CS211364B2 - Method of making the oxymorfone - Google Patents
Method of making the oxymorfone Download PDFInfo
- Publication number
- CS211364B2 CS211364B2 CS797115A CS711579A CS211364B2 CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2 CS 797115 A CS797115 A CS 797115A CS 711579 A CS711579 A CS 711579A CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- boron compound
- reaction
- oxycodone
- hours
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 30
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 29
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alcohol halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N Cloperastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)OCCN1CCCCC1 UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby oxymorfonu.
Ooymorfon je narkotikum. Je široce rozšířen jako· analgetlkum. Nejčastější způsob výroby oxymorfonu je způsob, který popsal Seki: Takamine· Kenkyisho Nempo 12, 52 (1960). Podle tohoto· způsobu se oxykodon zpracovává s hydrochloridem pyridinu za vysokých teplot. Je· však v komerčním měřítku nevýhodný, protože je zapotřebí vysokých teplot a reakce je těžko kontrolovatelná. Navíc tato reakce dává jen poměrně nízké výtěžky, vznikají však podstatná množství vedlejších produktů.
Úkolem tohoto vynálezu je nalezení takového způsobu výroby oxymorfonu, který poskytuje dobré výtěžky, přičemž v podstatě nevznikají žádné vedlejší produkty.
Dále je úkolem tohoto vynálezu selektivní demethylace methoxylové skupiny oxykodonu · bez toho, aby byla ovlivněna jiná místa 'molekuly oxykodonu, ve kterých by mohly být štěpeny etherové vazby.
Podle tohoto· vynálezu byl nalezen způsob výroby oxymorfonu, kdy se selektivně odstraní methylová skupina z methoxylové skupiny oxykodonu. Způsob výroby oxymorfonu podle vynálezu spočívá v tom, že se demethylace oxykodonu uskutečňuje použitím sloučenin · boru jako· de-methylačního činidla. Sloučenina boru je vybrána ze skupiny zahrnující bromid boritý, chlorid boritý a reakční produkt těchto· halogenidů s nižším alkoholem. Reakční směs obsahuje od 2 do1 8 molů sloučeniny boru na mol oxykodonu. Podstata způsobu spočívá v tom, že reakční směs dále obsahuje zeslabující činidlo, které zeslabuje účinnost sloučeniny boru. Zeslabujícím činidlem je slabá Lewisova báze, která nereaguje s demethylačním činidlem. Demethylace se· provádí po dobu 3 až 8 hodin při teplotě od 0 do· 40· °C. Po· ukončení demethylační reakce se reakční směs popřípadě hydrolyzuje.
Vhodnými demethylačními činidly jsou sloučeniny bo-ru, které jsou schopné demethylovat methoxylovou skupinu, ale které nejsou schopné tvořit četné vedlejší produkty. Mezi takové sloučeniny boru patří bromid boritý, chlorid boritý nebo reakční produkty takových halogenidů s alkoholy, například s alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s nižšími alkoholy, jako· jsou alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, propanol, butanol, hexanol atd.
Během demethylační reakce je v reakčním prostředí přítomno zeslabující činidlo. Toto činidlo zeslabuje účinnost sloučeniny boru, takže při použití ve způsobu podle vynálezu se vyrábí oxymorfon v dobrých výtěžcích prakticky bez vedlejších produktů. Zeslabujícím činidlem může být slabá Lewisova báze, která s demethylačním činidlem chemicky nereaguje.
Mezi tato zeslabující činidla patří kapalná aromatická rozpouštědla, která · chemicky nereagují se sloučeninami boru, napří klad benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, nitrobenzen, chlorbenzen, difenylether a jejich směsi. Výhodným zeslabujícím činidlem je chlorbenzen. Zeslabujícího množtsví se používá od 25 · do 900 hmotnostních %, vztaženo na, hmotnost sloučeniny boru.
S výhodou se používají demethylační prostředky, které obsahují takové množ-ství sloučeniny boru, které je dostatečné k demethylaci methoxylové skupiny oxykodonu, například asi od 5 do 20· %, s výhodou asi 10· %, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku; zeslabujícího činidla se používá zeslabujícího· množství, například 80 až 95 °/o, s výhodou asi 90 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku.
Oxymorfon se zpracovává se shora uvedeným demethylačním činidlem za demethylačních podmínek. Mezi demethylační podmínky patří demethylační množství demethylačního činidla, například v případě trihalogenidu boru asi od 2 · do 8 molů, s výhodou 2,7 až 7 molů, výhodněji 2,5 až 3,5 molu sloučeniny boru na .mol oxykodonu. Jestliže se používá více než 8 molů, nedosáhne se žádné podstatné výhody, ačkoliv je možné používat více· než 8 molů. Jestliže se používá méně než 2 moly, pak nemusí být zpracování kompletní.
Mezi demethylační podmínky patří vhodné reakční doby, například 8 až 24 hodiny, a reakční teploty, například asi od 0' do 40 stupňů Celsia. Jak bylo· uvedeno, oxykodon se s výhodou zpracovává se shora uvedeným demethylačním prostředkem. Demethylační prostředek je obvykle dostatečně kapalný, takže k provedení reakce není nutné žádné další rozpouštědlo. Může být však výhodné, jestliže se přidá rozpouštědlo, například inertní rozpouštědlo, které nereaguje se sloučeninou boru, například chlorbenzen. Toto rozpouštědlo může být s výhodou shodné s použitým zeslabujícím činidlem, ale nemusí.
Demethylační činidlo může být do reakční směsi přidáno· odděleně, za předpokladu, že je zeslabující činidlo· přítomno· v množství dostatečném pro zeslabení aktivity demethylačního' činidla. Oxykodon se například může smíchat se zeslabujícím činidlem, · načež se přidá demethylační činidlo.
Když demethylace oxykodonu proběhne do· žádoucího· stupně, demethylační reakce se ukončí tím, že se do· reakčního prostředí přidá voda v množství, které ukončí reakci. Voda se přidává s výhodou v množství stejném' nebo· větším, než je objem bezvodého reakčního prostředí.
Aby se získal maximální výtěžek oxymorfonu, reakční směs se s výhodou jistou dobu hydrolyzuje, a to· za hydrolytických podmínek dostatečných k tomu, · aby se zvýšilo množství izolovatelného oxymorfonu, který je v reakčním prostředí přítomen.
Hydrolyzuje se jak nadbytek reakčních složek, tak i reakční produkty, které jsou v reakční směsi po demethylacl přítomny. Hydrolýza se provádí po dobu asi od V2 do 10 hodin, s výhodou od 2 do 4 hodin. Vhodnými teplotami hydrolýzy jsou teploty v rozmezí od 4.01 do 120 °C, s výhodou asi od 60 do 100 °C.
Bylo nalezeno, že hydrolýza reakční směsi za vyšších teplot, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, je zvláště výhodná, zvláště tehdy, když se jako zeslabující činidlo/rozpouštědlo používá chlorbenzen. Bez ohledu na nějakou zvláštní teorii lze říci, že hydrolýza za vyšších teplot podporuje hydrolýzu reakčních produktů, které jsou přítomny ve formě komplexů boru, jako jsou například komplexy, které obsahují vazbu bor-dusík. Tím se převádí více takových komplexů na izolovatelný oxymorfon. Také vyšší teploty hydrolýzy mohou sloužit к převádění jiných přítomných vedlejších reakčních produktů na izolovatelný produkt.
Reakční směs se po hydrolýze upraví kyselinou, například chlorovodíkovou nebo sírovou, tak, aby pH reakční směsi bylo asi 4,5 až asi 6. Pak se reakční směs zfiltruje, pH se upraví vhodnou bází, například hydroxidem sodným, na hodnotu asi 10 až 12, a extrahuje se jedním z vhodných inertních organických extrakčních rozpouštědel, například toluenem.
Přidáním kyseliny se pak upraví pH vodné vrstvy asi na 2, potom se pH upraví bází asi na 8,5 a extrahuje se inertním organickým extrakčním rozpouštědlem, například methylenchloridem. Oddestilováním methylenchloridu se získá oxymorfon prakticky bez nečistot. Odpařením prvního organického extraktu se získá oxykodon, který je vhodný pro recyklování.
Následující příklady ilustrují vynález. Všechny díly jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.
Příklad 1
Suspenze 25 g báze oxykodonu ve 200 ml chlorbenzenu se umístí do nádoby s účinným míchadlem. Obsah se ochladí na teplotu nižší než 101 °C. Připraví se roztok 60 g bromidu boritého ve 200 ml chlorbenzenu. Tento roztok se během 5 minut přidá к suspenzi oxykodonu. Teplota se zvýší asi na 35 °C. Odstraní se chlazení a směs se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do 250 ml vody a 2 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Vodná a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zkoumá na obsah oxykodonu a oxymorfonu. Hydroxidem sodným nebo amonným se upraví pH vodné vrstvy na 5,5. Po filtraci se pH filtrátu upraví hydroxidem sodným na
12. Filtrát se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloridem. Methylenchlovidová vrstva se oddělí. Odpařením se získá oxykodon, který lze recyklovat. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH roztoku bylo asi 2,0, pak se pH upraví přidáním amoniaku na 8,5 a vrstva se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloride.m. Odpařením organické vrstvy se získá prakticky čistý oxymorfon.
V následující tabulce I jsou uvedeny údaje tohoto pokusu a údaje jiných pokusů, ve kterých se postupuje v podstatě stejným způsobem, až na to, že se používají jiná rozpouštědla.
Pokus č. rozpouštědlo chlorbenzen toluen chloroform methylenchlorid chloroform dichlorethylen
1,1,2,2-tetrachlorethan
Tabulka I molů ВВгз výtěžek, %
82; 9 % oxykodonu regenerováno 66
Příklad 2
Suspenze 1,5 g oxykodonu v benzenu se najednou zpracuje se 2,3 g bromidu boritého v benzenu. Směs se míchá 2 hodiny. Potom se směs hydrolyzuje stejným objemem vody dvouhodinovým varem pod zpětným chladičem. Podle analýzy obsahuje vodná vrstva 85 % oxymorfonu a 15 % oxykodonu.
Jestliže se postupuje v podstatě podle postupu příkladu 2, získají se data uvedená v tabulce II.
| Tabulka II | ||||
| Pokus č. | rozpouštědlo | molů ВВгз | výtěžek % | regenerováno oxykodonu, % |
| 1 | směs chloroformu a toluenu 1:1 | 4 | 70 | — |
| 2 | toluen | 4 | 76 | 15 |
| 3 | toluen | 6 | 50 | — |
| 4 | toluen | 3 | 85 | 5 |
| 5 | toluen | 2 | 62 | 10 |
| 6 | toluen | 1 | 23 | 68 |
| 7 | xylen | 3 | 81 | 6 |
| 8 | chlorbenzen | 3 (BClj) | 70 | — |
I- г i к 1 a d 3
Podle následujících obecných postupů se oxykodon působením bromidu boritého jako demethylačního činidla demethyluje za vznikl! oxymorfonu. V tabulce III jsou uvedeny variace poměru bromidu boritého ku oxykodonu, typy organického· rozpouštědla, které se používá jako reakční prostředí, a hydrolytické podmínky.
Oxykodon v rozpouštědle se přidá к rozto ku bromidu boritého· v rozpouštědle, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje pod 10 °C. Po proběhnutí reakce, která trvá 1 až 20 hodin, se reakce zastaví přidáním vody. Reakční směs se pak hydrolyzuje bud při 40 °C, nebo při teplotě varu reakčního prostředí. Upraví se pH reakční směsi asi na
5,5 a analýzou reakční směsi kapalinovou chromatografii se zjišťuje konverze oxymorfonu.
Tabulka IIII
| pokus, č. | ВВгз g | oxykodon g | poměr ВВгз ku oxykodonu moly | rozpouštědlo | teplota hydrolýzy °C | výtěžek oxymorfonu % |
| 1 | ~75 | ~15 | 6 | chloroform | 40 | 66 |
| 2 | 71 | 15 | 6 | chloroform | var | 71 |
| 3 | 35 | 15 | 3 | chloroform | 40 | 65 |
| 4 | 35 | 15 | 3 | chloroform | var | 67 |
| 5 | 75 | 15 | 6 | chlorbenzen | var | 88 |
| 6 | 60 | 25 | 3 | chlorbenzen | var | 85 |
| 7 | 75 | 15 | 6 | chlorbenzen | 40 | 70 |
| 8 | 78 | 15 | 3 | chlorbenzen | 40 | 72 |
Shora uvedená data v tabulce III ilustrují že výtěžek oxymorfonu je lepší, jestliže se jako rozpouštědlo/zeslabující činidlo používá chlorbenzenu a jestliže se hydrolýza provádí za teploty varu reakční směsi.
Příklad 4
Do 189 litrové reakční nádoby, která má zahřívací/chladicí plášť a která obsahuje 48 kilogramů chlorbenzenu, se přidá přibližně 2,68 kg oxykodonu. Obsah reakční nádoby se rychle míchá za probublávání dusíkem. Ke směsi se během 20 až 30 minut přidá 7,8 kilogramů bromidu boritého. Teplota reakční směsi se během této doby udržuje pod 25 °C.
Když je přidávání bromidu boritého ukončeno, míchá se obsah reakční nádoby 6 hodin za teploty místnosti, při teplotě 25 až °C. Potom se reakční směs přečerpá za míchání do nádoby o objemu 246 litrů, která obsahuje 32,66 kg vody ochlazené na méně než 10 °C. Přečerpávání se provádí takovým způsobem, aby se teplota v nádobě udržovala pod 30 °C.
Výsledná kašovitá směs se přečerpá zpět do reakční nádoby o objemu 189 litrů. Směs se zde vaří pod zpětným chladičem při 96 °C za pomalého míchání, kterým se předejde vytvoření emulze. Po dvousodinovém varu pod zpětným chladičem se obsah reakční nádoby ochladí na 60 až 80 °C. Vrstvy se nechají rozdělit. Po rozdělení vrstev se dolní vodná vrstva odstraní. Organická vrstva se promyje 5,67 kg deionizované vody a pomalu se míchá. Po usazení směsi se vrstvy přehodí, takže vodná vrstva je nahoře. Vodná vrstva se odstraní a spojí se s předcházejícím vodným extraktem.
Přidáním hydroxidu amonného se upraví pH organické vrstvy na 5,5 až 6,0. Přidá se
0,45 až 0,9 kg darco (aktivní uhlí, Darco G-60). Výsledná směs se zfiltruje, načež se promyje 3,8 až 7,6 litru deionizované vody.
Hydroxidem amonným se upraví pH na 8,8 až a
8,9. Výsledná vodná suspenze se .extrahuje dichlorméthanem v kontinuálním Karrově kolonovém extraktoru, dokud vodná část neobsahuje méně než 1,5 mg oxymorfonu · v 1 mililitru. Dichlormethanový podíl se opět promyje dvěma dávkami deionizované vody po. 3,8 litru a vrátí se zpět do 189 litrové reakční nádoby, jejíž zahřívací/chladicí plášť udržuje teplotu 70 až 80 °C. Dichlormethanový roztok se odpaří dosucha. Zbylý dichlormethan a zbytky vody se odstraní ve vakuu. Do reakční nádoby se přidá asi 30 litrů bezvodého alkoholu. Reakční směs se zahřeje na 65 až 70· °C. Jestliže je to nutné, směs se zfiltruje. Ethanolická směs se . pak ochladí za míchání na méně než 10 °C. Výsledný
Claims (8)
1. Způsob výroby oxymorfonu demethylací oxykodonu použitím sloučeniny bóru jako· demethylačního činidla, přičemž se jako sloučenina bóru použije bromid boritý, chlorid boritý a reakční produkt těchto halogenidů s nižším alkoholem, v reakčním prostředí, které obsahuje organické rozpouštědlo, vyznačující se tím, že se do reakčního prostředí přidá zeslabující činidlo pro· zeslabení účinnosti sloučeniny bóru a zeslabujícím činidlem je· slabá, s demethylačním činidlem nereagující Lewisova báze, přičemž se použije od 2 do 8 molů sloučeniny bóru na mol oxykodonu a demethylace se provádí po dobu 3 až 8 hodin při teplotě od 0 do 40 stupňů Celsia a popřípadě se reakční směs dále hydrolyzuje.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako· zeslabující činidlo použije benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, nitrobenzen, chlorbenzen, difenylether a směsi těchto zeslabujících činidel.
3. Způsob podle bodu 2, · vyznačující se tím, že se sloučenina bóru používá v množ krystalický produkt se odfiltruje. Produkt se suší 2 až 4 hodiny při teplotě 65 až 75 °C. Vyrobí se 1,36 až 1,59 kg oxymorfonu.
Filtrát se odpaří téměř dosucha, přidá se 7,57 litrů deionizované vody, pH se upraví na méně než 5,0 a potom se pH hydroxidem amonným upraví na 8,5 až 8,8, přičemž se teplota směsi udržuje na méně než 30 °C.
Směs se· ochladí na 10 až 15 °C. Výsledná vysrážená pevná látka se odfiltruje a promyje dvěma dávkami po 0,95 litru vody při 10 až 15 °C. Pevná látka se suší alespoň 6 hodin při 70 až 80 °C. Vyrobí se 0,36 až 0,5 kg dalšího· produktu, který obsahuje oxymorfon.
vynalezu ství od 2,5 do 3,5 mol sloučeniny bóru na mol oxykodonu.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že zeslabujícím činidlem je difenylether, chlorbenzen nebo toluen.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se demethylace provádí demethylační směsí obsahující sloučeninu bóru a zeslabující činidlo.
6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že· se pro demethylační směs použije 90 % hmotnostních zeslabujícího činidla a 10 · % hmotnostních sloučeniny bóru, vztaženo· na celkovou hmotnost demethylační směsi.
7. Způsob podle· bodu 1, vyznačující se 'tím, že se po ukončení demethylace' reakční směs hydrolyzuje po· dobu 1/2 až 10 hodin při teplotě od 40 do 120 °C.
8. Způsob podle· bodu 7, vyznačující se tím, že se reakční směs hydrolyzuje 2 až 4 hodiny při teplotě varu reakčního prostředí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95305678A | 1978-10-19 | 1978-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211364B2 true CS211364B2 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=25493512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797115A CS211364B2 (en) | 1978-10-19 | 1979-10-19 | Method of making the oxymorfone |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55501025A (cs) |
| AU (1) | AU5189779A (cs) |
| BE (1) | BE879494A (cs) |
| CA (1) | CA1108132A (cs) |
| CS (1) | CS211364B2 (cs) |
| DK (1) | DK258280A (cs) |
| ES (1) | ES485154A1 (cs) |
| FI (1) | FI793235A7 (cs) |
| FR (1) | FR2439201A1 (cs) |
| GB (1) | GB2049680A (cs) |
| IL (1) | IL58489A0 (cs) |
| IT (1) | IT7969032A0 (cs) |
| NL (1) | NL7920126A (cs) |
| NO (1) | NO793297L (cs) |
| SE (1) | SE8004454L (cs) |
| WO (1) | WO1980000841A1 (cs) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| FR2636330B1 (fr) * | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | Procede de preparation de derives de morphinane |
| AU642447B2 (en) * | 1989-10-16 | 1993-10-21 | United States of America, as represented by the Secretary, U.S. Department of Commerce, The | Total synthesis of northebaine, normorphine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-nor intermediates |
| DK1404331T3 (da) | 2001-07-06 | 2008-01-28 | Penwest Pharmaceuticals Co | Sustained release-formuleringer af oxymorphon |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| JP2005515966A (ja) | 2001-07-06 | 2005-06-02 | エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド | 鎮痛薬としての使用のための６−ヒドロキシ−オキシモルホンの経口投与 |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE10361596A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| DE102005005446A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung |
| DE10336400A1 (de) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102004032049A1 (de) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform |
| DE102005005449A1 (de) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform |
| EP1994034B1 (en) | 2006-03-02 | 2009-11-11 | Mallinckrodt, Inc. | Processes for preparing morphinan-6-one products with low levels of alpha, beta-unsaturated ketone compounds |
| EP2249811A1 (en) | 2008-01-25 | 2010-11-17 | Grünenthal GmbH | Pharmaceutical dosage form |
| MX2010012039A (es) | 2008-05-09 | 2010-11-30 | Gruenenthal Gmbh | Proceso para la preparacion de una formulacion de polvo intermedia y una forma de dosificacion solida final bajo el uso de un paso de congelacion por rocio. |
| KR20120050975A (ko) | 2009-07-22 | 2012-05-21 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 산화-민감성 오피오이드를 위한 내변조성 용량형 |
| CN102573805A (zh) | 2009-07-22 | 2012-07-11 | 格吕伦塔尔有限公司 | 热熔挤出的控制释放剂型 |
| ES2486791T3 (es) | 2010-09-02 | 2014-08-19 | Grünenthal GmbH | Forma de dosificación resistente a la manipulación que comprende una sal inorgánica |
| US9636303B2 (en) | 2010-09-02 | 2017-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| HRP20171506T1 (hr) | 2011-07-29 | 2017-11-17 | Grünenthal GmbH | Tableta otporna na mijenjanje koja pruža neposredno oslobađanje lijeka |
| KR20140053158A (ko) | 2011-07-29 | 2014-05-07 | 그뤼넨탈 게엠베하 | 즉시 약물 방출을 제공하는 탬퍼-저항성 정제 |
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| CA2868142A1 (en) | 2012-04-18 | 2013-10-24 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| JP6445537B2 (ja) | 2013-05-29 | 2018-12-26 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | １個または複数の粒子を含有する改変防止（ｔａｍｐｅｒ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）剤形 |
| BR112015029616A2 (pt) | 2013-05-29 | 2017-07-25 | Gruenenthal Gmbh | forma de dosagem resistente à adulteração com perfil de liberação bimodal |
| JP6449871B2 (ja) | 2013-07-12 | 2019-01-09 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | エチレン−酢酸ビニルポリマーを含有する改変防止剤形 |
| BR112016010482B1 (pt) | 2013-11-26 | 2022-11-16 | Grünenthal GmbH | Preparação de uma composição farmacêutica em pó por meio de criomoagem |
| JP2017518980A (ja) | 2014-05-12 | 2017-07-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | タペンタドールを含む、改変防止即時放出カプセル製剤 |
| WO2015181059A1 (en) | 2014-05-26 | 2015-12-03 | Grünenthal GmbH | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping |
| CN107889459A (zh) | 2015-04-24 | 2018-04-06 | 格吕伦塔尔有限公司 | 具有立即释放和对溶剂萃取的抗性的抗篡改剂型 |
| AU2016319203A1 (en) | 2015-09-10 | 2018-02-22 | Grünenthal GmbH | Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations |
| EP3252055B1 (en) | 2016-05-31 | 2018-09-19 | Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU | Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3249616A (en) * | 1966-05-03 | Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof | ||
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793297A patent/NO793297L/no unknown
- 1979-10-18 AU AU51897/79A patent/AU5189779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 CA CA337,908A patent/CA1108132A/en not_active Expired
- 1979-10-18 WO PCT/US1979/000862 patent/WO1980000841A1/en not_active Ceased
- 1979-10-18 ES ES485154A patent/ES485154A1/es not_active Expired
- 1979-10-18 FI FI793235A patent/FI793235A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-10-18 JP JP50190279A patent/JPS55501025A/ja active Pending
- 1979-10-18 IL IL58489A patent/IL58489A0/xx unknown
- 1979-10-18 GB GB8014422A patent/GB2049680A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 IT IT7969032A patent/IT7969032A0/it unknown
- 1979-10-18 BE BE0/197710A patent/BE879494A/fr unknown
- 1979-10-18 NL NL7920126A patent/NL7920126A/nl unknown
- 1979-10-18 FR FR7925895A patent/FR2439201A1/fr not_active Withdrawn
- 1979-10-19 CS CS797115A patent/CS211364B2/cs unknown
-
1980
- 1980-06-16 SE SE8004454A patent/SE8004454L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 DK DK258280A patent/DK258280A/da unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI793235A7 (fi) | 1981-01-01 |
| IL58489A0 (en) | 1980-01-31 |
| ES485154A1 (es) | 1980-06-16 |
| NO793297L (no) | 1980-04-22 |
| NL7920126A (nl) | 1980-08-29 |
| WO1980000841A1 (en) | 1980-05-01 |
| AU5189779A (en) | 1980-04-24 |
| IT7969032A0 (it) | 1979-10-18 |
| CA1108132A (en) | 1981-09-01 |
| DK258280A (da) | 1980-06-17 |
| FR2439201A1 (fr) | 1980-05-16 |
| GB2049680A (en) | 1980-12-31 |
| BE879494A (fr) | 1980-02-15 |
| SE8004454L (sv) | 1980-06-16 |
| JPS55501025A (cs) | 1980-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS211364B2 (en) | Method of making the oxymorfone | |
| CA2040927C (en) | Sucrose-6-ester production process | |
| IE911343A1 (en) | Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds | |
| JPH0212478B2 (cs) | ||
| EP0079447B1 (en) | Deazapurine derivatives | |
| WO2005115954A2 (en) | Process for prepariing 1,3-dibromoacetone, 1-3-dichloroacetone and epichlorohydrin | |
| EP0064989A4 (en) | METHOD FOR RECOVERY OF THE RHODIUM CATALYST. | |
| US6049014A (en) | Process for the manufacture of tetrabromobisphenol-A with co-production of n-propyl bromide | |
| EP0327473A2 (fr) | Procédé de préparation de métaborate d'aryle et son application à la préparation des alcools orthohydroxybenzyliques | |
| JP3446899B2 (ja) | ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体の製造法および中間体 | |
| US5162570A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
| US5157156A (en) | Process for preparing an intermediate useful in the syntheis of probucol | |
| US5241103A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
| EP0297783B1 (en) | A method of producing 4-alkoxypyridine-1-oxides | |
| CA1134839A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
| EP0062068B1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| US4709059A (en) | Process for selective halogenation of primary hydroxyl groups | |
| EP0222172A2 (en) | N-Glycolylneuraminic acid derivative | |
| EP0423991B1 (en) | Process for the preparation of 2-trifluoromethyl-4-hydroxybenzoic acid | |
| EP0524959B1 (en) | Process for sultamicillin intermediate | |
| KR900008126B1 (ko) | 할로겐화 페놀-알데히드 축합생성물 유도체의 제조방법 | |
| JP2688437B2 (ja) | ヒドロキシメチル―ジハロ―ジアルキルフェノールの合成法 | |
| US20040034213A1 (en) | Process for producing a ribofuranose | |
| KR820002346B1 (ko) | 2-히드라지노-4-메틸벤조티아졸의 제조 방법 | |
| JPH0710833B2 (ja) | ５−（１−カルボキシエチル）−２−フエニルチオフエニル酢酸の製造方法 |