CS211364B2 - Method of making the oxymorfone - Google Patents
Method of making the oxymorfone Download PDFInfo
- Publication number
- CS211364B2 CS211364B2 CS797115A CS711579A CS211364B2 CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2 CS 797115 A CS797115 A CS 797115A CS 711579 A CS711579 A CS 711579A CS 211364 B2 CS211364 B2 CS 211364B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- mixture
- boron compound
- reaction
- oxycodone
- hours
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims abstract description 30
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims abstract description 29
- UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N Oxymorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@]23O)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O UQCNKQCJZOAFTQ-ISWURRPUSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960005118 oxymorphone Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002879 Lewis base Substances 0.000 claims abstract description 4
- 150000007527 lewis bases Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 21
- 150000001639 boron compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000012649 demethylating agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 claims description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 claims description 11
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 10
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- -1 alcohol halides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 5
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 claims description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 claims description 4
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 claims 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N Cloperastine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)OCCN1CCCCC1 UNPLRYRWJLTVAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N chlorobenzene Chemical group Cl[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 MVPPADPHJFYWMZ-IDEBNGHGSA-N 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002037 dichloromethane fraction Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Polarising Elements (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Tento vynález se týká způsobu výroby oxymorfonu.The present invention relates to a process for the production of oxymorphone.
Ooymorfon je narkotikum. Je široce rozšířen jako· analgetlkum. Nejčastější způsob výroby oxymorfonu je způsob, který popsal Seki: Takamine· Kenkyisho Nempo 12, 52 (1960). Podle tohoto· způsobu se oxykodon zpracovává s hydrochloridem pyridinu za vysokých teplot. Je· však v komerčním měřítku nevýhodný, protože je zapotřebí vysokých teplot a reakce je těžko kontrolovatelná. Navíc tato reakce dává jen poměrně nízké výtěžky, vznikají však podstatná množství vedlejších produktů.Ooymorphone is a narcotic. It is widely distributed as analgesic. The most common method of producing oxymorphone is that described by Seki: Takamine · Kenkyisho Nempo 12, 52 (1960). According to this method, oxycodone is treated with pyridine hydrochloride at high temperatures. However, it is disadvantageous on a commercial scale because high temperatures are required and the reaction is difficult to control. Moreover, this reaction gives only relatively low yields, but substantial amounts of by-products are formed.
Úkolem tohoto vynálezu je nalezení takového způsobu výroby oxymorfonu, který poskytuje dobré výtěžky, přičemž v podstatě nevznikají žádné vedlejší produkty.SUMMARY OF THE INVENTION It is an object of the present invention to provide such a process for the production of oxymorphone which provides good yields with substantially no by-products.
Dále je úkolem tohoto vynálezu selektivní demethylace methoxylové skupiny oxykodonu · bez toho, aby byla ovlivněna jiná místa 'molekuly oxykodonu, ve kterých by mohly být štěpeny etherové vazby.It is a further object of the present invention to selectively demethylate the oxycodone methoxy group without affecting other sites of the oxycodone molecule in which the ether bonds could be cleaved.
Podle tohoto· vynálezu byl nalezen způsob výroby oxymorfonu, kdy se selektivně odstraní methylová skupina z methoxylové skupiny oxykodonu. Způsob výroby oxymorfonu podle vynálezu spočívá v tom, že se demethylace oxykodonu uskutečňuje použitím sloučenin · boru jako· de-methylačního činidla. Sloučenina boru je vybrána ze skupiny zahrnující bromid boritý, chlorid boritý a reakční produkt těchto· halogenidů s nižším alkoholem. Reakční směs obsahuje od 2 do1 8 molů sloučeniny boru na mol oxykodonu. Podstata způsobu spočívá v tom, že reakční směs dále obsahuje zeslabující činidlo, které zeslabuje účinnost sloučeniny boru. Zeslabujícím činidlem je slabá Lewisova báze, která nereaguje s demethylačním činidlem. Demethylace se· provádí po dobu 3 až 8 hodin při teplotě od 0 do· 40· °C. Po· ukončení demethylační reakce se reakční směs popřípadě hydrolyzuje.According to the present invention, a process for the production of oxymorphone has been found by selectively removing a methyl group from the methoxy group of oxycodone. The process for the preparation of oxymorphone according to the invention is characterized in that the demethylation of oxycodone is carried out using boron compounds as a methylating agent. The boron compound is selected from the group consisting of boron tribromide, boron tribromide and the reaction product of these lower alcohol halides. The reaction mixture contains 2 to 1 8 moles of boron compound per mole of oxycodone. The essence of the process is that the reaction mixture further comprises a quencher which attenuates the activity of the boron compound. The attenuating agent is a weak Lewis base which does not react with the demethylating agent. The demethylation is carried out for 3 to 8 hours at a temperature of 0 to 40 ° C. After the demethylation reaction is complete, the reaction mixture is optionally hydrolyzed.
Vhodnými demethylačními činidly jsou sloučeniny bo-ru, které jsou schopné demethylovat methoxylovou skupinu, ale které nejsou schopné tvořit četné vedlejší produkty. Mezi takové sloučeniny boru patří bromid boritý, chlorid boritý nebo reakční produkty takových halogenidů s alkoholy, například s alkoholy s 1 až 10 atomy uhlíku, s výhodou s nižšími alkoholy, jako· jsou alkoholy s 1 až 6 atomy uhlíku, například methanol, propanol, butanol, hexanol atd.Suitable demethylating agents are boron compounds which are capable of demethylating a methoxy group, but which are unable to form numerous by-products. Such boron compounds include boron tribromide, boron trichloride or the reaction products of such halides with alcohols, e.g., C 1 -C 10 alcohols, preferably lower alcohols such as C 1 -C 6 alcohols, e.g. methanol, propanol, butanol, hexanol etc.
Během demethylační reakce je v reakčním prostředí přítomno zeslabující činidlo. Toto činidlo zeslabuje účinnost sloučeniny boru, takže při použití ve způsobu podle vynálezu se vyrábí oxymorfon v dobrých výtěžcích prakticky bez vedlejších produktů. Zeslabujícím činidlem může být slabá Lewisova báze, která s demethylačním činidlem chemicky nereaguje.During the demethylation reaction, a quencher is present in the reaction medium. This agent attenuates the activity of the boron compound so that when used in the process of the invention oxymorphone is produced in good yields virtually free of by-products. The attenuating agent may be a weak Lewis base which does not chemically react with the demethylating agent.
Mezi tato zeslabující činidla patří kapalná aromatická rozpouštědla, která · chemicky nereagují se sloučeninami boru, napří klad benzen, toluen, xylen, ethylbenzen, nitrobenzen, chlorbenzen, difenylether a jejich směsi. Výhodným zeslabujícím činidlem je chlorbenzen. Zeslabujícího množtsví se používá od 25 · do 900 hmotnostních %, vztaženo na, hmotnost sloučeniny boru.Such attenuating agents include liquid aromatic solvents that do not chemically react with boron compounds, such as benzene, toluene, xylene, ethylbenzene, nitrobenzene, chlorobenzene, diphenyl ether, and mixtures thereof. A preferred attenuating agent is chlorobenzene. An attenuating amount is used of from 25% to 900% by weight, based on the weight of the boron compound.
S výhodou se používají demethylační prostředky, které obsahují takové množ-ství sloučeniny boru, které je dostatečné k demethylaci methoxylové skupiny oxykodonu, například asi od 5 do 20· %, s výhodou asi 10· %, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku; zeslabujícího činidla se používá zeslabujícího· množství, například 80 až 95 °/o, s výhodou asi 90 hmotnostních procent, vztaženo na celkovou hmotnost demethylačního prostředku.Preferably, demethylating agents are used which contain an amount of boron compound that is sufficient to demethylate the methoxy group of oxycodone, for example from about 5 to 20%, preferably about 10%, based on the total weight of the demethylating agent; An attenuating amount is used, for example 80 to 95%, preferably about 90 weight percent, based on the total weight of the demethylating agent.
Oxymorfon se zpracovává se shora uvedeným demethylačním činidlem za demethylačních podmínek. Mezi demethylační podmínky patří demethylační množství demethylačního činidla, například v případě trihalogenidu boru asi od 2 · do 8 molů, s výhodou 2,7 až 7 molů, výhodněji 2,5 až 3,5 molu sloučeniny boru na .mol oxykodonu. Jestliže se používá více než 8 molů, nedosáhne se žádné podstatné výhody, ačkoliv je možné používat více· než 8 molů. Jestliže se používá méně než 2 moly, pak nemusí být zpracování kompletní.Oxymorphone is treated with the above demethylating agent under demethylating conditions. The demethylation conditions include a demethylation amount of a demethylating agent, for example in the case of boron trihalide, from about 2 to 8 moles, preferably 2.7 to 7 moles, more preferably 2.5 to 3.5 moles of boron compound per mole of oxycodone. If more than 8 moles are used, no substantial advantage will be obtained, although more than 8 moles may be used. If less than 2 moles are used, the processing may not be complete.
Mezi demethylační podmínky patří vhodné reakční doby, například 8 až 24 hodiny, a reakční teploty, například asi od 0' do 40 stupňů Celsia. Jak bylo· uvedeno, oxykodon se s výhodou zpracovává se shora uvedeným demethylačním prostředkem. Demethylační prostředek je obvykle dostatečně kapalný, takže k provedení reakce není nutné žádné další rozpouštědlo. Může být však výhodné, jestliže se přidá rozpouštědlo, například inertní rozpouštědlo, které nereaguje se sloučeninou boru, například chlorbenzen. Toto rozpouštědlo může být s výhodou shodné s použitým zeslabujícím činidlem, ale nemusí.Demethylation conditions include suitable reaction times, e.g., 8 to 24 hours, and reaction temperatures, e.g., from about 0 to about 40 degrees Celsius. As mentioned, oxycodone is preferably treated with the above demethylating agent. The demethylating agent is usually sufficiently liquid so that no additional solvent is required to carry out the reaction. However, it may be advantageous to add a solvent, for example an inert solvent that does not react with the boron compound, for example chlorobenzene. The solvent may preferably be the same as the attenuating agent used, but need not be.
Demethylační činidlo může být do reakční směsi přidáno· odděleně, za předpokladu, že je zeslabující činidlo· přítomno· v množství dostatečném pro zeslabení aktivity demethylačního' činidla. Oxykodon se například může smíchat se zeslabujícím činidlem, · načež se přidá demethylační činidlo.The demethylating agent may be added to the reaction mixture separately, provided that the attenuating agent is present in an amount sufficient to attenuate the activity of the demethylating agent. For example, the oxycodone may be mixed with a quencher, followed by the addition of a demethylating agent.
Když demethylace oxykodonu proběhne do· žádoucího· stupně, demethylační reakce se ukončí tím, že se do· reakčního prostředí přidá voda v množství, které ukončí reakci. Voda se přidává s výhodou v množství stejném' nebo· větším, než je objem bezvodého reakčního prostředí.When the demethylation of the oxycodone is to the desired degree, the demethylation reaction is terminated by adding water to the reaction medium to terminate the reaction. The water is preferably added in an amount equal to or greater than the volume of the anhydrous reaction medium.
Aby se získal maximální výtěžek oxymorfonu, reakční směs se s výhodou jistou dobu hydrolyzuje, a to· za hydrolytických podmínek dostatečných k tomu, · aby se zvýšilo množství izolovatelného oxymorfonu, který je v reakčním prostředí přítomen.In order to obtain the maximum yield of oxymorphone, the reaction mixture is preferably hydrolyzed for some time, under hydrolytic conditions sufficient to increase the amount of isolable oxymorphone present in the reaction medium.
Hydrolyzuje se jak nadbytek reakčních složek, tak i reakční produkty, které jsou v reakční směsi po demethylacl přítomny. Hydrolýza se provádí po dobu asi od V2 do 10 hodin, s výhodou od 2 do 4 hodin. Vhodnými teplotami hydrolýzy jsou teploty v rozmezí od 4.01 do 120 °C, s výhodou asi od 60 do 100 °C.Both the excess reagents and the reaction products present in the reaction mixture after the demethylacyl are hydrolyzed. The hydrolysis is carried out for about V2 to 10 hours, preferably 2 to 4 hours. Suitable hydrolysis temperature are temperatures in the range from 4.0 1 to 120 ° C, preferably from about 60 to 100 ° C.
Bylo nalezeno, že hydrolýza reakční směsi za vyšších teplot, například při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, je zvláště výhodná, zvláště tehdy, když se jako zeslabující činidlo/rozpouštědlo používá chlorbenzen. Bez ohledu na nějakou zvláštní teorii lze říci, že hydrolýza za vyšších teplot podporuje hydrolýzu reakčních produktů, které jsou přítomny ve formě komplexů boru, jako jsou například komplexy, které obsahují vazbu bor-dusík. Tím se převádí více takových komplexů na izolovatelný oxymorfon. Také vyšší teploty hydrolýzy mohou sloužit к převádění jiných přítomných vedlejších reakčních produktů na izolovatelný produkt.Hydrolysis of the reaction mixture at higher temperatures, for example at the reflux temperature of the reaction mixture, has been found to be particularly advantageous, especially when chlorobenzene is used as the attenuator / solvent. Notwithstanding any particular theory, hydrolysis at higher temperatures promotes the hydrolysis of reaction products that are present in the form of boron complexes, such as those containing a boron-nitrogen bond. This converts multiple such complexes to an isolatable oxymorphone. Also, higher hydrolysis temperatures can serve to convert the other reaction by-products present to the isolable product.
Reakční směs se po hydrolýze upraví kyselinou, například chlorovodíkovou nebo sírovou, tak, aby pH reakční směsi bylo asi 4,5 až asi 6. Pak se reakční směs zfiltruje, pH se upraví vhodnou bází, například hydroxidem sodným, na hodnotu asi 10 až 12, a extrahuje se jedním z vhodných inertních organických extrakčních rozpouštědel, například toluenem.After hydrolysis, the reaction mixture is adjusted with an acid such as hydrochloric or sulfuric acid to bring the pH of the reaction mixture to about 4.5 to about 6. The reaction mixture is filtered, and the pH is adjusted to about 10 to 12 with a suitable base, for example sodium hydroxide. , and extracted with one of the suitable inert organic extraction solvents, for example toluene.
Přidáním kyseliny se pak upraví pH vodné vrstvy asi na 2, potom se pH upraví bází asi na 8,5 a extrahuje se inertním organickým extrakčním rozpouštědlem, například methylenchloridem. Oddestilováním methylenchloridu se získá oxymorfon prakticky bez nečistot. Odpařením prvního organického extraktu se získá oxykodon, který je vhodný pro recyklování.The pH of the aqueous layer is then adjusted to about 2 by the addition of acid, then the pH is adjusted to about 8.5 with a base and extracted with an inert organic extraction solvent, for example methylene chloride. Distillation of methylene chloride yields practically no impurity oxymorphone. Evaporation of the first organic extract yields oxycodone which is suitable for recycling.
Následující příklady ilustrují vynález. Všechny díly jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak.The following examples illustrate the invention. All parts are by weight unless otherwise stated.
Příklad 1Example 1
Suspenze 25 g báze oxykodonu ve 200 ml chlorbenzenu se umístí do nádoby s účinným míchadlem. Obsah se ochladí na teplotu nižší než 101 °C. Připraví se roztok 60 g bromidu boritého ve 200 ml chlorbenzenu. Tento roztok se během 5 minut přidá к suspenzi oxykodonu. Teplota se zvýší asi na 35 °C. Odstraní se chlazení a směs se míchá 18 hodin. Pak se směs vlije do 250 ml vody a 2 hodiny se vaří pod zpětným chladičem. Vodná a organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se zkoumá na obsah oxykodonu a oxymorfonu. Hydroxidem sodným nebo amonným se upraví pH vodné vrstvy na 5,5. Po filtraci se pH filtrátu upraví hydroxidem sodným naA suspension of 25 g of oxycodone base in 200 ml of chlorobenzene is placed in a vessel with an active stirrer. The contents were cooled to less than 10 1 ° C. A solution of 60 g of boron tribromide in 200 ml of chlorobenzene is prepared. This solution was added to the oxycodone suspension over 5 minutes. The temperature is raised to about 35 ° C. The cooling was removed and the mixture was stirred for 18 hours. The mixture was then poured into 250 ml of water and refluxed for 2 hours. The aqueous and organic layers were separated. Examine the aqueous layer for oxycodone and oxymorphone. The pH of the aqueous layer was adjusted to 5.5 with sodium or ammonium hydroxide. After filtration, the pH of the filtrate was adjusted to sodium hydroxide
12. Filtrát se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloridem. Methylenchlovidová vrstva se oddělí. Odpařením se získá oxykodon, který lze recyklovat. Vodná vrstva se okyselí kyselinou chlorovodíkovou tak, aby pH roztoku bylo asi 2,0, pak se pH upraví přidáním amoniaku na 8,5 a vrstva se vyčerpávajícím způsobem extrahuje methylenchloride.m. Odpařením organické vrstvy se získá prakticky čistý oxymorfon.12. Extract the filtrate exhaustively with methylene chloride. The methylene chloride layer was separated. Evaporation yields oxycodone which can be recycled. The aqueous layer was acidified with hydrochloric acid until the pH of the solution was about 2.0, then the pH was adjusted to 8.5 by addition of ammonia, and the layer was exhaustively extracted with methylene chloride. Evaporation of the organic layer yielded practically pure oxymorphone.
V následující tabulce I jsou uvedeny údaje tohoto pokusu a údaje jiných pokusů, ve kterých se postupuje v podstatě stejným způsobem, až na to, že se používají jiná rozpouštědla.Table I below shows the data of this experiment and the data of other experiments in which essentially the same procedure was followed except that other solvents were used.
Pokus č. rozpouštědlo chlorbenzen toluen chloroform methylenchlorid chloroform dichlorethylenExperiment No. Solvent chlorobenzene toluene chloroform methylene chloride chloroform dichlorethylene
1,1,2,2-tetrachlorethan1,1,2,2-tetrachloroethane
Tabulka I molů ВВгз výtěžek, %Table I moles ВВгз yield,%
82; 9 % oxykodonu regenerováno 6682; 9% oxycodone recovered 66
Příklad 2Example 2
Suspenze 1,5 g oxykodonu v benzenu se najednou zpracuje se 2,3 g bromidu boritého v benzenu. Směs se míchá 2 hodiny. Potom se směs hydrolyzuje stejným objemem vody dvouhodinovým varem pod zpětným chladičem. Podle analýzy obsahuje vodná vrstva 85 % oxymorfonu a 15 % oxykodonu.A suspension of 1.5 g oxycodone in benzene was treated in one portion with 2.3 g of boron tribromide in benzene. The mixture was stirred for 2 hours. The mixture is then hydrolyzed with an equal volume of water by refluxing for two hours. According to analysis, the aqueous layer contained 85% oxymorphone and 15% oxycodone.
Jestliže se postupuje v podstatě podle postupu příkladu 2, získají se data uvedená v tabulce II.If essentially the procedure of Example 2 was followed, the data shown in Table II were obtained.
I- г i к 1 a d 3I- г i к 1 and d 3
Podle následujících obecných postupů se oxykodon působením bromidu boritého jako demethylačního činidla demethyluje za vznikl! oxymorfonu. V tabulce III jsou uvedeny variace poměru bromidu boritého ku oxykodonu, typy organického· rozpouštědla, které se používá jako reakční prostředí, a hydrolytické podmínky.According to the following general procedures, oxycodone is demethylated by treatment with boron tribromide as a demethylating agent to give the title compound. oxymorphone. Table III lists variations in the ratio of boron tribromide to oxycodone, the types of organic solvent used as the reaction medium, and hydrolytic conditions.
Oxykodon v rozpouštědle se přidá к rozto ku bromidu boritého· v rozpouštědle, přičemž se teplota reakčního prostředí udržuje pod 10 °C. Po proběhnutí reakce, která trvá 1 až 20 hodin, se reakce zastaví přidáním vody. Reakční směs se pak hydrolyzuje bud při 40 °C, nebo při teplotě varu reakčního prostředí. Upraví se pH reakční směsi asi naOxycodone in the solvent is added to the solution of boron tribromide in the solvent, maintaining the temperature of the reaction medium below 10 ° C. After a reaction time of 1 to 20 hours, the reaction is stopped by adding water. The reaction mixture is then hydrolyzed either at 40 ° C or at the boiling point of the reaction medium. The pH of the reaction mixture is adjusted to about
5,5 a analýzou reakční směsi kapalinovou chromatografii se zjišťuje konverze oxymorfonu.5.5 and analyzing the reaction mixture by liquid chromatography to determine the conversion of oxymorphone.
Tabulka IIIITable IIII
Shora uvedená data v tabulce III ilustrují že výtěžek oxymorfonu je lepší, jestliže se jako rozpouštědlo/zeslabující činidlo používá chlorbenzenu a jestliže se hydrolýza provádí za teploty varu reakční směsi.The above data in Table III illustrates that the yield of oxymorphone is better when chlorobenzene is used as the solvent / attenuator and when the hydrolysis is carried out at the boiling point of the reaction mixture.
Příklad 4Example 4
Do 189 litrové reakční nádoby, která má zahřívací/chladicí plášť a která obsahuje 48 kilogramů chlorbenzenu, se přidá přibližně 2,68 kg oxykodonu. Obsah reakční nádoby se rychle míchá za probublávání dusíkem. Ke směsi se během 20 až 30 minut přidá 7,8 kilogramů bromidu boritého. Teplota reakční směsi se během této doby udržuje pod 25 °C.Approximately 2.68 kg of oxycodone was added to a 189 liter reaction vessel having a heating / cooling jacket and containing 48 kg of chlorobenzene. The contents of the reaction vessel were stirred rapidly with nitrogen bubbling. 7.8 kg of boron tribromide are added to the mixture over 20-30 minutes. The temperature of the reaction mixture was kept below 25 ° C during this time.
Když je přidávání bromidu boritého ukončeno, míchá se obsah reakční nádoby 6 hodin za teploty místnosti, při teplotě 25 až °C. Potom se reakční směs přečerpá za míchání do nádoby o objemu 246 litrů, která obsahuje 32,66 kg vody ochlazené na méně než 10 °C. Přečerpávání se provádí takovým způsobem, aby se teplota v nádobě udržovala pod 30 °C.When the addition of boron tribromide is complete, the contents of the reaction vessel are stirred for 6 hours at room temperature, at 25 ° C. The reaction mixture was then pumped into a 246 liter vessel containing 32.66 kg of water cooled to less than 10 ° C with stirring. The transfer is carried out in such a way that the temperature in the vessel is kept below 30 ° C.
Výsledná kašovitá směs se přečerpá zpět do reakční nádoby o objemu 189 litrů. Směs se zde vaří pod zpětným chladičem při 96 °C za pomalého míchání, kterým se předejde vytvoření emulze. Po dvousodinovém varu pod zpětným chladičem se obsah reakční nádoby ochladí na 60 až 80 °C. Vrstvy se nechají rozdělit. Po rozdělení vrstev se dolní vodná vrstva odstraní. Organická vrstva se promyje 5,67 kg deionizované vody a pomalu se míchá. Po usazení směsi se vrstvy přehodí, takže vodná vrstva je nahoře. Vodná vrstva se odstraní a spojí se s předcházejícím vodným extraktem.The resulting slurry was pumped back to a 189 L reaction vessel. The mixture is heated to reflux at 96 ° C with slow stirring to avoid emulsion formation. After refluxing for 2 hours, the contents of the reaction vessel were cooled to 60-80 ° C. The layers were allowed to separate. After separating the layers, the lower aqueous layer is removed. The organic layer was washed with 5.67 kg of deionized water and stirred slowly. After the mixture settles, the layers are reversed so that the aqueous layer is at the top. The aqueous layer was removed and combined with the previous aqueous extract.
Přidáním hydroxidu amonného se upraví pH organické vrstvy na 5,5 až 6,0. Přidá seThe pH of the organic layer was adjusted to 5.5-6.0 by addition of ammonium hydroxide. It will be added
0,45 až 0,9 kg darco (aktivní uhlí, Darco G-60). Výsledná směs se zfiltruje, načež se promyje 3,8 až 7,6 litru deionizované vody.0.45 to 0.9 kg of darco (activated carbon, Darco G-60). The resulting mixture was filtered and washed with 3.8 to 7.6 liters of deionized water.
Hydroxidem amonným se upraví pH na 8,8 až aThe pH is adjusted to 8.8 to a with ammonium hydroxide
8,9. Výsledná vodná suspenze se .extrahuje dichlorméthanem v kontinuálním Karrově kolonovém extraktoru, dokud vodná část neobsahuje méně než 1,5 mg oxymorfonu · v 1 mililitru. Dichlormethanový podíl se opět promyje dvěma dávkami deionizované vody po. 3,8 litru a vrátí se zpět do 189 litrové reakční nádoby, jejíž zahřívací/chladicí plášť udržuje teplotu 70 až 80 °C. Dichlormethanový roztok se odpaří dosucha. Zbylý dichlormethan a zbytky vody se odstraní ve vakuu. Do reakční nádoby se přidá asi 30 litrů bezvodého alkoholu. Reakční směs se zahřeje na 65 až 70· °C. Jestliže je to nutné, směs se zfiltruje. Ethanolická směs se . pak ochladí za míchání na méně než 10 °C. Výsledný8.9. The resulting aqueous suspension was extracted with dichloromethane in a continuous Karr column extractor until the aqueous portion contained less than 1.5 mg oxymorphone per milliliter. The dichloromethane fraction was again washed with two portions of deionized water. 3.8 liters and returned to a 189 liter reaction vessel whose heating / cooling jacket maintained a temperature of 70-80 ° C. The dichloromethane solution was evaporated to dryness. Remaining dichloromethane and water residues were removed in vacuo. About 30 liters of anhydrous alcohol is added to the reaction vessel. The reaction mixture is heated to 65-70 ° C. If necessary, filter the mixture. The ethanol mixture was added. then cooled to less than 10 ° C with stirring. Resultant
Claims (8)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95305678A | 1978-10-19 | 1978-10-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211364B2 true CS211364B2 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=25493512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS797115A CS211364B2 (en) | 1978-10-19 | 1979-10-19 | Method of making the oxymorfone |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS55501025A (en) |
| AU (1) | AU5189779A (en) |
| BE (1) | BE879494A (en) |
| CA (1) | CA1108132A (en) |
| CS (1) | CS211364B2 (en) |
| DK (1) | DK258280A (en) |
| ES (1) | ES485154A1 (en) |
| FI (1) | FI793235A7 (en) |
| FR (1) | FR2439201A1 (en) |
| GB (1) | GB2049680A (en) |
| IL (1) | IL58489A0 (en) |
| IT (1) | IT7969032A0 (en) |
| NL (1) | NL7920126A (en) |
| NO (1) | NO793297L (en) |
| SE (1) | SE8004454L (en) |
| WO (1) | WO1980000841A1 (en) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4795813A (en) * | 1981-08-17 | 1989-01-03 | The Florida Board Of Regents On Behalf Of The Florida State University | Synthesis of derivatives of codeine and other 3-O-alkylmorphines |
| US5668285A (en) * | 1986-10-31 | 1997-09-16 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Total synthesis of northebaine, normophine, noroxymorphone enantiomers and derivatives via N-Nor intermediates |
| FR2636330B1 (en) * | 1988-09-13 | 1990-11-30 | Sanofi Sa | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MORPHINANE DERIVATIVES |
| JP2694156B2 (en) * | 1989-10-16 | 1997-12-24 | アメリカ合衆国 | Total synthesis of nortebaine, normorphine, and noroxymorphone enantiomers via N-nor intermediates |
| CN1551770A (en) | 2001-07-06 | 2004-12-01 | ������ҩ������˾ | Oxymorphone controlled-release formulation |
| US8329216B2 (en) | 2001-07-06 | 2012-12-11 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Oxymorphone controlled release formulations |
| BR0205722A (en) | 2001-07-06 | 2005-04-05 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Prolonged release formulation and method for treating a patient suffering from pain |
| US7776314B2 (en) | 2002-06-17 | 2010-08-17 | Grunenthal Gmbh | Abuse-proofed dosage system |
| DE10361596A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-09-29 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
| US20070048228A1 (en) | 2003-08-06 | 2007-03-01 | Elisabeth Arkenau-Maric | Abuse-proofed dosage form |
| DE102005005446A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Break-resistant dosage forms with sustained release |
| DE10336400A1 (en) | 2003-08-06 | 2005-03-24 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse dosage form |
| DE102004032049A1 (en) | 2004-07-01 | 2006-01-19 | Grünenthal GmbH | Anti-abuse, oral dosage form |
| DE102005005449A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Grünenthal GmbH | Process for producing an anti-abuse dosage form |
| US8871779B2 (en) | 2006-03-02 | 2014-10-28 | Mallinckrodt Llc | Process for preparing morphinan-6-one products with low levels of α,β-unsaturated ketone compounds |
| CA2713128C (en) | 2008-01-25 | 2016-04-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical dosage form |
| PT2273983T (en) | 2008-05-09 | 2016-10-28 | Gruenenthal Gmbh | Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step |
| PE20120572A1 (en) | 2009-07-22 | 2012-06-06 | Gruenenthal Chemie | HANDLING RESISTANT STABILIZED OXIDATION DOSAGE FORM |
| BR112012001547A2 (en) | 2009-07-22 | 2016-03-08 | Gruenenthal Gmbh | hot melt extruded pharmaceutical dosage form |
| MX2013002377A (en) | 2010-09-02 | 2013-04-29 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt. |
| AU2011297892B2 (en) | 2010-09-02 | 2014-05-29 | Grunenthal Gmbh | Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer |
| MX348054B (en) | 2011-07-29 | 2017-05-25 | Gruenenthal Gmbh | Tamper-resistant tablet providing immediate drug release. |
| NO2736495T3 (en) | 2011-07-29 | 2018-01-20 | ||
| CA2864949A1 (en) | 2012-02-28 | 2013-09-06 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer |
| PT2838512T (en) | 2012-04-18 | 2018-11-09 | Gruenenthal Gmbh | Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form |
| US10064945B2 (en) | 2012-05-11 | 2018-09-04 | Gruenenthal Gmbh | Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc |
| WO2014191397A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Grünenthal GmbH | Tamper-resistant dosage form containing one or more particles |
| JP6466417B2 (en) | 2013-05-29 | 2019-02-06 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | A tamper-resistant dosage form with a bimodal release profile |
| BR112016000194A8 (en) | 2013-07-12 | 2019-12-31 | Gruenenthal Gmbh | tamper-resistant dosage form containing ethylene vinyl acetate polymer |
| MX371372B (en) | 2013-11-26 | 2020-01-28 | Gruenenthal Gmbh | Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling. |
| CN106572980A (en) | 2014-05-12 | 2017-04-19 | 格吕伦塔尔有限公司 | Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol |
| MX2016015417A (en) | 2014-05-26 | 2017-02-22 | Gruenenthal Gmbh | Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping. |
| AU2016251854A1 (en) | 2015-04-24 | 2017-10-19 | Grunenthal Gmbh | Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction |
| JP2018526414A (en) | 2015-09-10 | 2018-09-13 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | Protection against oral overdose with abuse-inhibiting immediate release formulations |
| EP3252055B1 (en) | 2016-05-31 | 2018-09-19 | Alcaliber Investigacion Desarrollo e Innovacion SLU | Process for obtaining 3,14-diacetyloxymorphone from oripavine |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3249616A (en) * | 1966-05-03 | Ix-dfflydroxy-g-oxo-n-phenethylmor- phinan (cis) and production thereof | ||
| US2806033A (en) * | 1955-08-03 | 1957-09-10 | Lewenstein | Morphine derivative |
| US3775414A (en) * | 1972-05-10 | 1973-11-27 | Bristol Myers Co | Process for the preparation of 14-hydroxymorphinan derivatives |
-
1979
- 1979-10-12 NO NO793297A patent/NO793297L/en unknown
- 1979-10-18 BE BE0/197710A patent/BE879494A/en unknown
- 1979-10-18 AU AU51897/79A patent/AU5189779A/en not_active Abandoned
- 1979-10-18 JP JP50190279A patent/JPS55501025A/ja active Pending
- 1979-10-18 IT IT7969032A patent/IT7969032A0/en unknown
- 1979-10-18 WO PCT/US1979/000862 patent/WO1980000841A1/en not_active Ceased
- 1979-10-18 IL IL58489A patent/IL58489A0/en unknown
- 1979-10-18 NL NL7920126A patent/NL7920126A/en unknown
- 1979-10-18 CA CA337,908A patent/CA1108132A/en not_active Expired
- 1979-10-18 ES ES485154A patent/ES485154A1/en not_active Expired
- 1979-10-18 FI FI793235A patent/FI793235A7/en not_active Application Discontinuation
- 1979-10-18 GB GB8014422A patent/GB2049680A/en not_active Withdrawn
- 1979-10-18 FR FR7925895A patent/FR2439201A1/en not_active Withdrawn
- 1979-10-19 CS CS797115A patent/CS211364B2/en unknown
-
1980
- 1980-06-16 SE SE8004454A patent/SE8004454L/en not_active Application Discontinuation
- 1980-06-17 DK DK258280A patent/DK258280A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1108132A (en) | 1981-09-01 |
| SE8004454L (en) | 1980-06-16 |
| IT7969032A0 (en) | 1979-10-18 |
| JPS55501025A (en) | 1980-11-27 |
| NL7920126A (en) | 1980-08-29 |
| ES485154A1 (en) | 1980-06-16 |
| WO1980000841A1 (en) | 1980-05-01 |
| FR2439201A1 (en) | 1980-05-16 |
| AU5189779A (en) | 1980-04-24 |
| DK258280A (en) | 1980-06-17 |
| BE879494A (en) | 1980-02-15 |
| FI793235A7 (en) | 1981-01-01 |
| NO793297L (en) | 1980-04-22 |
| GB2049680A (en) | 1980-12-31 |
| IL58489A0 (en) | 1980-01-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS211364B2 (en) | Method of making the oxymorfone | |
| CA2040927C (en) | Sucrose-6-ester production process | |
| IE911343A1 (en) | Process for recovery of organotin esters from reaction mixtures containing the same and re-use of the recovered organotin compounds | |
| JPH0212478B2 (en) | ||
| EP0079447B1 (en) | Deazapurine derivatives | |
| WO2005115954A2 (en) | Process for prepariing 1,3-dibromoacetone, 1-3-dichloroacetone and epichlorohydrin | |
| EP0064989A4 (en) | Process for the recovery of rhodium catalyst. | |
| US6049014A (en) | Process for the manufacture of tetrabromobisphenol-A with co-production of n-propyl bromide | |
| EP0327473A2 (en) | Process for the preparation of aryl metaborate and its use in the preparation of orthohydroxybenzyl alcohols | |
| JP3446899B2 (en) | Process for producing halopyridyl-azabicycloheptane derivative and intermediate | |
| US5162570A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
| US5157156A (en) | Process for preparing an intermediate useful in the syntheis of probucol | |
| US5241103A (en) | Process for producing 1,4-dihydroxy-2-arylnaphthoate | |
| EP0297783B1 (en) | A method of producing 4-alkoxypyridine-1-oxides | |
| CA1134839A (en) | Preparation of 5-hydroxymethylimidazoles | |
| EP0062068B1 (en) | N-phthalidyl-5-fluorouracil derivatives | |
| US4709059A (en) | Process for selective halogenation of primary hydroxyl groups | |
| EP0423991B1 (en) | Process for the preparation of 2-trifluoromethyl-4-hydroxybenzoic acid | |
| EP0524959B1 (en) | Process for sultamicillin intermediate | |
| KR900008126B1 (en) | Process for preparing halogenated phenol-aldehyde condensation product derivative | |
| JP2688437B2 (en) | Synthesis of hydroxymethyl-dihalo-dialkylphenol | |
| US20040034213A1 (en) | Process for producing a ribofuranose | |
| KR820002346B1 (en) | Process for preparing 2-hydrazino-4-methylbenzothiazols | |
| EP0074837A1 (en) | 4-Substituted pyridine catalysts | |
| JPH0710833B2 (en) | Process for producing 5- (1-carboxyethyl) -2-phenylthiophenylacetic acid |