NL7920126A - Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon. - Google Patents
Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7920126A NL7920126A NL7920126A NL7920126A NL7920126A NL 7920126 A NL7920126 A NL 7920126A NL 7920126 A NL7920126 A NL 7920126A NL 7920126 A NL7920126 A NL 7920126A NL 7920126 A NL7920126 A NL 7920126A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- demethylating
- boron
- process according
- amount
- boron compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
7 9 2 0 1 2 6 VO 526
Titel: Werkwijze voor het "bereiden van oxymorfon.
Dit oxymorfon is een narcoticum en wordt algemeen als analge-ticum gebruikt. De meestal toegepaste methode voor het bereiden van oxymorfon is beschreven door Seki in Takamine Kerikyiskho Nempo, 12, 52 (i960); daarbij wordt pyridinehydrochloride bij hoge temperaturen met 5 oxycodon omgezet. Deze methode is op technische schaal met nadelen behept, omdat de reactie moeilijk regelbaar is en hoge temperaturen nodig zijn. Voorts verkrijgt men aldus slechts matige opbrengsten terwijl vrij grote hoeveelheden nevenprodukten worden gevormd.
De uitvinding betreft nu een werkwijze voor het bereiden van 10 oxymorfon in goede opbrengsten met nagenoeg geen nevenprodukten.
Daarbij wordt de oxycodon-methoxygroep selectief gedemethyleerd zonder dat andere plaatsen van het oxycodonmolecuul worden aangetast.
Volgens de uitvinding wordt de methylgroep van de methoxygroep van oxycodon selectief verwijderd door dit oxycodon te laten reageren 15 met een demethylerende hoeveelheid van een demethyleringsmiddel onder demethyleringsvoorwaarden en wel bij aanwezigheid van een verzachtende hoeveelheid van een regelingsmiddel cm de activiteit van het demethyleringsmiddel te mitigeren, waardoor oxymorfon in goede opbrengsten en zonder nevenprodukten ontstaat.
20 Passende demethyleringsmiddelen zijn boriumverbindingen, die de methoxygroep kunnen demethy leren maar geen nevenprodukten vormen. Dergelijke boriumverbindingen zijn b.v. boriumtribrcmide, boriumtri-chloride of de reactieprodukten van dit soort halogeniden met alcoholen, liefst met 1-10 koolstofatcmen. Bij voorkeur worden hierbij 25 alcoholen gebruikt met ten hoogste 6 koolstofatcmen, zoals methanol, propanol, butanol en hexanol.
Tijdens de reactie zijn in het reactiemedium regelende middelen aanwezig, cm de activiteit van de boriumverbindingen te mitigeren, zodat goede opbrengsten aan oxymorfon ontstaan zonder dat duidelijk 30 nevenprodukt wordt gevormd. Als regelend middel worden bij voorkeur zwakke Lewisbasen gebruikt, die chemisch niet reageren met het demethyleringsmiddel. Gunstige regelende middelen zijn b.v. vloeibare aromatische verbindingen, die chemisch niet met de boriumverbinding reageren, zoals benzeen, tolueen, xyleen, ethylbenzeen, nitrobenzeen, 35 chloorbenzeen, difenylether en de mengsels daarvan. Chloorbenzeen is 7920126 -2- het voorkeurs-regelend middel. Een regelende hoeveelheidcharvan is 25-900 gew.%, berekend op het gewicht van de boriumverbinding.
Bij voorkeur wordt een demethyleringscanbinatie gebruikt, die een boriumverbinding in een hoeveelheid, toereikend voor het demethyle-5 ren van de methoxygroep van oxycodon bevat, b.v. 5-20%, liefst ca. 10%, berekend op het totale gewicht van het demethylerende preparaat, alsmede een regelende hoeveelheid van een mitigerend middel, b.v. 80-95, liefst ca. 90 gew.%, berekend op het totale gewicht van het demethylerend preparaat.
10 Oxymorfon wordt met dit demethylerend preparaat onder demethy- lerende voorwaarden omgezet. Dit omvat de toepassing van een demethy-lerende hoeveelheid van het demethyleringsmiddel, b.v. bij een borium-trihalogenide ca. 2-8 mol, liefst 2,5-3,5 mol van de boriumverbinding per mol oxycodon. Gebruikt men meer dan 8 mol, dan worden weliswaar 15 geen nadelen maar ook geen voordelen bereikt. Bij toepassing van minder dan 2 mol kan de reactie onvolledig verlopen. Onder demethylerings-voorwaarden worden reactietijden van b.v. 8-2^ uren en reactietempera-turen van 0-Ho°C verstaan. Als gezegd wordt het oxycodon bij voorkeur -met het genoemde demethyleringspreparaat omgezet. Gewoonlijk is het 20 demethyleringspreparaat voldoende vloeibaar, dat geen verder oplosmiddel nodig is om de reactie uit te voeren. Het kan evenwel soms gunstig zijn toch een oplosmiddel, b.v. een inert oplosmiddel dat niet met de boriumverbinding reageert, zoals chloorbenzeen, toe te voegen.
Een dergelijk oplosmiddel is bij voorkeur hetzelfde maar kan ook 25 verschillend zijn van het gebruikte regelende middel.
Het demethyleringsmiddel kan ook afzonderlijk aan het reactie-medium worden toegevoegd, vooropgesteld, dat het regelende middel reeds aanwezig is in een voldoende hoeveelheid om de activiteit van het demethyleringsmiddel te verzachten. B.v. kan oxycodon worden gemengd met 30 een regelend middel, waarna het demethyleringsmiddel wordt toegevoegd.
Nadat het oxycodon in de gewenste mate is gedemethyleerd, wordt de demethyleringsreactie afgebroken door een voldoende hoeveelheid water toe te voegen. Bij voorkeur wordt een hoeveelheid water toegevoegd die gelijk of groter is dan het volume van het watervrije reactie-35 medium.
7920126 -3-
Om de opbrengst aan oxymorfon maximaal te maken wordt het aldus verkregen reactiemengsel hij voorkeurgehydrolyseerd gedurende een tijdsduur en onder voorwaarden die voldoende zijn om de hoeveelheid winbaar oxymorfon in het reactiemedium te verhogen. Bij deze hydrolyse worden zo-5 wel de overmaat re actanten als de na demethy leren in het medium aanwezige reactieprodukten gehydrolyseerd. Een passende hydrolyse duurt l tot 10 uren, liefst 2-b uren. Geschikte temperaturen voor deze hydrolyse variëren van 1(-0-120, liefst van 60-100°C. Gevonden is, dat een hydrolyse hij verhoogde temperaturen, b.v. hij de kooktemperatuur van 10 het reactiemengsel, bijzonder gunstig is, speciaal wanneer het voorkeurs-chloorhenzeen als regelend middel/oplosmiddel wordt toegepast. Aangenomen wordt hierbij, dat een hydrolyse bij hogere temperaturen de hydrolyse van die reactieprodukten in de vorm van boriumcomplexen bevordert, welke complexen een borium-stikstofbinding bevatten, waardoor 15 meer van dit soort complexen in winbaar oxymorfon overgaan. Hogere by-drolysetemperaturen kunnen tevens andere bijprodukten in winbaar gewenst produkt omzetten.
Ha de hydrolyse wordt de pH van het reactiemengsel met zuur op ca. b,5~6 gebracht, b.v. met zoutzuur of zwavelzuur; vervolgens wordt ge-20 filtreerd en daarna de pH met een passende base, b.v. natronloog, op 10-12 gebracht en geëxtraheerd met een gebruikelijk inert organisch oplosmiddel, zoals tolueen. De waterlaag wordt daarna op een pH van 2 gebracht met een zuur en vervolgens weer op ca. 8,5 mét een base, waarna opnieuw wordt geëxtraheerd met een inert organisch oplosmiddel, zoals 25 methyleenchloride. Wanneer dit laatste wordt afgedestilleerd, ontstaat een oxymorfon, dat nagenoeg vrij is van onzuiverheden. Het eerste organische extract levert bij indampen een oxycodon, dat geschikt is om te worden gerecirculeerd.
'De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe.
30 Voorbeeld I: 3
Een suspensie van 25 g oxycodonbase m 200 cm chloorbenzeen werd in een houder gebracht, die voorzien was van een roerder, waarna de inhoud beneden 10°C werd gekoeld. Een oplossing van 60 g boriumtribrcmide 3 werd bereid in 200 cm chloorbenzeen en deze oplossing m de loop van 35 5 minuten aan de oxycodonsuspensie toegevoegd. De temperatuur liep hierbij 7920126 -1+- op tot ca. 35°C. Het koelvat werd verwijderd en het mengsel 18 uren ge- . . . 3 roerd. Hierna werd het mengsel uitgegoten in 250 cm water en het mengsel 2 uren gekookt. De water laag en de organische laag werden gescheiden en de water laag op oxycodon en oxymorfon geanalyseerd. Deze waterlaag 5 werd vervolgens met natriumhydroxide of ammonia op pH 5 >5 gebracht en gefiltreerd. Het filtraat werd met natriumhydroxide op pH 12 gebracht en volledig geëxtraheerd met methyleenchloride. Deze methyleen-chloridelaag werd afgescheiden en drooggedampt tot recirculeerbaar oxy-codon. De waterlaag werd met zoutzuur aangezuurd tot een pH 2,0 en 10 daarna met ammonia weer op pH 8,5 gebracht, waarna volledig werd geëxtraheerd met methyleenchloride. De organische laag werd hierbij drooggedampt en daarbij nagenoeg zuiver oxymorfon verkregen. Cijfers omtrent dit experiment zijn weergegeven in de volgende tabel A alsmede de resultaten verkregen met andere oplosmiddelen onder toepassing van 15 nagenoeg dezelfde procedure.
Tabel A
Exp, φ/ oplosmiddel Mol BBR^ Opbr.
1 chloorbenzeen 3 76$ 2 tolueen 3 8?$ (9$ oxocodon te- 20 ruggewonnen) 3 chci3 1+ 66% J+ ch2ci2 U ' 51% 5 CHC13 6 51% 6 ethyleen- k 29% 2<- chloride T S-tetrachloor- U 65% ethaan
Voorbeeld II:
Een suspensie van 1,5 g oxocodon in benzeen werd in ene be-30 giftigd met 2,3 g boriumtribramide in benzeen en dit mengsel 2 uren geroerd. Het mengsel werd vervolgens gehydrolyseerd met een gelijk volume water, waarbij 2 uren werd gekookt. De waterlaag werd geanalyseerd, waarbij bleek dat deze 65% oxymorfon en 15$ oxycodon bevatte.
Volgt men dezelfde prodedure van dit voorbeeld II, dan worden 35 de cijfers van tabel B verkregen.
7920126 -5-
Tabel B
Exp. W oplosm. mol BBr^ opbr.
1 CHCl^/tolueen b 10% 1:1 2 tolueen ^ l6% (15$ oxycodon te- 5 ' ruggewonnen) 3 tolueen 6 50% !+ tolueen 3 85$ {5% oxycodon te- ruggew.) 5 tolueen 2 62$ (10$ oxycodon tea*' 10 ruggew.) 6 tolueen 1 23$ (68$ oxocodon teruggew.) 7 xyleen 3 8l$ (6$ oxycodon te:— ruggew.) 15 8 chloorbenzeen 3.(601^) 70 $
Voorbeeld III:
Volgens de volgende algemene procedure werd oxycodon gedemethy-leerd tot oxymorfon onder toepassing van boriumtribrcanide als demethy-leringsmiddel. Variaties in de boriumtribramide/oxycodonverhouding, 20 het type van het reactiemedium, het organische oplosmiddel en de hydro-lysevoorwaarden zijn weergegeven in tabel C.
Oxycodon werd in het oplosmiddel toegevoegd aan een oplossing van boriumtribromide in het oplosmiddel waarbij de reactietemperatuur beneden ca. 10°C weö.d gehouden. Na 1-20 uren reageren werd de reactie afgebroken 25 door een toevoeging van water.Hydrolyse van het reactiemengsel vond plaats bij U0°C of de kooktemperatuur van het medium. De pH van het mengsel werd hierna op 5,5 gebracht en het reactiemengsel geanalyseerd op zijn oxymorfonanzetting onder toepassing van vloeistof-chromatografie-technieken.
7920126 ~ - -δ α § co Vi cd ^¾¾¾¾.¾¾¾¾.¾¾¾¾.¾¾
.O VD H IA t— COLPiOOJ
^ a vot—vo\ooocot— c~- tl i 0) p <u 5. ö ö Ö Ö
ï-f O<UO<U<D<DOO
oo,yo^^^oo_
u OOOOOOOO
Ir Ö Ö Ö Ö Ö
φ <D <D <D <D
d £ mmoncncuajaja)
O H HHHHNNWtJ
i+H O OOOOÖÖGÖ t. m w«ww<d<d<u<d o oooopppp
O ö 1 I I, I
§L Η Η Η H
H R o o o o <U o p ^
cö Ö H
EH fH O
§ “ 'S s o o o id ^ 8 voOonoovoc^ivoro ° tost o cd £ co u bc m
Ö PQ
•H
•P
-P
<D
<§ bO i Ö
O
Ό O ΙΛΙΑΙΛΙΛΙΛΙΑΙΛΙΛ
O HHHHHojHH
to 7 o
bO
cn d
pq 1Λ Η ΙΛ ΙΛ IA O LP\ CO
in t-t-onont-vot-t— ffl - &
pq HCMPO-^LAMDt— CO
7920126 -7-
Uit deze tabel C blijkt, dat de coeymorfonopbrengst wordt verbeterd door toepassing van chloorbenzeen als oylosmiddel/regelings-middel en door toepassing van een hete hydrolyse.
Voorbeeld IV: 5 Ca. 2,68 kg oxycodon werd toegevoegd aan een houder van 189 1 voorzien van een verhittings/koelingsmantel, welke houder U8 kg chloorbenzeen bevatte. De inhoud van deze houder werd goed geroerd en het systeem met stikstof doorblazen. Ca. 7»8 kg boriumtribrcmide werd aan dit mengsel in de loop van 20-30 min toegevoegd, gedurende welke tijd 10 de temperatuur van het reactiemengsel beneden 25°C werd gehouden.
Nadat alle boortribromide was toegevoegd, werd de inhoud van de houder nog 6 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna het reactiemengsel onder roeren werd overgepampt in een houder van 2kè 1 met I daarin 32,66 kg water, dat was gekoeld beneden 10°C. De snelheid waar- 15 mede werd overgppampt was zodanig, dat de temperatuur beneden 30°C bleef.
Het verkregen suspensieachtige mengsel werd weer teruggepompt naar de houder van 189 1 en bij 96°C onder zachtjes roeren gekookt, cm emulsievorming tegen te gaan. Na 2 uur koken werd de in-20 houd op 60-80°C gekoeld en de lagen gescheiden. Na afscheiding van de onderste waterlaag werd de organische laag goed gewassen met 5,67 kg gedemineraliseerd water en zachtjes geroerd. Naarmate het mengsel zich scheidde keerden de.lagen om, zodat de waterlaag de bovenlaag werd. Deze waterlaag werd verwijderd en gecombineerd met het eerdere 25 waterige extract.
De pH van de organische laag werd hierna met ammonia op 5,5-6,0 gebracht, waarna Ο,ί+5-0,9 kg actieve kool werd toegevoegd, het gevormde mengsel gefiltreerd en daarna gewassen met 3,8-7,6 liter gedemineraliseerd water. Met ammonia werd de pH vervolgens op 8,8-8,9 30 gebracht en de verkregen waterige suspensie met dichloormethaan geëxtraheerd in een continue Karr-kolomextractor, tot de waterlaag 3 minder dan 1,5 mg oxymorfon per cm bevatte. De dichloormethaanfase werd teruggewassen met 2 porties van 3,8 1 gedemineraliseerd water en teruggevoerd naar een houder van I89 1 met een verhittings/koelings-35 mantel, welke op 70-80°C werd gehouden. De dichloormethaanoplossing 7920126 -8- werd hierna drooggedam.pt en de laatste restjes diehloormethaan en restant water in vacuo verwijderd. Ca. 30 1 watervrije ethanol werden aan de reactiehouder toegevoegd, waarna het gevormde mengsel op 65-70°C werd verwarmd. Dit mengsel werd indien nodig gefiltreerd en 5 afgekoeld onder roeren op beneden 10°C. Het daarbij uitgekristalliseerde produkt werd afgefiltreerd en 2-1+ uren bij 65-75°C gedroogd tot 1,36-1,59 kg oxymorfon.
Het filtraat werd tot nagenoeg droog ingedampt en hierna begiftigd met 7,57 1 gedemineraliseerd water. Hierop werd de pH beneden 10 5s0 gebracht en daarna opnieuw met ammonia op 8,5-8,8 geregeld, ter wijl de temperatuur van het mengsel beneden 30°C werd gehouden. Dit mengsel werd afgekoeld tot 10-15°C en het daarbij opgetreden neerslag afgefiltreerd en gewassen met 2 porties van 0,95 1 water van 10-15°C.
Het vaste materiaal werd minimaal 6 uren bij 70-80°C gedroogd tot 15 0,36-0,5 kg verder oxymorfonhoudend produkt.
Voorbeeld V:
Bereiding van oxymorfon onder terugwinning van onomgezet oxycodon 50 g oxycodon in 1+00 cm^ chloorbenzeen werd gekoeld op 8°C
O
en behandeld met 120 g BBr^ in 1+00 cm chloorbenzeen gedurende 10 min.
20 Het reactiemedium werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna 3 toegevoegd aan 500 cm ijswater. Vervolgens werd dit mengsel tot koken verhit. De water laag.··: werd daarna af gekoeld en afgescheiden en met ammonia op pH 5,5 gebracht. Actieve kool werd toegevoegd en de vloeistof met Celite gefiltreerd. De pH werd daarna met ammonia op 8,5 ge-25 bracht en de waterlaag volledig met methyleenchloride geëxtraheerd.
De methyleenchloridelaag werd hierna geëxtraheerd met verdunde natronloogoplossing en de waterlaag eerst op pH 1+ en daarna 8,5 gebracht, waarna het neergeslagen oxymorfon werd afgefiltreerd. De methyleenchloridelaag werd hierop met 1 N zoutzuur geëxtraheerd, waarna 30 de verkregen waterlaag met ammonia werd behandeld, tot nog meer oxy-'codon neersloeg.
In totaal werd aldus 27,2 g oxymorfon gewonnen en 7,1 g oxycodon teruggewonnen.
35 7920126
Claims (19)
1. Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon door een reactie van oxycodon met een demethylerende hoeveelheid van een boriumverbinding in de vórm van boriumtribromide, boriumtri chloride of een reactieprodukt van een dergelijk halogenide met een alcohol, en wel in een organisch op- 5 losmiddelhoudend reactiemedim onder demethylerende voorwaarden, met . het kenmerk, dat dit reactiemedium tevens een regelende hoeveelhéid van een regelend middel ter mitigering van de activiteit van de boriumver-binding bevat, welk. regelend middel de vorm heeft van een zwakke Lewis-base, die niet reageert met het genoemde demethyleringsmiddel, waardoor 10 een goede opbrengst aan oxymorfon, dat althans nagenoeg vrij is van nevenprodukten, wordt verkregen.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de boriumverbinding wordt toegepast in een hoeveelheid van 2-8 mol boriumverbinding per mol oxycodon en het regelend middel wordt gekozen uit 15 benzeen, tolueen, xyleen, ethylbenzeen, nitrobenzeen, chloorbenzeen, difenylether, of mengsels van dit soort vloeistoffen.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de boriumverbinding wordt toegepast in een hoeveelheid van 2,5-3,5 mol boriumverbinding per mol oxycodon.
20 U. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat de boriumverbinding boriumtribramide of boriumtrichloride is.
5. Werkwijze volgens conclusie met het kenmerk, dat als regelend middel difenylether, chloorbenzeen of tolueen worden toegepast.
6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het oxy- 25 codon wordt omgezet met een demethylerende hoeveelheid van een demethy-lerend preparaat, dat de genoemde boriumverbinding en een regelend middel bevat.
7· Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat de boriumverbinding boriumtribromide of boriumtrichloride is en het regelend 30 middel wordt gekozen uit benzeen, tolueen, xyleen, ethylbenzeen, nitrobenzeen, chloorbenzeen, difenylether of mengsels van deze vloeistoffen.
8. Werkwijze volgens conclusie 75 met het kenmerk, dat het regelend middel fenylether, chloorbenzeen of tolueen is.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat het regelende 35 middel aanwezig is in een hoeveelheid van 90%, berekend op het totale 7920126 a -10- gevicht van demethylerend 'middel en boriumverbinding, terwijl de borium-verbinding daarin aanwezig is in een hoeveelheid van 10 gevr.%.
10. Werkwijze volgens conclusie 9> met het kenmerk, dat de demethy lerende voorwaarden temperaturen omvatten gelègen tussen 0 en ^0°C. 5 11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de de- methylerende voorwaarden een reactieduur omvatten van 3-8 uren.
12. Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon in goede opbrengsten en nagenoeg zonder nevenprodukten door A) oxycodon onder demethylerende voorwaarden om te zetten met een de- 10 methylerende hoeveelheid van een boriumverbinding in de vorm van boriumtribrcmide, boriumtrichloride of een reactieprodukt van een dergelijk trihalogenide met een alcohol^ en wel in een organisch oplosmiddelhoudend reactiemedium; B) water aan dit reactiemedium toe te voegen in een hoeveelheid die 15 voldoende is om de demethyleringsreactie af te breken; C) de reactanten en de bij deze reactie gevormde reactieprodukten te hydrolyseren; alsmede D) het gevormde oxymorfon uit het reactiemedium af te scheiden, met het kenmerk, dat het reactiemedium 25-900 gev.% berekend op het borium- 20 demethyleringsmiddel bevat aan een regelend middel gekozen uit benzeen, tolueen, xyleen, ethylbenzeen, chl'oorbenzeen, difenylether of mengsels van deze middelen; en verder gekenmerkt door het feit, dat de hydrolysetrap wordt uitgevoerd gedurende een tijdsduur en onder voorwaarden, die toereikend zijn om de hoeveelheid winbaar oxymorfon 25 in het reactiemedium te verhogen.
13. Werkwijze volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de hydrolyse van de reactanten en de reactieprodukten \ tot 10 uren duurt en daarbij een hydrolysetemperatuur tussen 60 en 120°C wordt toegepast. 30 il+. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat als boriumverbinding boriumtribrcmide of boriumtrichloride wordt toegepast.
15. Werkwijze volgens conclusie 13 of 1^, met het kenmerk, dat als regelend middel difenylether, chloorbenzeen of tolueen worden toegepast. 35 l6. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat de hy drolyse 2-k uren duurt en daarbij de kooktemperatuur van het reactie- 7920126 * ir -11- medium wordt toegepast.
17. Werkwijze volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat het oxycodon met een demethylerende hoeveelheid van een demethylerend preparaat wordt omgezet, dat de genoemde boriumverbinding en het 5 genoemde regelende middel bevat.
18. Werkwijze volgens conclusie 17, met het kenmerk, dat als boriumverbinding boriumtribromide of boriumtrichloride wordt toegepast .
19. Werkwijze volgens conclusie 17 of 18, met het kenmerk, dat 10 als regelend middel difenylether, bhloorbenzeen of tolueen worden toegepast.
20. Werkwijze volgens conclusie 19, met het kenmerk, dat het regelende middel in het demethylerende preparaat daarin aanwezig is in een hoeveelheid van 90 gew.%, berekend op het totale gewicht 15 van dit demethylerende preparaat en de boriumverbinding daarin aanwezig is in een hoeveelheid van 10 gew.$.
21. Werkwijze volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat de demethylerende voorwaarden temperaturen omvatten gelegen tussen 0 en fco°C.
22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat de demethylerende voorwaarden een reactieduur omvatten van 3-8 uren. 7920126
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95305678A | 1978-10-19 | 1978-10-19 | |
US95305678 | 1978-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL7920126A true NL7920126A (nl) | 1980-08-29 |
Family
ID=25493512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL7920126A NL7920126A (nl) | 1978-10-19 | 1979-10-18 | Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55501025A (nl) |
AU (1) | AU5189779A (nl) |
BE (1) | BE879494A (nl) |
CA (1) | CA1108132A (nl) |
CS (1) | CS211364B2 (nl) |
DK (1) | DK258280A (nl) |
ES (1) | ES485154A1 (nl) |
FI (1) | FI793235A (nl) |
FR (1) | FR2439201A1 (nl) |
GB (1) | GB2049680A (nl) |
IL (1) | IL58489A0 (nl) |
IT (1) | IT7969032A0 (nl) |
NL (1) | NL7920126A (nl) |
NO (1) | NO793297L (nl) |
SE (1) | SE8004454L (nl) |
WO (1) | WO1980000841A1 (nl) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
FR2636330B1 (fr) * | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de morphinane |
ES2129395T3 (es) * | 1989-10-16 | 1999-06-16 | Us Health | Sintesis total de enantiomeros de nortebaina, normorfina, noroximorfona y sus derivados a traves de productos intermedios n-nor. |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1414458B1 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
JP5695296B2 (ja) | 2006-03-02 | 2015-04-01 | マリンクロッド エルエルシー | 低レベルのアルファ,ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−6−オン生成物の製造方法 |
JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
TWI524904B (zh) | 2008-05-09 | 2016-03-11 | 歌林達股份有限公司 | 製備醫藥用固體劑型,尤指錠劑之方法,及製備固體劑型,尤指錠劑之前驅物之方法 |
JP2012533586A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化安定化された不正使用防止剤形 |
CA2765971C (en) | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
NZ608865A (en) | 2010-09-02 | 2015-03-27 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
CN103841964A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-04 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
MX368846B (es) | 2013-07-12 | 2019-10-18 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo. |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
EA035434B1 (ru) | 2015-04-24 | 2020-06-15 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями |
EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
ES2701855T3 (es) | 2016-05-31 | 2019-02-26 | Alcaliber Investig Desarrollo E Innovacion Slu | Proceso para la obtención de 3,14-diacetiloximorfona a partir de oripavina |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3249616A (en) * | 1966-05-03 | Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof | ||
US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793297A patent/NO793297L/no unknown
- 1979-10-18 FR FR7925895A patent/FR2439201A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-18 JP JP50190279A patent/JPS55501025A/ja active Pending
- 1979-10-18 IL IL58489A patent/IL58489A0/xx unknown
- 1979-10-18 AU AU51897/79A patent/AU5189779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 IT IT7969032A patent/IT7969032A0/it unknown
- 1979-10-18 WO PCT/US1979/000862 patent/WO1980000841A1/en unknown
- 1979-10-18 BE BE0/197710A patent/BE879494A/fr unknown
- 1979-10-18 ES ES485154A patent/ES485154A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 CA CA337,908A patent/CA1108132A/en not_active Expired
- 1979-10-18 GB GB8014422A patent/GB2049680A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 NL NL7920126A patent/NL7920126A/nl unknown
- 1979-10-18 FI FI793235A patent/FI793235A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-19 CS CS797115A patent/CS211364B2/cs unknown
-
1980
- 1980-06-16 SE SE8004454A patent/SE8004454L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 DK DK258280A patent/DK258280A/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2439201A1 (fr) | 1980-05-16 |
AU5189779A (en) | 1980-04-24 |
FI793235A (fi) | 1980-04-20 |
WO1980000841A1 (en) | 1980-05-01 |
GB2049680A (en) | 1980-12-31 |
IT7969032A0 (it) | 1979-10-18 |
CA1108132A (en) | 1981-09-01 |
JPS55501025A (nl) | 1980-11-27 |
NO793297L (no) | 1980-04-22 |
CS211364B2 (en) | 1982-02-26 |
BE879494A (fr) | 1980-02-15 |
DK258280A (da) | 1980-06-17 |
SE8004454L (sv) | 1980-06-16 |
ES485154A1 (es) | 1980-06-16 |
IL58489A0 (en) | 1980-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL7920126A (nl) | Werkwijze voor het bereiden van oxymorfon. | |
JPS6251260B2 (nl) | ||
JPH04506352A (ja) | 1,4―ビス―(4―ヒドロキシベンゾイル)―ベンゼンの製法 | |
EP0049616A1 (en) | Preparation of hydroxy aromatic carboxylic acids and ester derivatives thereof | |
EP0164786B1 (en) | A process for the preparation of p-isononanoyloxybenzenenesulphonate | |
EP0206543A2 (en) | Polyaromatic compounds | |
EP0057321B1 (en) | Processes for substitution of aromatic organic compounds | |
CN112028748B (zh) | 一种2,5-二甲氧基氯苯的制备方法 | |
EP0514821B1 (en) | Improved method of production of biaryl derivatives | |
JPH02501748A (ja) | 4,4’‐ジブロモジフェニルエーテルの製造法 | |
US4929785A (en) | Process for preparing diphenylalkane | |
Saegusa et al. | Synthetic reactions by complex catalysts. XXIX. Esterification of carboxylic acid with alkyl halide by means of copper (I)-isonitrile complex | |
EP1041080B1 (en) | Process for the preparation of pentaacetyl-beta-D-glucopyranose | |
KR100228368B1 (ko) | 알킬 3-클로로안트라닐레이트의 제조방법 | |
Grushin et al. | Simple and efficient palladium-catalyzed carbonylation of iodoxyarenes in water under mild conditions | |
Sarma et al. | Aqueous organotin chemistry: Tin hydride mediated dehalogenation of organohalides and a novel organotin mediated nucleophilic substitution on 2-iodobenzoates in water | |
CA1280438C (en) | Process for the co-production of aromatic carboxylates and alkyl iodides | |
US6204337B1 (en) | Solid-phase synthesis of codeine from morphine | |
US4018832A (en) | Novel complexing agents derived from cyclotriveratrylene | |
US4230884A (en) | Process for preparing 2-(3-benzoylphenyl)-propionic acid | |
JP2557598B2 (ja) | カテコール類の製法 | |
JPH01197455A (ja) | クロルアニルの製造方法 | |
US6187931B1 (en) | Process for making fluorophthalimides | |
JP3672969B2 (ja) | ハロアルキルフェロセンの合成方法 | |
US3335195A (en) | Preparation of halo cyclobutene compounds |