegd' en het mengsel werd geroerd totdat de vaste stoffen met olie waren bekleed. Daarna werd 9,1 kg van een actieve 10 stof volgens voorbeeld II toegevoegd en werd het mengsel geroerd totdat een homogeen mengsel was verkregen. Tenslotte werd 9,0 kg sojabonenolie toegevoegd en het mengsel werd opnieuw gehomogeniseerd.

VOORBEELD XX

15 Van een actieve stof volgens voorbeeld II werd onder roeren 0,5 kg toegevoegd aan 40 kg graanmeel en tegelijkertijd werd 3,0 kg propyleenglycol in het mengsel gesproeid. Daarna werd 1,4 kg dicalciumfosfaat toegevoegd en werd het mengsel gehomogeniseerd.

20 VOORBEELD XXI

Gedurende 20 h werden 10 kg luzernemeel en 15 kg R

VEPEX samen geroerd, waarna werd begonnen 1 kg maïsolie te sproeien in'het mengsel met een gelijkmatige snelheid, waarna het sproeien werd voortgezet gedurende de toevoeging van de 25 volgende bijkomende bestanddelen: 2,5 kg actieve stof volgens voorbeeld I, 10 kg maïszetmeel, 2,5 kg van het boven genoemde actieve middel, 0,3 kg siliciumdioxide, 0,6 kg ascorbinezuur, 9 kg maïszetmeel en 2,5 kg van de boven genoemde actieve stof. Daarna werd het mengsel gedurende nog eens 5 min geroerd.

30 VOORBEELD XXII

Men ging tewerk als beschreven in voorbeeld XIX, met dien verstande dat butyleenglycol werd gebruikt als be-vochtigingsmiddel in.plaats van sojabonenolie.

VOORBEELD XXIII

35 A) Aardappelmeel werd in een hoeveelheid van 3,5 kg vermengd met 2,9 kg actieve stof volgens voorbeeld II. In het mengsel werd 0,05 kg minerale olie gesproeid, waarna 0,2 kg sorbinezuur, 0,4 kg siliciumsioxide en 0,1 kg calcium- 8301545 - 17 - propionaat werden toegevoegd en het mengsel gedurende nog 2 min werd geroerd.

B) Vismeel werd in een hoeveelheid van 4,2 kg vermengd met 22 kg roggezemelen, vervolgens werd 0,6 kg mine-5 rale olie in het mengsel gesproeid, waarna onder roeren 4 kg van een volgens punt A) bereid mengsel, 10 kg maïsmeel, 4 kg van een volgens punt A) bereid mengsel en 9 kg maismeel werden toegevoegd. Tenslotte werd 0,6 kg minerale olie in het mengsel gesproeid.

10 VOORBEELD XXIV

Honderd kg tarwezemelen, 10 kg actieve stof vol gens voorbeeld III, 2,5 kg calciumcarbonaat, 0,15 kg a-toco-ferol en 0,4 kg calciumpropionaat werden gehomogeniseerd met 4 kg propyleenglycol.

15 VOORBEELD XXV

Tien kg sojabonenmeel en 0,6 kg actieve stof volgens voorbeeld III werden gehomogeniseerd met 2,5 kg buty-leenglycol.

VOORBEELD XXVI

20 Vijftig kg sojabonenmeel, 6 kg actieve stof vol gens voorbeeld IV, 0,5 kg siliciumdioxide en 0,2 kg calciumpropionaat werden gehomogeniseerd met 1,6 kg sojabonenolie.

25 8301546

Claims

1. Cycloalkaanderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad,, waarin n 3, 4, 5 of 6 is; R een fenyl- groep aanduidt, die eventueel één of meer substituenten geko- 5 zen uit de groep van halogenen, laag alkoxy en laag alkyl 12 draagt; R en R elk waterstof voorstellen of te zamen een 3 valentiebinding vormen; R een laag alkoxy of een eventueel met êén of meer C^^-alkoxy gesubstitueerde fenyl voorstelt.

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het 3 10 kenmerk , dat R voor methoxy staat.

3. Verbinding volgens conclusie 1 of 2, met 1 2 het kenmerk, dat R en R te zamen een valentiebinding vormen.

4. N-(Methoxycarbonyl)-N'2-(p-methoxyfenyl-15 methylideen)cyclohexylideen/bydrazine.

5. Werkwijze voor de bereiding van cycloalkaanderivaten met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin n 3, 4, 5 of 6 is;· R een fenylgroep aanduidt, die eventueel één of meer uit de groep van halogenen, laag alkoxy en laag 1 2 20 alkyl gekozen substituenten draagt; R en R elk waterstof 3 voorstellen of te zamen een valentiebinding vormen; en R laag alkoxy of een eventueel met één of meer C^^'^koxy 9e~ substitueerde fenyl voorstelt, met het kenmerk,’ dat 25 a) een keton met de algemene formule 2 van het formuleblad, waarin A een zuurstof- of een zwavelatoom aan- 1 2 duidt en n, R, R en R als boven gedefiniëerd zijn, of een reactief derivaat ervan tot reactie wordt gebracht met een hydrazinederivaat met de algemene formule 3 van het formule-3 30 blad, waarin R als boven gedefiniëerd is, of met een reactief derivaat ervan, dat op de aminogroep gevormd is; of b) een keton met de algemene formule 2, waarin 1 2 A, n, R, R en R dezelfde betekenissen hebben als boven, tot reactie wordt gebracht met hydrazine met formule 4 van het 35 formuleblad, of met een zuuradditiezout ervan en de zo verkregen verbinding met de algemene formule 5 van het formuleblad, , 1 2 waarin n, R, R en R dezelfde betekenissen hebben als boven, - na of zonder isolering - tot reactie wordt gebracht met een 8301546 « «t - 19 - verbinding met de algemene formule 6 van het formuleblad, 3 waarin R als boven gedefinieerd is en Hlg halogeen voorstelt.

6. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 5, met het kenmerk, dat de reactie in een aroma- 5 tische koolwaterstof, bij voorkeur in benzeen, of in een alcohol, bij voorkeur in methanol, ethanol of isopropanol, wordt uitgevoerd.

7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de reactie onder verhitting, bij 10 voorkeur bij het kookpunt van het reactiemengsel, wordt uitgevoerd.

8. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 5, 'met het kenmerk, dat als reactief derivaat van . het keton met de algemene formule 2 een ketal met de algemene 15 formule 7 van het formuleblad wordt gebruikt, waarin n, R, R1 2 5 4 en R als boven gedefinieerd zijn en R en R elk een lage alkylgroep voorstellen of te zamen een lage alkyleengroep voorstellen.

9. Werkwijze volgens conclusie 8, met 20. e t kenmerk, dat de reactie in aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een sterk zuur wordt uitgevoerd.

10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat als sterk zuur waterstofchloride of p-tolueensulfonzuur wordt gebruikt.

11. Werkwijze volgens methode a) van conclusie 5, met het kenmerk, dat als reactief derivaat van de verbinding met de algemene formule 3 een verbinding met de 3 algemene formule 8 van het formuleblad, waarin R als boven 7 gedefiniëerd is, R waterstof, laag alkyl of fenyl aanduidt, 6 7 6 30. staat voor waterstof of laag alkyl, of R en R te samen met het aanliggende koolstofatoom waaraan zij zijn gebonden, een drie- tot zevenledige cycloalkylideenring vormen, met dien 7 6 verstande dat tenminste één van R en R anders is dan waterstof, wordt gebruikt.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat de reactie in aanwezigheid van katalytische hoeveelheden van een sterk zuur wordt uitgevoerd.

13. Werkwijze volgens conclusie 12, met 8301546 - 20 - het kenmerk, dat als sterk zuur waterstofchloride, waterstofbromide of p-tolueensulfonzuur wordt gebruikt.

14. Werkwijze volgens methode b) van conclusie 5, met het kenmerk, dat de verbinding met de 5 algemene formule 5, die in de reactie is verkregen, zonder isolering tot reactie wordt gebracht met een verbinding met de 3 algemene formule 6, waarin Hlg staat voor chloor en R als boven gedefiniëerd is.

15. Werkwijze volgens conclusie 10 en methode 10 b) van conclusie 5, met het kenmerk, dat de reactie wordt uitgevoerd met het dihydrochloride van het hydrazine met formule 4, in aanwezigheid van een molequivalent van een base.

16. Werkwijze volgens conclusie 5 voor de berei-15 ding van N-(methoxycarbonyl)-N'-^2-(p-methoxyfenylmethyleen)- cyclohexylideen/hydrazine, met het kenmerk, dat a) 2-(p-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on of een ketal ervan tot reactie wordt gebracht met een N- 20 methoxycarbonylhydrazine of een reactief derivaat ervan dat op de aminogroep gevormd is; of b) 2-(p-methoxyfenylmethyleen)cyclohexan-l-on tot reactie wordt gebracht met hydrazine en het zo verkregen produkt - bij voorkeur zonder isolering - met methylchloor- 25 formiaat tot reactie wordt gebracht.

17. Samenstelling voor toepassing in de veeteelt, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel een hoeveelheid van 1 ppm tot aan 85 gew.% bevat van een 1 2 verbinding met de algemene formule 1, waarin n, R, R , R en 3 30. als in conclusie 1 gedefiniëerd zijn, in mengsel met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers of verdunningsmidde-len.

18. Voederadditief of voeder met een de gewichts-toename verhogend effect, met het kenmerk, 35 dat het als actief bestanddeel een hoeveelheid van 1 ppm tot aan 85 gew.% bevat van een verbinding met de algemene formule 1, waarin n, R, R , R en R als in conclusie 1 gedefiniëerd zijn, in mengsel met geschikte inerte vaste of vloeibare 8301546 3> - 21 - dragers of verdunningsmiddelen.

19. Samenstelling volgens conclusie 17 of 18, met het kenmerk, dat deze als actief bestanddeel N-(methoxycarbonyl)-N'-£2-(p-methoxyfenylmethyleen)cyclo- 5 hexylideen7hydrazine bevat.

20. Samenstelling volgens een der conclusies 17-19, met het kenmerk, dat deze stoffen van plantaardige of dierlijke oorsprong die van toepassing zijn bij de voeding van dieren of dienen als voeder, bij voorkeur 10 tarwe, haver, mais, sojabonen, rogge of luzerne in de vorm van grutten, grotten of meel, verder vismeel of vleesmeel, bevat als dragers.

21. Werkwijze voor de bereiding van een samenstelling volgens een der conclusies 17-20, met het 15 kenmerk , dat een verbinding met de algemene formule l, 12 3 waarin n, R, R , R en R als boven gedefiniëerd zijn, wordt gemengd met geschikte inerte vaste of vloeibare dragers.

22. Werkwijze voor de verbetering van de ge-wichtstoename en van de benutting van het voer van dieren, 20 met het kenmerk, dat de dieren worden gevoed met een voeder volgens een der conclusies 18-20. 25 8301546 ^ N/31.447-Kp/Pf/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Egyt Gyógyszervegyészeti Gy&r, Budapest, ' Hongarije._ C=N-NH-C-r3 ^—C-R2 0 R-OR1 H 2 ^--C-R2 R-C- R1 H 3 H9N-NH-C-R3 1 II Q * 4 h2n-nh2 8301546 -/ N/~31.4 4 7-Kp/Pf/vD Behoort bij octrooiaanvrage t.n.v. Egyt Gyógyszervegyëszeti Gyar, Budapest, Hongarije_ 5 :=n-nh2 V-^C-r2 R- C-R1 I H 6 Hlg —C- R3 II 0 7 X'·' /0-R^ (CH2)n * /^0-R5 V---OR2 R-ORÏ H 8 R6 ^C=N-NH-C-R3 II 0 8301546