CS211364B2 - Method of making the oxymorfone - Google Patents
Method of making the oxymorfone Download PDFInfo
- Publication number
- CS211364B2 CS211364B2 CS797115A CS711579A CS211364B2 CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2 CS 797115 A CS797115 A CS 797115A CS 711579 A CS711579 A CS 711579A CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- boron compound
- reaction
- oxycodone
- hours
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby oxymorfonu.
Ooymorfon je narkotikum. Je široce rozšířen jako· analgetlkum. Nejčastější způsob výroby oxymorfonu je způsob, který popsal Seki: Takamine· Kenkyisho Nempo 12, 52 (1960). Podle tohoto· způsobu se oxykodon zpracovává s hydrochloridem pyridinu za vysokých teplot. Je· však v komerčním měřítku nevýhodný, protože je zapotřebí vysokých teplot a reakce je těžko kontrolovatelná. Navíc tato reakce dává jen poměrně nízké výtěžky, vznikají však podstatná množství vedlejších produktů.
Úkolem tohoto vynálezu je nalezení takového způsobu výroby oxymorfonu, který poskytuje dobré výtěžky, přičemž v podstatě nevznikají žádné vedlejší produkty.
Dále je úkolem tohoto vynálezu selektivní demethylace methoxylové skupiny oxykodonu · bez toho, aby byla ovlivněna jiná místa 'molekuly oxykodonu, ve kterých by mohly být štěpeny etherové vazby.
Podle tohoto· vynálezu byl nalezen způsob výroby oxymorfonu, kdy se selektivně odstraní methylová skupina z methoxylové skupiny oxykodonu. Způsob výroby oxymorfonu podle vynálezu spočívá v tom, že se demethylace oxykodonu uskutečňuje použitím sloučenin · boru jako· de-methylačního činidla. Sloučenina boru je vybrána ze skupiny zahrnující bromid boritý, chlorid boritý a reakční produkt těchto· halogenidů s nižším alkoholem. Reakční směs obsahuje od 2 do1 8 molů sloučeniny boru na mol oxykodonu. Podstata způsobu spočívá v tom, že reakční směs dále obsahuje zeslabující činidlo, které zeslabuje účinnost sloučeniny boru. Zeslabujícím činidlem je slabá Lewisova báze, která nereaguje s demethylačním činidlem. Demethylace se· provádí po dobu 3 až 8 hodin při teplotě od 0 do· 40· °C. Po· ukončení demethylační reakce se reakční směs popřípadě hydrolyzuje.
Vhodnými demethylačními činidly jsou sloučeniny bo-ru, které jsou schopné demethylovat methoxylovou skupinu, ale které nejsou schopné tvořit četné vedlejší produkty. Mezi takové sloučeniny boru patří bromid boritý, chlorid boritý nebo reakční produkty takových halogenidů s alkoholy, například s alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s nižšími alkoholy, jako· jsou alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, propanol, butanol, hexanol atd.
Během demethylační reakce je v reakčním prostředí přítomno zeslabující činidlo. Toto činidlo zeslabuje účinnost sloučeniny boru, takže při použití ve způsobu podle vynálezu se vyrábí oxymorfon v dobrých výtěžcích prakticky bez vedlejších produktů. Zeslabujícím činidlem může být slabá Lewisova báze, která s demethylačním činidlem chemicky nereaguje.
Mezi tato zeslabující činidla patří kapalná aromatická rozpouštědla, která · chemicky nereagují se sloučeninami boru, napří klad benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, nitrobenzen, chlorbenzen, difenylether a jejich směsi. Výhodným zeslabujícím činidlem je chlorbenzen. Zeslabujícího množtsví se používá od 25 · do 900 hmotnostních %, vztaženo na, hmotnost sloučeniny boru.
S výhodou se používají demethylační prostředky, které obsahují takové množ-ství sloučeniny boru, které je dostatečné k demethylaci methoxylové skupiny oxykodonu, například asi od 5 do 20· %, s výhodou asi 10· %, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku; zeslabujícího činidla se používá zeslabujícího· množství, například 80 až 95 °/o, s výhodou asi 90 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku.
Oxymorfon se zpracovává se shora uvedeným demethylačním činidlem za demethylačních podmínek. Mezi demethylační podmínky patří demethylační množství demethylačního činidla, například v případě trihalogenidu boru asi od 2 · do 8 molů, s výhodou 2,7 až 7 molů, výhodněji 2,5 až 3,5 molu sloučeniny boru na .mol oxykodonu. Jestliže se používá více než 8 molů, nedosáhne se žádné podstatné výhody, ačkoliv je možné používat více· než 8 molů. Jestliže se používá méně než 2 moly, pak nemusí být zpracování kompletní.
Mezi demethylační podmínky patří vhodné reakční doby, například 8 až 24 hodiny, a reakční teploty, například asi od 0' do 40 stupňů Celsia. Jak bylo· uvedeno, oxykodon se s výhodou zpracovává se shora uvedeným demethylačním prostředkem. Demethylační prostředek je obvykle dostatečně kapalný, takže k provedení reakce není nutné žádné další rozpouštědlo. Může být však výhodné, jestliže se přidá rozpouštědlo, například inertní rozpouštědlo, které nereaguje se sloučeninou boru, například chlorbenzen. Toto rozpouštědlo může být s výhodou shodné s použitým zeslabujícím činidlem, ale nemusí.
Demethylační činidlo může být do reakční směsi přidáno· odděleně, za předpokladu, že je zeslabující činidlo· přítomno· v množství dostatečném pro zeslabení aktivity demethylačního' činidla. Oxykodon se například může smíchat se zeslabujícím činidlem, · načež se přidá demethylační činidlo.
Když demethylace oxykodonu proběhne do· žádoucího· stupně, demethylační reakce se ukončí tím, že se do· reakčního prostředí přidá voda v množství, které ukončí reakci. Voda se přidává s výhodou v množství stejném' nebo· větším, než je objem bezvodého reakčního prostředí.
Aby se získal maximální výtěžek oxymorfonu, reakční směs se s výhodou jistou dobu hydrolyzuje, a to· za hydrolytických podmínek dostatečných k tomu, · aby se zvýšilo množství izolovatelného oxymorfonu, který je v reakčním prostředí přítomen.
Hydrolyzuje se jak nadbytek reakčních složek, tak i reakční produkty, které jsou v reakční směsi po demethylacl přítomny. Hydrolýza se provádí po dobu asi od V2 do 10 hodin, s výhodou od 2 do 4 hodin. Vhodnými teplotami hydrolýzy jsou teploty v rozmezí od 4.01 do 120 °C, s výhodou asi od 60 do 100 °C.
Bylo nalezeno, že hydrolýza reakční směsi za vyšších teplot, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, je zvláště výhodná, zvláště tehdy, když se jako zeslabující činidlo/rozpouštědlo používá chlorbenzen. Bez ohledu na nějakou zvláštní teorii lze říci, že hydrolýza za vyšších teplot podporuje hydrolýzu reakčních produktů, které jsou přítomny ve formě komplexů boru, jako jsou například komplexy, které obsahují vazbu bor-dusík. Tím se převádí více takových komplexů na izolovatelný oxymorfon. Také vyšší teploty hydrolýzy mohou sloužit к převádění jiných přítomných vedlejších reakčních produktů na izolovatelný produkt.
Reakční směs se po hydrolýze upraví kyselinou, například chlorovodíkovou nebo sírovou, tak, aby pH reakční směsi bylo asi 4,5 až asi 6. Pak se reakční směs zfiltruje, pH se upraví vhodnou bází, například hydroxidem sodným, na hodnotu asi 10 až 12, a extrahuje se jedním z vhodných inertních organických extrakčních rozpouštědel, například toluenem.
Přidáním kyseliny se pak upraví pH vodné vrstvy asi na 2, potom se pH upraví bází asi na 8,5 a extrahuje se inertním organickým extrakčním rozpouštědlem, například methylenchloridem. Oddestilováním methylenchloridu se získá oxymorfon prakticky bez nečistot. Odpařením prvního organického extraktu se získá oxykodon, který je vhodný pro recyklování.
Následující příklady ilustrují vynález. Všechny díly jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Suspenze 25 g báze oxykodonu ve 200 ml chlorbenzenu se umístí do nádoby s účinným míchadlem. Obsah se ochladí na teplotu nižší než 101 °C. Připraví se roztok 60 g bromidu boritého ve 200 ml chlorbenzenu. Tento roztok se během 5 minut přidá к suspenzi oxykodonu. Teplota se zvýší asi na 35 °C. Odstraní se chlazení a směs se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do 250 ml vody a 2 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Vodná a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zkoumá na obsah oxykodonu a oxymorfonu. Hydroxidem sodným nebo amonným se upraví pH vodné vrstvy na 5,5. Po filtraci se pH filtrátu upraví hydroxidem sodným na
12. Filtrát se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloridem. Methylenchlovidová vrstva se oddělí. Odpařením se získá oxykodon, který lze recyklovat. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH roztoku bylo asi 2,0, pak se pH upraví přidáním amoniaku na 8,5 a vrstva se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloride.m. Odpařením organické vrstvy se získá prakticky čistý oxymorfon.
V následující tabulce I jsou uvedeny údaje tohoto pokusu a údaje jiných pokusů, ve kterých se postupuje v podstatě stejným způsobem, až na to, že se používají jiná rozpouštědla.
Pokus č. rozpouštědlo chlorbenzen toluen chloroform methylenchlorid chloroform dichlorethylen
1,1,2,2-tetrachlorethan
Tabulka I molů ВВгз výtěžek, %
82; 9 % oxykodonu regenerováno 66
Příklad 2
Suspenze 1,5 g oxykodonu v benzenu se najednou zpracuje se 2,3 g bromidu boritého v benzenu. Směs se míchá 2 hodiny. Potom se směs hydrolyzuje stejným objemem vody dvouhodinovým varem pod zpětným chladičem. Podle analýzy obsahuje vodná vrstva 85 % oxymorfonu a 15 % oxykodonu.
Jestliže se postupuje v podstatě podle postupu příkladu 2, získají se data uvedená v tabulce II.
Tabulka II | ||||
Pokus č. | rozpouštědlo | molů ВВгз | výtěžek % | regenerováno oxykodonu, % |
1 | směs chloroformu a toluenu 1:1 | 4 | 70 | — |
2 | toluen | 4 | 76 | 15 |
3 | toluen | 6 | 50 | — |
4 | toluen | 3 | 85 | 5 |
5 | toluen | 2 | 62 | 10 |
6 | toluen | 1 | 23 | 68 |
7 | xylen | 3 | 81 | 6 |
8 | chlorbenzen | 3 (BClj) | 70 | — |
I- г i к 1 a d 3
Podle následujících obecných postupů se oxykodon působením bromidu boritého jako demethylačního činidla demethyluje za vznikl! oxymorfonu. V tabulce III jsou uvedeny variace poměru bromidu boritého ku oxykodonu, typy organického· rozpouštědla, které se používá jako reakční prostředí, a hydrolytické podmínky.
Oxykodon v rozpouštědle se přidá к rozto ku bromidu boritého· v rozpouštědle, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje pod 10 °C. Po proběhnutí reakce, která trvá 1 až 20 hodin, se reakce zastaví přidáním vody. Reakční směs se pak hydrolyzuje bud při 40 °C, nebo při teplotě varu reakčního prostředí. Upraví se pH reakční směsi asi na
5,5 a analýzou reakční směsi kapalinovou chromatografii se zjišťuje konverze oxymorfonu.
Tabulka IIII
pokus, č. | ВВгз g | oxykodon g | poměr ВВгз ku oxykodonu moly | rozpouštědlo | teplota hydrolýzy °C | výtěžek oxymorfonu % |
1 | ~75 | ~15 | 6 | chloroform | 40 | 66 |
2 | 71 | 15 | 6 | chloroform | var | 71 |
3 | 35 | 15 | 3 | chloroform | 40 | 65 |
4 | 35 | 15 | 3 | chloroform | var | 67 |
5 | 75 | 15 | 6 | chlorbenzen | var | 88 |
6 | 60 | 25 | 3 | chlorbenzen | var | 85 |
7 | 75 | 15 | 6 | chlorbenzen | 40 | 70 |
8 | 78 | 15 | 3 | chlorbenzen | 40 | 72 |
Shora uvedená data v tabulce III ilustrují že výtěžek oxymorfonu je lepší, jestliže se jako rozpouštědlo/zeslabující činidlo používá chlorbenzenu a jestliže se hydrolýza provádí za teploty varu reakční směsi.
Příklad 4
Do 189 litrové reakční nádoby, která má zahřívací/chladicí plášť a která obsahuje 48 kilogramů chlorbenzenu, se přidá přibližně 2,68 kg oxykodonu. Obsah reakční nádoby se rychle míchá za probublávání dusíkem. Ke směsi se během 20 až 30 minut přidá 7,8 kilogramů bromidu boritého. Teplota reakční směsi se během této doby udržuje pod 25 °C.
Když je přidávání bromidu boritého ukončeno, míchá se obsah reakční nádoby 6 hodin za teploty místnosti, při teplotě 25 až °C. Potom se reakční směs přečerpá za míchání do nádoby o objemu 246 litrů, která obsahuje 32,66 kg vody ochlazené na méně než 10 °C. Přečerpávání se provádí takovým způsobem, aby se teplota v nádobě udržovala pod 30 °C.
Výsledná kašovitá směs se přečerpá zpět do reakční nádoby o objemu 189 litrů. Směs se zde vaří pod zpětným chladičem při 96 °C za pomalého míchání, kterým se předejde vytvoření emulze. Po dvousodinovém varu pod zpětným chladičem se obsah reakční nádoby ochladí na 60 až 80 °C. Vrstvy se nechají rozdělit. Po rozdělení vrstev se dolní vodná vrstva odstraní. Organická vrstva se promyje 5,67 kg deionizované vody a pomalu se míchá. Po usazení směsi se vrstvy přehodí, takže vodná vrstva je nahoře. Vodná vrstva se odstraní a spojí se s předcházejícím vodným extraktem.
Přidáním hydroxidu amonného se upraví pH organické vrstvy na 5,5 až 6,0. Přidá se
0,45 až 0,9 kg darco (aktivní uhlí, Darco G-60). Výsledná směs se zfiltruje, načež se promyje 3,8 až 7,6 litru deionizované vody.
Hydroxidem amonným se upraví pH na 8,8 až a
8,9. Výsledná vodná suspenze se .extrahuje dichlorméthanem v kontinuálním Karrově kolonovém extraktoru, dokud vodná část neobsahuje méně než 1,5 mg oxymorfonu · v 1 mililitru. Dichlormethanový podíl se opět promyje dvěma dávkami deionizované vody po. 3,8 litru a vrátí se zpět do 189 litrové reakční nádoby, jejíž zahřívací/chladicí plášť udržuje teplotu 70 až 80 °C. Dichlormethanový roztok se odpaří dosucha. Zbylý dichlormethan a zbytky vody se odstraní ve vakuu. Do reakční nádoby se přidá asi 30 litrů bezvodého alkoholu. Reakční směs se zahřeje na 65 až 70· °C. Jestliže je to nutné, směs se zfiltruje. Ethanolická směs se . pak ochladí za míchání na méně než 10 °C. Výsledný
Claims (8)
1. Způsob výroby oxymorfonu demethylací oxykodonu použitím sloučeniny bóru jako· demethylačního činidla, přičemž se jako sloučenina bóru použije bromid boritý, chlorid boritý a reakční produkt těchto halogenidů s nižším alkoholem, v reakčním prostředí, které obsahuje organické rozpouštědlo, vyznačující se tím, že se do reakčního prostředí přidá zeslabující činidlo pro· zeslabení účinnosti sloučeniny bóru a zeslabujícím činidlem je· slabá, s demethylačním činidlem nereagující Lewisova báze, přičemž se použije od 2 do 8 molů sloučeniny bóru na mol oxykodonu a demethylace se provádí po dobu 3 až 8 hodin při teplotě od 0 do 40 stupňů Celsia a popřípadě se reakční směs dále hydrolyzuje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· zeslabující činidlo použije benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, nitrobenzen, chlorbenzen, difenylether a směsi těchto zeslabujících činidel.
3. Způsob podle bodu 2, · vyznačující se tím, že se sloučenina bóru používá v množ krystalický produkt se odfiltruje. Produkt se suší 2 až 4 hodiny při teplotě 65 až 75 °C. Vyrobí se 1,36 až 1,59 kg oxymorfonu.
Filtrát se odpaří téměř dosucha, přidá se 7,57 litrů deionizované vody, pH se upraví na méně než 5,0 a potom se pH hydroxidem amonným upraví na 8,5 až 8,8, přičemž se teplota směsi udržuje na méně než 30 °C.
Směs se· ochladí na 10 až 15 °C. Výsledná vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje dvěma dávkami po 0,95 litru vody při 10 až 15 °C. Pevná látka se suší alespoň 6 hodin při 70 až 80 °C. Vyrobí se 0,36 až 0,5 kg dalšího· produktu, který obsahuje oxymorfon.
vynalezu ství od 2,5 do 3,5 mol sloučeniny bóru na mol oxykodonu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že zeslabujícím činidlem je difenylether, chlorbenzen nebo toluen.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí demethylační směsí obsahující sloučeninu bóru a zeslabující činidlo.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že· se pro demethylační směs použije 90 % hmotnostních zeslabujícího činidla a 10 · % hmotnostních sloučeniny bóru, vztaženo· na celkovou hmotnost demethylační směsi.
7. Způsob podle· bodu 1, vyznačující se 'tím, že se po ukončení demethylace' reakční směs hydrolyzuje po· dobu 1/2 až 10 hodin při teplotě od 40 do 120 °C.
8. Způsob podle· bodu 7, vyznačující se tím, že se reakční směs hydrolyzuje 2 až 4 hodiny při teplotě varu reakčního prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US95305678A | 1978-10-19 | 1978-10-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS211364B2 true CS211364B2 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=25493512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS797115A CS211364B2 (en) | 1978-10-19 | 1979-10-19 | Method of making the oxymorfone |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS55501025A (cs) |
AU (1) | AU5189779A (cs) |
BE (1) | BE879494A (cs) |
CA (1) | CA1108132A (cs) |
CS (1) | CS211364B2 (cs) |
DK (1) | DK258280A (cs) |
ES (1) | ES485154A1 (cs) |
FI (1) | FI793235A (cs) |
FR (1) | FR2439201A1 (cs) |
GB (1) | GB2049680A (cs) |
IL (1) | IL58489A0 (cs) |
IT (1) | IT7969032A0 (cs) |
NL (1) | NL7920126A (cs) |
NO (1) | NO793297L (cs) |
SE (1) | SE8004454L (cs) |
WO (1) | WO1980000841A1 (cs) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
FR2636330B1 (fr) * | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de morphinane |
ES2129395T3 (es) * | 1989-10-16 | 1999-06-16 | Us Health | Sintesis total de enantiomeros de nortebaina, normorfina, noroximorfona y sus derivados a traves de productos intermedios n-nor. |
US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
EP1414458B1 (en) | 2001-07-06 | 2007-04-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oral administration of 6-hydroxy-oxymorphone for use as an analgesic |
US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
JP5695296B2 (ja) | 2006-03-02 | 2015-04-01 | マリンクロッド エルエルシー | 低レベルのアルファ,ベータ−不飽和ケトン化合物を伴うモルフィナン−6−オン生成物の製造方法 |
JP5774853B2 (ja) | 2008-01-25 | 2015-09-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 医薬投薬形 |
TWI524904B (zh) | 2008-05-09 | 2016-03-11 | 歌林達股份有限公司 | 製備醫藥用固體劑型,尤指錠劑之方法,及製備固體劑型,尤指錠劑之前驅物之方法 |
JP2012533586A (ja) | 2009-07-22 | 2012-12-27 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 酸化安定化された不正使用防止剤形 |
CA2765971C (en) | 2009-07-22 | 2017-08-22 | Gruenenthal Gmbh | Hot-melt extruded controlled release dosage form |
NZ608865A (en) | 2010-09-02 | 2015-03-27 | Gruenenthal Chemie | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
AU2011297901B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-07-31 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt |
PT2736497T (pt) | 2011-07-29 | 2017-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Comprimido resistente a adulteração proporcionando libertação imediata de fármaco |
CN103841964A (zh) | 2011-07-29 | 2014-06-04 | 格吕伦塔尔有限公司 | 提供药物立即释放的抗破碎片剂 |
JP6117249B2 (ja) | 2012-02-28 | 2017-04-19 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 薬理学的に活性な化合物および陰イオン性ポリマーを含むタンパーレジスタント剤形 |
WO2013156453A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
MX371432B (es) | 2013-05-29 | 2020-01-30 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificacion resistente al uso indebido que contiene una o mas particulas. |
CA2913209A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form with bimodal release profile |
MX368846B (es) | 2013-07-12 | 2019-10-18 | Gruenenthal Gmbh | Forma de dosificación resistente a la alteración que contiene polímero de acetato de etilen-vinilo. |
EP3073994A1 (en) | 2013-11-26 | 2016-10-05 | Grünenthal GmbH | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling |
EP3142646A1 (en) | 2014-05-12 | 2017-03-22 | Grünenthal GmbH | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
EA201692388A1 (ru) | 2014-05-26 | 2017-05-31 | Грюненталь Гмбх | Лекарственная форма в виде множества частиц, защищенная от вызываемого этанолом сброса дозы |
EA035434B1 (ru) | 2015-04-24 | 2020-06-15 | Грюненталь Гмбх | Защищенная от применения не по назначению лекарственная форма с немедленным высвобождением и устойчивостью к экстракции растворителями |
EP3346991A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-07-18 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
ES2701855T3 (es) | 2016-05-31 | 2019-02-26 | Alcaliber Investig Desarrollo E Innovacion Slu | Proceso para la obtención de 3,14-diacetiloximorfona a partir de oripavina |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3249616A (en) * | 1966-05-03 | Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof | ||
US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793297A patent/NO793297L/no unknown
- 1979-10-18 FR FR7925895A patent/FR2439201A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-18 JP JP50190279A patent/JPS55501025A/ja active Pending
- 1979-10-18 IL IL58489A patent/IL58489A0/xx unknown
- 1979-10-18 AU AU51897/79A patent/AU5189779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 IT IT7969032A patent/IT7969032A0/it unknown
- 1979-10-18 WO PCT/US1979/000862 patent/WO1980000841A1/en unknown
- 1979-10-18 BE BE0/197710A patent/BE879494A/fr unknown
- 1979-10-18 ES ES485154A patent/ES485154A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 CA CA337,908A patent/CA1108132A/en not_active Expired
- 1979-10-18 GB GB8014422A patent/GB2049680A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 NL NL7920126A patent/NL7920126A/nl unknown
- 1979-10-18 FI FI793235A patent/FI793235A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-19 CS CS797115A patent/CS211364B2/cs unknown
-
1980
- 1980-06-16 SE SE8004454A patent/SE8004454L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 DK DK258280A patent/DK258280A/da unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR2439201A1 (fr) | 1980-05-16 |
AU5189779A (en) | 1980-04-24 |
FI793235A (fi) | 1980-04-20 |
WO1980000841A1 (en) | 1980-05-01 |
GB2049680A (en) | 1980-12-31 |
IT7969032A0 (it) | 1979-10-18 |
CA1108132A (en) | 1981-09-01 |
JPS55501025A (cs) | 1980-11-27 |
NO793297L (no) | 1980-04-22 |
BE879494A (fr) | 1980-02-15 |
DK258280A (da) | 1980-06-17 |
SE8004454L (sv) | 1980-06-16 |
ES485154A1 (es) | 1980-06-16 |
NL7920126A (nl) | 1980-08-29 |
IL58489A0 (en) | 1980-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS211364B2 (en) | Method of making the oxymorfone | |
CA2040927C (en) | Sucrose-6-ester production process | |
IE911343A1 (en) | Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds | |
JPH0212478B2 (cs) | ||
CN1015104B (zh) | 烯丙基酯类和醚类的脱保护方法 | |
EP0079447B1 (en) | Deazapurine derivatives | |
US5256793A (en) | Triazolinone ring formation in tert-butanol | |
US6049014A (en) | Process for the manufacture of tetrabromobisphenol-A with co-production of n-propyl bromide | |
EP0327473A2 (fr) | Procédé de préparation de métaborate d'aryle et son application à la préparation des alcools orthohydroxybenzyliques | |
JP3446899B2 (ja) | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
US5162570A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
US5241103A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
US5157156A (en) | Process for preparing an intermediate useful in the syntheis of probucol | |
EP0297783B1 (en) | A method of producing 4-alkoxypyridine-1-oxides | |
CA1290754C (en) | Method of manufacturing benzoguanamine derivatives | |
Hart et al. | Semi-synthesis and insecticidal activity of dyshomoerythrine derivatives | |
CA1134839A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
US4709059A (en) | Process for selective halogenation of primary hydroxyl groups | |
EP0062068B1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
EP0319960B1 (en) | Imidazole derivative | |
EP0222172A2 (en) | N-Glycolylneuraminic acid derivative | |
EP0524959B1 (en) | Process for sultamicillin intermediate | |
KR900008126B1 (ko) | 할로겐화 페놀-알데히드 축합생성물 유도체의 제조방법 | |
US20040034213A1 (en) | Process for producing a ribofuranose | |
EP0074837A1 (en) | 4-Substituted pyridine catalysts |