JP3446899B2 - Halopyridyl - preparation of azabicycloheptane derivatives and intermediates - Google Patents

Halopyridyl - preparation of azabicycloheptane derivatives and intermediates

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JP3446899B2 JP17850093A JP17850093A JP3446899B2 JP 3446899 B2 JP3446899 B2 JP 3446899B2 JP 17850093 A JP17850093 A JP 17850093A JP 17850093 A JP17850093 A JP 17850093A JP 3446899 B2 JP3446899 B2 JP 3446899B2
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【発明の詳細な説明】 【0001】 【産業上の利用分野】本発明はジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.Am.Chem.Soc.),10 Description: BACKGROUND OF THE INVENTION 1. Field of the Invention The present invention is a journal of the American Chemical Society (J.Am.Chem.Soc.), 10
2,830-836,1980.および同誌,114,3475-3478,1992.等に開示されている、毒カエルの皮膚から抽出した非オピオイド性鎮痛作用を有するエピバチジン(Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体またはその塩の製造法、およびその製造にあたり有用な中間体に関する。 .. 2,830-836,1980 and magazine, 114,3475-3478,1992 disclosed in such as epibatidine with non-opioid analgesia extracted from the venom frog skin (Epibatidine) such halopyridyl - azabicycloheptane derivatives or preparation of a salt thereof, and to intermediates useful Upon their production. 【0002】 【従来の技術】エピバチジン(Epibatidine)は下記化学構造式で表される。 [0002] epibatidine (Epibatidine) is represented by the following chemical structural formula. 【0003】 【化11】 [0003] [of 11] 【0004】エピバチジンを代表例とするハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体は天然物であり、南米エクアドル産毒カエルの皮膚から抽出して得られる。 [0004] The a representative example epibatidine halopyridyl - azabicycloheptane derivatives are a natural product, obtained by extracting from the South American Ecuadorian poison frog skin. 【0005】 【本発明が解決しようとする問題点】前述のように、エピバチジン(Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体は非オピオイド性鎮痛作用を有することから、モルヒネのような麻薬としての欠点を有しない、臨床上の有用性の高い鎮痛剤として期待されている。 [0005] [invention the problem to be solved point] As described above, halopyridyl such epibatidine (Epibatidine) - disadvantage from having an azabicycloheptane derivatives non-opioid analgesic, a narcotic such as morphine not having been expected as clinical utility highly analgesic. しかしこれらの化合物が、天然に存在する量は極めて微量であって大量に入手することはできず、これまで薬理実験や臨床試験を進めることができなかった。 However, these compounds, the amount of naturally occurring can not be obtained in large quantities by a very small amount, it was not possible to advance the pharmacological experiments and clinical trials to date. 一方、エピバチジンがエクソ−2−(6'−クロロ−3' On the other hand, epibatidine exo-2- (6'-chloro-3 '
−ピリジル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの構造を有することは、前記文献[ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J.Am.Chem.So - pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] have the structure of heptane, the literature [Journal of American Chemical Society (J.Am.Chem.So
c.),114,3475-3478,1992.]に記載されているが、2位の立体配置(RまたはS)を含めた完全な構造はまだ決定されていない。 c.), 114,3475-3478,1992.] are described in, complete structure, including the configuration at the 2-position (R or S) has not yet been determined. 【0006】しかしエピバチジンの2位の立体配置がR [0006] However configuration at the 2-position of epibatidine R
またはSいずれであっても、dl−体(±体)を合成し、 Or S be either synthesizes dl- body of (± body),
次いで光学分割すればよいので、これまでdl−エピバチジンの合成が試みられてきたが、まだ成功した報告はなかった。 Then it is sufficient to optical resolution, so far dl- but synthesis of epibatidine have been tried, there were no reports that yet succeeded. このため、高収率かつ簡便なルートで、エピバチジン(Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を製造できる工業的製法が望まれていた。 Therefore, in high yield and simple route, halopyridyl such epibatidine (Epibatidine) - industrial production capable of producing azabicycloheptane derivative (II) or a salt thereof has been desired. 【0007】 【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、エピバチジン(Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を得る製造法について、鋭意研究を重ねてきた。 [0007] Means for Solving the Problems] The present inventors have, epibatidine (Epibatidine) such halopyridyl - for azabicycloheptane derivative (II) or process a salt thereof, has been extensive research. その結果、公知化合物であるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V As a result, a known compound sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (V
I)を、ナトリウムアマルガムで還元してN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) とし、次いで第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンをカップリングさせてピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、 The I), and reduced with sodium amalgam N- protected azabicyclic heptene derivative (V), then the halogenated pyridine in the presence of a second palladium salt was coupled pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative ( and IV),
次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保護することにより、エピバチジン(Epib Then hydrogen peroxide, peracid, or by oxidation with an organic peroxide and N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), then reacted with a halogenating agent halopyridyl -N- protection azabicyclo by the heptane derivative (I), is further deprotected, epibatidine (EPIB
atidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を高収率で製造できることを見い出し、本発明を完成した。 Atidine) such halopyridyl - it found that can be produced in high yield azabicycloheptane derivative (II) or a salt thereof, thereby completing the present invention. 本発明における反応経路の概略は、下記化学反応式で表される。 Schematic of the reaction pathway in the present invention is represented by the following chemical reaction formula. 【0008】 【化12】 [0008] [of 12] 【0009】 [発明の詳細な説明]従って本発明の目的は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)、N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) 、ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)、N-オキシハロピリジル− [0009] DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION It is therefore an object of the present invention, sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI), N-protected azabicyclic heptene derivative (V), pyridyl -N- protection azabicyclo heptane derivative (IV), N-oxy-halo-pyridyl -
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) またはハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) から、 From N- protected azabicycloheptane derivative (III) or halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I),
エピバチジン(Epibatidine)等のハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩を、工業的に高収率で製造する方法を提供するものである。 Epibatidine (Epibatidine) such halopyridyl - the azabicycloheptane derivative (II) or a salt thereof, it is to provide an industrially process for preparing in high yield. また本発明は、その製造にあたり有用な中間体も提供するものである。 The present invention also provide intermediates useful Upon their production. 【0010】本発明におけるハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)の塩とは、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩などの無機酸の付加塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩などの有機酸の付加塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩などのスルホン酸の付加塩などを意味する。 [0010] halopyridyl in the present invention - and the salts of the azabicyclic heptane derivative (II), such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, perchlorate, phosphate, etc. addition salts of inorganic acids, oxalate, maleate, fumarate, addition salts of organic acids, such as succinate, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p- toluenesulfonate salts, and the like addition salts of sulfonic acids such as camphorsulfonate. 【0011】本発明におけるハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) は下式で表される。 [0011] halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivatives (I) of the present invention represented by the following formula. 【0012】 【化13】 [0012] [of 13] 【0013】式中R 1はホルミル基、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基またはトリ低級アルキルシリル基を、R 2はハロゲン原子を意味する。 [0013] wherein R 1 is a formyl group, a lower aliphatic acyl group, aromatic acyl group, a vinyl group, a lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, allyloxycarbonyl group, an aralkyl group or a tri-lower alkylsilyl group, R 2 represents a halogen atom. 【0014】置換基R 1の定義にある低級脂肪族アシル基とは、具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等の炭素数1〜6の基を、芳香族アシル基とは例えばベンゾイル基、トルオイル基、キシロイル基、フェニルアセチル基、ニトロベンゾイル基、メトキシベンゾイル基、クロロベンゾイル基、ナフトイル基等を、低級アルコキシカルボニル基とは例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等の、炭素数1〜6の前記低級アルキル基を分子内に有する基を、アラルキルオキシカルボニル基とは例えばベンジルオキシカルボニル基、メトキシベンジルオキシカルボニル基、 [0014] The lower aliphatic acyl group in the definition of the substituents R 1, specifically, for example, acetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, 1 carbon atoms, such as pivaloyl group 6 groups, for example benzoyl group and an aromatic acyl group, toluoyl group, xyloyl group, phenylacetyl group, nitrobenzoyl group, methoxybenzoyl group, chlorobenzoyl group, a naphthoyl group, and lower alkoxycarbonyl groups such as methoxy group, an ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, such as butoxycarbonyl group, a group having the lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in the molecule, the aralkyloxycarbonyl group such as benzyloxycarbonyl group, methoxybenzyloxycarbonyl carbonyl group,
ニトロベンジルオキシカルボニル基、クロロベンジルオキシカルボニル基、ブロモベンジルオキシカルボニル基等を、アリールオキシカルボニル基とは例えばフェノキシカルボニル基、ニトロフェノキシカルボニル基等を、 Nitrobenzyloxycarbonyl group, chloro benzyloxycarbonyl group, etc. bromo benzyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group and, for example phenoxycarbonyl group, a nitro phenoxycarbonyl group,
アラルキル基とはベンジル基、メトキシベンジル基、ニトロベンジル基、クロロベンジル基等を、トリ低級アルキルシリル基とはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基等を挙げることができる。 The aralkyl group benzyl group, methoxybenzyl group, nitrobenzyl group, a chlorobenzyl group, a trimethylsilyl group and tri-lower alkylsilyl group, triethylsilyl group, and a triphenylsilyl group.
これらの基の中でもエトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基がより好ましい。 Lower alkoxycarbonyl groups such as ethoxycarbonyl group among these groups are more preferred. 【0015】またR 2の定義にあるハロゲン原子とは、 [0015] Halogen atoms in the definition of R 2 is,
具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子等を挙げることができるが、塩素原子がより好ましい。 Specifically, for example a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, may be mentioned a fluorine atom, a chlorine atom is more preferable. 【0016】ハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるハロピリジル− [0016] As a specific example of a halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I), there may be mentioned the following compounds, halopyridyl in the present invention -
N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) はこれらに限定されない。 N- protecting azabicycloheptane derivative (I) is not limited thereto. (1) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− (1) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (2) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-methoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (3) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ[2.2. 7-benzyloxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]ヘプタン(4) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− 1] heptane (4) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−ホルミルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-formyl azabicyclo [2.2.1] heptane (5) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−アセチルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-acetyl azabicyclo [2.2.1] heptane (6) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−ベンジルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(7) エクソ−2−(5'−ブロモ−3'−ピリジル)− 7-benzyl-azabicyclo [2.2.1] heptane (7) exo-2- (5'-bromo-3'-pyridyl) -
7−トリメチルシリルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(8) エクソ−2−(4'−ブロモ−3'−ピリジル)− 7-trimethylsilyl azabicyclo [2.2.1] heptane (8) exo-2- (4'-bromo-3'-pyridyl) -
7−トリエチルシリルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(9) エクソ−2−(2'−フルオロ−3'−ピリジル) 7-triethylsilyl azabicyclo [2.2.1] heptane (9) exo-2- (2'-fluoro-3'-pyridyl)
−7−ビニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン【0017】次にハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)は下式で表される。 7-vinyl azabicyclo [2.2.1] heptane [0017] Next halopyridyl - azabicycloheptane derivative (II) is represented by the following formula. 【0018】 【化14】 [0018] [of 14] 【0019】式中R 2はハロゲン原子であり、前記と同様の具体例を挙げることができる。 [0019] wherein R 2 is a halogen atom, it can be by the same specific examples. ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)の具体的な一例としては、 Halopyridyl - as one specific example of azabicycloheptane derivative (II),
下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)はこれらに限定されない。 May be mentioned the following compounds, halopyridyl in the present invention - azabicycloheptane derivative (II) is not limited thereto. (1) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− (1) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2) エクソ−2−(6'−ブロモ−3'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (2) exo-2- (6'-bromo-3'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3) エクソ−2−(6'−フルオロ−3'−ピリジル) 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (3) exo-2- (6'-fluoro-3'-pyridyl)
−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4) エクソ−2−(6'−クロロ−2'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (4) exo-2- (6'-chloro-2'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5) エクソ−2−(6'−クロロ−4'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (5) exo-2- (6'-chloro-4'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6) エクソ−2−(5'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (6) exo-2- (5'-chloro-3'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(7) エクソ−2−(4'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (7) exo-2- (4'-chloro-3'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(8) エクソ−2−(2'−クロロ−3'−ピリジル)− 7-azabicyclo [2.2.1] heptane (8) exo-2- (2'-chloro-3'-pyridyl) -
7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン【0020】またN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) は下式で表される。 7-azabicyclo [2.2.1] heptane [0020] N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III) is represented by the following formula. 【0021】 【化15】 [0021] [of 15] 【0022】式中R 1 、R 2は前記と同様の意味を有する。 [0022] formula R 1, R 2 have the same meaning as defined above. N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) はこれらに限定されない。 As a specific example of N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), there may be mentioned the following compounds, N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative in the present invention (III) it is not limited thereto. (1) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− (1) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (2) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Methoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (3) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1] Benzyloxycarbonyl azabicyclo [2.2.1]
ヘプタン(4) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Heptane (4) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
フェノキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Phenoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (5) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
ベンジルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Benzyl azabicyclo [2.2.1] heptane (6) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
トリメチルシリルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(7) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Trimethylsilyl azabicyclo [2.2.1] heptane (7) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
アセチルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(8) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− Acetyl azabicyclo [2.2.1] heptane (8) exo-2-(3'-N-oxypyridyl) -7-
ベンゾイルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン【0023】またピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)は下式で表される。 Benzoyl azabicyclo [2.2.1] heptane [0023] pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) is represented by the following formula. 【0024】 【化16】 [0024] [of 16] 【0025】式中R 1は前記と同様の意味を有する。 [0025] wherein R 1 has the same meaning as defined above. ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)はこれらに限定されない。 As a specific example of the pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV), there may be mentioned the following compounds, pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative in the present invention (IV) is not limited to . (1) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(2) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(3) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−ニトロベンジルカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−アニスオキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−ベンジルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(6) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−トリフェニルシリルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(7) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−ホルミルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(8) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−プロピオニルア (1) exo-2- (3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (2) exo-2- (3'-pyridyl) -7-methoxycarbonyl azabicyclo [2 .2.1] heptane (3) exo-2- (3'-pyridyl) -7-nitrobenzylcarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (4) exo-2- (3'-pyridyl) -7 - anise oxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (5) exo-2- (3'-pyridyl) -7-benzyl azabicyclo [2.2.1] heptane (6) exo-2- (3 '- pyridyl) -7-triphenylsilyl azabicyclo [2.2.1] heptane (7) exo-2- (3'-pyridyl) -7-formyl azabicyclo [2.2.1] heptane (8) exo-2- (3'-pyridyl) -7- Puropionirua ザビシクロ[2.2.1]ヘプタン【0026】またN-保護アザビシクロヘプテン誘導体 Zabishikuro [2.2.1] heptane [0026] N- protected azabicyclic heptene derivatives
(V) は下式で表される。 (V) is represented by the following formula. 【0027】 【化17】 [0027] [of 17] 【0028】式中R 1は前記と同様の意味を有する。 [0028] wherein R 1 has the same meaning as defined above. N- N-
保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) はこれらに限定されない。 As a specific example of a protected azabicyclic heptene derivative (V), there may be mentioned the following compounds, N- protecting azabicyclo heptene derivatives of the present invention (V) is not limited thereto. (1) 7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. (1) 7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]−4−ヘプテン(2) 7−メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. 1] -4- heptenoic (2) 7-methoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]−4−ヘプテン(3) 7−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ[2. 1] -4- heptenoic (3) 7-benzyloxycarbonyl azabicyclo [2.
2.1]−4−ヘプテン(4) 7−フェノキシカルボニルアザビシクロ[2.2. 2.1] -4- heptenoic (4) 7-phenoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]−4−ヘプテン(5) 7−ベンジルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(6) 7−トリエチルシリルアザビシクロ[2.2.1] 1] -4- heptenoic (5) 7-Benzyl-azabicyclo [2.2.1] -4-heptene (6) 7-triethylsilyl azabicyclo [2.2.1]
−4−ヘプテン(7) 7−アセチルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(8) 7−トルオイルアザビシクロ[2.2.1]−4− 4- heptene (7) 7-acetyl azabicyclo [2.2.1] -4-heptene (8) 7-toluoyl azabicyclo [2.2.1] -4-
ヘプテン【0029】さらにスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)は下式で表される。 Heptene Furthermore sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) is represented by the following formula. 【0030】 【化18】 [0030] [of 18] 【0031】式中R 1は前記と同様の意味を有し、R 3 [0031] wherein R 1 has the same meaning as defined above, R 3
はメチル基、エチル基、フェニル基またはトルイル基を意味する。 Means a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a toluyl group. なお本発明においてメシル(Ms)基とはメタンスルホニル基を、またトシル(Ts)基とはp-トルエンスルホニル基を意味する。 Note methanesulfonyl group and mesyl (Ms) group in the present invention, also the tosyl (Ts) group means a p- toluenesulfonyl group. スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)はこれらに限定されない。 As a specific example of a sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI), there may be mentioned the following compounds, sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivatives of the present invention (VI) These but it is not limited. (1) エクソ−2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(2) エクソ−2−メシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(3) エクソ−2−エタンスルホニル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(4) エクソ−2−ベンゼンスルホニル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(5) エクソ−2−トシル−7−メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(6) エクソ−2−トシル−7−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(7) エクソ−2−トシル−7−ベンジルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(8) エクソ−2−トシル−7−トリメチルシリルアザビシクロ (1) exo-2-tosyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4- heptene (2) exo-2-mesyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4 - heptene (3) exo -2-ethanesulfonyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4- heptene (4) exo-2-benzenesulfonyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2. 1] -4- heptenoic (5) exo-2-tosyl-7-methoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4-heptene (6) exo -2-tosyl-7-benzyloxycarbonyl azabicyclo [2 .2.1] -4- heptenoic (7) exo -2-tosyl-7-benzyl-azabicyclo [2.2.1] -4-heptene (8) exo -2-tosyl-7-trimethylsilyl azabicyclic 2.2.1]−4−ヘプテン(9) エクソ−2−トシル−7−ホルミルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(10)エクソ−2−トシル−7−アセチルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン【0032】そしてスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) は下式で表される。 2.2.1] -4-heptene (9) exo -2-tosyl-7-formyl azabicyclo [2.2.1] -4-heptene (10) exo-2-tosyl-7-acetyl azabicyclo [ 2.2.1] -4-heptenoic [0032] the sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) is represented by the following formula. 【0033】 【化19】 [0033] [of 19] 【0034】式中R 1 、R 3は前記と同様の意味を有する。 [0034] wherein R 1, R 3 have the same meaning as defined above. スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) はこれらに限定されない。 As a specific example of a sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII), there may be mentioned the following compounds, sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative in the present invention (VII) These but it is not limited. (1) エクソ−2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(2) エクソ−2−メシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(3) エクソ−2−エタンスルホニル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(4) エクソ−2−ベンゼンスルホニル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(5) エクソ−2−トシル−7−メトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(6) エクソ−2−トシル−7−ベンジルオキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(7) エクソ−2−トシル−7−ベンジルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン (1) exo-2-tosyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (2) exo-2-mesyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] 1,4-heptadiene (3) exo -2-ethanesulfonyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (4) exo-2-benzenesulfonyl-7-ethoxycarbonyl-aza bicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (5) exo-2-tosyl-7-methoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (6) exo -2-tosyl 7-benzyloxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (7) exo -2-tosyl-7-benzyl-azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (8) エクソ−2−トシル−7−トリメチルシリルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(9) エクソ−2−トシル−7−ホルミルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン(10)エクソ−2−トシル−7−ブチリルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエンなお本発明における出発原料である上記化合物は、オーガノメタリックス・イン・ケミカル・シンセシス(Orga (8) exo -2-tosyl-7-trimethylsilyl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene (9) exo -2-tosyl-7-formyl azabicyclo [2.2.1] -1 4- heptadiene (10) the above compound as a starting material in the exo-2-tosyl-7-butyryl azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene of our invention, the auger Roh metallics Inn Chemical synthesis (Orga
nometal.Chem.Syn.), 1 ,145,1970.に記載された方法により製造したトシルアセチレン等を、アンゲバンテ・ケミー・インターナショナル・エディション・イングリッシュ(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.), 21 ,778,1982. に記載された方法により、N-保護ピロールと反応させることにより得られる。 nometal.Chem.Syn.), 1, 145,1970. tosyl acetylene or the like prepared by methods described in, Angewandte Chemie International Edition English (Angew.Chem.Int.Ed.Engl.), 21 , by the method described in 778,1982., obtained by reaction with N- protected pyrrole. 【0035】次に本発明にかかる製法の各工程について、以下に詳しく述べる(前記化学反応式[化12]参照) 工程1本工程は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) を金属水素錯化合物で還元してスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)とする工程である。 [0035] Next, each step of the process according to the present invention, described in detail below (the chemical reaction [formula 12] see) Step 1 This step is a sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) is reduced with a metal hydrogen complex compound is a step of sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI). 一般的にはジャーナル・オブ・オーガニック・ In general, Journal of Organic
ケミストリー(J.Org.Chem.), 50 ,4340,1985.に記載された方法により行うことができるが、本発明における金属水素錯化合物とは、具体的には例えば水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素リチウム等を挙げることができるが、水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。 Chemistry (J.Org.Chem.), 50, 4340,1985 . Can be carried out by methods described in, and the metal hydrogen complex compound in the present invention, for example sodium borohydride Specifically, cyanoborohydride sodium borohydride, potassium borohydride, there may be mentioned lithium borohydride, etc., more preferably sodium borohydride. 金属水素錯化合物の使用量は限定されないが、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) の1 The amount of the metal hydride complex compound is not limited, a typical sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) 1
当量に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。 About 1-50 equivalents per equivalent, preferably about 1 to 20 equivalents, more preferably to use about 1 to 10 equivalents. 【0036】本反応においては溶媒を用いることが好ましい。 [0036] It is preferable to use a solvent in this reaction. その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) または金属水素錯化合物に対して不活性なものであれば限定されないが、具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール、テトラヒドロフラン、1,2- The solvent which can be used at that time is not limited as long as it is inert to the sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) or a metal hydrogen complex compound, specifically, for example, methanol, ethanol, n - propanol, i- propanol, tetrahydrofuran, 1,2
ジメトキシエタン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、水等を挙げることができる。 Dimethoxyethane, ethyl ether, isopropyl ether, and water. 溶媒の使用量は限定されないが、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) の1重量に対して約 0.2〜100 The amount of the solvent is not limited, is usually about per weight of sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) 0.2 to 100
容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 Containers, preferably about 0.5 to 50 volumes, still more preferably about
1〜20容を用いる。 Using a 1 to 20 volumes. 【0037】本反応はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) を溶媒に溶解し、金属水素錯化合物を加えて反応させる。 [0037] This reaction sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) is dissolved in a solvent and reacted by adding a metal hydride complex compound. その際の反応温度は限定されず-80℃〜溶媒還流温度において実施することができるが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。 Although the reaction temperature in can be carried out at -80 ° C. ~ the reflux temperature of the solvent is not limited, usually it is preferably carried out under ice-cooling. 反応時間は温度によって異なるが、通常は10分〜4 時間程度で終了する。 The reaction time varies with temperature, is generally completed in about 10 minutes to 4 hours. 得られたスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の定法によりさらに精製することができる。 Crude product obtained sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) can be further purified by column chromatography, a standard method such as recrystallization. 【0038】 工程2この工程は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)をナトリウムアマルガムと反応させて、N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) を製造する工程である。 [0038] Step 2 This step is a sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) is reacted with sodium amalgam, to produce N- protected azabicyclic heptene derivative (V). 本工程はナトリウムアマルガムによる一般的な還元法により行うことができる。 This step can be carried out by a general reduction method by sodium amalgam. ナトリウムアマルガムの濃度は限定されず任意のものでよいが、一般的に市販されている5%濃度の製品を利用することもできる。 Concentration of sodium amalgam may be of any not limited, but may generally be utilized product concentration of 5% which is commercially available. またナトリウムアマルガムの使用量は限定されず、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。 The amount of sodium amalgam is not limited, about 1-50 equivalents is usually to the sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI), preferably from about 1 to 20 equivalents, more preferably about 1 to 10 to use an equivalent amount. 【0039】本反応においては溶媒を用いることが好ましい。 [0039] It is preferable to use a solvent in this reaction. その際に利用できる溶媒は、スルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)またはナトリウムアマルガムに対して不活性なものであれば限定されないが、 The solvent which can be used at that time is not limited as long as it is inert to the sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) or sodium amalgam,
具体的には例えばメタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール等を挙げることができる。 Specifically, it can be mentioned, for example, methanol, ethanol, n- propanol, i- propanol. 溶媒の使用量は限定されないが、通常はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)の1重量に対して約 0.2 The amount of the solvent is not limited, it is usually about per weight of sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) 0.2
〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。 The 100 ml, preferably about 0.5 to 50 volumes, and more preferably using about 1 to 20 volumes. 【0040】本反応はスルホニル−N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)とリン酸水素ナトリウム(Na 2 HPO 4 ) [0040] This reaction sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI) with sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4)
を溶媒に懸濁し、ナトリウムアマルガムを加えて反応させる。 Was suspended in a solvent, it is reacted with sodium amalgam. その際の反応温度は限定されないが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。 The reaction temperature in is not limited, usually it is preferably carried out under ice-cooling. また反応は通常は30分〜12時間程度で終了する。 The reaction is usually completed within about 30 minutes to 12 hours. 得られたN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー、減圧蒸留等の定法によりさらに精製することができる。 Crude product obtained N- protected azabicyclic heptene derivative (V) can be further purified by column chromatography, a standard method such as distillation under reduced pressure. 【0041】 工程3本工程は、N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) を、 [0041] Step 3 This step is, N- protecting azabicyclo heptene derivative (V),
第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンとカップリングさせてピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とする工程である。 In the presence of a second palladium salt was halogenated pyridine coupling is a step of the pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV). 本反応は一般的にはジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティ・ケミカル・コミュニケーション(J.Chem.Soc.Chem.Comm.),1368,198 This reaction is generally Journal of Chemical Society Chemical Communication (J.Chem.Soc.Chem.Comm.), 1368,198
9. に記載された方法に従って行うことができる。 9. can be carried out according to the method described in. 本発明において用いるハロゲン化ピリジンとは、具体的には例えば下記化合物を挙げることができる。 The halogenated pyridine used in the present invention, can be specifically mentioned, for example, the following compounds. (1) 3−臭化ピリジン(2) 3ーヨウ化ピリジン(3) 3−塩化ピリジン(4) 2−臭化ピリジン(5) 4−臭化ピリジンハロゲン化ピリジンの使用量は限定されないが、通常は (1) 3- bromide pyridine (2) 3 You of pyridine (3) 3-pyridine chloride (4) 2- bromide pyridine (5) 4 The amount of bromide pyridine halogenated pyridine is not particularly limited, usually It is
N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約 1〜 About 1 with respect to N- protected azabicyclic heptene derivative (V)
50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。 50 equivalents, preferably about 1 to 20 equivalents, more preferably to use about 1 to 10 equivalents. 【0042】本発明における第二パラジウム塩とは、具体的には例えば酢酸第二パラジウム、塩化第二パラジウム、硝酸第二パラジウム、硫酸第二パラジウム等を挙げることができるが、酢酸第二パラジウムがより好ましい。 [0042] The second palladium salt in the present invention, specifically, for example, acetic second palladium, second palladium chloride, ferric nitrate palladium, there may be mentioned a second palladium sulfate, second palladium acetate more preferable. 酢酸第二パラジウムの使用量は限定されないが、通常はN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して約 The amount of acetic second palladium is not limited, is usually about relative N- protected azabicyclic heptene derivative (V)
1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。 1-50 equivalents, preferably about 1 to 20 equivalents, more preferably to use about 1 to 10 equivalents. さらに本反応においてはテトラブチルアンモニウムクロリド等の層間移動触媒とギ酸カリウムの存在下に行うことが好ましい。 Furthermore it is preferably carried out in the presence of an interlayer moving catalyst and potassium formate such as tetrabutylammonium chloride in this reaction. 【0043】本反応においては溶媒を用いることが好ましい。 [0043] It is preferable to use a solvent in this reaction. その際に利用できる溶媒は、N-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) に対して不活性なものであれば限定されないが、具体的には例えば N,N,-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA)、ヘキサメチルホスホラストリアミド(HMPT)、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキソラン等を挙げることができる。 The solvent which can be used at that time is not limited as long as it is inert with respect to N- protected azabicyclic heptene derivative (V), specifically, for example N, N, - dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoric triamide (HMPA), hexamethylphosphoric triamide (HMPT), tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, 1,4-dioxane, 1,3-dioxolane and the like. 溶媒の使用量は限定されないが、通常はN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) の1重量に対して約 The amount of the solvent is not limited, is usually about per weight of N- protected azabicyclic heptene derivative (V)
0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。 The 0.2 to 100 ml, preferably about 0.5 to 50 volumes, and more preferably using about 1 to 20 volumes. 【0044】本反応はN-保護アザビシクロヘプテン誘導体(V) 、第二パラジウム塩、層間移動触媒とギ酸カリウムを溶媒に溶解して反応させる。 [0044] This reaction is N- protected azabicyclic heptene derivative (V), a second palladium salt, an interlayer transfer catalyst and potassium formate is reacted dissolved in a solvent. その際の反応温度は限定されないが、通常は50〜60℃に加温して行うことが好ましい。 The reaction temperature is not the case, it is usually preferable to perform heating to 50-60 ° C.. また反応は通常は6〜48時間程度で終了する。 The reaction is usually completed in about 6 to 48 hours.
得られたピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体 The resulting pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivatives
(IV)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の定法によりさらに精製することができる。 Of crude product (IV) can be further purified by a conventional method such as column chromatography. 【0045】 工程4本工程は、ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)を、過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) を製造する工程である。 [0045] Step 4 This step is a pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV), hydrogen peroxide, peracid, or by oxidation with an organic peroxide N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicyclo it is a step for preparing a heptane derivative (III). 本反応は過酸化水素水、過酸または有機過酸化物によりN-オキシドを合成する際の、定法により実施することができる。 This reaction in the synthesis of hydrogen peroxide, N- oxides by peracids or organic peroxides, can be carried out by a conventional method. 本発明における過酸とは、具体的には例えばm-クロロ過安息香酸、過ギ酸、過酢酸、過フタル酸等を挙げることができるが、m-クロロ過安息香酸がより好ましい。 And peracids of the present invention, specifically, for example, m- chloroperbenzoic acid, performic acid, peracetic acid, can be mentioned perphthalic acid, m- chloroperbenzoic acid is more preferable. また本発明における有機過酸化物とは、具体的には例えばt-ブチルパーオキシド、アミルパーオキシド等を挙げることができる。 Also the organic peroxide in the present invention, can be specifically mentioned, for example, t- butyl peroxide, amyl peroxide and the like. 過酸化水素水、過酸または有機過酸化物の使用量は限定されないが、通常はピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1〜10当量を使用する。 Hydrogen peroxide, the amount of peracid or an organic peroxide is not limited, usually about 1 to 50 equivalents with respect to the pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV), preferably about 1 to 20 equivalents, more preferably to use about 1 to 10 equivalents. 【0046】本反応においては溶媒を用いることが好ましい。 [0046] It is preferable to use a solvent in this reaction. その際に利用できる溶媒は、ピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)、過酸または有機過酸化物に対して不活性なものであれば限定されないが、具体的には例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタン、1,1,2-トリクロロエタン、1, The solvent which can be used at that time are pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV), but are not limited as long as it is inert with respect to peracid or organic peroxides, specifically, for example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, 1,
1,1-トリクロロエタン、トリクレン等を挙げることができる。 1,1 trichloroethane, can be given trichlene like. 溶媒の使用量は限定されないが、通常はピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の1重量に対して約 0.2〜100 容を、好ましくは約 0.5〜50容を、さらに好ましくは約1〜20容を用いる。 The amount of the solvent is not limited, usually about 0.2 to 100 volumes with respect to 1 weight pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV), preferably from about 0.5 to 50 volumes, still more preferably about 1 using a 20 volume. 【0047】本反応はピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)を溶媒に溶解し、過酸または有機過酸化物を加えて反応させる。 [0047] This reaction is pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) is dissolved in a solvent and reacted by adding peracid or an organic peroxide. その際の反応温度は限定されないが、通常は氷冷下に行うことが好ましい。 The reaction temperature in is not limited, usually it is preferably carried out under ice-cooling. また反応は通常は2〜48時間程度で終了する。 The reaction is usually completed in about 2 to 48 hours. 得られたピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の定法によりさらに精製することができる。 Crude product obtained pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) can be further purified by a conventional method such as column chromatography. 【0048】 工程5この工程は、N-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) を、ハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) [0048] Step 5 This step, N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), is reacted with a halogenating agent halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I)
とする工程である。 It is a step to. 本工程は一般的にはワイスバーガー This step is generally Weiss burger
(Weissberger)著、複素環式化合物の化学「ピリジンおよびその誘導体(Chemistry of Heterocyclic Compound (Weissberger) al, Chemistry "pyridine and its derivatives of heterocyclic compounds (Chemistry of Heterocyclic Compound
s, Pyridine and its Derivatives) 」, 第14巻増刊, s, Pyridine and its Derivatives) ", Vol. 14 Supplement,
第2部,112頁. に記載された方法に従って行うことができるが、本発明において用いるハロゲン化剤とは、具体的には例えばオキシ塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化オキザリル、ホスゲン、トリホスゲン、臭化チオニル、三臭化リン等を挙げることができるが、オキシ塩化リンがより好ましい。 Part 2, can be carried out according to the method described in page 112., And the halogenating agent used in the present invention, specifically, for example, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride, phosphorus trichloride, pentachloride phosphorus, oxalyl chloride, phosgene, triphosgene, thionyl bromide, may be mentioned phosphorus tribromide and the like, phosphorus oxychloride is more preferable. 【0049】本反応においては溶媒を用いても無溶媒でもいずれでもよいが、使用する場合には、ハロゲン化剤に対して不活性なものであれば限定されな。 [0049] may be either be either solvent-free using a solvent in this reaction, but when used, Do limited so long as it is inert with respect to the halogenating agent. 具体的には例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、二硫化炭素、 N,N,-ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、オクタン等を挙げることができる。 Specifically, for example, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, carbon disulfide, N, N, - dimethylformamide, benzene, toluene, xylene, hexane, octane and the like. 溶媒の使用量も限定されないが、通常はN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I The amount of the solvent is also not limited, usually N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I
II) の1重量に対して約 0.2〜100 容を、好ましくは約 About 0.2 to 100 volumes with respect to 1 weight of II), preferably about
0.5〜50容を、さらに好ましくは約 1〜20容を用いる。 0.5 to 50 vol, more preferably using about 1 to 20 volumes. 【0050】またハロゲン化剤の使用量も限定されないが、通常はN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) の1当量に対して約 1〜50当量を、好ましくは約 1〜20当量を、さらに好ましくは約 1 [0050] Although not limited The amount of the halogenating agent, about 1 to 50 equivalents relative to 1 equivalent of the normal N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), preferably about 1 20 equivalents, more preferably about 1
〜10当量を使用する。 To 10 to use an equivalent amount. 【0051】本反応はN-オキシハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) を必要に応じて溶媒に溶解し、ハロゲン化剤を加えて反応させる。 [0051] The reaction is dissolved in a solvent as required N- oxy-halo-pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), is reacted by adding a halogenating agent. その際の反応温度は限定されないが、通常は室温〜溶媒またはハロゲン化剤の還流温度において実施することができる。 The reaction temperature in is not limited, it can usually be carried out at the reflux temperature of the room temperature to the solvent or halogenating agent. 反応時間は温度によって異なるが、通常は30分〜24時間程度で終了する。 The reaction time varies with temperature, is generally completed in about 30 minutes to 24 hours. 得られたハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) の粗生成物は、カラムクロマトグラフィー等の定法によりさらに精製することができる。 Crude product obtained halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I) can be further purified by a conventional method such as column chromatography. 【0052】本工程は、ハロピリジル−N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) を脱保護して、ハロピリジル− [0052] The present step is to deprotect the halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I), halopyridyl -
アザビシクロヘプタン誘導体(II)を製造する工程であり、有機合成における一般的な定法に従って酸加水分解することにより実施することができる。 Azabicycloalkyl a cycloheptane derivative (II) a step of producing, can be carried out by acid hydrolysis according to the general standard method in organic synthesis. その際に用いられる酸は限定されないが、通常は塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、リン酸などの無機酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸などのスルホン酸を用いることができる。 The acid used in is not limited, usually hydrochloric, sulfuric, nitric, hydrobromic acid, hydroiodic acid, perchloric acid, inorganic acids such as phosphoric acid or methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- toluenesulfonic acid, can be used sulfonic acid such as camphorsulfonic acid. 【0053】次に下記一般式で表されるN-保護アザビシクロヘプタン誘導体(VIII)は、新規化合物であり、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)の製造にあたり中間体として有用である。 [0053] Then N- protected azabicycloheptane derivative represented by the following general formula (VIII) are novel compounds, halopyridyl - are useful as intermediates in the production of azabicycloheptane derivative (II). 【0054】 【化20】 [0054] [of 20] 【0055】式中R 1はホルミル基、低級アシル基、芳香族アシル基、ビニル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基またはトリ低級アルキルシリル基を、R 4は水素原子、 [0055] wherein R 1 is a formyl group, a lower acyl group, an aromatic acyl group, a vinyl group, a lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, an aralkyl group, or a tri-lower alkylsilyl group, R 4 is a hydrogen atom,
低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基または下式で表される基【0056】 【化21】 A lower alkylsulfonyl group, an arylsulfonyl group or a group represented by the following formula [0056] embedded image 【0057】(式中R 2はハロゲン原子を意味する。) [0057] (wherein R 2 represents a halogen atom.)
を意味する。 It means. これらの基の具体例は前記と同様である。 Specific examples of these groups are the same as defined above.
また nは0または1を、式【0058】 【化22】 n is 0 or 1 In addition, the formula [0058] [of 22] 【0059】で表される結合は、単結合または二重結合を意味する。 [0059] bond represented by means a single bond or a double bond. 【0060】N-保護アザビシクロヘプタン誘導体(VIII) [0060] N- protected azabicycloheptane derivative (VIII)
の具体的な一例としては、下記の化合物を挙げることができるが、本発明におけるスルホニル−N-保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VIII)はこれらに限定されない。 As a specific example of, there may be mentioned the following compounds, sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative in the present invention (VIII) is not limited thereto. (1) エクソ−2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(2) エンド−2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン(2) 7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. (1) exo-2-tosyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4- heptene (2) endo-2-tosyl-7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4 - heptene (2) 7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]−4−ヘプテン(3) エクソ−2−(3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(4) エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7− 1] -4- heptenoic (3) exo-2- (3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (4) exo-2- (3'-N-oxypyridyl) -7-
エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(5) エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)− Ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (5) exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -
7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン【0061】次に、本発明の実施にあたり必要な出発物質を製造するための製造例を、実施例に先立って掲げる。 7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane [0061] Next, production examples for the preparation of the starting materials required in the practice of the present invention, listed prior to Example. 【0062】 製造例1 2−トシル−7−エトキシカル [0062] Production Example 1 2-tosyl-7-Etokishikaru
ボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジ Boni luer triazabicyclo [2.2.1] -1,4-Heputaji
エンの合成 【0063】 【化23】 Synthesis of ene [0063] [of 23] 【0064】前記オーガノメタリックス・イン・ケミカル・シンセシス(Organometal.Chem.Syn.), 1 ,145,1970. [0064] The auger Roh metallics-in-chemical synthesis (Organometal.Chem.Syn.), 1, 145,1970 .
に記載された方法により合成したトシルアセチレン 41. Tosyl acetylene 41 synthesized by the method described in.
0g(0.226mol)と、1−エトキシカルボニルピロール 1.8 And 0g (0.226mol), 1- ethoxycarbonyl-pyrrole 1.8
g(0.113mol) を、窒素気流下100℃で4時間加熱した。 g of (0.113 mol), was heated for 4 hours under 100 ° C. nitrogen flow.
冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン系)で精製して無色油状の標題化合物 27gを得た。 After cooling, the reaction solution by silica gel column chromatography with (ethyl acetate n- hexane system) to give the title compound 27g as a colorless oil. (収率;75%) 【0065】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.0-1. (Yield: 75%) [0065] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.0-1.
2(3H,m)、2.4(3H,s)、3.7-4.0(1H,m)、5.2(1H,s)、5.4(1H, 2 (3H, m), 2.4 (3H, s), 3.7-4.0 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H,
s)、6.9(1H,s)、7.0(1H,s)、7.4(2H,s)、7.6(1H,s)、7.8(2H, s), 6.9 (1H, s), 7.0 (1H, s), 7.4 (2H, s), 7.6 (1H, s), 7.8 (2H,
s) 【0066】続いて本発明を具体的に説明するために、 s). 0066] Then the present invention in order to illustrate the,
以下に実施例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。 While following examples are, it goes without saying that the present invention is not limited thereto. 【実施例】 実施例1 2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビ EXAMPLE 1 2-tosyl-7-ethoxycarbonyl azabicycloalkyl
シクロ[2.2.1]− 4−ヘプテンの合成 【0067】 【化24】 [2.2.1] - Synthesis of 4-heptene [0067] embedded image 【0068】2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−1,4−ヘプタジエン 34.0g [0068] 2-tosyl-7-ethoxycarbonyl-azabicyclo [2.2.1] -1,4-heptadiene 34.0g
(0.106mol)をエタノール(300ml)に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム 4.0g(0.105mol) を加えて1時間反応させた。 Was dissolved (0.106 mol) in ethanol (300 ml), under ice-cooling, it was allowed to react for 1 hour by the addition of sodium borohydride 4.0 g (0.105 mol). 反応液にアセトンを加えた後、水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出し標題化合物の粗生成物を得た(エクソ体:エンド体=約4:3の混合物)。 After acetone was added to the reaction solution, poured into water, and extracted with ethyl ether to obtain a crude product of the title compound (exo isomer: endo = about 4: 3 mixture). 粗生成物は精製せずとも次反応に十分な純度を有する。 The crude product of sufficient purity for the next reaction without purification. 【0069】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); エクソ体 δ(p [0069] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); exo body [delta] (p
pm) 1.1-1.3(3H,br-t)、1.6(1H,br-S)、2.4(3H,br-s)、3.0 pm) 1.1-1.3 (3H, br-t), 1.6 (1H, br-S), 2.4 (3H, br-s), 3.0
(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.8(1H,br-s)、5.1(1H,br-s)、 (1H, br-s), 4.1 (2H, br-q), 4.8 (1H, br-s), 5.1 (1H, br-s),
6.3(1H,br-s)、6.4(1H,br-s)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2 6.3 (1H, br-s), 6.4 (1H, br-s), 7.4 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.8 (2
H,br-d) 。 H, br-d). エンド体 δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.7(1H,m)、2.2 Endo isomer δ (ppm) 1.2 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.7 (1H, m), 2.2
(1H,m)、2.4(3H,s)、3.7(1H,m)、4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.8(2 (1H, m), 2.4 (3H, s), 3.7 (1H, m), 4.0 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.8 (2
H,m)、6.4(1H,m)、6.5(1H,m)、7.4(2H,d,J=8.2Hz)、7.8(2H, H, m), 6.4 (1H, m), 6.5 (1H, m), 7.4 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.8 (2H,
d,J=8.2Hz) 【0070】 実施例2 7−エトキシカルボニルアザビ d, J = 8.2Hz) [0070] Example 2 7-ethoxycarbonyl azabicycloalkyl
シクロ[2.2.1]−4−ヘプテンの合成 【0071】 【化25】 [2.2.1] -4-heptenoic [0071] embedded image 【0072】2−トシル−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン 10.0g(0.0311m [0072] 2-tosyl-7-ethoxycarbonyl-azabicyclo [2.2.1] -4-heptene 10.0g (0.0311m
ol) とリン酸水素ナトリウム(Na 2 HPO 4 ) 17.6g(0.124mo ol) and sodium hydrogen phosphate (Na 2 HPO 4) 17.6g ( 0.124mo
l) をメタノール(100ml)に溶解し、0℃に冷却する。 The l) was dissolved in methanol (100 ml), cooled to 0 ° C..
攪拌下ここに 5%-ナトリウムアマルガム 200.0g(0.894m Here 5% under stirring - sodium amalgam 200.0g (0.894m
ol) を加え、そのまま3時間反応させた。 ol) was added and reacted for 3 hours. 反応液を水中に注ぎ、エチルエーテルで抽出後、水洗、乾燥して標題化合物の粗生成物を得た。 The reaction mixture was poured into water, extracted with ethyl ether, washed with water and dried to obtain a crude product of the title compound. 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン系)で精製して標題化合物 2.0g を得た。 The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography with (ethyl acetate n- hexane system) to give the title compound 2.0 g. (収率; 38%) 【0073】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.1(2 (Yield: 38%) [0073] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.1 (2
H,d,J=8.8Hz)、1.2(3H,t,J=7.1Hz)、1.8(2H,d,J=8.8Hz)、 H, d, J = 8.8Hz), 1.2 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.8 (2H, d, J = 8.8Hz),
4.0(2H,q,J=7.1Hz)、4.7(2H,s)、6.2(2H,s) 【0074】 実施例3 エクソ−2−(3'−ピリジ 4.0 (2H, q, J = 7.1Hz), 4.7 (2H, s), 6.2 (2H, s) [0074] Example 3 exo-2- (3'-pyrid
ル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. Le) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]ヘプタンの合成 【0075】 【化26】 1 Synthesis of heptane [0075] [of 26] 【0076】7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]−4−ヘプテン 4.0g(23.8mmol) 、3− [0076] 7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] -4-heptene 4.0g (23.8mmol), 3-
臭化ピリジン 3.76g(23.8mmol)、テトラn-ブチルアンモニウムクロリド 6.62g(23.8mmol)、ギ酸カリウム 6.0g Bromide pyridine 3.76 g (23.8 mmol), tetra-n- butylammonium chloride 6.62 g (23.8 mmol), potassium formate 6.0g
(71.4mmol) と酢酸第二パラジウム280mg(1.25mmol)をN, (71.4 mmol) and acetic second palladium 280mg of (1.25 mmol) N,
N-ジメチルホルムアミド(50ml) に溶解し、60℃で24時間反応させた。 Was dissolved in N- dimethylformamide (50 ml), it was 24 hours at 60 ° C.. 反応液を冷却後、水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 The reaction mixture was cooled, poured into water, and extracted with ethyl acetate. 乾燥後、濃縮して標題化合物の粗生成物を得た。 After drying, to obtain a crude product of the title compound was concentrated. 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン:酢酸エチル系)で精製して標題化合物 The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography (toluene: ethyl acetate system) to give the title compound
3.1g を得た。 It was obtained 3.1g. (収率; 53%) 【0077】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.2(3 (Yield: 53%) [0077] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.2 (3
H,m)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H,m)、4.1(2 H, m), 1.6 (2H, m), 1.8 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.9 (1H, m), 4.1 (2
H,q,J=7.3Hz)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.6(1H, H, q, J = 7.3Hz), 4.3 (1H, s), 4.5 (1H, s), 7.2 (1H, m), 7.6 (1H,
d,J=7.9Hz)、8.5(2H,m) 【0078】 実施例4 エクソ−2−(3'−N−オキ d, J = 7.9Hz), 8.5 (2H, m) [0078] Example 4 exo -2- (3'-N- Oki
シピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ Shipirijiru) -7-ethoxycarbonyl azabicyclic
[2.2.1]ヘプタンの合成 【0079】 【化27】 [2.2.1] synthesis of heptane [0079] [of 27] 【0080】エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. [0080] exo -2- (3'-N- oxypyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]ヘプタン 5.82g(23.6mmol)を塩化メチレン(50ml) 1] heptane 5.82g of (23.6 mmol) in methylene chloride (50ml)
に溶解し、氷冷下、80%-m-クロロ過安息香酸 7.64g(35. Was dissolved in ice, 80%-m-chloroperbenzoic acid 7.64 g (35.
4mmol)を加えて、そのまま24時間反応させた。 4 mmol) was added and allowed to react for 24 hours. 反応液を室温に戻し、そのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:エタノール系)で精製して標題化合物 4.8g を得た。 The reaction solution was returned to room temperature, it is silica gel column chromatography was purified by (methylene chloride ethanol system) to give the title compound 4.8 g. (収率; 77%) 【0081】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.2(3 (Yield: 77%) [0081] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.2 (3
H,t,J=7.1Hz)、1.6(2H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.8(1H, H, t, J = 7.1Hz), 1.6 (2H, m), 1.8 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.8 (1H,
m)、4.1(2H,m)、4.3(1H,s)、4.5(1H,s)、7.2(1H,m)、7.4(1H, m), 4.1 (2H, m), 4.3 (1H, s), 4.5 (1H, s), 7.2 (1H, m), 7.4 (1H,
m)、8.2(1H,d,J=7.9Hz)、8.3(1H,s) 【0082】 実施例5 エクソ−2−(6'−クロロ− m), 8.2 (1H, d , J = 7.9Hz), 8.3 (1H, s) [0082] Example 5 exo-2- (6'-chloro -
3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシク 3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl-aza bicyclo click
ロ[2.2.1]ヘプタンの合成 【0083】 【化28】 (B) [2.2.1] synthesis of heptane [0083] [of 28] 【0084】エクソ−2−(3'−N−オキシピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2. [0084] exo -2- (3'-N- oxypyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.
1]ヘプタン 4.8g(18.3mmol) をオキシ塩化リン 10.0m 1] Phosphorus oxychloride 10.0m heptane 4.8 g (18.3 mmol)
l(108mmol)に溶解し、80℃に加熱して1時間反応させた。 Was dissolved in l (108 mmol), was reacted for 1 hour while heating to 80 ° C.. 反応液を冷却後、氷水中に注ぎ中和した。 After cooling, the reaction solution was neutralized poured into ice water. pHを弱塩基性に調整し、酢酸エチルで抽出した。 The pH was adjusted to weak basic, and extracted with ethyl acetate. 乾燥後、濃縮して標題化合物の粗生成物を得た。 After drying, to obtain a crude product of the title compound was concentrated. 濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:n-ヘキサン系)で精製して標題化合物 1.5g を得た。 The concentrated residue was purified by silica gel column chromatography with (ethyl acetate n- hexane system) to give the title compound 1.5 g. (収率; 29 (Yield: 29
%) 【0085】 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.2(3 %) [0085] 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.2 (3
H,t,J=7.2Hz)、1.6(3H,m)、1.8(3H,m)、2.0(1H,m)、2.9(1H, H, t, J = 7.2Hz), 1.6 (3H, m), 1.8 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.9 (1H,
q,J=5.2Hz)、4.1(1H,q,J=7.2Hz)、4.2(1H,s)、4.4(1H,s)、 q, J = 5.2Hz), 4.1 (1H, q, J = 7.2Hz), 4.2 (1H, s), 4.4 (1H, s),
7.2(1H,s)、7.6(1H,d,J=8.4Hz)、8.2(1H,s) 【0086】 実施例6 エクソ−2−(2'−クロロ− 7.2 (1H, s), 7.6 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.2 (1H, s) [0086] Example 6 exo-2- (2'-chloro -
3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシク 3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl-aza bicyclo click
ロ[2.2.1]ヘプタンおよびエクソ−2−(4'− B [2.2.1] heptane and exo-2- (4'-
クロロ−3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルア Chloro-3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl A
ザビシクロ[2.2.1]ヘプタンの合成 【0087】 【化29】 Zabishikuro [2.2.1] synthesis of heptane [0087] [of 29] 【0088】 【化30】 [0088] [of 30] 【0089】実施例5の粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する際に、副生成物として標記の2化合物を得た。 [0089] The crude product of Example 5 when purified by silica gel column chromatography to give the title 2 compound as a by-product. 【0090】(1) エクソ−2−(2'−クロロ−3'− [0090] (1) exo-2- (2'-chloro-3'-
ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(収率; 28%) 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.2(3H,br-t)、1.6- Pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (yield; 28%) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.2 (3H, br-t), 1.6-
2.2(6H,m)、3.3(1H,br-s)、4.1(2H,br-q)、4.4(1H,br-s)、 2.2 (6H, m), 3.3 (1H, br-s), 4.1 (2H, br-q), 4.4 (1H, br-s),
7.2(1H,dd,J=7.9, 4.8Hz)、7.8(1H,br-s)、8.2(1H,dd,J= 7.2 (1H, dd, J = 7.9, 4.8Hz), 7.8 (1H, br-s), 8.2 (1H, dd, J =
4.8, 1.8Hz) MS; m/z 280(MH + ) 【0091】(2) エクソ−2−(4'−クロロ−3'− 4.8, 1.8Hz) MS; m / z 280 (MH +) [0091] (2) exo-2- (4'-chloro-3'-
ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン(収率; 10%) 1 H-NMR(400MHz,CDCl 3 ); δ(ppm) 1.2(3H,t,J=7.2Hz)、 Pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane (yield; 10%) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3); δ (ppm) 1.2 (3H, t, J = 7.2Hz) ,
1.6-2.0(5H,m)、2.1(1H,dd,J=12.2, 9.7Hz)、3.3(1H,dd,J 1.6-2.0 (5H, m), 2.1 (1H, dd, J = 12.2, 9.7Hz), 3.3 (1H, dd, J
=9.7, 4.8Hz)、4.1(2H,q,J=7.2Hz)、4.4-4.5(2H,m)、7.3(1 = 9.7, 4.8Hz), 4.1 (2H, q, J = 7.2Hz), 4.4-4.5 (2H, m), 7.3 (1
H,d,J=5.4Hz)、8.4(1H,d,J=5.4Hz)、8.6(1H,br-s) MS; m/z 280(M+H + ) 【0092】 実施例7 エクソ−2−(6'−クロロ− H, d, J = 5.4Hz) , 8.4 (1H, d, J = 5.4Hz), 8.6 (1H, br-s) MS; m / z 280 (M + H +) [0092] Example 7 exo - 2- (6'-chloro -
3'−ピリジル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘ 3'-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] f
プタン・2塩酸塩の合成 【0093】 【化31】 Synthesis of heptane dihydrochloride [0093] [of 31] 【0094】エクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2. [0094] exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.
2.1]ヘプタン 820mg(2.91mmol)を 5N-塩酸(5ml)に加え、24時間加熱還流した。 2.1] heptane 820mg of (2.91 mmol) was added to 5N- hydrochloric acid (5 ml), was heated under reflux for 24 hours. 反応液を冷却後、減圧濃縮して標題化合物 780mgを得た。 After cooling the reaction mixture to give the title compound 780mg concentrated in vacuo. (収率; 95%) 【0095】 1 H-NMR(400MHz,D 2 O); δ(ppm) 1.7-2.1 (Yield: 95%) [0095] 1 H-NMR (400MHz, D 2 O); δ (ppm) 1.7-2.1
(5H,m)、2.3(1H,dd,J=13.6, 9.6Hz)、3.3(1H,dd,J=9.6, (5H, m), 2.3 (1H, dd, J = 13.6, 9.6Hz), 3.3 (1H, dd, J = 9.6,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H, 6.0Hz), 4.2 (1H, t, J = 4.4Hz), 4.4 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.3 (1H,
d,J=8.4Hz)、7.7(1H,dd,J=8.4, 2.8Hz)、8.2(1H,d,J=2.8H d, J = 8.4Hz), 7.7 (1H, dd, J = 8.4, 2.8Hz), 8.2 (1H, d, J = 2.8H
z) 【0096】 実施例8 エクソ−2−(2'−クロロ− z) [0096] Example 8 exo-2- (2'-chloro -
3'−ピリジル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘ 3'-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] f
プタン・2塩酸塩の合成 【0097】 【化32】 Synthesis of heptane dihydrochloride [0097] [of 32] 【0098】実施例7と同様にして、エクソ−2− [0098] In the same manner as in Example 7, exo-2-
(2'−クロロ−3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 82mg(0.29 (2'-chloro-3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane 82 mg (0.29
mmol) から標題化合物 78mg を得た。 To give the title compound 78mg from mmol). (収率; 95%) 【0099】 1 H-NMR(400MHz,D 2 O); δ(ppm) 1.7-2.0 (Yield: 95%) [0099] 1 H-NMR (400MHz, D 2 O); δ (ppm) 1.7-2.0
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=13.6, 9.2Hz)、3.5(1H,dd,J=9.2, (5H, m), 2.4 (1H, dd, J = 13.6, 9.2Hz), 3.5 (1H, dd, J = 9.2,
6.0Hz)、4.2(1H,t,J=4.4Hz)、4.4(1H,d,J=4.4Hz)、7.3(1H, 6.0Hz), 4.2 (1H, t, J = 4.4Hz), 4.4 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.3 (1H,
dd,J=8.0, 4.8Hz)、7.8(1H,dd,J=8.0Hz, 1.6Hz)、8.1(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 7.8 (1H, dd, J = 8.0Hz, 1.6Hz), 8.1 (1H,
dd,J=4.8, 1.6Hz) MS; m/z 208(M+H + ) 【0100】 実施例9 エクソ−2−(4'−クロロ− dd, J = 4.8, 1.6Hz) MS; m / z 208 (M + H +) [0100] EXAMPLE 9 exo-2- (4'-chloro -
3'−ピリジル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘ 3'-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] f
プタン・2塩酸塩の合成 【0101】 【化33】 Synthesis of heptane dihydrochloride [0101] [of 33] 【0102】実施例7と同様にして、エクソ−2− [0102] In the same manner as in Example 7, exo-2-
(4'−クロロ−3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 82mg(0.29 (4'-chloro-3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] heptane 82 mg (0.29
mmol) から標題化合物 76mg を得た。 To give the title compound 76mg from mmol). (収率; 93%) 【0103】 1 H-NMR(400MHz,D 2 O); δ(ppm) 1.5-1.8 (Yield: 93%) [0103] 1 H-NMR (400MHz, D 2 O); δ (ppm) 1.5-1.8
(5H,m)、2.0(1H,dd,J=13.5, 9.0Hz)、3.0(1H,s)、3.2(1H, (5H, m), 2.0 (1H, dd, J = 13.5, 9.0Hz), 3.0 (1H, s), 3.2 (1H,
m)、3.8(1H,m)、3.9(1H,m)、7.3(1H,m)、8.3(1H,m)、8.8(1H, m), 3.8 (1H, m), 3.9 (1H, m), 7.3 (1H, m), 8.3 (1H, m), 8.8 (1H,
s) MS; m/z 208(M+H + ) 【0104】 実施例10 エクソ−2−(3'−ピリジ s) MS; m / z 208 (M + H +) [0104] Example 10 exo-2- (3'-pyrid
ル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・2塩 Le) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane-2 salt
酸塩の合成 【0105】 【化34】 Synthesis of salt [0105] [of 34] 【0106】実施例7と同様にして、エクソ−2− [0106] In the same manner as in Example 7, exo-2-
(3'−ピリジル)−7−エトキシカルボニルアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン 96mg(0.39mmol) から標題化合物 78mg を得た。 (3'-pyridyl) -7-ethoxycarbonyl azabicyclo [2.2.1] from heptane 96 mg (0.39 mmol) to give the title compound 78 mg. (収率; 81%) 【0107】 1 H-NMR(400MHz,D 2 O); δ(ppm) 1.7-2.1 (Yield: 81%) [0107] 1 H-NMR (400MHz, D 2 O); δ (ppm) 1.7-2.1
(5H,m)、2.4(1H,dd,J=14.0, 10.0Hz)、3.6(1H,dd,J=10.0, (5H, m), 2.4 (1H, dd, J = 14.0, 10.0Hz), 3.6 (1H, dd, J = 10.0,
6.0Hz)、4.3(1H,t,J=4.4Hz)、4.6(1H,d,J=4.4Hz)、7.9(1 6.0Hz), 4.3 (1H, t, J = 4.4Hz), 4.6 (1H, d, J = 4.4Hz), 7.9 (1
H,dd,J=8.4, 5.6Hz)、8.4(1H,d,J=8.4Hz)、8.6(1H,d,J=5. H, dd, J = 8.4, 5.6Hz), 8.4 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.6 (1H, d, J = 5.
6)、8.7(1H,s) MS; m/z 174(M+H + ) 6), 8.7 (1H, s ) MS; m / z 174 (M + H +)

フロントページの続き (56)参考文献 特表 平8−511768(JP,A) Thomas F. Of the front page Continued (56) references PCT National flat 8-511768 (JP, A) Thomas F. Spande,e t al. Spande, e t al. ,Epibatidine: A novel(chloropyri dyl)azabicyclohept ane with potent an algesic activity f rom an Ecuado,J. , Epibatidine: A novel (chloropyri dyl) azabicyclohept ane with potent an algesic activity f rom an Ecuado, J. A m. A m. Chem. Chem. Soc. Soc. ,Vol. , Vol. 114, p. 114, p. 3475−3478,1992 Stephen F. 3475-3478,1992 Stephen F. Nelsen, et al. Nelsen, et al. ,The nitroge n invension barrie r of 7−methyl−7−az abicyclo[2.2.1]hep tane and the ”bicy clic effect”,J. , The nitroge n invension barrie r of 7-methyl-7-az abicyclo [2.2.1] hep tane and the "bicy clic effect", J. Am. Chem. Am. Chem. Soc. Soc. ,Vol. , Vol. 111,p. 1776−1781,1989 Hans−Josef Altenb ach,et al. 111, p. 1776-1781,1989 Hans-Josef Altenb ach, et al. ,Synthes es and photoelectr on specta of 7−aza norbornadiene and related compounds, an analysis with f ra,Chem. , Synthes es and photoelectr on specta of 7-aza norbornadiene and related compounds, an analysis with f ra, Chem. Ber. Ber. ,Vol. 124,p. , Vol. 124, p. 791−801,1991 Robert R. 791-801,1991 Robert R. Fraser,e t al. Fraser, e t al. ,Synthesis of 7−azabicyclo[2.2. 1]heptane,exo−2−ch loro−7−azabicyclo [2.2.1. , Synthesis of 7-azabicyclo [2.2. 1] heptane, exo-2-ch loro-7-azabicyclo [2.2.1. ]heptane,an d derivatives,Can. J. ] Heptane, an d derivatives, Can. J. Chem. Chem. ,Vol. , Vol. 48,p. 48, p. 2065 −2074,1970 (58)調査した分野(Int.Cl. 7 ,DB名) C07D 487/08 2065 -2074,1970 (58) investigated the field (Int.Cl. 7, DB name) C07D 487/08

Claims (1)

  1. (57)【特許請求の範囲】 【請求項1】 下記一般式を有するN−オキシピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) を【化1】 (57) Claims: 1. A having the general formula N- oxypyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III) ## STR1 ## The [式中R は、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、 [Wherein R 1 is a lower aliphatic acyl group, aromatic acyl group,
    ビニル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、アラルキル基またはトリ低級アルキルシリル基を意味する。 Vinyl group, a lower alkoxycarbonyl group, aralkyloxycarbonyl group means an aryloxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl group, an aralkyl group or a tri-lower alkylsilyl group. ただし、R がアセチル基である場合を除く。 Except when R 1 is an acetyl group. ]ハロゲン化剤と反応させて下記一般式で表されるハロピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(I)とし、 【化2】 ] Is reacted with a halogenating agent and halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative represented by the following formula (I), ## STR2 ## [式中R は前記と同様の意味を有し、R はハロゲン原子を意味する。 [Wherein R 1 has the same meaning as defined above, R 2 represents a halogen atom. ただし、R が塩素原子でありかつR However, R 2 is a chlorine atom and R
    がメトキシカルボニル基である場合を除く。 Except where 1 is a methoxycarbonyl group. ]次いで脱保護することを特徴とする、下記一般式で表されるハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 ] Then characterized by deprotection, halopyridyl represented by the following general formula - or preparation of a salt thereof azabicycloheptane derivative (II). 【化3】 [Formula 3] [式中R は前記と同様の意味を有し、X は陰イオンを意味する。 [Wherein R 2 has the same meaning as above, X - denotes an anion. ] 【請求項2】 下記一般式で表されるピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)を【化4】 ] Wherein embedded image pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) represented by the following general formula [式中R は前記と同様の意味を有する。 [Wherein R 1 has the same meaning as defined above. ]過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN−オキシピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(III)とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N ] Hydrogen peroxide, peracid, or by oxidation with an organic peroxide N- oxypyridyl -N- a protective azabicycloheptane derivative (III), followed halopyridyl -N reacted with a halogenating agent
    −保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保護することを特徴とする、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 - a protective azabicycloheptane derivative (I), further characterized by deprotection, halopyridyl - preparation of azabicycloheptane derivative (II) or a salt thereof. 【請求項3】 下記一般式で表されるN−保護アザビシクロヘプテン誘導体(V)を【化5】 3. N- protected azabicyclic heptene derivative represented by the following general formula (V) embedded image the [式中R は前記と同様の意味を有する。 [Wherein R 1 has the same meaning as defined above. ]第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンと反応させてピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、 ] Is reacted with a halogenating pyridine and pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) in the presence of a second palladium salt,
    次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN−オキシピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) Then hydrogen peroxide, peracids or organic and peroxides and oxidizing N- oxypyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), then reacted with a halogenating agent halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I)
    とし、さらに脱保護することを特徴とする、ハロピリジルアザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 And then, further characterized by deprotection, halo pyridyl azabicycloheptane derivative (II) or the preparation of a salt thereof. 【請求項4】 下記一般式で表されるスルホニル−N− 4. A sulfonyl represented by the following general formula -N-
    保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)を【化6】 Protection azabicyclo heptene derivative (VI) embedded image the [式中R は前記と同様の意味を有し、R はメチル基、エチル基、フェニル基またはトルイル基を意味する。 [Wherein R 1 has the same meaning as defined above, R 3 denotes a methyl group, an ethyl group, a phenyl group or a toluyl group. ]ナトリウムアマルガムと反応させてN−保護アザビシクロヘプテン誘導体(V)とし、次いで第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンと反応させてピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN−オキシピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保護することを特徴とする、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 ] Is reacted with sodium amalgam and N- protected azabicyclic heptene derivative (V), then reacted with a halogenated pyridine as pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) in the presence of a second palladium salt, then hydrogen peroxide, peracids or organic and peroxides and oxidizing N- oxypyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (III), then reacted with a halogenating agent halopyridyl -N- protection azabicycloheptane and derivative (I), characterized in that it further deprotected, halopyridyl - azabicycloheptane derivative (II) or the preparation of a salt thereof. 【請求項5】下記一般式で表されるスルホニル−N−保護アザビシクロヘプタジエン誘導体(VII) を【化7】 5. The embedded image sulfonyl -N- protection azabicycloheptanyl diene derivative (VII) represented by the following general formula [式中R 、R は前記と同様の意味を有する。 [Wherein R 1, R 3 have the same meaning as defined above. ]金属水素錯化合物で還元してスルホニル−N−保護アザビシクロヘプテン誘導体(VI)とし、次いでナトリウムアマルガムと反応させてN−保護アザビシクロヘプテン誘導体 ] Metal hydrogen complex compound is reduced to a sulfonyl -N- protected azabicyclic heptene derivative (VI), and then reacted with sodium amalgam N- protected azabicyclic heptene derivatives
    (V) とし、次いで第二パラジウム塩の存在下にハロゲン化ピリジンと反応させてピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(IV)とし、次いで過酸化水素水、過酸または有機過酸化物で酸化してN−オキシピリジル−N And (V), then reacted with a halogenated pyridine as pyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (IV) in the presence of a second palladium salt and then oxidized with hydrogen peroxide, peracids or organic peroxides to N- oxypyridyl -N
    −保護アザビシクロヘプタン誘導体(III) とし、次いでハロゲン化剤と反応させてハロピリジル−N−保護アザビシクロヘプタン誘導体(I) とし、さらに脱保護することを特徴とする、ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)またはその塩の製造法。 - a protective azabicycloheptane derivative (III), then reacted with a halogenating agent and halopyridyl -N- protection azabicycloheptane derivative (I), characterized in that it further deprotected, halopyridyl - azabicycloheptane derivative ( II) or preparation of a salt thereof. 【請求項6】前記ハロピリジル−アザビシクロヘプタン誘導体(II)がエクソ−2−(6'−クロロ−3'−ピリジル)−7−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタンである請求項1ないし5のいずれか一項に記載された製造法。 Wherein said halopyridyl - to azabicycloheptane derivative (II) is claims 1, which is exo-2- (6'-chloro-3'-pyridyl) -7-azabicyclo [2.2.1] heptane 5 process as claimed in any one of.
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